Podmiot odpowiedzialny: Vertex pharmaceuticals (ireland) limited

Orkambi

Granulat w saszetce

Opakowania i refundacja

Dawka 100 mg + 125 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 100 mg + 125 mg
Opakowanie
56 sasz.	Pełna odpłatność

Dawka 150 mg + 188 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 150 mg + 188 mg
Opakowanie
56 sasz.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Z posiłkiem Rano Wieczór

Zawartość saszetki wymieszać z łyżeczką (5 ml) miękkiego pokarmu lub płynu o temperaturze pokojowej lub niższej i spożyć w całości w ciągu godziny; posiłek powinien zawierać tłuszcze.

Dorośli

Produkt Orkambi w postaci granulatu jest przeznaczony dla dzieci; u pacjentów w wieku 6 lat i starszych oraz dorosłych należy stosować Orkambi w tabletkach (patrz ChPL tabletek).

Dzieci

Dzieci w wieku 2–5 lat: przy masie ciała <14 kg 1 saszetka (lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg) doustnie co 12 godzin, a przy masie ciała ≥14 kg 1 saszetka (lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg) co 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Nie stosować u dzieci poniżej 1. roku życia.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Produkt Orkambi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu CF. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować dokładną i sprawdzoną metodę oznaczania genotypu w celu potwierdzenia obecności mutacji F508del na obydwu allelach genu CFTR.

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 1 roku i starszych

Wiek	Masa ciała	Moc
1 do <2 lat	7 kg do <9=kg=	lumakaft=mog/riwa75akft94o=mr=g=	1 saszetka=	1 saszetka
	9=kg do <14=kg=	lumaakfto=mrg/1iw00aakftor=m12g5=	1 saszetka=	1 saszetka
	≥14=kg=	lumakaft=omrgL15i0wakaf=mtgo=r 1	881 saszetka=	1 saszetka
2 do 5 lat	<14=kg=	lumaakfto=mrg/1iw00aakftor=m12g5=	1 saszetka=	1 saszetka=
	≥14=kg=	lumakaftM=omrgL15iwakaf=mtgo=r 1	881 saszetka=	1 saszetka=
6 lat i starsi=	Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach=

Dawka (co 12 godzin) Wiezoc re Rano m

Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu tygodnia.

Ten produkt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze należy spożyć tuż przed przyjęciem dawki lub tuż po jej przyjęciu (patrz punkt 5.2).

Pominięcie dawki

Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta pominięta dawka, upłynęło mniej niż 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Jeżeli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjenta należy pouczyć, aby poczekał do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących produkt Orkambi, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A. Jeżeli jednak rozpoczyna się leczenie u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, przez pierwszy tydzień leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień, aby umożliwić efekt indukcji lumakaftoru w jego stanie stacjonarnym. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz Tabela 2).

Tabela 2. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A

Wiek	Masa ciała	Moc	1. tydzień leczeni=	od 2. tygodnia a
1 do <2 lat	7 kg do <9=kg=	lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg	1 saszetka co drugi dzień 8 tj. w dniu 51., 3., 5., 7. 8	W 8. dobie i w następnych dniach należy stosować pełną zalecaną dawkę dobową
	9=kg do <14=kg=	lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg
	≥14=kg=	lumakaft=omgrLi1w50akaft=morg1=8
2 do 5 lat	<14=kg=	lumakaft=omgrLi1w00akaft=morg1=2
	≥14=kg=	lumakaft=omgrLi1w50akaft=morg1=8
S lat i starsi=	Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach

Jeżeli nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca dłużej niż tydzień, a następnie wznawia się leczenie w trakcie przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A, przez pierwszy tydzień po ponownym rozpoczęciu leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień (patrz Tabela 2). Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki.

Brak doświadczenia w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu, po rozważeniu ryzyka i korzyści z leczenia, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Orkambi należy ostrożnie stosować w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – patrz Tabela 3.

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

Wiek	Masa ciała	Moc	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)		Ciężkie = (klasa C w skali ChildJPaugha)
			Rano	Wiezoc rem	Rano	Wiezoc rem

lumakaftor 75 mg 7 kg do <9 kg iwakaftor 94=mg= 1 do 9=kg do lumakaft=omgr= 100 1 saszetka 1 saszetka <2 lat <14=kg= iwakaft=mogr= 1125saszetka doustnego doustnego lumakaftor 150 mg doustnego granulatu ≥14 kg granulatu Bez dawki iwakaftor 188 mg granulatu na dobę co drugi lumakaftor 100 mg na dobę lub <14 kg dzień 2 do iwakaftor 125 mg rzadziej 5 lat lumakaftor 150 mg ≥14 kg iwakaftor 188 mg

Odstępy między dawkami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orkambi u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia.

Całą zawartość każdej saszetki z granulatem należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu. Mieszaninę należy spożyć w całości. Miękkie pokarmy i płyny to m.in. puree z owoców lub warzyw, jogurty smakowe, mus jabłkowy, woda oraz mleko (w tym mleko kobiece i mleko modyfikowane dla niemowląt) lub soki. Pokarm lub płyn powinien mieć temperaturę pokojową lub niższą. Wykazano, że produkt jest stabilny przez jedną godzinę po wymieszaniu, a zatem powinien zostać przyjęty w tym czasie.

