Orfadin

1 ml zawiera 4 mg nityzynonu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml zawiera: sód 0,7 mg (0,03 mmol) glicerol 500 mg sodu benzoesan 1 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina doustna. Biała, nieco lepka, nieprzezroczysta zawiesina.

Dziedziczna tyrozynemia typ 1 (HT-1) Produkt leczniczy Orfadin jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (we wszystkich grupach wiekowych) z potwierdzoną diagnozą dziedzicznej tyrozynemii typ 1 (HT-1) równocześnie z dietą ograniczającą spożycie tyrozyny i fenyloalaniny.

Alkaptonuria (AKU) Produkt leczniczy Orfadin jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych z alkaptonurią (AKU).

Dawkowanie

HT-1: Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z HT-1.

Leczenie pacjentów z wszystkimi genotypami choroby należy rozpoczynać jak najwcześniej w celu zwiększenia szansy przeżycia i uniknięcia powikłań obejmujących niewydolność wątroby, nowotwór wątroby i chorobę nerek. Podczas leczenia nityzynonem wymagane jest jednoczesne stosowanie diety ubogiej w fenyloalaninę i tyrozynę oraz monitorowanie aminokwasów w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Dawka początkowa u pacjentów z HT-1 Zalecana początkowa dawka dobowa leku dla dzieci i dorosłych wynosi 1 mg/kg masy ciała, podawana doustnie. Dawkę nityzynonu należy dostosować indywidualnie dla pacjenta. Zalecane jest podawanie dawki raz na dobę. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje.

Modyfikacja dawki u pacjentów z HT-1 Podczas prowadzenia regularnej obserwacji należy kontrolować poziom bursztynyloacetonu w moczu, poziom alfa-fetoproteiny i monitorować wartości testów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Jeśli po upływie jednego miesiąca od rozpoczęcia leczenia nityzynonem bursztynyloaceton jest nadal obecny w moczu, należy zwiększyć dawkę nityzynonu do 1,5 mg/kg masy ciała/dobę. Po dokonaniu oceny wszystkich parametrów biochemicznych może okazać się konieczne zwiększenie dawki do 2 mg/kg masy ciała/dobę. Jest to maksymalna dawka w przypadku wszystkich pacjentów. Jeśli odpowiedź biochemiczna jest zadowalająca, dawkę należy modyfikować jedynie w przypadku zwiększenia masy ciała.

Niemniej oprócz wykonywania powyższych testów, na początku leczenia, po zmianie z dawkowania dwa razy na dobę na raz na dobę lub w przypadku pogorszenia może okazać się konieczna ściślejsza obserwacja wszystkich dostępnych parametrów biochemicznych (tj. poziom bursztynyloacetonu w osoczu, kwasu 5-amionolewulinowego (ALA) w moczu i aktywność syntazy porfobilinogenu (PBG) erytrocytów).

AKU: Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z AKU.

Zalecana dawka w populacji dorosłych z AKU to 10 mg raz na dobę.

Szczególne populacje Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawki leku u osób w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież HT-1: Zalecenia dotyczące dawki w mg/kg są takie same jak w przypadku pacjentów dorosłych. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje.

AKU: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orfadin u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z AKU. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania Zawiesina jest podawana bez rozcieńczenia do ust pacjenta za pomocą strzykawki doustnej. Dołączone do opakowania strzykawki doustne o pojemnościach 1,5 ml, 3 ml i 6 ml są przeznaczone do odmierzania dawki w ml zgodnie z zaleconym dawkowaniem. Strzykawki doustne są skalowane odpowiednio co 0,05 ml, 0,1 ml i 0,25 ml. Poniższa tabela przedstawia sposób przeliczania dawki (mg/ml) w zależności od trzech rozmiarów strzykawki doustnej.

