Ordspono

Ordspono, 2 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Każda jednodawkowa fiolka w 1 ml roztworu zawiera 2 mg odronextamabu w stężeniu 2 mg/ml.

Ordspono, 80 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Każda jednodawkowa fiolka w 4 ml roztworu zawiera 80 mg odronextamabu w stężeniu 20 mg/ml.

Ordspono, 320 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Każda jednodawkowa fiolka w 16 ml roztworu zawiera 320 mg odronextamabu w stężeniu 20 mg/ml.

Odronextamab jest rekombinowanym przeciwciałem dwuswoistym, produkowanym w oparciu o ludzką immunoglobulinę klasy (Ig)G4, wiążącym CD20 i CD3. Odronextamab jest wytwarzany na drodze technologii rekombinacji DNA w hodowli zawiesinowej komórek jajnika chomika chińskiego (CHO).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Fiolka 2 mg odronextamabu zawiera 1 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 1 ml, co odpowiada 1 mg/ml.

Fiolka 80 mg odronextamabu zawiera 4 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 4 ml, co odpowiada 1 mg/ml.

Fiolka 320 mg odronextamabu zawiera 16 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 16 ml, co odpowiada 1 mg/ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat).

Klarowny do lekko opalizującego, bezbarwny do bladożółtego roztwór o pH 5,8 i osmolalności w zakresie 276–414 mmol/kg dla 2 mg/ml (2 mg) oraz w zakresie 291–437 mmol/kg dla 20 mg/ml (80 mg i 320 mg).

Ordspono w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (ang. relapsed or refractory follicular lymphoma, r/r FL), którzy zostali poddani dwóm lub większej liczbie rzutów leczenia ogólnoustrojowego.

Ordspono w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma, r/r DLBCL), którzy zostali poddani dwóm lub większej liczbie rzutów leczenia ogólnoustrojowego.

Ordspono może być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów onkologicznych, który dysponuje odpowiednim wsparciem medycznym w celu leczenia ciężkich reakcji związanych z zespołem uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) (patrz punkt 4.4). Przed podaniem Ordspono w cyklu 1 powinna być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu do zastosowania w przypadku CRS. Należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od przyjęcia poprzedniej dawki tocilizumabu.

Dawkowanie

Profilaktyka, premedykacja i postmedykacja w leczeniu pacjentów z r/r FL lub r/r DLBCL

Ordspono należy podawać dobrze nawodnionym pacjentom.

Premedykacja musi zostać zastosowana w wypadku każdej dawki w cyklu 1 i cyklu 2, w dniu 1 i 8, a postmedykacja dla cyklu 1, dnia 3, 10 i 17 oraz cyklu 2, dnia 2, jak opisano w Tabeli 1, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (CRS) lub reakcji związanych z wlewem (IRR) (patrz punkt 4.4). Premedykacja może być kontynuowana po dniu 8 cyklu 2 do uzyskania tolerancji dawki bez występowania CRS lub IRR. Ponadto zaleca się profilaktykę w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia (patrz punkt 4.4), zespołu rozpadu guza (ang. tumor lysis syndrome, TLS) i działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego wywołanych kortykosteroidami.

Tabela 1: Premedykacja i postmedykacja dla pacjentów z r/r FL lub r/r DLBCL

Cykl i dzień leczenáa	i eki	aawka	modanáe⁷glzędem infuzji lrdspono
Cykl 1: Dni 1, 2, 8, 9, 15 i 16	Kortykosteroid	Deksametazon 10=mg doustnie lub dawka równoważna Pominąć w dniach 2, 9 i 16, jeśli infuzje są podawane następnego dnia.	12 do 24 godzin przed infuzją
	Kortykosteroid	Deksametazon 20=mg dożylnie=	1 do 3=godzin przed infuzją=
	iek przeciwhistaminowy	Chlorowodorek difenhydraminy 25 mg lub lek przeciwhistaminowy	30 do 60 minut przed infuzją
		podawany dożylnie lub równoważny
	Leki przeciwgorączkowy	Paracetamol 650=mg do 1000 mg doustnie	30 do 60=minut przed infuzją=
Cykl 1: Dni 3, 10 i=17=	horíykosíe=roid	Deksametazon 10=mg doustnie lub dawka równoważna=	24=godziny po infuzji=
Cykl 2: Dzień 1	Kortykosteroid	Deksametazon 10=mg doustnie lub dawka równoważna	12 do 24=godzin przed infuzją=
	horíykosíe=roid	Deksametazon 20=mg dożylnie=	1 do 3=godzin przed infuzją=
	ieki= przeciwhistaminowe	Chlorowodorek difenhydraminy 25 mg doustnie lub dożylnie lub równoważny lek przeciwhistaminowy	30 do 60 minut przed infuzją
	Lek przeciwgorączkowy	Paracetamol 650 mg do 1000 mg doustnie	30 do 60 minut przed infuzją
Cykl 2: Dzień 2	Kortykosteroid	Deksametazon 10=mg doustnie lub dawka równoważna	24=godziny po infuzji=
Cykl 2: Dzień 8	Kortykosteroid	Deksametazon 10=mg* dożylnie	1 do 3=godzin przed infuzją=
	ieki= przeciwhistaminowe	Chlorowodorek difenhydraminy 25 mg doustnie lub dożylnie lub równoważny lek przeciwhistaminowy	30 do 60 minut przed infuzją
	Lek przeciwgorączkowy	Paracetamol 650 mg do 1000 mg doustnie	30 do 60 minut przed infuzją
*Jeżeli CRS lub IRR wystąpi w trakcie podawania dawki w dniu 1 cyklu 2, należy zastosować deksametazon w dawce 20 mg dożylnie dla następnej dawki, dopóki dawka jest tolerowana bez wystąpienia CRS lub IRR.

Zalecana dawka

Zalecaną dawkę Ordspono przedstawiono w Tabeli 2. W przypadku cykli od 1 do 4, cykl leczenia trwa 21 dni. Każdą dawkę należy podawać tylko wtedy, gdy poprzednia dawka była tolerowana. W wypadku braku tolerancji dawek, por. informacje w Tabeli 4, 5 i 6.

Ordspono należy podawać do momentu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Tabela 2: Zalecana dawka

		r/r FL r/r DLBCL
ani leczenia		aawka⁏rdspono Czas trwania infuzji
CyklNa (stopniowe zwiększanie dawki)	Dzień 1=	0,2=mg= Podawać Ordspono 0,5=mg= w postaci trwającej 2=mg= 4 godziny infuzji. 2=mg= 10=mg=
	Dzień 2=
	Dzień=8=
	Dzień=9=
	Dzień=15=

		r/r FL	r/r DLBCL
	Dzień 16	10 mg
Cykle 2 do 4a	Dzień 1	80 mg	160 mg	Podawać Ordspono w postaci trwającej 4 godziny infuzji w dniu 1 cyklu 2. Jeżeli produkt będzie tolerowany, dla wszystkich kolejnych dawek począwszy od dnia 8 cyklu 2 czas infuzji można skrócić do 1 godziny.
	Dzień 8	80 mg	160 mg
	Dzień 15	80 mg	160 mg
Leczenie podtrzymujące (Co 2 tygodnie)	Rozpocząć 1 tydzień po zakończeniu cyklu 4	160=mg=	320=mg=	Ordspono należy podawać w infuzji trwającej 1 godzinę, co dwa tygodnie, do momentu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
Leczenie podtrzymujące (Co 4 tygodnie)	Jeżeli pacjent przez 9 miesięcy wykazuje całkowitą odpowiedź (ang. complete response, CR), dawkę podtrzymującą Ordspono należy podawać co 4 tygodnie.	160 mg	320 mg	Ordspono należy podawać w infuzji trwającej 1 godzinę, co dwa tygodnie, do momentu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
r/r FL= nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak grudkowy; r/r DLBCL= nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak rozlany z dużych komórek B a W przypadku cykli od 1 do 4 cykl leczenia trwa 21 dni.

Zalecenia dotyczące wznowienia leczenia Ordspono po opóźnieniu dawki u pacjentów z r/r FL lub r/r DLBCL

Tabela 3 zawiera zalecenia dotyczące wznowienia leczenia po opóźnieniu podania dawki. Zalecenia dotyczące wznowienia leczenia po opóźnieniu podania dawki spowodowanych przez CRS znajdują się w Tabeli 4, a zalecenia dotyczące opóźnień dawki spowodowanych przez IRR lub TLS znajdują się w Tabeli 6.