Pacjenci z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR

Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem nie jest skuteczny u pacjentów z CF z mutacją F508del na jednym allelu oraz z mutacją na drugim allelu, która może prowadzić do braku wytwarzania CFTR lub która in vitro prowadzi do braku odpowiedzi na podawanie iwakaftoru (patrz punkt 5.1).

Pacjenci z CF z mutacją genu CFTR powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III)

Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF z mutacją genu CFTR na jednym allelu, powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III), niezależnie od obecności mutacji F508del na drugim allelu. Ponieważ ekspozycja na iwakaftor ulega istotnemu zmniejszeniu w przypadku leczenia skojarzonego z lumakaftorem, lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem nie należy stosować u tych pacjentów.

Działania niepożądane ze strony układu oddechowego

Działania niepożądane ze strony układu oddechowego (np. uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, duszność, skurcz oskrzeli i nieprawidłowe oddychanie) częściej występowały w trakcie rozpoczynania stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Poważne objawy ze strony układu oddechowego częściej występowały u pacjentów, u których procent wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second, ppFEV1) wynosił <40 i mogły prowadzić do przerwania stosowania produktu leczniczego. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z FEV 1 <40 jest ograniczone i zaleca się dodatkowe monitorowanie takich pacjentów podczas rozpoczynania leczenia (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano także przejściowy spadek wartości FEV

Brak doświadczenia we wdrażaniu leczenia lumakaftorem w

skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc i nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc.

Wpływ na ciśnienie tętnicze

U niektórych pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano podwyższone ciśnienie tętnicze. Podczas leczenia wszystkich pacjentów należy okresowo badać ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8).

Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby

U pacjentów z CF mogą występować nieprawidłowości w czynności wątroby, w tym zaawansowana choroba wątroby. U pacjentów z CF oraz zaawansowaną chorobą wątroby zgłaszano pogorszenie czynności wątroby. U pacjentów z CF i istniejącą wcześniej marskością wątroby wraz z nadciśnieniem wrotnym otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano dekompensację czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepienia narządu zgłaszano w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia u pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby i bez niej, leczonych innymi modulatorami CFTR.

Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby, i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Jeżeli lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem stosowany jest u takich pacjentów, należy ich poddać ścisłej obserwacji po rozpoczęciu leczenia, a dawkę należy zmniejszyć (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

U pacjentów z CF otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem często zgłaszano podwyższoną aktywność aminotransferaz. W niektórych przypadkach wzrost aktywności aminotransferaz związany był z jednoczesnym wzrostem całkowitego stężenia bilirubiny w osoczu. Podwyższoną aktywność aminotransferaz obserwowano częściej u dzieci niż u pacjentów dorosłych. Wśród kohort dzieci i młodzieży w różnym wieku podwyższoną aktywność aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat niż u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (patrz punkt 4.8).

Ponieważ nie można wykluczyć związku z uszkodzeniem wątroby, zaleca się przeprowadzenie oceny wyników testów czynnościowych wątroby (aminotransferaza alaninowa (AlAT), aminotransferaza asparaginowa (AspAT) i bilirubina) przed rozpoczęciem stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia, a w trakcie dalszego leczenia raz na rok. U pacjentów z podwyższoną aktywnością AlAT, AspAT lub stężeniem bilirubiny w wywiadzie należy rozważyć częstsze przeprowadzanie testów czynnościowych wątroby.

U pacjentów, u których wystąpią kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie produktu leczniczego i niezwłocznie oznaczyć aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy. W przypadku aktywności AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź aktywności AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej >2 × GGN i (lub) żółtaczki klinicznej należy przerwać podawanie produktu leczniczego. Należy bardzo dokładnie kontrolować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Należy dokładnie zbadać możliwe przyczyny, a pacjentów bardzo dokładnie obserwować pod kątem objawów progresji klinicznej. Po ustąpieniu nieprawidłowości należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Pacjentów, którzy wznowią leczenie po przerwaniu, należy bardzo dokładnie kontrolować.

Depresja

U pacjentów leczonych lumakaforem w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze, nietypowe zmiany w zachowaniu, lęk lub bezsenność oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Substraty CYP3A

Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z czułymi substratami CYP3A lub substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5).

Hormonalne środki antykoncepcyjne, w tym środki podawane doustnie, w postaci wstrzyknięć, przez skórę i w postaci implantów, w razie jednoczesnego stosowania z produktem Orkambi, nie są uznawane za skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.5).

Silne induktory CYP3A

Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Orkambi z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]) (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności nerek

Zaleca się zachowanie ostrożności, stosując lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2. i 5.2).

Zaćma

Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem oraz iwakaftorem w monoterapii. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego zagrożenia związanego ze stosowaniem iwakaftoru (patrz punkt 5.3). U dzieci i młodzieży, u których rozpoczyna się stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem zaleca się przeprowadzanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia.