Tabele do przeliczania dawki w zależności od trzech rozmiarów strzykawki doustnej:

Strzykawka doustna 1,5 ml (ze skalą 0,05 ml)	Dawka produktu leczniczego Orfadin	Strzykawka doustna 3 ml (ze skalą 0,1 ml)	Dawka produktu leczniczego Orfadin	Strzykawka doustna 6 ml (ze skalą 0,25 ml)	Dawka produktu leczniczego Orfadin
	mg ml		mg ml		mg ml
	1,00 0,25		4,0 1,0		12,0 3,00
	1,20 0,30		4,5 1,1		13,0 3,25
	1,40 0,35		5,0 1,3		14,0 3,50
	1,60 0,40		5,5 1,4		15,0 3,75
	1,80 0,45		6,0 1,5		16,0 4,00
	2,00 0,50		6,5 1,6		17,0 4,25
	2,20 0,55		7,0 1,8		18,0 4,50
	2,40 0,60		7,5 1,9		19,0 4,75
	2,60 0,65		8,0 2,0		20,0 5,00
	2,80 0,70		8,5 2,1		21,0 5,25
	3,00 0,75		9,0 2,3		22,0 5,50
	3,20 0,80		9,5 2,4		23,0 5,75
	3,40 0,85		10,0 2,5		24,0 6,00
	3,60 0,90 3,80 0,95 4,00 1,00		10,5 2,6 11,0 2,8 11,5 2,9
			12,0 3,0

Ważne informacje dotyczące instrukcji użytkowania: Przed każdym użyciem należy ponownie uzyskać zawiesinę energicznie nią wstrząsając. Przed ponownym uzyskaniem zawiesiny produkt leczniczy może mieć postać stałej bryły z lekko opalizującym supernatantem. Dawkę należy pobrać i podać bezpośrednio po ponownym uzyskaniu zawiesiny. W celu zapewnienia dokładnego dawkowania istotne jest postępowanie zgodnie z instrukcjami dotyczącymi przygotowania i podania dawki, podanymi w punkcie 6.6. Zaleca się, aby fachowy personel medyczny poinstruował pacjenta lub jego opiekuna jak posługiwać się strzykawkami doustnymi żeby upewnić się, że podawana jest prawidłowa objętość i że zalecana dawka jest podawana w mililitrach.

Produkt leczniczy Orfadin jest także dostępny w kapsułkach 2 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg, jeśli uważa się to za bardziej odpowiednie dla pacjenta.

Zaleca się przyjmowanie zawiesiny doustnej razem z jedzeniem, patrz punkt 4.5.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego Do strzykawki doustnej nie należy przymocowywać igły, przewodu dożylnego ani żadnego innego urządzenia do podawania pozajelitowego. Produkt leczniczy Orfadin jest przeznaczony wyłącznie do podania doustnego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

Wizyty kontrolne powinny odbywać się co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zalecane są w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.

Monitorowanie stężenia tyrozyny w osoczu Przed rozpoczęciem leczenia nityzynonem, a następnie w regularnych odstępach czasu – przynajmniej raz w roku, zaleca się wykonania badania oczu z użyciem lampy szczelinowej. Pacjent, u którego występują zaburzenia widzenia podczas leczenia nityzynonem powinien być niezwłocznie zbadany przez okulistę.

HT-1: Należy ustalić, czy pacjent/pacjentka przestrzega zalecanej diety oraz wykonać pomiar stężenia tyrozyny w osoczu. W przypadku, gdy poziom tyrozyny w osoczu przekracza 500 mikromoli/l należy wprowadzić bardziej restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny. Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny w osoczu za pomocą obniżenia lub odstawienia nityzynonu, ponieważ defekt metaboliczny może powodować pogorszenie stanu klinicznego pacjenta.

AKU: U pacjentów, u których wystąpią keratopatie, należy monitorować stężenie tyrozyny w osoczu. Należy wprowadzić restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny w celu utrzymania stężenia tyrozyny w osoczu poniżej 500 mikromoli/l. Ponadto należy tymczasowo odstawić nityzynon i można wznowić jego stosowanie po ustąpieniu objawów.

Obserwacja czynności wątroby HT-1: Należy regularnie obserwować czynności wątroby wykonując testy wątrobowe i obrazowanie wątroby. Ponadto zaleca się obserwowanie stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy. Wzrost stężeń alfa-fetoproteiny w surowicy może być oznaką nieprawidłowego leczenia. Pacjenci z podwyższonym poziomem alfa-fetoproteiny lub oznakami guzków w wątrobie powinni zawsze być badani w kierunku obecności złośliwych nowotworów wątroby.