Tabela 3: Zalecenia dotyczące wznowienia leczenia Ordspono po opóźnieniu dawki

Cykl	Dzień	lëtatnáa podana dawka	Czas od podania ostatniej dawki
1	1	0,2 mg	Ponad 3 dni

Działanie w przypadku kolejnej dawki

Ponownie rozpocząć od 0,2 mg (cykl 1, dzień 1)

	2	0,5 mg	Mniej niż 2 tygodnie	Podać kolejną zaplanowaną dawkęa
			2 tygodnie lub dłużej	Ponownie rozpocząć od 0,2 mg (cykl 1, dzień 1)
	8 i 9	2 mg	Mniej niż 3 tygodnie	Podać kolejną zaplanowaną dawkęa
			3 do 4 tygodni	Podać 2 mg (cykl 1, dzień 9), a następnie wznowić planowany schemat leczenia.
			Ponad 4 tygodnie	Ponownie rozpocząć od 0,2 mg (cykl 1, dzień 1)
	15 i 16	10 mg	Mniej niż 3 tygodnie	Podać kolejną zaplanowaną dawkęa
			3 do 5 tygodni	Podać 10 mg (cykl 1, dzień 16), a następnie wznowić planowany schemat leczenia.
			Ponad 5 tygodni	Ponownie rozpocząć od 0,2 mg (cykl 1, dzień 1)
2 do 4	1, 8, 15	• ÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿý/ÿýÿý)ÿýÿýÿýUÿýÿýÿýUÿý mg • r/r DLBCL: 160 mg	Mniej niż 7=tygodni=	Podać kolejną zaplanowaną dawkęa=
			7 do 10=tygodni=	Podać 10=mg (cykl=1, dzień=16), a następnie wznowić planowany schemat leczenia.
			Ponad 10 tygodni	Ponownie rozpocząć od 0,2 mg (cykl 1, dzień 1)
Leczenie podtrzymujące	Co 2 tygodnie LUB Co 4 tygodnie po osiągnięciu CR utrzymującej się przez 9 miesięcy	• ÿýÿýÿý/ÿýÿý)ÿýÿýÿýUÿýÿýÿýUÿý 160 mg • r/r DLBCL: 320 mg	Mniej niż 7=tygodni=	Podać kolejną zaplanowaną dawkęa=
			7 do 10=tygodni=	Podać 10=mg (cykl=1, dzień=16), a następnie wznowić planowany schemat leczenia.
			Ponad 10 tygodni	Ponownie rozpocząć od 0,2=mg (cykl 1, dzień 1)
UWAGA: Zastosować premedykację i=postmedykację zgodnie z=Tabelą=1.= r/r FL= nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak grudkowy; r/r DLBCL= nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak rozlany z dużych komórek B a Zgodnie z Tabelą 2, wznowić schemat leczenia bez pomijania dawek.

Leczenie działań niepożądanych w leczeniu pacjentów z r/r FL lub r/r DLBCL

Zespół uwalniania cytokin

CRS należy zidentyfikować na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4). Należy rozpoznać i leczyć inne przyczyny gorączki, hipoksji i niedociśnienia. W przypadku podejrzenia wystąpienia CRS należy wstrzymać podawanie Ordspono do momentu ustąpienia CRS. Leczenie CRS należy prowadzić zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabeli 4. Należy zastosować leczenie wspomagające CRS, które może obejmować intensywną opiekę w przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS.

Jeśli wystąpi CRS stopnia 1, 2 lub 3, przed podaniem kolejnej dawki produktu Ordspono należy zastosować premedykację, a pacjenci powinni być częściej monitorowani. Dodatkowe informacje na temat premedykacji znajdują się w Tabeli 1.

Tabela 4: Zalecenia dotyczące leczenia zespołu uwalniania cytokin

Stopieńa	Występujące objawy	Działania
Stopień 1	Gorączka ≥38°C	• Wstrzymać infuzję Ordspono. • Prowadzić leczenie zgodnie z aktualnymi wytycznymi. W przypadku zaawansowanego wieku, chorób współistniejących, gorączki opornej na leki przeciwgorączkowe należy rozważyć zastosowanie deksametazonub lub tocilizumabuc. • Wznowić leczenie, gdy objawy kliniczne CRS ustąpią.d
Stopień=2=	Gorączka ≥38°C z:= niedociśnieniem tętniczym niewymagającym stosowania leków wazopresyjnych lub hipoksją wymagającą podawania tlenu w formie terapii niskoprzepływoweje przez kaniulę donosową lub nadmuch	• MÿýÿýDüÿýLÿýÿýÿýÿýÿýÿýIÿýQ2ÿýÿýÿýXÿýÿý]ÿý\ÿýPUÿýÿý:ÿýVÿý]ÿýW ÿýRÿýQÿýHWÿýDÿýÿý]VÿýDÿýÿýPÿýHNÿýDÿýGÿýÿýüGÿýÿýÿýÿýÿýÿýQRÿýÿýLÿýÿýRÿýSÿýVÿýGÿýRÿýSÿýUÿý b lub tocilizumabc. • Wznowić leczenie, gdy objawy kliniczne CRS ustąpią.d • W przypadku kolejnej dawki produktu leczniczego Ordspono należy częściej monitorować stan pacjenta i rozważyć hospitalizację. • W przypadku nawracającego CRS stopnia 2 należy postępować zgodnie z zaleceniami dla CRS stopnia 3.
Stopień=3=	Gorączka ≥38°C z:= niedociśnieniem tętniczym wymagającym podania leku wazopresyjnego (z wazopresyną lub bez) lub hipoksją wymagającą wysokoprzepływowej tlenoterapiie przez kaniulę nosową, maskę twarzową, aparat oddechowy o obiegu zamkniętym lub maskę Venturiego.	• Wstrzymać infuzję Ordspono, podać deksametazonf= lub tocilizumabc oraz zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną opiekę medyczną. • W przypadku ustąpienia objawów klinicznych CRS następna dawka Ordspono powinna zostać podana co najmniej 5 dni po podaniu poprzedniej dawki w następujący sposób: • Hospitalizować pacjenta w celu podania kolejnej dawki Ordspono. • W przypadku CRS występującego w dniu 1 cyklu 1 lub dniu 2 cyklu 1, dawki Ordspono 0,2 mg lub 0,5 mg należy odpowiednio powtórzyć. • W przypadku CRS występującego w dniu 8 cyklu 1 lub później, dawkę należy zmniejszyć do 50% ostatniej otrzymanej dawki. • Jeśli nie wystąpią nawroty, należy podawać stopniowo zwiększane dawki (jeśli dotyczy) i kontynuować podawanie zgodnie z Tabelą 2. • Jeśli CRS wystąpi ponownie, należy postępować zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tej tabeli. Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab: • Rozważyć alternatywną terapię antycytokinową i/lub alternatywną terapię immunosupresyjną.
Stopieńa	Występujące objawy	Działania
Stopień 4	Gorączka ≥38°C z: niedociśnieniem wymagającym stosowania wielu leków wazopresyjnych (z wyłączeniem wazopresyny) lub hipoksją wymagająca podania tlenu pod dodatnim ciśnieniem (np. CPAP, BiPAP, intubacja i wentylacja mechaniczna).	• ÿý7Hÿýÿýÿý2ÿýDÿýLÿýQÿýÿýDZÿýÿýüÿýÿýÿýSÿýRÿýGHÿýÿýDUÿýÿýÿýUÿýSÿýÿýZDÿý]ÿýÿýOÿýHÿýUÿýZ RÿýÿýÿýÿýQUÿýÿýGÿýVSRÿýÿý • Leczyć CRS, podając deksametazonf lub tocilizumabc oraz zapewnienie leczenia wspomagającego, które może obejmować intensywne leczenie. Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab: • Rozważyć alternatywną terapię antycytokinową i/lub alternatywną terapię immunosupresyjną.
a= Na podstawie konsensusu=Amerykańskiego Towarzystwa Transplantologii i Terapii Komórkowej (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) dotyczącego oceny CRS (Lee et al., 2019). b Deksametazon należy podawać dożylnie w dawce 10-20 mg na dobę (lub równoważnej). c Tocilizumab 8 mg/kg podawać dożylnie w ciągu 1 godziny (nie przekraczać 800 mg na dawkę) w leczeniu CRS w razie potrzeby. d W przypadku opóźnienia podania dawki: informacje na temat wznowienia stosowania Ordspono po opóźnieniu podania dawki znajdują się w Tabeli 3. e Niskoprzepływową tlenoterapię definiuje się jako dostarczanie tlenu z szybkością <6 l/minutę: wysokoprzepływową tlenoterapię definiuje się jako dostarczanie tlenu z szybkością ≥6 l/minutę. f Deksametazon należy podawać dożylnie w dawce 10-20 mg co 6 godzin.

Toksyczność neurologiczna

Przy pierwszych objawach toksyczności neurologicznej, w tym ICANS, należy rozważyć ocenę neurologiczną i wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. Zapewnić leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię.

Tabela 5: zawiera zalecenia dotyczące postępowania w przypadku ICANS. Tabela 6 zawiera zalecenia dotyczące postępowania w przypadku toksyczności neurologicznej z wyłączeniem ICANS, oprócz innych działań niepożądanych.