Pacjenci po przeszczepieniu narządu

Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Biorąc pod uwagę ekspozycję oraz zalecane dawki, uważa się, że profil interakcji jest taki sam dla wszystkich mocy i postaci farmaceutycznych.

Stosowany w monoterapii lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A, natomiast iwakaftor w monoterapii jest słabym inhibitorem CYP3A. Inne produkty lecznicze potencjalnie mogą wpływać na działania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku ich jednoczesnego stosowania, jak również lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może potencjalnie wpływać na działanie innych produktów leczniczych.

Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na działanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem

Inhibitory CYP3A

Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, nie wpływało na ekspozycję na lumakaftor, ale zwiększało 4,3-krotnie ekspozycję na iwakaftor. Ze względu na działanie indukcyjne lumakaftoru na CYP3A, w stanie stacjonarnym, ekspozycja netto na iwakaftor w przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorem CYP3A nie powinna przekroczyć wartości ekspozycji, gdy iwakaftor podawany jest w monoterapii, w zatwierdzonym dla monoterapii dawkowaniu 150 mg co 12 godzin.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A4. Jeżeli jednak rozpoczyna się stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, dawkę należy dostosować (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi inhibitorami CYP3A.

Induktory CYP3A

Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, w minimalnym stopniu wpływało na wartość ekspozycji na lumakaftor, lecz zmniejszało ekspozycję (AUC) na iwakaftor o 57%. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi induktorami CYP3A.

Potencjalny wpływ lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem na działanie innych produktów leczniczych

Substraty CYP3A

Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A. Stosowany w monoterapii iwakaftor jest słabym inhibitorem CYP3A. Spodziewanym efektem netto stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem jest silna indukcja CYP3A. Z tego względu jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z substratami CYP3A może zmniejszać ekspozycję na te substraty (patrz punkt 4.4).

Substraty P-gp

Badania in vitro wskazywały, że lumakaftor może potencjalnie zarówno hamować, jak i indukować P-gp. Ponadto badanie kliniczne z zastosowaniem iwakaftoru w monoterapii wykazało, że iwakaftor jest słabym inhibitorem P-gp. Dlatego jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z substratami P-gp (np. digoksyną) może wpływać na ekspozycję na te substraty.

Substraty CYP2B6 i CYP2C

Nie przeprowadzono badań in vivo interakcji z substratami CYP2B6 oraz CYP2C. Badania in vitro wskazują, że lumakaftor może potencjalnie indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, oraz CYP2C19, chociaż in vitro obserwowano również hamowanie CYP2C8 i CYP2C9. Ponadto badania in vitro wskazują, że iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na substraty CYP2C8 i CYP2C9 (zwiększenie lub zmniejszenie), zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2C19 oraz istotnie zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2B6.

Potencjalne interakcje lumakaftoru stosowanego w skojarzeniu z iwakaftorem z transporterami

Badania in vitro wykazały, że lumakaftor jest substratem białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie produktu Orkambi z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami BCRP może zwiększać stężenie lumakaftoru w osoczu. Lumakaftor jest inhibitorem nośnika anionów organicznych (ang. organic anion transporter, OAT) 1 oraz 3. Lumakaftor i iwakaftor są inhibitorami BCRP. Jednoczesne podawanie produktu Orkambi z produktami leczniczymi będącymi substratami OAT1/3 oraz BCRP może zwiększać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu. Lumakaftor i iwakaftor nie są inhibitorami OATP1B1, OATP1B3 ani nośników kationów organicznych (ang. organic cation transporter, OCT) 1 oraz 2. Iwakaftor nie jest inhibitorem OAT1 ani OAT3.

Interakcje potwierdzone i inne potencjalnie istotne interakcje

W Tabeli 4 zamieszczono informacje dotyczące potwierdzonego lub spodziewanego wpływu lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem na inne produkty lecznicze, lub wpływu innych produktów leczniczych na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. Informacje przedstawione w Tabeli 4 pochodzą głównie z badań in vitro. Podstawą do określenia zaleceń zawartych w Tabeli 4 w kolumnie „Uwagi kliniczne” były badania interakcji, znaczenie w praktyce klinicznej lub spodziewane interakcje wynikające z mechanizmów eliminacji. Jako pierwsze wymieniono interakcje o największym znaczeniu w praktyce klinicznej.

Tabela 4. Interakcje potwierdzone i inne potencjalnie istotne interakcje - zalecenia dotyczące dawkowania podczas stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z innymi produktami leczniczymi