Obserwacja liczby płytek krwi i białych krwinek (WBC) Zaleca się prowadzenie regularnych obserwacji liczby płytek krwi i białych krwinek zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU, ponieważ podczas oceny klinicznej HT-1 zaobserwowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9. W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9. Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych nityzynonem, którzy jednocześnie otrzymują produkty lecznicze z wąskim oknem terapeutycznym metabolizowane przez CYP 2C9, takie jak warfaryna i fenytoina. Konieczne może być dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych tego typu (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Glicerol Każdy ml zawiera 500 mg. Dawka wynosząca 20 ml zawiesiny doustnej (10 g glicerolu) lub więcej może powodować ból głowy, zaburzenia żołądkowe i biegunkę.

Sód Każdy ml zawiera 0,7 mg (0,03 mmol).

Benzoesan sodu Każdy ml zawiera 1 mg. Zwiększenie stężenia bilirubiny po jej wyparciu z albuminy, spowodowanym przez kwas benzoesowy i jego sole, może nasilić żółtaczkę u przedterminowych oraz donoszonych noworodków z żółtaczką i prowadzić do żółtaczki jąder podkorowych mózgu (złogi niesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej). Dlatego duże znaczenie ma ścisłe monitorowanie poziomu bilirubiny w osoczu nowonarodzonego pacjenta. Stężenie bilirubiny należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia: w przypadku znacznego zwiększenia stężenia bilirubiny w osoczu, zwłaszcza u wcześniaków z takimi czynnikami ryzyka jak kwasica i niski poziom albuminy, należy rozważyć leczenie produktem leczniczym Orfadin w postaci kapsułki w odpowiednio wyliczonej według masy ciała ilości zamiast zawiesiny doustnej, aż do znormalizowania stężenia niesprzężonej bilirubiny w osoczu.

Nityzynon jest metabolizowany in vitro przez CYP 3A4 i w związku z tym modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku równoczesnego podawania nityzynonu z inhibitorami lub lekami indukującymi ten enzym.

Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 (2,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą [AUC] tolbutamidu). W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9 (patrz punkt 4.4). Nityzynon jest słabym induktorem CYP 2E1 (30% zmniejszenie AUC chlorzoksazonu) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (1,7-krotne zwiększenie AUC furosemidu). Nityzynon nie hamował jednak aktywności CYP 2D6 (patrz punkt 5.2).

Jedzenie nie wpływa na dostępność biologiczną nityzononu w postaci zawiesiny doustnej, ale przyjmowanie z jedzeniem zmniejsza tempo wchłaniania i w konsekwencji prowadzi do mniejszych wahań stężeń w surowicy między dawkami. Dlatego zaleca się przyjmowanie zawiesiny doustnej razem z jedzeniem, patrz punkt 4.2.

Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania nityzynonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Orfadin nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania nityzynonu. Nityzynon przenika przez łożysko u ludzi.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nityzynon przenika do mleka ludzkiego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały niepożądane działania leku u młodych w okresie pourodzeniowym wywołane kontaktem z lekiem przez mleko. W związku z tym matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Płodność Brak danych dotyczących wpływu nityzynonu na płodność.

Orfadin wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane dotyczące oczu (patrz punkt 4.8) mogą wpływać na wzrok. W przypadku wpływu na wzrok pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn aż do ustąpienia takiego wpływu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na mechanizm działania, nityzynon zwiększa stężenia tyrozyny u wszystkich pacjentów leczonych nityzynonem. Dlatego zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU częste są związane z podwyższonym stężeniem tyrozyny działania niepożądane dotyczące oka, takie jak zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt i ból oka. W populacji pacjentów z HT-1 inne częste działania niepożądane obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Złuszczające zapalenie skóry może występować niezbyt często.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane uporządkowane wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA i bezwzględnej częstości opierają się na danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z HT-1 i AKU oraz stosowaniu po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z HT-1. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Układ narządów MedDRA	Częstość u pacjentów z HT-1	Częstość u pacjentów z AKU1	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		często	zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często		trombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia
	niezbyt często		leukocytoza
Zaburzenia oka	często		zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt
		bardzo często2	keratopatia
	często	bardzo często2	ból oka
	niezbyt często		zapalenie powiek
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często		złuszczające zapalenie skóry, wysypka rumieniowata
	niezbyt często	często	świąd, wysypka
Badania diagnostyczne	bardzo często	bardzo często	podwyższone stężenia tyrozyny

1Częstość występowania jest oparta na jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z AKU. 2Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem. Pacjenci w badaniu dotyczącym AKU nie stosowali diety restrykcyjnej pod względem zawartości tyrozyny i fenylalaniny.