Tabela 5: Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku ICANS

Stopieńa,b	Występujące objawy	Działania
Stopień 1	Wynik ICEc 7-9 lub, obniżony poziom świadomości: wybudza się spontanicznie	Wstrzymać podawanie produktu Ordspono do czasu ustąpienia ICANS. • Opieka wspomagająca: o Monitorować objawy neurologiczne. o Rozważyć konsultację neurologiczną i obrazowanie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. o Rozważyć profilaktykę napadów za pomocą leków przeciwpadaczkowych o działaniu nie uspokajającym (takich jak lewetyracetam). • Rozważyć podanie deksametazonu.=
Stopieńa,b	Występujące objawy	Działania
		Jeśli jednocześnie występuje CRS, należy również zastosować leczenie tocilizumabem.e
Stopień 2=	Wynik ICEc=3J6= lub, obniżony poziom świadomości: budzi się na dźwięk głosu	Wstrzymać podawanie produktu Ordspono do czasu ustąpienia ICANS.d • Leczenie wspomagające jak dla stopnia 1. • 1 dawka deksametazonu 10 mg dożylnie i ponowna ocena. Powtarzać co 6 do 12 godzin w zależności od potrzeb, aż do ustąpienia lub osiągnięcia stanu wyjściowego. Jeśli jednocześnie występuje CRS, należy również zastosować leczenie tocilizumabem.e
Stopień 3=	Wynik ICEc=0J2= lub obniżony poziom świadomości: wybudza się tylko pod wpływem bodźców dotykowych, lub napady drgawkowe: • dowolny napad kliniczny, ogniskowy lub uogólniony, który szybko ustępuje, lub • napady niedrgawkowe na elektroencefalogramie (EEG), które ustępują po interwencji, lub podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (ICP): ogniskowy/lokalny obrzęk w badaniu neuroobrazowym	Odstawić produkt Ordspono na stałe. • Leczenie wspomagające jak dla stopnia 1. • 1 dawka deksametazonu 10 mg dożylnie co 6 lub metyloprednizolon w dawce 1 mg/kg dożylnie co 12 godzin.f Jeśli jednocześnie występuje CRS, należy również zastosować leczenie tocilizumabem.e
Stopień 4=	Wynik ICEc=0= lub obniżony poziom świadomości: • pacjent jest nieprzytomny lub wymaga energicznych lub powtarzających się bodźców dotykowych, aby się obudzić, lub • otępienie lub śpiączka, lub	Odstawić produkt Ordspono na stałe.= • Rozważyć opiekę na oddziale intensywnej terapii zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, rozważyć wentylację mechaniczną w celu ochrony dróg oddechowych. • Opieka wspomagająca jak dla stopnia 1. • Kortykosteroidy w dużych dawkach.f, g • W przypadku podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego (ICP)/obrzęku mózgu należy zastosować standardowe środki opieki w celu kontroli ICP; należy rozważyć konsultację neurochirurgiczną.
Stopieńa,b	Występujące objawy	Działania
	drgawki, albo: • zagrażający życiu przedłużający się napad drgawkowy (> 5 minut), lub • powtarzające się napady kliniczne lub elektryczne bez powrotu do stanu wyjściowego pomiędzy nimi, lub objawy ruchowe: • głębokie ogniskowe osłabienie ruchowe, takie jak niedowład połowiczy lub niedowład poprzeczny, lub podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (ICP)/obrzęk mózgu, z objawami takimi jak: • rozlany obrzęk mózgu w badaniu neuroobrazowym, lub • pozycja odmóżdżeniowa lub odkorowania lub • porażenie nerwu czaszkowego VI, lub • obrzęk brodawkowaty, lub • triada Cushinga=	Jeśli jednocześnie występuje CRS, należy również zastosować leczenie tocilizumabem.e
a= Na podstawie=National Cancer Institute a Stopień ICANS zgodnie z ASTCT ICANS Consensus Grading. b Stopień ICANS jest określany na podstawie najpoważniejszego zdarzenia (wynik ICE, poziom świadomości, drgawki, wyniki motoryczne, podwyższone ICP/obrzęk mózgu), którego nie można przypisać żadnej innej przyczynie. c Jeśli pacjent jest pobudzony i można u niego przeprowadzić ocenę ICE, należy ocenić: Orientację (orientacja co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); Nazywanie (nazwij 3 obiekty, np. proszę wskazać zegar, długopis, przycisk = 3 punkty); Wykonywanie poleceń (np. „proszę pokazać mi 2 palce” lub „proszę zamknąć oczy i wystawić język” = 1 punkt); Pisanie (umiejętność napisania standardowego zdania = 1 punkt); oraz Uwagę (proszę policzyć od 100 do tyłu co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie można u niego przeprowadzić oceny ICE (stopień 4 ICANS) = 0 punktów. d W przypadku opóźnienia dawki należy zapoznać się z Tabelą 3 w celu uzyskania informacji na temat ponownego rozpoczęcia podawania produktu Ordspono po opóźnieniu podania dawki. e Tocilizumab 8 mg/kg mc. dożylnie przez 1 godzinę (nie przekraczając dawki 800 mg/dawkę).

Stopieńa,b Występujące objawy	Działania
f Profilaktyka przeciwgrzybicza jest zalecana u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w leczeniu CRS i/lub toksyczności neurologicznej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. g Na przykład metyloprednizolon w dawce 1000 mg/dobę dożylnie przez 3 dni, a następnie szybkie zmniejszanie dawki.

Inne działania niepożądane

Tabela 6: Modyfikacja dawki w przypadku innych działań niepożądanych

Działanie niepożądane	kaëálenie	Modyfikacje dawki Ordspono
Reakcje związane z infuzją	Stopień 2	Przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie. Wznowić podawanie infuzji z szybkością 50% i zwiększyć dawkę zgodnie z tolerancją.
	Stopień 3	Przerwać i rozpocząć leczenie zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Po ustąpieniu zdarzenia odczekać 24 godziny i ponownie podać dawkę (zmniejszyć o 50% w przypadku dawek ≥ 2 mg).
	Stopień 4	Trwale przerwać leczenie.
Zakażenia	Stopnie od 1 do 4	Odstawić Ordspono u pacjentów z czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia.a W przypadku stopnia 4 należy rozważyć trwałe przerwanie stosowania Ordspono.a
Toksyczność neurologiczna z wyłączeniem ICANS	Stopień=2b=i=3=	Wstrzymać podawanie Ordspono do czasu ustąpienia objawów toksyczności neurologicznej do stopnia 1 lub do stanu wyjściowego. Zapewnić leczenie wspomagające i rozważyć przeprowadzenie oceny neurologicznej.
	Stopień 4	Odstawić produkt Ordspono na stałe.
Zespół rozpadu guza	Stopień 3 i 4	Wstrzymać podawanie Ordspono i postępować zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Po całkowitym ustąpieniu: • W przypadku dawek ≤0,5 mg wznowić leczenie od 0,2 mg (cykl 1, dzień 1). Jeśli nie nastąpi nawrót choroby, kontynuować przyjmowanie leku zgodnie ze schematem przedstawionym w Tabeli 2. • W przypadku dawek ≥2 mg wznowić podawanie leku w formie 50% ostatniej otrzymanej dawki. Jeśli nie nastąpi nawrót choroby, kontynuować przyjmowanie leku zgodnie ze schematem przedstawionym w Tabeli 2 bez pomijania dawek. • W przypadku nawrotu TLS należy postępować zgodnie z wytycznymi znajdującymi się w tej tabeli. Zachować odstęp co najmniej 2 dni pomiędzy kolejnymi dawkami do końca cyklu 1.
Neutropenia	Bezwzględna liczba neutrofili niższa niż 0,5 × 109/l	Wstrzymać podawanie Ordspono do momentu, gdy bezwzględna liczba neutrofili wyniesie 0,5 × 109/l lub więcej.a
Działanie niepożądane	Nasilenie	Modyfikacje dawki Ordspono
Małopłytkowość	Liczba płytek krwi niższa niż 50 × 109/l	Wstrzymać podawanie Ordspono do momentu, gdy liczba płytek krwi wyniesie 50 × 109/l lub więcej.a
Inne działania niepożądane	Inne działania niepożądane stopnia 3	Wstrzymać podawanie Ordspono do całkowitego ustąpienia, ustąpienia do stopnia 1 lub punktu wyjściowego, a następnie kontynuować podawanie dawek.a
	Inne działania niepożądane stopnia 4	Trwale przerwać leczenie.= Pacjenci z przejściowymi nieprawidłowościami wyników badań laboratoryjnych stopnia 4 mogą wznowić leczeniea po ustąpieniu objawów do stopnia 1 lub poziomu w punkcie wyjściowym.=
Działania niepożądane oceniano w oparciu o kryteria Common Terminology Criteria for Adverse Events Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE), w wersji 4.03 w badaniu 1333 i w wersji 5.0 w badaniu 1625. a W przypadku opóźnienia dawki: zalecenia dotyczące wznowienia stosowania Ordspono po opóźnieniu podania dawki znajdują się w Tabeli 3 (patrz punkt 4.2). b Przed podjęciem decyzji o wstrzymaniu podawania leku Ordspono należy rozważyć rodzaj toksyczności neurologicznej.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ordspono nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 do 10 × GGN i dowolna wartość aktywności AST). Nie można zalecać podawania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Ordspono u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Ordspono jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego po rozcieńczeniu.

• Pierwszy cykl Ordspono jest podawany w postaci trwającej 4 godziny infuzji. Jeśli Ordspono będzie tolerowany w dniu 1 cyklu 2, czas infuzji można skrócić do 1 godziny dla wszystkich kolejnych dawek. Patrz Tabela 2.
• Ordspono należy podawać w postaci infuzji dożylnej za pomocą przeznaczonej do tego celu linii infuzyjnej.
• Ordspono nie wolno podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia lub bolusa.
• Informacje na temat premedykacji i postmedykacji znajdują się w Tabeli 1.
• W przypadku braku tolerancji dawek, należy zapoznać się z wytycznymi dotyczącymi postępowania zawartymi w Tabeli 4, 5 i 6.

Ordspono należy rozcieńczyć stosując techniki aseptyczne.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania Ordspono przed podaniem, patrz punkt 6.6. Kompatybilne materiały dla przewodów są również opisane w sekcji 6.6. Zaleca się stosowanie filtra polieterosulfonowego (PES) o średnicy 0,2 mikrona lub 5 mikronów.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. W przypadku stosowania roztworu albuminy (człowieka) w przypadkach wskazanych w punkcie 6.6, należy wyraźnie zapisać nazwę i numer serii, aby zapewnić pełną identyfikowalność.

Zespół uwalniania cytokin (CRS) i reakcje związane z infuzją (IRR)

Ordspono może wywoływać zespół uwalniania cytokin (CRS), który może być poważny lub zagrażać życiu (patrz punkt 4.8).

Kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS obejmowały między innymi gorączkę, niedociśnienie, hipoksję, tachykardię, dreszcze, duszność i ból głowy. Zdarzenia CRS występowały głównie w cyklu 1. U pacjentów z CRS obserwowano przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych. Wytyczne dotyczące monitorowania i kontrolowania CRS znajdują się w punkcie 4.2 i 4.8.

Należy rozpocząć leczenie zgodnie z harmonogramem stopniowego zwiększania dawki, zastosować premedykację w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia CRS i pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani pod kątem potencjalnego CRS po zastosowaniu Ordspono. Ustalono schemat stopniowego zwiększania dawki i premedykację w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia CRS i należy go przestrzegać (patrz punkt 4.2).