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego: Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
Jednocześnie stosowane produkty lecznicze o największym znaczeniu w praktyce klinicznej
Leki przeciwalergiczne:
montelukast	↔ LUM, IVA
	↓ montelukast Ze względu na indukcję CYP3A/2C8/2C9 przez LUM	Nie zaleca się dostosowywania dawki montelukastu. W uzasadnionych przypadkach w czasie jednoczesnego podawania z lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem należy odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na montelukast, co może zmniejszać jego skuteczność.
feksofenadyna	↔=LUM, IVA= =	=
	↑ lub ↓ feksofenadyna= Ze względu na potencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki feksofenadyny. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na feksofenadynę.
Antybiotyki:
klarytromycyna, telitromycyna	↔=LUM= ↑ IVA Ze względu na hamowanie CYP3A przez klarytromycynę, telitromycynę	Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli podawanie klarytromycyny lub telitromycyny rozpoczyna się u pacjentów aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem.
Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego: Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
	↓ klarytromycyna, telitromycyna Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM	Rozpoczynając stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących klarytromycynę lub telitromycynę, dawkę lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w pierwszym tygodniu leczenia należy zmniejszyć do jednej tabletki na dobę. Należy rozważyć leczenie alternatywne dla wymienionych antybiotyków, takie jak azytromycyna. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na klarytromycynę i telitromycynę, co może zmniejszać ich skuteczność.
erytromycyna=	↔=LUM= ↑ IVA Ze względu na hamowanie CYP3A przez erytromycynę	Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku jednoczesnego podawania z erytromycyną.
	↓ erytromycyna= Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM	Należy rozważyć leczenie alternatywne dla erytromycyny, takie jak azytromycyna. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na erytromycynę, co może zmniejszać jej skuteczność.
Leki przeciwdrgawkowe:
karbamazepina, fenobarbital, fenytoina	↔ LUM ↓ IVA Ze względu na indukcję CYP3A przez wymienione leki przeciwdrgawkowe
	↓ karbamazepina, fenobarbital, fenytoina Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami przeciwdrgawkowymi. Ekspozycja na iwakaftor i leki przeciwdrgawkowe może ulec istotnemu zmniejszeniu, co może zmniejszyć skuteczność obydwu substancji czynnych.
Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego: Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
Leki przeciwgrzybicze:
itrakonazol*, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol	↔=LUM= ↑ IVA Ze względu na hamowanie CYP3A przez wymienione leki przeciwgrzybicze	Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli podawanie wymienionych leków przeciwgrzybiczych rozpoczyna się u pacjentów aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem.
	↓ itrakonazol, ketokonazol, worykonazol Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM	Rozpoczynając stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących wymienione leki przeciwgrzybicze, dawkę lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w pierwszym tygodniu leczenia należy zmniejszyć do jednej tabletki na dobę.
	↓ pozakonazol= Ze względu na indukcję UGT przez LUM	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami przeciwgrzybiczymi. Jeżeli stosowanie wymienionych leków jest konieczne, pacjentów należy bardzo dokładnie monitorować w celu wykrycia możliwych zakażeń grzybiczych występujących mimo leczenia przeciwgrzybiczego. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione przeciwgrzybicze produkty lecznicze, co może zmniejszać ich skuteczność.
flukonazol=	↔=LUM= ↑ IVA Ze względu na hamowanie CYP3A przez flukonazol	Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku jednoczesnego podawania z flukonazolem.
	↓ flukonazol= Ze względu na indukcję przez LUM; flukonazol jest usuwany głównie przez nerki w postaci niezmienionej, obserwowano jednak niewielkie zmniejszenie ekspozycji na flukonazol podczas stosowania silnych induktorów.	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki flukonazolu. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na flukonazol, co może zmniejszać jego skuteczność.
Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego: Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
Leki przeciwzapalne:
ibuprofen	↔ LUM, IVA
	↓ ibuprofen Ze względu na indukcję CYP3A/2C8/2C9 przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki ibuprofenu. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na ibuprofen, co może zmniejszać jego skuteczność.
Antybiotyki przeciwprątkowe:=
ryfabutyna, ryfampicyna*, ryfapentyna	↔ LUM ↓ IVA Ze względu na indukcję CYP3A przez antybiotyki przeciwprątkowe
	↓ ryfabutyna= Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi antybiotykami przeciwprątkowymi. Ekspozycja na iwakaftor może ulec zmniejszeniu, co może zmniejszać skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki ryfabutyny. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na ryfabutynę, co może zmniejszać jej skuteczność.
	↔=ryfampicyna, ryfapentyna
Benzodiazepiny:
midazolam,=triazolam	↔=LUM, IVA=	=
	↓ midazolam, triazolam= Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi benzodiazepinami. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem będzie zmniejszał ekspozycję na midazolam i triazolam, co zmniejszy ich skuteczność.
Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego: Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
Hormonalne środki antykoncepcyjne:
etynyloestradiol, noretyndron i inne progestageny	↓ etynyloestradiol, noretyndron, i inne progestageny Z powodu indukcji CYP3A/UGT by LUM	W przypadku jednoczesnego stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych z lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem, w tym środków podawanych doustnie, w postaci wstrzyknięć, przez skórę i w postaci implantów, nie należy traktować ich jako skutecznej metody antykoncepcji. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne, co może zmniejszać ich skuteczność.
Leki immunosupresyjne:
cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus (stosowane po przeszczepie narządu)	↔ LUM, IVA
	↓ cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami immunosupresyjnymi. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem będzie zmniejszał ekspozycję na wymienione leki immunosupresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. Nie przeprowadzono badań stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów po przeszczepie narządu.
Inhibitory pompy protonowej:
ezomeprazol, lanzoprazol, omeprazol	↔=LUM, IVA=	=
	↓ ezomeprazol, lanzoprazol, omeprazol Ze względu na indukcję CYP3A/2C19 przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych inhibitorów pompy protonowej. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione inhibitory pompy protonowej, co może zmniejszać ich skuteczność.
Leki ziołowe:=
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)	↔ LUM ↓ IVA Ze względu na indukcję CYP3A przez ziele dziurawca zwyczajnego	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z zielem dziurawca zwyczajnego. Ekspozycja na iwakaftor może ulec zmniejszeniu, co może zmniejszać skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem.
Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego: Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
Inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze mające znaczenie w praktyce klinicznej
Leki przeciwarytmiczne:
digoksyna=	↔ LUM, IVA
	↑ lub ↓ digoksyna Ze względu na potencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp	Stężenie digoksyny w surowicy należy kontrolować, a dawkę należy stopniowo zwiększać, aż do osiągnięcia pożądanego działania klinicznego. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na digoksynę.
Leki przeciwzakrzepowe:
dabigatran	↔=LUM, IVA=	=
	↑ lub ↓ dabigatran= Ze względu na potencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp	W przypadku jednoczesnego podawania z lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem uzasadnione jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki dabigatranu. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na dabigatran.
warfaryna	↔=LUM, IVA
	↑ lub ↓ warfaryna= Ze względu na potencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie CYP2C9 przez LUM	Należy kontrolować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie warfaryny z lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na warfarynę.
Leki przeciwdepresyjne:
cytalopram, escytalopram, sertralina	↔=LUM, IVA=	=
	↓ cytalopram, escytalopram, sertralina Ze względu na indukcję CYP3A/2C19 przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych leków przeciwdepresyjnych. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki przeciwdepresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność.
bupropion	↔=LUM, IVA=	=
Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego: Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
	↓ bupropion Ze względu na indukcję CYP2B6 przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych leków przeciwdepresyjnych. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki przeciwdepresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność.
Kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym:
metyloprednizolon, prednizon	↔ LUM, IVA
	↓ metyloprednizolon, prednizon Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na metyloprednizolon i prednizon, co może zmniejszać ich skuteczność.
Antagoniści receptora H2:
ranitydyna=	↔=LUM, IVA=	=
	↑ lub ↓ ranitydyna= Ze względu na potencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki ranitydyny. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na ranitydynę.
Doustne leki przeciwcukrzycowe:
repaglinid	↔=LUM, IVA=	=
	↓ repaglinid= Ze względu na indukcję CYP3A/2C8 przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki repaglinidu. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na repaglinid, co może zmniejszać jego skuteczność.