Opis wybranych działań niepożądanych Leczenie nityzynonem prowadzi do podwyższonego poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem takimi jak zmętnienie rogówki i zmiany hiperkeratotyczne u pacjentów z HT-1 i AKU. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym typem tyrozynemii przez obniżenie poziomu tyrozyny (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z HT-1 granulocytopenia była ciężka (<0,5x109/l) jedynie niezbyt często i nie wiązała się z zakażeniami. Działania niepożądane wpływające na zaburzenia krwi i układu chłonnego wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA ustępowały podczas dalszego leczenia nityzynonem.

Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u pacjentów z HT-1 opiera się głównie na dzieciach i młodzieży, ponieważ stwierdzono, że leczenie nityzynonem należy rozpoczynać niezwłocznie po rozpoznaniu dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1). Z danych uzyskanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu nie wynika, aby profil bezpieczeństwa był różny w różnych podgrupach dzieci i młodzieży lub różny od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Przypadkowe spożycie nityzynonu przez osobę na diecie bez ograniczenia podaży tyrozyny i fenyloalaniny spowoduje podwyższenie poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z toksycznym wpływem na oczy, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym rodzajem tyrozynemii. Brak dostępnych informacji o swoistym leczeniu w przypadku przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16A X04.

Mechanizm działania Nityzynon jest konkurencyjnym inhibitorem dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu, drugiego etapu w metabolizmie tyrozyny. Hamując normalny katabolizm tyrozyny u pacjentów z HT-1 i AKU, nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwych metabolitów na dalszych etapach szlaku metabolicznego w stosunku do dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu.

Zaburzenie biochemiczne w HT-1 polega na braku hydrolazy fumaryloacetooctanu - końcowego enzymu na szlaku katabolicznym tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji toksycznych półproduktów - maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu. W przeciwnym razie te półprodukty zostają zamienione na toksyczne metabolity bursztynyloaceton i bursztynyloacetooctan. Bursztynyloaceton hamuje szlak syntezy porfiryny prowadząc do kumulacji kwasu 5-aminolewulinowego.

Zaburzenie biochemiczne w AKU polega na niedoborze 1,2-dioksygenazy homogentyzynianowej, będącej trzecim enzymem szlaku katabolicznego tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwego metabolitu kwasu homogentyzynowego (HGA), który w przeciwnym razie prowadzi do ochronozy stawów i chrząstki, a poprzez to do rozwoju klinicznych cech choroby.

Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z HT-1 leczenie nityzynonem prowadzi do normalizacji metabolizmu porfiryny z normalną aktywnością syntazy porfobilinogenu erytrocytów i poziomu 5-aminolewulinianu w moczu, zmniejszenia wydalanego z moczem bursztynyloacetonu, zwiększenia stężenia tyrozyny w osoczu oraz zwiększenia wydalanych z moczem kwasów fenolowych. Dane uzyskane podczas badania klinicznego wskazują, że u ponad 90% pacjentów stężenie bursztynyloacetonu wydalanego z moczem uległo normalizacji w pierwszym tygodniu leczenia. Po właściwym dostosowaniu dawki nityzynonu obecność bursztynyloacetonu nie powinna być wykrywana w moczu i osoczu.