Monitorowanie i kontrolowanie CRS Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS w trakcie i po podaniu Ordspono w celu natychmiastowego wdrożenia odpowiedniego leczenia i powinni pozostać w pobliżu specjalistycznego ośrodka opieki zdrowotnej przez co najmniej 24 godziny po podaniu każdej dawki w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki produktu Ordspono i po podaniu pierwszej pełnej dawki. Przy pierwszym objawie CRS należy natychmiast ocenić pacjentów pod kątem potrzeby hospitalizacji, postępować zgodnie z wytycznymi podanymi w Tabeli 4 i zastosować leczenie wspomagające; wstrzymać lub trwale przerwać podawanie Ordspono zależnie od nasilenia. Należy poinstruować pacjentów, aby zwrócili się o natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS w dowolnym momencie.

Pacjentów, u których wystąpi CRS (lub inne działania niepożądane upośledzające świadomość), należy poddać ocenie i zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.7).

Niektóre objawy reakcji związanych z infuzją (IRR) mogą być klinicznie nie do odróżnienia od objawów CRS. W przypadku IRR należy wstrzymać podawanie, zmniejszyć szybkość infuzji lub trwale przerwać podawanie produktu leczniczego Ordspono w zależności od nasilenia reakcji (patrz punkt 4.2).

Ciężkie infekcje

Ordspono może powodować ciężkie lub śmiertelne zakażenia (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie i leczenie ciężkich infekcji Należy monitorować pacjentów przed i w trakcie leczenia Ordspono pod kątem ewentualnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych oraz nowych lub reaktywowanych zakażeń wirusowych i odpowiednio je leczyć. Ordspono nie należy podawać w przypadku występowania aktywnego zakażenia. Należy zachować ostrożność, rozważając stosowanie Ordspono u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie. W razie potrzeby należy zastosować profilaktycznie leki przeciwbakteryjne.

U wszystkich pacjentów zaleca się profilaktyczne leczenie zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PJP). Leczenie profilaktyczne jest zalecane u pacjentów z zakażeniami wirusem opryszczki i cytomegalowirusami (CMV) w wywiadzie. Leczenie przeciwwirusowe jest zalecane u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B lub mierzalną wiremią. Należy rozważyć dożylne podanie immunoglobulin (IVIG) zgodnie z wytycznymi.

Podczas leczenia produktem Ordspono zgłaszano gorączkę neutropeniczną. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej, pacjenci powinni być oceniani pod kątem zakażenia i leczeni antybiotykami, płynami i innymi środkami wspomagającymi, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Należy wstrzymać podawanie Ordspono lub rozważyć trwałe przerwanie podawania produktu Ordspono zależnie od nasilenia (patrz punkt 4.2).

Toksyczność neurologiczna

Po leczeniu produktem Ordspono wystąpiły działania toksyczne na układ nerwowy, takie jak zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), afazja i encefalopatia, które mogą mieć ciężki przebieg.

Monitorowanie i kontrolowani toksyczności neurologicznej Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów toksyczności neurologicznej, oceniani i objęci opieką wspomagającą; należy wstrzymać lub trwale odstawić produkt Ordspono w zależności od nasilenia objawów (patrz punkt 4.2).

Pacjentom należy doradzić, aby zgłosili się do lekarza w przypadku wystąpienia oznak lub objawów toksyczności neurologicznej.

Zespół rozpadu guza (TLS)

TLS zgłaszano u pacjentów otrzymujących odronextamab (patrz punkt 4.8). Pacjenci z dużym obciążeniem nowotworowym, szybko proliferującymi nowotworami lub zaburzeniami czynności nerek są bardziej narażeni na ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem TLS powinni być odpowiednio nawodnieni i otrzymywać profilaktyczne leki przeciwhiperurykemiczne (np. allopurynol lub rasburykazę) przed podaniem odronextamabu.

Monitorowanie i kontrolowanie TLS Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem oznak i objawów TLS, w tym parametrów chemicznych krwi, a wszelkie nieprawidłowości powinny być niezwłocznie leczone.

Zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc (ILD)

U pacjentów otrzymujących odronextamab zgłaszano zapalenie płuc/ILD, które może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, i należy je brać pod uwagę w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego bez obecności patogenu wywołującego.

Karta pacjenta

Karta pacjenta opisuje typowe objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS i toksyczności neurologicznej, w tym ICANS, oraz zawiera instrukcje dotyczące sytuacji, w których pacjent powinien natychmiast zgłosić się do lekarza. Lekarz przepisujący lek musi omówić z pacjentem zagrożenia związane ze stosowaniem Ordspono. Pacjenci powinni otrzymać Kartę pacjenta, którą powinni mieć zawsze przy sobie i okazywać ją wszystkim pracownikom służby zdrowia, którzy się nimi opiekują.

Szczepienia

Jednocześnie z Ordspono nie należy podawać żywych i/lub żywych atenuowanych szczepionek. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy niedawno otrzymali żywe szczepionki.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 80, który może powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Rozpoczęcie leczenia Ordspono powoduje przejściowe zwiększenie stężenia cytokin, co może hamować aktywność enzymów CYP450. Największe ryzyko występuje w trakcie cyklu 1 u pacjentów przyjmujących jednocześnie substraty CYP450, zwłaszcza te o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfarynę, cyklosporynę lub teofilinę). Po rozpoczęciu leczenia Ordspono u pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym należy rozważyć monitorowanie terapii.

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia Ordspono i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania Ordspono u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej ani rozwojowej u zwierząt z zastosowaniem odronextamabu. Wiadomo, że ludzka immunoglobulina G (IgG) przenika przez łożysko, dlatego też odronextamab może być przenoszony z matki do rozwijającego się płodu. Ze względu na swój mechanizm działania, odronextamab może powodować uszkodzenie płodu, w tym limfocytopenię B, gdy jest podawany kobiecie w ciąży (patrz punkt 5.1). Stosowanie Ordspono nie jest zalecane w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

Karmienie piersią

Brak informacji dotyczących występowania odronextamabu w mleku ludzkim, wpływu na niemowlę karmione piersią ani wpływu na wytwarzanie mleka. Wiadomo, że ludzkie IgG mogą przenikać do mleka ludzkiego. Kobietom należy zalecić, aby nie karmiły piersią w trakcie leczenia Ordspono i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu odronextamabu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na męskie lub żeńskie narządy rozrodcze ani na parametry płodności (patrz punkt 5.3).

Ordspono wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów, u których wystąpi CRS (lub inne działania niepożądane upośledzające świadomość), należy poddać ocenie i zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zespół uwalniania cytokin (54%), neutropenia (41%), gorączka (39%), niedokrwistość (38%), małopłytkowość (27%), biegunka (24%) i COVID-19 (22%).

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (stopnia ≥3 wg NCI CTCAE) były neutropenia (34%), niedokrwistość (19%), małopłytkowość (13%), limfopenia (12%), zapalenie płuc (10%), leukopenia (9%), COVID-19 (8%), hipokaliemia (6%) i hiperglikemia (5%).

Najczęstszymi poważnymi działaniami niepożądanymi były zespół uwalniania cytokin (14%), zapalenie płuc (9%), COVID-19 (9%) i gorączka (6%).

Częstość przerwania infuzji Ordspono z powodu działania niepożądanego wynosiła 16%. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 14%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były COVID-19 (2,4%), zapalenie płuc (1,3%) i encefalopatia (0,8%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

O ile nie określono inaczej, częstość występowania działań niepożądanych jest oparta na częstości występowania zdarzeń niepożądanych z dowolnej przyczyny, zidentyfikowanych w zbiorczej populacji 372 pacjentów, którzy otrzymywali odronextamab w monoterapii w dwóch wieloośrodkowych badaniach prowadzonych metodą otwartej próby (badanie 1333 i badanie 1625), w tym 153 pacjentów z r/r FL i 219 pacjentów z r/r DLBCL. Mediana ekspozycji na odronextamab wynosiła 20,4 tygodnia (zakres: 0,4 do 195,7 tygodnia) (patrz punkt 5.1).

W trakcie opracowywania leku stosowano dwa różne schematy stopniowego zwiększania dawki. Schemat stopniowego zwiększania dawki został zmodyfikowany w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia CRS po włączeniu 175 pacjentów (74 z r/r FL i 101 z r/r DLBCL). Dane dotyczące CRS i IRR zostały zgłoszone u 197 pacjentów (79 z r/r FL i 118 z r/r DLBCL), u których stosowano zalecany schemat dawkowania stopniowego.

Działania niepożądane wymieniono poniżej w Tabeli 7 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (SOC) i kategorią częstości występowania. Kategorie częstości definiuje się jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działania niepożądane są przedstawione w kolejności malejącej częstości według klasyfikacji układów narządów i preferowanego terminu.

Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów leczonych Ordspono

Klasyfikacja układów i narządów preferowany termin	Wszystkie stopnie	Stopień 3 lub 4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie COVID‐19a	Bardzo często	Często
Zapalenie płucb	Bardzo często	Bardzo często
Zakażenie cytomegalowirusemc	Bardzo często	Często
Infekcja górnych dróg oddechowychd	Bardzo często	Niezbyt często
Zapalenie dróg moczowych	Bardzo często	Często
Zakażenie wirusem opryszczkie	Bardzo często	Często
Infekcja dróg oddechowychf	Często	Często
Zakażenie grzybiczeg	Często	Niezbyt często
Zapalenie zatok	Często	Niezbyt często
Posocznicah	Często	Często
Bakteriemia	Często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Bardzo często	Bardzo często
Neutropenia	Bardzo często	Bardzo często
Małopłytkowość	Bardzo często	Bardzo często
Leukopenia	Bardzo często	Często
Limfopenia	Bardzo często	Bardzo często
Gorączka neutropeniczna	Często	Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół uwalniania cytokini	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipokaliemia	Bardzo często	Często
Zmniejszenie apetytu	Bardzo często	Niezbyt często
Hiperglikemia	Bardzo często	Często
Hiponatremia	Bardzo często	Często
Hipofosfatemia	Bardzo często	Często
Hipomagnezemia	Często	Nie zgłoszono
Hipoalbuminemia	Często	Niezbyt często
Zespół rozpadu guza	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność:	Bardzo często	Niezbyt często
Zmiany stanu psychicznegoj	Często	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Bardzo często	Niezbyt często
Neuropatia obwodowa	Często	Niezbyt często
Afazjak	Niezbyt często	Niezbyt często
Neurotoksyczność	Niezbyt często	Niezbyt często
Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowegol	Niezbyt często=	Nie zgłoszono=
Zaburzenia serca
Częstoskurcz=	Często=	Często=
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie=	Bardzo często=	Często=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel=	Bardzo często=	Nie zgłoszono=
Duszność=	Bardzo często=	Niezbyt często=
Śródmiąższowa choroba płuc=	Często=	Często=
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka=	Bardzo często=	Często=
Nudności=	Bardzo często=	Niezbyt często=
Ból brzucham=	Bardzo często=	Często=
Zaparcia=	Bardzo często=	Nie zgłoszono=
Wymioty=	Bardzo często=	Niezbyt często=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkan=	Bardzo często=	Często=
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowoJszkieletowy=	Bardzo często=	Często=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka=	Bardzo często=	Często=
Zmęczenieo=	Bardzo często=	Często=
Obrzęké=	Bardzo często=	Często=
Badania diagnostyczne
Podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej	Bardzo często=	Często=
Podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej	Bardzo często=	Często=
Podwyższona aktywność gammaJ glutamylotransferazy	Często=	Często=
Podwyższone stężenie bilirubiny=	Często=	Często=
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Reakcje związane z=infuzjąi=	Bardzo często=	Często=

Działania niepożądane oceniano na podstawie wersji 4.03 kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTCAE) w badaniu 1333 i wersji 5.0 w badaniu 1625. CRS oceniono przy użyciu kryteriów konsensusu Amerykańskiego Towarzystwa Transplantologii i Terapii Komórkowej (ASTCT) (Lee et al., 2019). a Obejmuje zapalenie płuc wywołane przez COVID‐19 i COVID‐19. b Obejmuje bakteryjne, grzybicze i wirusowe zapalenie płuc, w tym CMV i PJP. c Obejmuje zakażenia CMV, reaktywacje i wiremię. d Obejmuje zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych oraz wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych. e Obejmuje zakażenie wirusem opryszczki i wirusem półpaśca. f Obejmuje zakażenia bakteryjne i wirusowe. g Obejmuje zakażenia ogólnoustrojowe, grzybicze i grzybicze skóry. h Obejmuje posocznicę bakteryjną, posocznicę wywoływaną przez pałeczkę ropy błękitnej, posocznicę i wstrząs septyczny. i Zdarzenia CRS i IRR były zgłaszane według uznania badacza z wytycznymi opartymi na czasie wystąpienia od rozpoczęcia infuzji. Dane dotyczące tych zdarzeń są zgłaszane u pacjentów leczonych zgodnie z zalecanym schematem stopniowego zwiększania dawki (N=197). j Obejmuje zmiany stanu psychicznego, zaburzenia poznawcze, encefalopatię, senność, stan splątania, zaburzenia uwagi i dezorientację. k Obejmuje afazję i dyzartrię. l Ocena encefalopatii związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICE) nie była przeprowadzana systematycznie. m Obejmuje rozdęcie brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, ból brzucha, ból w dolnej części brzucha i ból w górnej części brzucha. n Obejmuje zapalenie skóry, rumień, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę ze świądem i toksyczne wykwity skórne. o Obejmuje astenię, zmęczenie, złe samopoczucie i ospałość. p Obejmuje miejscowy obrzęk, uogólniony obrzęk i=obrzęk płuc.=

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

U pacjentów z r/r FL leczonych zgodnie z zalecanym schematem stopniowego zwiększania dawki odsetek CRS wynosił 58%, w tym CRS stopnia 1 (47%), CRS stopnia 2 (10%) i CRS stopnia 3 (1,3%). Nawracający CRS wystąpił u 32% pacjentów z r/r FL. U pacjentów z r/r DLBCL leczonych zgodnie z zalecanym schematem stopniowego zwiększania dawki odsetek CRS wynosił 52%, w tym CRS stopnia 1 (35%), CRS stopnia 2 (16%) i CRS stopnia 3 (0,8%). Nawracający CRS wystąpił u 20% pacjentów z r/r DLBCL.

U pacjentów z r/r FL lub r/r DLBCL (łącznie) leczonych zalecanym schematem stopniowego zwiększania dawki, u 24% wystąpił CRS po dniu 1 cyklu 1 lub 2, u 29% wystąpiła CRS po dniu 8 lub 9 cyklu 1, a u 26% wystąpił CRS po dniu 15 lub 16 cyklu 1. Od cyklu 2 u 22% pacjentów wystąpił CRS. Od cyklu 3 u 4,6% pacjentów wystąpił CRS. W przypadku dalszego podawania Ordspono częstość występowania i nasilenie CRS zmniejszyły się.

Wśród pacjentów, u których wystąpił CRS, u 96% wystąpiło początkowe zdarzenie CRS podczas stopniowego podawania dawki lub przy podaniu pierwszej dawki 80 mg r/r FL lub dawki 160 mg w przypadku r/r DLBCL; u 3,7% wystąpiło pierwsze zdarzenie CRS po podaniu drugiej dawki 80 mg r/r FL lub dawki 160 mg w przypadku r/r DLBCL.

Mediana czasu do wystąpienia CRS od zakończenia infuzji we wszystkich dawkach w grupie pacjentów leczonych zgodnie z zalecanym schematem stopniowego zwiększania dawki wynosiła 19,8 godziny (zakres: od -3,4 godziny do 9 dni). Mediana czasu do wystąpienia CRS od zakończenia infuzji w dniu 1 lub dniu 2 cyklu 1 wynosiła 6 godzin (zakres: -2,4 godziny do 4 dni), w dniu 8 lub dniu 9 cyklu 1 wynosiła 22 godziny (zakres: 3,7 godziny do 5 dni), a w dniu 15 lub dniu 16 cyklu 1 wynosiła 22 godziny (zakres: -3,4 godziny do 9 dni). Przejściowo podwyższona aktywność enzymów wątrobowych (ALT lub AST >3 × GGN) występowała jednocześnie z CRS u 6,5% pacjentów z CRS. Jeden pacjent (0,5%) przerwał leczenie z powodu CRS.

99% przypadków CRS ustąpiło, a mediana czasu trwania CRS wynosiła 2 dni (zakres: 1 do 10 dni).

24% pacjentów leczonych zgodnie z zalecanym schematem stopniowego zwiększania dawki otrzymało tocilizumab, 26% otrzymało kortykosteroidy, a 13% otrzymało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy w leczeniu CRS.

Hospitalizacje z powodu CRS u pacjentów leczonych zgodnie z zalecanym schematem stopniowego zwiększania dawki wystąpiły u 14% pacjentów, a mediana czasu trwania wynosiła 2,0 dni (zakres od 1,0 do 9,0 dni).

Ciężkie zakażenia

Spośród 153 pacjentów z r/r FL, którzy otrzymywali Ordspono, ciężkie zakażenia wystąpiły u 44%, a zakażenia stopnia 3 u 27% i stopnia 4 u 2,6% pacjentów. Zakażenia, które zakończyły się zgonem w ciągu 90 dni od przyjęcia ostatniej dawki, wystąpiły u 8% (13/153) pacjentów, a z tych zakażeń 62% (8/13) było spowodowane zakażeniem COVID-19. Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami stopnia 3 lub wyższego były COVID‐19 (9%), zapalenie płuc (8%), zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (7%), zakażenie wirusem cytomegalii (3,3%), zakażenie dróg moczowych (2,6%), posocznica (2,6%) i reaktywacja zakażenia wirusem cytomegalii (2,0%).

Spośród 219 pacjentów z r/r DLBCL, którzy otrzymywali Ordspono, ciężkie zakażenia wystąpiły u 33%, a zakażenia stopnia 3 u 20% i stopnia 4 u 0,9% pacjentów. Zakażenia śmiertelne w ciągu 90 dni od przyjęcia ostatniej dawki wystąpiły u 9% (19/219) pacjentów, a spośród tych zakażeń 42% (8/19) było spowodowane zakażeniem COVID-19. Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami stopnia 3 lub wyższego były zapalenie płuc (10%), COVID-19 (6%), zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (3,7%), posocznica (3,2%) i zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (2,7%).

Toksyczność neurologiczna Wśród 372 pacjentów z r/r FL lub r/r DLBCL, którzy otrzymali ORDSPONO, najczęstszymi neurologicznymi działaniami toksycznymi dowolnego stopnia były bóle głowy (13%), zawroty głowy (8%), niepokój (4,3%) i stan splątania (3,5%) oraz encefalopatia (3%). Neurologiczne działania niepożądane stopnia 3 lub 4 wystąpiły u 7% pacjentów. Zdarzenie ICANS (stopień 2) zgłoszono u jednego pacjenta (0,3%).