Uwagi: ↑ = wzrost stężenia, ↓ = zmniejszenie stężenia, ↔ = brak zmian; LUM = lumakaftor; IVA = iwakaftor.

Na podstawie badań klinicznych interakcji. Wszystkie inne prezentowanie interakcje są interakcjami przewidywanymi

Fałszywie dodatnie wyniki badań moczu na obecność THC

U pacjentów otrzymujących produkt Orkambi odnotowywano przypadki fałszywie dodatnich wyników badań przesiewowych moczu na obecność tetrahydrokannabinolu (ang. tetrahydro cannabinol, THC). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnej metody do potwierdzenia wyników.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: duszność (14,0%) , biegunka (11,0%) oraz nudności (10,2%).

Ciężkie działania niepożądane obejmowały objawy ze strony wątroby i dróg żółciowych, np. zwiększoną aktywność aminotransferaz (0,5%), cholestatyczne zapalenie wątroby (0,3%) oraz encefalopatię wątrobową (0,1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 5 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem i iwakaftorem w monoterapii w badaniach klinicznych i badaniach bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz iwakaftor w monoterapii

Klasyfikacja układów i narządów=	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	bardzo często=	Zapalenie nosogardła*=
	często=	Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia psychiczne=	nieznana=	Depresja=
Zaburzenia naczyniowe=	niezbyt często=	Nadciśnienie tętnicze=
Zaburzenia układu nerwowe=go	bardzo często=	Ból głowy, zawroty głowy*=
	niezbyt często=	Encefalopatia wątrobowa†=
Zaburzenia ucha i błędnika=	często=	Ból ucha, dyskomfort w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenie przedsionkowe*=
	niezbyt często=	Niedrożność przewodu słuchowego*=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	bardzo często=	Niedrożność nosa, duszność, kaszel= produktywny, zwiększona ilość plwociny=
	często=	Nieprawidłowe oddychanie, ból jamy ustnej i gardła, niedrożność zatok, wyciek z nosa, rumień gardła, skurcz oskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	Ból w jamie brzusznej*, ból w nadbrzuszu, biegunka, nudności
	często	Wzdęcia, wymioty
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	często=	Podwyższona aktywność aminotransferaz wątrobowych=
	niezbyt często=	Cholestatyczne zapalenie wątroby‡=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej=	często=	Wysypka=
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	często=	Menstruacja nieregularna, bolesne miesiączkowanie, krwotok maciczny, guzy w piersi*=
	niezbyt często=	Obfite krwawienie miesiączkowe, brak miesiączki, zbyt częsta miesiączka, zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia brodawek sutkowych, ból brodawki sutkowej, rzadkie miesiączkowanie=
Badania diagnostyczne=	bardzo często=	Bakterie w plwocinie*=
	często=	Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi=
	niezbyt często=	Podwyższone ciśnienie tętnicze=