U pacjentów z AKU leczenie nityzynonem zmniejsza kumulację HGA. Dostępne dane z badania klinicznego wykazują zmniejszenie stężenia HGA w moczu o 99,7% i zmniejszenie stężenie HGA w surowicy o 98,8% po leczeniu nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów po 12 miesiącach leczenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z HT-1 Badanie kliniczne było otwarte i bez grupy kontrolnej. Częstotliwość dawkowania w badaniu wynosiła dwa razy na dobę. Prawdopodobieństwo przeżycia po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem jest przedstawione w tabeli poniżej. Badanie NTBC (N=250) Wiek na początku leczenia 2 lata 4 lata 6 lat ≤ 2 miesiące 93% 93% 93% ≤ 6 miesięcy 93% 93% 93% > 6 miesięcy 96% 95% 95% Ogólnie 94% 94% 94%

Dane z badania wykorzystanego jako źródło danych historycznych z grup kontrolnych (van Spronsen et al., 1994) wykazały następujące prawdopodobieństwo przeżycia. Wiek w chwili wystąpienia objawów 1 rok 2 lata < 2 miesiące 38% 29% >2-6 miesięcy 74% 74% > 6 miesięcy 96% 96%

Ponadto leczenie nityzynonem powodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego w porównaniu z danymi historycznymi dotyczącymi leczenia jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych. Stwierdzono, że wczesne rozpoczęcie leczenia powoduje dalsze zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego.

W poniższej tabeli przedstawiono prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem u pacjentów w wieku 24 miesięcy lub młodszych w momencie rozpoczęcia leczenia i u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy w momencie rozpoczęcia leczenia:

Badanie NTBC (N=250)
	Liczba pacjentów w punktach				Prawdopodobieństwo braku wystąpienia
	czasowych				raka wątrobowokomórkowego
					(95% przedział ufności) w punktach
					czasowych
	początek	2 lata	4 lata	6 lat	2 lata	4 lata	6 lat
Wszyscy	250	155	86	15	98%	94%	91%
pacjenci					(95; 100)	(90; 98)	(81; 100)
Wiek na	193	114	61	8	99%	99%	99%
początku					(98; 100)	(97; 100)	(94; 100)
leczenia ≤ 24 miesiące
Wiek na	57	41	25	8	92%	82%	75%
początku					(84; 100)	(70; 95)	(56; 95)
leczenia > 24 miesiące

Z międzynarodowej ankiety z udziałem pacjentów z HT-1 leczonych jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych wynika, że raka wątrobowokomórkowego zdiagnozowano u 18% wszystkich pacjentów w wieku 2 lat lub starszych.

Przeprowadzono badanie z udziałem 19 pacjentów z HT-1 oceniające farmakokinetykę, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawkowania raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem dwa razy na dobę. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w działaniach niepożądanych lub innych ocenach bezpieczeństwa między dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę. Żaden z pacjentów nie miał wykrywalnego stężenia bursztynyloacetonu po zakończeniu okresu leczenia jedną dawką na dobę. Badanie wskazuje na to, że podawanie raz na dobę jest bezpieczne i skuteczne u pacjentów w każdym wieku. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg są jednak ograniczone.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z AKU Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 10 mg nityzynonu raz na dobę w leczeniu dorosłych pacjentów z AKU wykazano w randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego, 48-miesięcznym badaniu prowadzonym z grupą kontrolną pacjentów nieleczonych, w grupach równoległych, z udziałem 138 pacjentów (69 leczonych nityzynonem). Pierwszorzędowym punktem końcowym było działanie na stężenie HGA w moczu; po 12 miesiącach obserwowano zmniejszenie o 99,7% w wyniku leczenia nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów. Wykazano, że leczenie nityzynonem ma istotny statystycznie pozytywny wpływ na wskaźnik cAKUSSI (ang. Clinical evaluation Alkaptonuria Severity Score Index - cAKUSSI), pigmentację oczu, pigmentację uszu, osteopenię stawów biodrowych i wiele obszarów kręgosłupa z towarzyszącym bólem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów. Wskaźnik cAKUSSI jest złożoną skalą obejmującą pigmentację oczu i uszu, złogi w nerkach i gruczole krokowym, stenozę aorty, osteopenię, złamania kości, zerwania ścięgien/więzadeł/mięśni, kifozę, skoliozę, endoprotezy stawów i inne objawy AKU. Zatem zmniejszone stężenie HGA u pacjentów leczonych nityzynonem skutkowało spowolnieniem procesu ochronozy i złagodzeniem objawów klinicznych, wspomagając wolniejszą progresję choroby.