Zespół rozpadu guza Wśród 372 pacjentów z r/r FL lub r/r DLBCL, którzy otrzymali ORDSPONO, TLS odnotowano u 0,5% pacjentów (N=2); oba zdarzenia były stopnia 3. W przypadku tych zdarzeń TLS wystąpił w dniu 2 i dniu 7, a oba ustąpiły w ciągu 2 dni.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

U pacjentów przyjmujących lek Ordspono zgłaszano przypadki przedawkowania w dawce ponad dwukrotnie większej niż zalecana. U niektórych z tych pacjentów wystąpiły objawy zgodne ze znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem produktu Ordspono (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciało-lek, kod ATC: L01FX34

Mechanizm działania

Odronextamab jest przeciwciałem dwuswoistym (bsAb), które wiąże się z CD20, antygenem powierzchniowym limfocytów B obecnym na prawidłowych i złośliwych limfocytach B oraz CD3, antygenem limfocytów T związanym z kompleksem receptora limfocytów T. Jednoczesne związanie obu ramion odronextamabu skutkuje utworzeniem synapsy pomiędzy limfocytem T a komórką wykazującą ekspresję CD20, co skutkuje aktywacją limfocytów T i generowaniem poliklonalnej cytotoksycznej odpowiedzi limfocytów T, co powoduje ukierunkowaną lizę komórek docelowych, w tym złośliwych limfocytów B.

Działanie farmakodynamiczne

Liczba krążących limfocytów B

Po podaniu zalecanych dawek odronextamabu mediana krążących limfocytów B zmniejszyła się do niewykrywalnych poziomów (< 1 komórka/mikrolitr) do tygodnia 4 (cykl 2, dzień 1, po podaniu pierwszej dawki 80 mg r/r FL lub dawki 160 mg dla r/r DLBCL) u pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzono obecność limfocytów B. Utrzymano deplecję limfocytów B, podczas gdy pacjenci kontynuowali leczenie.

Stężenie cytokin

Zmierzono stężenia cytokin (IL‐2, IL‐6, IL‐10, TNF‐α i IFN‐γ) w surowicy. Przejściowy wzrost stężenia cytokin krążących obserwowano przy dawkach 0,2 mg i wyższych. Po zastosowaniu zalecanego schematu stopniowego dawkowania odronextamabu, najwyższe zwiększenie stężenia cytokin układowych obserwowano w ciągu 24 godzin po każdej infuzji dożylnej w cyklu 1, zazwyczaj obserwowane w ciągu pierwszych dwóch tygodni. Podwyższone stężenia cytokin zazwyczaj wracały do wartości wyjściowej przed kolejną infuzją w okresie stopniowego zwiększania dawki (cykl 1). Po podaniu kolejnych dawek obserwowano ograniczone uwalnianie cytokin.

Immunogenność

W trakcie leczenia w badaniu 1625 i badaniu 1333, przeciwciała przeciwko odronextamabowi (przeciwciała przeciwlekowe, ADA) wykryto u 1,5% (6/400) pacjentów. Nie obserwowano przeciwciał neutralizujących. Nie zaobserwowano żadnych dowodów na wpływ ADA na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo, jednakże dane są nadal ograniczone.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nawracający lub oporny na leczenie chłoniak grudkowy (r/r FL)

Skuteczność Ordspono oceniano u 128 pacjentów z r/r FL (na podstawie klasyfikację WHO 2017) w wieloośrodkowym, otwartym, nierandomizowanym badaniu wielokohortowym: Badanie 1625. W badaniu uczestniczyli dorośli pacjenci z histologicznie potwierdzonym chłoniakiem grudkowym w stadium zaawansowania 1-3a z nawrotem choroby po co najmniej 2 wcześniejszych rzutach leczenia ogólnoustrojowego obejmujących przeciwciało anty-CD20 i lek alkilujący lub opornym na takie leczenie. Do badania włączono pacjentów z odpowiednią czynnością szpiku kostnego i narządów. Z badania wykluczono pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub wcześniejszym allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych.

Po stopniowym zwiększeniu dawkowania w cyklu 1 pacjenci byli leczeni Ordspono w dawce 80 mg co tydzień do końca cyklu 4, a następnie w dawce 160 mg co 2 tygodnie do wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjentom, którzy utrzymali całkowitą odpowiedź (CR) przez 9 miesięcy, zmieniono dawkę z dawki podtrzymującej 160 mg co 2 tygodnie na 160 mg co 4 tygodnie.

Wśród 128 pacjentów z r/r FL w badaniu 1625 mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres: 22 do 84 lat), 38% było w wieku 65 lat lub starszych, 53% było mężczyznami, 62% było rasy białej, 27% miało pochodzenie azjatyckie, 51% miało wynik w skali oceny sprawności w Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 oraz 48% w ECOG PS 1. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres 2 do 13), 72% pacjentów miało chorobę oporną na ostatnią linię leczenia, 74% było opornych na przeciwciała anty-CD20 we wcześniejszej linii leczenia, a 42% wykazywało podwójną oporność (przeciwciała anty-CD20 i leki alkilujące) w dowolnym rzucie leczenia. Czternaście procent pacjentów otrzymało wcześniej inhibitor PI3K, 13% otrzymało wcześniej lenalidomid w skojarzeniu z rytuksymabem, u 26% stwierdzono międzynarodowy wskaźnik prognostyczny chłoniaka grudkowego (ang. Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI) na poziomie 2 (pośrednim) i u 58% stwierdzono wynik FLIPI na poziomie 3 do 5 (wysokim), u 14% stwierdzono poważną chorobę, u 49% progresję choroby w ciągu 24 miesięcy (POD24) a 30% miało przeszczep komórek macierzystych (ang. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Skuteczność ustalono na podstawie głównego punktu końcowego oceny skuteczności wskaźnika obiektywnej odpowiedzi (objective response rate, ORR) i drugorzędowego punktu końcowego czasu trwania odpowiedzi (duration of response, DOR) ocenianego przez niezależną centralną komisję rewizyjną (ang. independent review committee, IRC) przy zastosowaniu kryteriów z Lugano z 2014 r. (patrz Tabela 8).

Tabela 8: Wyniki skuteczności u pacjentów z r/r FL w badaniu 1625

Punkty końcowe oceny skuteczności	Ordspono (N=128)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) % (n) E95%CIF	80% (103) (73, 87)
Odsetek odpowiedzi całkowitej (CR), % (n) (95% CI)=	73% (94)= (65, 81)
Odsetek odpowiedzi częściowej (PR), % (n) (95% CI)=	7% (9)= (3, 13)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)a	N=103=
Pacjenci ze zdarzeniem, % (n)=	42% (43)=
Mediana, miesiące (95% CI)=	23 (18, NE)=
Punkty końcowe oceny skuteczności	Ordspono (N=128)
Czas trwania odpowiedzi całkowitej EDOCR)b	N=94
Pacjenci ze zdarzeniem, % (n)	38% (36)
Mediana, miesiące (95% CI)	25 (20, NE)
CI=przedział ufności; NE=niemożliwe do oszacowania. a DOR definiuje się jako czas od pierwszego wystąpienia udokumentowanej PR lub CR do momentu wystąpienia zdarzenia (udokumentowana progresja choroby lub zgon z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej). b DOCR definiuje się jako czas od pierwszego wystąpienia udokumentowanej CR do momentu wystąpienia zdarzenia (udokumentowana progresja choroby lub zgon z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej).

Pierwsza ocena odpowiedzi została przeprowadzona po 12 tygodniach. Mediana czasu do wystąpienia pierwszej odpowiedzi wynosiła 2,7 miesiąca (zakres: 1,8 do 7,9 miesiąca), a mediana czasu do wystąpienia pierwszej odpowiedzi całkowitej wyniosła 2,7 miesiąca (zakres: 2,3 do 7,9 miesiąca).

Mediana okresu obserwacji w kierunku DOR wynosiła 17,6 miesiąca (95% CI: 14,8, 29 miesięcy).

Nawracający lub oporny na leczenie chłoniak rozlany z dużych komórek B (r/r DLBCL)

Skuteczność produktu leczniczego Ordspono oceniano u 187 pacjentów z r/r DLBCL (na podstawie klasyfikację WHO 2017) w dwóch wieloośrodkowych, otwartych, nierandomizowanych badaniach wielokohortowych: badaniu 1625 (n=127) i badaniu 1333 (n=60). W obu badaniach uczestniczyły osoby dorosłe chorujące na r/r DLBCL po co najmniej 2 wcześniejszych rzutach leczenia ogólnoustrojowego obejmujących przeciwciało anty-CD20 i lek alkilujący. Badanie 1333 obejmowało pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby po leczeniu CAR-T. Do obu badań włączono pacjentów z odpowiednią czynnością szpiku kostnego i innych narządów. Z obu badań wykluczono pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub poddanych wcześniejszemu allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych.

Po stopniowym zwiększaniu dawki w cyklu 1 pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Ordspono podawanym w dawce 160 mg co tydzień do końca cyklu 4, a następnie w dawce 320 mg co 2 tygodnie do wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci, u których CR utrzymała się przez 9 miesięcy, dawkę podtrzymującą 320 mg co 2 tygodnie zmieniono na 320 mg co 4 tygodnie.

Badanie 1625: r/r DLBCL uprzednio nieleczeni CAR-T

Wśród 127 pacjentów z r/r DLBCL w badaniu 1625 mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres: 24 do 88 lat), 57% było w wieku 65 lat lub starszych, 60% było mężczyznami, 48% było rasy białej, 42% miało pochodzenie azjatyckie, 32% miało wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG na poziomie 0 i 68% miało wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG na poziomie 1. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 2 (zakres: 2 do 8). Rozpoznano DLBCL de novo u 76%, DLBCL wykształcił się z chłoniaka indolentnego u 19%, a transformacja Richtera wystąpiła u 6%. Spośród tych pacjentów u 87% stwierdzono oporność choroby na ostatni rzut leczenia, u 55% występowała choroba pierwotnie oporna na leczenie, u 91% pacjentów występował DLBCL nieokreślony inaczej, 9% chorowało na chłoniaka z komórek B o wysokim stopniu złośliwości z podwójną lub potrójną rearanżacją genową (rearanżacje MYC z BCL2 i/lub BCL6), u 56% międzynarodowy wskaźnik prognostyczny (IPI) wynosił od 3 (średnio wysoki) do 5 (wysoki), u 44% pacjentów występował DLBCL z aktywowanych komórek B (ABC) / DLBCL spoza ośrodków namnażania (non-GCB), 78% pacjentów było opornych na przeciwciała anty-CD20 we wcześniejszym rzucie leczenia, 65% było podwójnie opornych (na przeciwciała anty-CD20 i leki alkilujące) w dowolnym rzucie leczenia, a 17% miało wcześniej HSCT.