*Działania niepożądane oraz częstości obserwowane u pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru w monoterapii. † 1 pacjent z 738 ‡ 2 pacjentów z 738

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z 96-tygodniowego badania uzupełniającego (809-105) były zgodne z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania pochodzącymi z badań fazy III (badania 809-103 i 809-104).

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych

W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 0,8%, 2,0%, i 5,2% oraz 0,5%, 1,9%, i 5,1% odpowiednio w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz w grupie placebo. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z aktywnością aminotransferaz wynosiła 5,1% i 4,6% odpowiednio w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem i u pacjentów otrzymujących placebo. U siedmiu pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony wątroby, którym towarzyszył wzrost aktywności aminotransferaz, z czego w 3 przypadkach obserwowano jednoczesny wzrost całkowitego stężenia bilirubiny. Po przerwaniu stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem parametry czynnościowe wątroby u wszystkich pacjentów powróciły do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia lub uległy znaczącej poprawie (patrz punkt 4.4).

Spośród 7 pacjentów z marskością wątroby w chwili rozpoczęcia leczenia i (lub) nadciśnieniem wrotnym, którzy otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w ramach badań fazy III kontrolowanych placebo, pogorszenie czynności wątroby, któremu towarzyszyły: wzrost aktywności AlAT, AspAT, wzrost stężenia bilirubiny oraz encefalopatia wątrobowa, obserwowano u jednego pacjenta. Zdarzenie to wystąpiło w ciągu 5 dni od rozpoczęcia stosowania leku i ustąpiło po przerwaniu podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z CF otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki dekompensacji czynności wątroby, w tym niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu i (lub) zgonu (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane ze strony układu oddechowego

W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego (np. uczucia dyskomfortu w klatce piersiowej, duszności, skurczu oskrzeli i nieprawidłowego oddychania) wynosiła 26,3% w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w porównaniu do 17,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania tych działań niepożądanych była większa u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia mieli niższą FEV

W przybliżeniu 3/4 tych zdarzeń rozpoczynało się w trakcie pierwszego tygodnia

leczenia i u większości pacjentów objawy ustąpiły bez konieczności przerywania stosowania leku. W większości były to działania niepożądane łagodne lub umiarkowane, nieciężkie i nie spowodowały przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).

W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy IIIb (badanie 809-106) w grupie 46 pacjentów w wieku 12 lat i starszych z zaawansowaną chorobą płuc (ppFEV 1 < 40) (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 29,1 [zakres od 18,3 do 42,0]), częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego wynosiła 65,2%. W podgrupie 28 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od pełnej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (2 tabletki co 12 godzin), częstość występowania działań niepożądanych wynosiła 71,4%, natomiast u 18 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od zmniejszonej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (1 tabletka co 12 godzin w okresie do 2 tygodni, następnie zwiększenie do pełnej dawki), częstość występowania działań niepożądanych wynosiła 55,6%. Spośród pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od pełnej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie działanie niepożądane ze strony układu oddechowego, u trzech pacjentów dawka została później zmniejszona, a u trzech pacjentów przerwano leczenie. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od połowy dawki, nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych ze strony układu oddechowego, nie zmniejszono dawki ani nie przerwano leczenia (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia miesiączkowania

W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania złożonych zaburzeń miesiączkowania (brak miesiączki, bóle menstruacyjne, obfite krwawienia miesiączkowe, nieregularne krwawienia miesiączkowe, krwotok maciczny, rzadko występujące krwawienia miesiączkowe oraz krwawienia występujące częściej niż fizjologicznie) wynosiła 9,9% w grupie pacjentek otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 1,7% u kobiet otrzymujących placebo. Te zaburzenia miesiączkowania występowały częściej w podgrupie pacjentek przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne (25,0%) w porównaniu do pacjentek niestosujących antykoncepcji hormonalnej (3,5%) (patrz punkt 4.5). Działania te w większości były łagodne lub umiarkowane i nieciężkie. U pacjentek otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, 2/3 tych zdarzeń ustąpiły, a mediana czasu ich trwania wynosiła 10 dni.

Podwyższone ciśnienie tętnicze

W trakcie badań 809-103 i 809-104 działania niepożądane związane z podwyższonym ciśnieniem tętniczym (np. nadciśnienie tętnicze, podwyższone ciśnienie tętnicze) były obserwowane u 0,9% (7/738) pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem. Takich działań niepożądanych nie odnotowano w grupie placebo.