Zgłaszano zdarzenia dotyczące oka, takie jak keratopatie i ból oka, zakażenia, ból głowy i zwiększenie masy ciała z częstością występowania większą u pacjentów leczonych nityzynonem niż u nieleczonych pacjentów. Keratopatia prowadziła do tymczasowego lub stałego odstawienia leczenia u 14% pacjentów leczonych nityzynonem, ale ustępowała po odstawieniu nityzynonu.

Dane dla pacjentów >70 lat nie są dostępne.

5.2 Farmakokinetyka

Nie przeprowadzono formalnych badań wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nityzynonu. U 10 zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki kapsułek nityzynonu (1 mg/kg masy ciała) końcowy okres półtrwania (mediana) nityzynonu w osoczu wynosił 54 godziny (wahając się od 39 do 86 godzin). Analizę parametrów farmakokinetycznych populacji przeprowadzono na grupie 207 pacjentów z HT-1. Klirens i okres półtrwania określono odpowiednio jako 0,0956 l/kg masy ciała/dobę i 52,1 godziny.

Badania in vitro wykorzystujące mikrosomy ludzkiej wątroby i enzymy P450 z ekspresją cDNA wykazały ograniczony metabolizm, w którym pośredniczy CYP 3A4.

Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon powodował 2,3-krotne zwiększenie AUC∞ tolbutamidu (substrat CYP 2C9), co wskazuje na umiarkowane hamowanie aktywności CYP 2C9. Nityzynon powodował około 30% zmniejszenie AUC∞ chlorzoksazonu, co wskazuje na słabą indukcję aktywności CYP 2E1. Nityzynon nie hamuje aktywności CYP 2D6, ponieważ podanie nityzynonu nie wpływało na AUC∞ metoprololu. AUC∞ furosemidu uległo 1,7-krotnemu zwiększeniu, co wskazuje na słabe hamowanie aktywności OAT1/OAT3 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania przez nityzynon metabolizmu, w którym pośredniczą CYP 1A2, 2C19 lub 3A4 lub indukowania CYP 1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się hamowania przez nityzynon transportu, w którym pośredniczą P-gp, BCRP lub OCT2. Nie oczekuje się, aby stężenie nityzynonu w osoczu osiągnięte w warunkach klinicznych hamowało transport, w którym pośredniczą OATP1B1 i OATP1B3.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nityzynon stosowany w dawkach klinicznie istotnych wykazuje toksyczność dla zarodka i płodu u szczurów, myszy i królików. U królików nityzynon powodował uzależniony od wielkości dawki wzrost wad rozwojowych (przepuklina pępkowa i wytrzewienie) poczynając od dawki 2,5-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (2 mg/kg/dobę).

Badanie przed i postnatalne myszy wykazało statystycznie istotne ograniczenie przeżycia i wzrostu miotów w okresie karmienia przy podawaniu odpowiednio 125- i 25-krotnie większej dawki niż maksymalna dawka zalecana dla ludzi, z trendem negatywnego wpływu na przeżycie miotów zaczynającym się od dawki 5 mg/kg/dobę. U szczurów kontakt z lekiem przez mleko powodował zmniejszenie średniej urodzeniowej masy ciała i zmętnienie rogówki.

W badaniach in vitro nie zauważono działania mutagennego, a jedynie słabe klastogenne działanie. W badaniach in vivo nie stwierdzono śladów genotoksyczności (test mikrojąderkowy i badanie nieplanowej syntezy DNA na myszach). Nityzonon nie wykazał działania rakotwórczego w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych (TgrasH2).

6.1 Substancje pomocnicze

Hydroksypropylometyloceluloza Glicerol Polisorbinian 80 Sodu benzoesan (E211) Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian Aromat truskawkowy (sztuczny) Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata. Po pierwszym otwarciu produkt jest stabilny w użyciu przez 2 miesiące w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Po upływie tego okresu produkt należy usunąć.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać pionowo.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Brązowa szklana butelka 100 ml (typu III) z białą zakrętką z HPDE zabezpieczającą przed dostępem dzieci z uszczelnieniem i plombą. Każda butelka zawiera 90 ml zawiesiny doustnej. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę, jeden adapter LDPE butelki oraz 3 polipropylenowe (PP) strzykawki doustne (1,5 ml, 3 ml i 6 ml).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed każdym użyciem należy ponownie uzyskać zawiesinę energicznie nią wstrząsając. Przed ponownym uzyskaniem zawiesiny produkt leczniczy może mieć postać stałej bryły z lekko opalizującym supernatantem. Dawkę należy pobrać i podać bezpośrednio po ponownym uzyskaniu zawiesiny. W celu zapewnienia dokładnego dawkowania istotne jest postępowanie zgodnie z instrukcjami dotyczącymi przygotowania i podania dawki, podanymi poniżej.