Skuteczność ustalono na podstawie głównego punktu końcowego oceny skuteczności wskaźnika obiektywnej odpowiedzi (ORR) i drugorzędowego punktu końcowego czasu trwania odpowiedzi (DOR) ocenianego przez niezależną centralną komisję rewizyjną (IRC) przy zastosowaniu kryteriów z Lugano z 2014 r. (patrz Tabela 9).

Tabela 9: Wyniki skuteczności u pacjentów z r/r DLBCL w badaniu 1625

Punkty końcowe oceny skuteczności	lrdspono EkZ127)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), % (n) (95% CI)=	52% (66)= (43, 61)
Odsetek odpowiedzi całkowitej (CR), % (n) (95% CI)=	31% (40)= (24, 40)
Odsetek odpowiedzi częściowej (PR), % (n) (95% CI)=	20% (26)= (14, 29)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)a	N=66=
Pacjenci ze zdarzeniem, % (n)=	61% (40)=
Mediana, miesiące (95% CI)=	11 (5, 25)=
Czas trwania odpowiedzi całkowitej (DOCR)b	N=40
Pacjenci ze zdarzeniem, % (n)	50% (20)
Mediana, miesiące (95% CI)	18 (10, NE)
CI=przedział ufności; K-M=wg Kaplana-Meiera; NE=niemożliwe do oszacowania. a DOR definiuje się jako czas od pierwszego wystąpienia udokumentowanej PR lub CR do momentu wystąpienia zdarzenia (udokumentowana progresja choroby lub zgon z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej). b DOCR definiuje się jako czas od pierwszego wystąpienia udokumentowanej CR do momentu wystąpienia zdarzenia (udokumentowana progresja choroby lub zgon z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej).

Pierwsza ocena odpowiedzi została przeprowadzona po 12 tygodniach. Mediana czasu do wystąpienia pierwszej odpowiedzi wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 0,8 do 6,4 miesiąca), a mediana czasu do wystąpienia pierwszej odpowiedzi całkowitej wyniosła 2,6 miesiąca (zakres: 1,4 do 8,1 miesiąca).

Mediana okresu obserwacji dla DOR wynosiła 30 miesięcy (95% CI: 14,7, 32,2 miesiąca).

Badanie 1333: r/r DLBCL uprzednio leczeni CAR-T

W badaniu 1333 obejmującym 60 pacjentów z nawracającym lub opornym na CAR-T DLBCL, mediana wieku wynosiła 63 lat (zakres: 27 do 82), 45% było w wieku 65 lat lub starszych, 65% było mężczyznami, 77% było rasy białej, 3,3% było rasy czarnej, 8% było pochodzenia azjatyckiego, 23% z oceną stanu sprawności w skali ECOG na poziomie 0 i 77% z oceną stanu sprawności w skali ECOG na poziomie 1. Mediana liczby ogólnoustrojowych wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres: 2 do 9), a 72% było opornych na CAR-T w terapii dowolnego rzutu.

Skuteczność ustalono na podstawie głównego punktu końcowego oceny skuteczności wskaźnika obiektywnej odpowiedzi (ORR) i drugorzędowego punktu końcowego czasu trwania odpowiedzi (DOR) ocenianego przez niezależną centralną komisję rewizyjną (IRC) przy zastosowaniu kryteriów z Lugano z 2014 r. (patrz Tabela 10).

Tabela 10: Wyniki skuteczności u pacjentów z r/r DLBCL w badaniu 1333

Punkty końcowe oceny skuteczności	lrdspono (N=60)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) % (n) (95% CI)	48% (29) (35, 62)
Całkowita odpowiedź (CR), % (n)= (95% CI))=	32% (19)= (20, 45)=
Częściowa odpowiedź (PR), % (n)= (95% CI)=	17% (10)= (8, 29)=
Czas trwania odpowiedzi (DOR)a	N=29=
Pacjenci ze zdarzeniem, % (n)=	38% (11)=
Mediana, miesiące (95% CI)=	15 (3, NE)=
CI=przedział ufności; KJM=wg KaplanaJMeiera; NE=niemożliwe do oszacowania.= a DOR definiuje się jako czas od pierwszego wystąpienia udokumentowanej PR lub CR do momentu wystąpienia zdarzenia (udokumentowana progresja choroby lub zgon z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej).

Mediana czasu trwania obserwacji w przypadku DOR wynosiła 15 miesięcy (95% CI: 4,3-16,3 miesiąca).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ordspono w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Warunkowe dopuszczenie do obrotu

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu na podstawie procedury dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, analizy nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka (PK) odronextamabu została scharakteryzowana u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym z komórek B (ang. B-cell non-Hodgkin lymphoma, B-NHL) w zakresie dawek od 0,03 mg do 320 mg po infuzji dożylnej. W okresie stopniowego zwiększania dawki losy odronextamabu w organizmie zależą od stężenia i czasu. Wraz ze wzrostem dawek do ≥80 mg w leczeniu ciągłym, profil PK odronextamabu w stanie stacjonarnym staje się liniowy i proporcjonalny do dawki. Parametry ekspozycji przy dawkach ≥80 mg były w przybliżeniu proporcjonalne do dawki (patrz Tabela 11). Farmakokinetyka była podobna w badanej populacji pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym typu B.

Tabela 11: Przewidywane parametry ekspozycji dla zalecanej dawki odronextamabu

	Cmax (mg/l)a=	C a= trough (mgLlF	CUA τ (mg*doba,b=a/
Chłoniak grudkowy
80 mg raz na tydzień (tydzień 12, cykl 4, dzień 15)	44,7 (18,4, 71,4)	28,8 (8,55, 47,9)	238 (88,1, 389)
160 mg co 2 tygodnie (stan stacjonarny, tygodnie 24-26)	67,9 (29,8, 105)	32,6 (6,95, 55,6)	600 (216, 954)
Chłoniak rozlany z dużych komórek B
160 mg raz na tydzień (tydzień 12, cykl 4, dzień 15)	98,2 (49,2, 151)	66,9 (27,6, 103)	544 (254, 825)
320 mg co 2 tygodnie (stan stacjonarny, tygodnie 24-26)	147 (82,2, 223)=	77,9 (35,2; 126)=	1380 (672, 2090)=
a= Wartości to mediana oraz=5. i=95. percentyl dla=symulacji 507 uczestników z=BJNHL.= b= AUCτ dla określonego odstępu pomiędzy dawkami.=

l)

Dystrybucja

Szacowana średnia geometryczna (CV%) objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd ss ) odronextamabu wynosi 9,34 l (CV% 48,5).

Metabolizm

Oczekuje się, że odronextamab będzie metabolizowany do małych peptydów przez szlaki kataboliczne.

Eliminacja

Za eliminację odronextamabu odpowiadają dwa równoległe procesy, liniowy, nienasyceniowy proces kataboliczny i nieliniowy, nasyceniowy szlak ukierunkowany, gdzie klirens jest wyższy dla niższych dawek.

Po podaniu ostatniej dawki 160 mg co 2 tygodnie w stanie stacjonarnym, czas do osiągnięcia dolnej granicy oznaczalności (LLOQ, 0,00313 mg/l) wynosił 19 tygodni, a czas do osiągnięcia 1% mediany C max dla dawki 160 mg co 2 tygodnie wynosił 12 tygodni.

Po podaniu ostatniej dawki 320 mg co 2 tygodnie w stanie stacjonarnym, czas do osiągnięcia LLOQ (0,00313 mg/l) wynosił 24 tygodnie, a czas do osiągnięcia 1% mediany C max dla dawki 320 mg co 2 tygodnie wynosił 16 tygodni.

Szczególne grupy pacjentów

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na odronextamab w zależności od wieku (22 do 89 lat; N=507), płci, rasy [biała (N=316), żółta (N=129) lub czarna (N=7)], masy ciała, upośledzenia czynności nerek lub łagodnego do umiarkowanego upośledzenia czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjna analiza farmakokinetyczna odronextamabu wykazała, że klirens kreatyniny (ang. creatinine clearance, CrCL) nie wpływa na farmakokinetykę odronextamabu. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na odronextamab u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z łagodnymi (N=178; CrCL ≥60 do <90 ml/min), umiarkowanymi (N=110; CrCL ≥30 do <60 ml/min) i ciężkimi (N=4; CrCL ≥15 do <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na odronextamab u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i łagodnymi (N=78; bilirubina całkowita > GGN do 1,5 × GGN lub AST > GGN) oraz umiarkowanymi (N=5; bilirubina całkowita > 1,5 do 3 × GGN i dowolna wartość AST) zaburzeniami czynności wątroby. Wpływ ciężkiego (bilirubina całkowita > 3 do 10 × GGN i dowolne AST) upośledzenia czynności wątroby na farmakokinetykę odronextamabu nie jest znany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości ani genotoksyczności odronextamabu.

Nie przeprowadzono żadnych ukierunkowanych badań w celu oceny potencjalnego wpływu odronextamabu na płodność. W 16-tygodniowym badaniu toksykologicznym z zastosowaniem dawki wielokrotnej u makaków krabożernych nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na męskie lub żeńskie narządy rozrodcze ani wpływu na wyniki analizy nasienia lub regularność cykli menstruacyjnych.