U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem (średnie wartości ciśnienia na początku badania: 114 mmHg ciśnienie skurczowe oraz 69 mmHg ciśnienie rozkurczowe) maksymalny wzrost ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości na początku badania wynosił 3,1 mmHg oraz 1,8 mmHg, odpowiednio dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. U pacjentów otrzymujących placebo (średnie wartości ciśnienia na początku badania: 114 mmHg ciśnienie skurczowe oraz 69 mmHg ciśnienie rozkurczowe) maksymalny wzrost ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości na początku badania wynosił 0,9 mmHg oraz 0,9 mmHg, odpowiednio dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego.

Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość ciśnienia skurczowego >140 mmHg lub ciśnienia rozkurczowego >90 mmHg, wynosił odpowiednio 3,4% oraz 1,5% w grupie leczonej iwakaftorem w skojarzeniu z lumakaftorem, w porównaniu do 1,6% oraz 0,5% w grupie placebo (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 46 pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 2 lat (badanie 809-122), 60 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat (badanie 809-115), 161 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badania 809-011 i 809-109) oraz u 194 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, z CF z homozygotyczną mutacją F508del, którzy otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w ramach badań klinicznych. Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat wzięli udział w badaniach 809-103 i 809-104.

Ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży na ogół pokrywa się z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów. Nieliczne wybrane działania niepożądane zgłaszane są zwłaszcza w populacji dzieci i młodzieży.

Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania pochodzące z trzech trwających 96 tygodni badań przedłużonych z udziałem 52, 57 i 239 pacjentów w wieku 1 roku i starszych (badanie 809-124), 2 lat i starszych (badanie 809-116) i 6 lat i starszych (badanie 809-110) z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR były zasadniczo zgodne z wynikami trwających 24 tygodnie badań poprzedzających. Badania poprzedzające przeprowadzono u pacjentów w wieku od 1 do poniżej 2 lat (badanie 809-122 poprzedzające badanie 809-124), w wieku od 2 do 5 lat (badanie 809-115 poprzedzające badanie 809-116) i w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badania 809-011 i 809-109 poprzedzające badanie 809-110).

Opis wybranych działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat

Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych

W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III z udziałem 58 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-011) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 5,3%, 8,8%, i 19,3%. U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny > 2 × GGN. Poza jednym pacjentem, u którego przerwano stosowanie leku, u wszystkich pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz dawkowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem kontynuowano lub z powodzeniem wznowiono po przerwaniu.

W trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania klinicznego fazy III z udziałem 204 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-011) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 1,0%, 4,9%, i 12,6% u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 2,0%, 3,0% i 7,9% u pacjentów otrzymujących placebo. U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny > 2 × GGN. U dwóch pacjentów z grupy otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz u dwóch pacjentów z grupy otrzymującej placebo przerwano leczenie z powodu podwyższonej aktywności aminotransferaz.

W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III z udziałem 60 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat (badanie 809-115) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 8,3% (5/60), 11,7% (7/60), i 15,0% (9/60). U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny > 2 × GGN. U trzech pacjentów przerwano leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem z powodu podwyższonej aktywności aminotransferaz.

W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III z udziałem 46 pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 2 lat (badanie 809-122) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła 2,2% (1/46), 4,3%% (2/46), i 10,9% (5/46). U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny >2 × GGN. U jednego pacjenta przerwano leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem z powodu podwyższonej aktywności aminotransferaz.

Działania niepożądane ze strony układu oddechowego

W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III (badanie 809-011) z udziałem 58 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 91,4) częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego wynosiła 6,9% (4/58).

W trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania klinicznego fazy III (badanie 809-109) z udziałem pacjentów w wieku 6 do poniżej 12 lat (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 89,8) częstość występowania objawów ze strony układu oddechowego wynosiła 18,4% u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 12,9% u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas serii badań spirometrycznych wykonywanych na początku leczenia zaobserwowano spadek wartości ppFEV 1 po podaniu dawki. Bezwzględna zmiana wartości po upływie od 4 do 6 godzin po podaniu leku w stosunku do stanu przed podaniem wynosiła -7,7 w dniu 1. i -1,3 w dniu 15. u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. W 16. tygodniu wartość ppFEV 1 przestała spadać po podaniu leku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu oddechowego; kod ATC: R07AX30

Mechanizm działania

Białko CFTR tworzy kanał chlorkowy i obecne jest na powierzchni komórek nabłonkowych wielu narządów. Mutacja F508del wpływa na białko CFTR na wiele sposobów, przede wszystkim zaburzając przetwarzanie białek i transport komórkowy, co prowadzi do zmniejszenia ilości białka CFTR na powierzchni komórki. Białko F508del-CFTR, które w niewielkiej ilości dociera do powierzchni komórki, charakteryzuje się niewielkim prawdopodobieństwem otwarcia kanału (upośledzone bramkowanie kanału). Lumakaftor jest substancją korygującą białko CFTR, która działa bezpośrednio na białko F508del-CFTR, usprawniając przetwarzanie i transport komórkowy białka, dzięki czemu zwiększa się ilość funkcjonalnego białka CFTR na powierzchni komórki. Iwakaftor jest substancją wzmacniającą działanie białka CFTR, która nasila transport jonów chlorkowych poprzez zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału (lub bramkowania) tworzonego przez białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania lumakaftoru i iwakaftoru jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, czego skutkiem jest zwiększony transport jonów chlorkowych. Dokładne mechanizmy, za pomocą których lumakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, nie zostały poznane.