W celu dokładnego odmierzania zaleconej dawki dołączono trzy strzykawki doustne (1,5 ml, 3 ml i 6 ml). Zaleca się, aby fachowy personel medyczny poinstruował pacjenta lub jego opiekuna jak posługiwać się strzykawkami doustnymi w celu upewnienia się, że podawana jest prawidłowa objętość.

W jaki sposób po raz pierwszy przygotować nową butelkę leku:

Przed zastosowaniem pierwszej dawki należy energicznie potrząsnąć butelką, ponieważ podczas długotrwałego przechowywania cząstki utworzą na dnie butelki stałą bryłę.

Rycina A. Rycina B. Rycina C.

1. Wyjąć butelkę z lodówki. Proszę zanotować na etykiecie butelki datę jej wyjęcia z lodówki.

2. Energicznie potrząsać butelką przez przynajmniej 20 sekund aż do całkowitego zniknięcia

stałej bryły na dnie butelki (Rycina A).

3. Zdjąć zakrętkę zabezpieczającą przed dostępem dzieci, mocno dociskając ją i obracając

w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara (Rycina B).

4. Postawić otwartą butelkę pionowo na stole i mocno wepchnąć plastikowy adapter jak najdalej

do szyjki butelki (Rycina C). Zamknąć butelkę zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci.

W celu kolejnego dawkowania należy przestrzegać następujących instrukcji „W jaki sposób przygotować dawkę leku”.

W jaki sposób przygotować dawkę leku

Rycina D. Rycina E. Rycina F.

1. Energicznie potrząsać butelką przez przynajmniej 5 sekund (Rycina D).

2. Następnie natychmiast otworzyć butelkę zdejmując zakrętkę zabezpieczającą przed dostępem

dzieci.

3. Wepchnąć do końca tłok strzykawki doustnej.

4. Trzymać butelkę w pozycji pionowej i mocno włożyć strzykawkę doustną do otworu adaptera

u góry butelki (Rycina E).

5. Ostrożnie obrócić butelkę do góry dnem z założoną strzykawką doustną (Rycina F).

6. W celu pobrania zaleconej dawki (ml), powoli pociągnąć w dół tłok, aż górna krawędź tłoka

jest idealnie wyrównana z linią oznaczającą dawkę (Rycina F). Jeżeli wewnątrz napełnionej strzykawki doustnej znajdują się jakiekolwiek pęcherzyki powietrza, popchnąć tłok z powrotem, aż pęcherzyki zostaną usunięte. Następnie ponownie pociągnąć tłok w dół, aż górna krawędź jest idealnie wyrównana z linią oznaczającą dawkę.

7. Ponownie obrócić butelkę w pozycję pionową i odłączyć strzykawkę doustną delikatnie

wykręcając ją z butelki.

8. W celu uniknięcia zbrylenia w strzykawce doustnej dawkę należy podać natychmiast do ust

(bez rozcieńczenia). Strzykawka doustna powinna być powoli opróżniana, aby umożliwić przełykanie. Szybkie wstrzykiwanie produktu leczniczego może spowodować zadławienie.

9. Bezpośrednio po użyciu założyć zakrętkę zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Nie należy

usuwać adaptera z butelki.

10. Butelka może być przechowywana w temperaturze nieprzekraczającej 25°C lub w lodówce.

Czyszczenie Strzykawkę doustną należy natychmiast wyczyścić wyłącznie zimną wodą wodociągową, w razie potrzeby wsuwając i wysuwając tłok. Strząsnąć nadmiar wody i pozostawić strzykawkę doustną do wyschnięcia aż do podania kolejnej dawki. Nie rozmontowywać strzykawki doustnej.

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Szwecja

8. Numer pozwolenia

EU/1/04/303/005

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 lutego 2005. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19 stycznia 2010.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.