Nie przeprowadzono badań toksyczności rozwojowej u zwierząt z zastosowaniem odronextamabu. Ze względu na swój mechanizm działania, odronextamab może powodować limfocytopenię B u płodu, która może być szkodliwa dla płodu i przemijający CRS, który może być stanowić przeszkodę w utrzymaniu ciąży.

6.1 Substancje pomocnicze

L-histydyna Monochlorowodorek L-histydyny jednowodny Sacharoza Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata

Rozcieńczony roztwór

Stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonego roztworu do infuzji produktu leczniczego Ordspono jest następująca:

• w lodówce (od 2°C do 8°C) dla wszystkich dawek przez maksymalnie 24 godziny.
• w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C) przez maksymalnie 6 godzin w przypadku dawki 0,2 mg z dodatkiem albuminy (człowieka).
• w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C) przez maksymalnie 12 godzin w przypadku dawek 0,5 mg lub wyższych.

Wyrzucić rozcieńczony roztwór do infuzji, jeśli czas przechowywania przekracza te ograniczenia czasowe.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle czas nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i sprawdzonych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Koncentrat 2 mg do sporządzania roztworu do infuzji 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w fiolce z przezroczystego szkła typu I o pojemności 2 ml z szarym korkiem z gumy chlorobutylowej z powłoką i aluminiowym kapslem z ciemnoniebieskim przyciskiem typu flip-off, zawierającej 2 mg odronextamabu.

Opakowanie zawierające jedną fiolkę.

Koncentrat 80 mg do sporządzania roztworu do infuzji 4 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w fiolce z przezroczystego szkła typu I o pojemności 10 ml z szarym korkiem z gumy chlorobutylowej z powłoką i aluminiowym kapslem z jasnozielonym przyciskiem typu flip-off, zawierającej 80 mg odronextamabu.

Opakowanie zawierające jedną fiolkę.

Koncentrat 320 mg do sporządzania roztworu do infuzji 16 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w fiolce z przezroczystego szkła typu I o pojemności 20 ml z szarym korkiem z gumy chlorobutylowej z powłoką i aluminiowym kapslem z białym przyciskiem typu flip-off, zawierającej 320 mg odronextamabu.

Opakowanie zawierające jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ogólne środki ostrożności

Należy przestrzegać zasad aseptyki podczas przygotowania produktu leczniczego do stosowania. Produkt leczniczy Ordspono nie zawiera środka konserwującego i jest przeznaczony wyłącznie do podawania pojedynczej dawki. Niewykorzystaną zawartość fiolki należy wyrzucić. Nie wstrząsać.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania

Przed podaniem sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień. Produkt leczniczy Ordspono to przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladożółtego roztwór. Wyrzucić fiolkę, jeśli roztwór jest mętny, przebarwiony lub zawiera cząstki stałe.

Przygotowanie dawki 0,2 mg

• Przygotować roztwór albuminy (człowieka) w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w worku infuzyjnym o poj. 100 ml [polichlorek winylu (PVC) lub poliolefina (PO)] zgodnie z Tabelą 12 poniżej.
• Uwaga: Albumina (człowieka) jest wymagana tylko w przypadku dawki 0,2 mg, aby zapobiec adsorpcji odronextamabu do filtra dożylnego. W przypadku stosowania albuminy (człowieka) patrz Identyfikowalność w punkcie 4.4.
• Końcowe stężenie albuminy (człowieka) powinno wynosić 0,04%.

Tabela 12: Przykłady stężenia albuminy (człowieka) i objętości wymaganych dla dawki 0,2 mg

Stężenie albuminy (człowieka)a=	Objętość albuminy (człowieka) do dodania do 100 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, worek infuzyjny
5%	0,8 ml
20%	0,2 ml
25%	0,16 ml
a Albumina (człowieka): stosować stężenie zależnie od miejscowej dostępności. Przykłady obejmują między innymi następujące moce: 5%, 20% lub 25%.

• Wymieszać roztwór albuminy (człowieka) i chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań poprzez delikatne odwrócenie. Nie wstrząsać.
• Przygotować 1 fiolkę zawierającą 2 mg produktu leczniczego Ordspono.
• Pobrać 0,1 ml z fiolki z produktem leczniczym Ordspono 2 mg za pomocą strzykawki o poj. 1 ml i dodać do przygotowanego worka infuzyjnego o poj. 100 ml.
• Wymieszać rozcieńczony roztwór poprzez delikatne odwrócenie. Nie wstrząsać.

Przygotowanie dawki 0,5 mg

• Przygotować worek infuzyjny o poj. 50 ml (PVC lub PO) zawierający roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
• Przygotować 1 fiolkę zawierającą 2 mg produktu leczniczego Ordspono.
• Pobrać 0,25 ml z fiolki z produktem leczniczym Ordspono 2 mg za pomocą strzykawki 1 ml i dodać do przygotowanego worka do infuzji dożylnej 50 ml.
• Wymieszać rozcieńczony roztwór poprzez delikatne odwrócenie. Nie wstrząsać.

Przygotowanie dawki 1 mg lub większej

• Przygotować worek infuzyjny o poj. 50 lub 100 ml (PVC lub PO) zawierający roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
• Pobrać wymaganą liczbę fiolek i pobrać odpowiednią objętość produktu leczniczego Ordspono.
• Objętość dla planowanej dawki została podana w Tabeli 13.
• Szczegółowe informacje na temat objętości modyfikacji dawki podano w Tabeli 14 (patrz punkt 4.2).
• Dodać odpowiednią objętość produktu leczniczego Ordspono do worka infuzyjnego.
• Wymieszać rozcieńczony roztwór poprzez delikatne odwrócenie. Nie wstrząsać.

Tabele podsumowujące dla rozcieńczania przed podaniem

Tabela 13: Objętość produktu leczniczego Ordspono do dodania do worka infuzyjnego (dawki standardowe)

Dawka produktu leczniczego Ordspono (mg)	Ilość produktu leczniczego Ordspono na fiolkę (mg)	Stężenie w fiolce (mg/ml)	Całkowita objętość produktu leczniczego Ordspono do przygotowania dawki (ml)	Wymagana albumina (człowieka)	Chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%) roztwór do wstrzykiwań, worek infuzyjny (PO lub PVC) objętość (ml)
0,2	2	2	0,1	Tak	100
0,5	2	2	0,25	Nie	50
2	2	2	1	Nie	50 lub 100
10	2	2	5	Nie	50 lub 100
80	80	20	4	Nie	50 lub 100
160	80	20	8	Nie	50 lub 100
320	320	20	16	Nie	50 lub 100

Tabela 14: Inne objętości produktu leczniczego Ordspono, które należy dodać do worka infuzyjnego w celu modyfikacji dawki

Dawka produktu leczniczego Ordspono (mg)	Ilość produktu leczniczego Ordspono na fiolkę (mg)	Stężenie w fiolce (mg/ml)	Całkowita objętość produktu leczniczego Ordspono (ml)	Wymagana albumina (człowieka)	Chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%) roztwór do wstrzykiwań, worek infuzyjny (PO lub PVC) objętość (ml)
1	2	2	0,5	Nie	50 lub 100
5	2	2	2,5	Nie	50 lub 100
40	80	20	2	Nie	50 lub 100

Warunki przechowywania rozcieńczonego roztworu w workach infuzyjnych, patrz punkt 6.3.

Sposób podawania

Lek Ordspono jest przeznaczony do podawania dożylnego wyłącznie po rozcieńczeniu. Ordspono należy rozcieńczać z zastosowaniem techniki aseptycznej.

• W pierwszym cyklu lek Ordspono podaje się w infuzji trwającej 4 godziny. Jeśli lek Ordspono jest tolerowany w cyklu 2, dzień 1, czas infuzji można skrócić do 1 godziny dla wszystkich kolejnych dawek.
• Leku Ordspono nie wolno podawać w postaci dożylnej infuzji lub bolusa.
• Informacje na temat premedykacji i postmedykacji znajdują się w Tabeli 1.
• W przypadku dawek, które nie są tolerowane, należy zapoznać się z Tabelami 4, 5 i 6 w celu uzyskania wskazówek dotyczących postępowania.

Po rozcieńczeniu produktu leczniczego Ordspono zgodnie z zaleceniami powyżej należy go podać w następujący sposób:

• Podłączyć przygotowany worek infuzyjny zawierający roztwór produktu leczniczego Ordspono do przewodów dożylnych zbudowanych z polichlorku winylu (PVC), polietylenu (PE) lub poliuretanu (PU). Zaleca się stosowanie filtra polieterosulfonowego (PES) o średnicy porów 0,2 mikrona lub 5 mikronów.
• Zalać produktem leczniczym Ordspono do końca przewodu dożylnego.
• Nie należy mieszać produktu leczniczego Ordspono z innymi produktami leczniczymi ani jednocześnie podawać innych produktów leczniczych za pośrednictwem tej samej linii dożylnej.
• Po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Ordspono przepłukać linię infuzyjną odpowiednim roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, aby upewnić się, że cała zawartość worka infuzyjnego została podana.

Usuwanie

Należy zminimalizować uwalnianie leków do środowiska. Produktów leczniczych nie należy wyrzucać do kanalizacji i należy unikać wyrzucania ich do odpadów domowych.

Należy ściśle przestrzegać następujących zaleceń dotyczących stosowania i usuwania strzykawek i innych ostrych przedmiotów medycznych:

• Igieł i strzykawek nigdy nie należy używać ponownie.
• Umieścić wszystkie zużyte igły i strzykawki w pojemniku na ostre odpady medyczne (pojemnik jednorazowego użytku odporny na przebicia).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC) One Warrington Place Dublin 2 D02 HH27 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1843/001 EU/1/24/1843/002 EU/1/24/1843/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 sierpnia 2024 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.