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie

W badaniu klinicznym fazy II kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą oceniano zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w odpowiedzi na podanie lumakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych. W badaniu tym 10 pacjentów (z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR) ukończyło leczenie obejmujące podawanie lumakaftoru w monoterapii w dawce 400 mg co 12 godzin przez 28 dni, a następnie dodanie do schematu iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godzin przez kolejne 28 dni. Natomiast 25 pacjentów (z homozygotyczną i heterozygotyczną mutacją F508del) ukończyło badanie, otrzymując placebo. Różnica pomiędzy monoterapią lumakaftorem w dawce 400 mg co 12 godzin a placebo, oceniana jako średnia wartość zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 28. dnia była statystycznie istotna i wynosiła -8,2 mmol/l (95% CI: -14, -2). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, podawanym co 12 godzin, a grupą placebo, oceniana jako średnia wartość zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 56. dnia była statystycznie istotna i wynosiła -11 mmol/l (95% CI: -18, -4).

W badaniu 809-109 z udziałem pacjentów z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR w wieku od 6 do poniżej 12 lat różnica między grupami leczenia (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów) w stężeniu jonów chlorkowych w pocie dla wartości bezwzględnej zmiany w 24. tygodniu w porównaniu z placebo wynosiła -24,9 mmol/l (nominalna wartość p < 0,0001). Różnica między grupami leczenia (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów) dla średniej wartości bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w dniu 15. i w tygodniu 4. w porównaniu z placebo wynosiła -20,8 mmol/l (95% CI: -23,4, -18,2; nominalna wartość p < 0,0001).

W badaniu 809-115 z udziałem pacjentów z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR w wieku od 2 do 5 lat średnia wartość bezwzględnej zmiany w stężeniu jonów chlorkowych w pocie w obrębie grupy leczenia od wartości początkowej do 24. tygodnia wynosiła -31,7 mmol/l (95% CI: -35,7, -27,6). Dodatkowo średnia wartość bezwzględnej zmiany w stężeniu jonów chlorkowych w pocie od 24. tygodnia do 26. tygodnia po dwutygodniowym okresie wymywania leku (w celu oceny odpowiedzi podczas przerwy w leczeniu) wzrosła o 33,0 mmol/l (95% CI: 28,9, 37.1; nominalna wartość p < 0,0001), co oznaczało powrót do wartości początkowych po usunięciu leku z organizmu. W 24. tygodniu u 16% dzieci stężenie jonów chlorkowych w pocie zmniejszyło się do wartości poniżej 60 mmol/l, a u żadnego dziecka wartość ta nie spadła poniżej 30 mmol/l.

Badanie 809-122 z udziałem pacjentów z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR w wieku od 1 roku do poniżej 2 lat wykazało, że leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem zmniejszało stężenie jonów chlorkowych w pocie w 4. tygodniu i działanie to utrzymywało się do 24. tygodnia. Średnia wartość bezwzględnej zmiany w stężeniu jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej wynosiła w 24. tygodniu -29,1 (13,5) mmol/l (95% CI: -34,8, -23,4). Dodatkowo średnia wartość bezwzględnej zmiany w stężeniu jonów chlorkowych w pocie od 24. tygodnia do 26. tygodnia po dwutygodniowym okresie wymywania leku wynosiła 27,3 (11,1) mmol/l (95% CI: 22,3, 32,3). Zmiana ta oznaczała powrót do wartości początkowych po usunięciu leku z organizmu.

Zmiany FEV 1

W badaniu klinicznym fazy II kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą oceniano również zmiany ppFEV 1 w odpowiedzi na podanie lumakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych. Różnica pomiędzy monoterapią lumakaftorem w dawce 400 mg co 12 godzin a placebo, oceniana jako średnia wartość bezwzględnej zmiany ppFEV 1, wynosiła -4,6% (95% CI: -9,6, 0,4) od początku badania do 28. dnia, 4,2% (95% CI: –1,3, 9,7) od początku badania do 56. dnia oraz 7,7% (95% CI: 2,6, 12,8; istotne statystycznie) od 28. do 56. dnia (po dołączeniu iwakaftoru do monoterapii lumakaftorem).

Zmniejszenie częstości akcji serca

W trakcie 24-tygodniowych badań klinicznych fazy III kontrolowanych placebo maksymalne zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 6 uderzeń na minutę, w porównaniu do wartości na początku badania, obserwowano w 1. oraz 15. dniu, około 4 do 6 godzin po podaniu. Po 15. dniu nie monitorowano częstości akcji serca po podaniu produktu leczniczego w tych badaniach. Od 4. tygodnia w grupie pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem zmiana średniej częstości akcji serca przed podaniem produktu leczniczego wynosiła od 1 do 2 uderzeń na minutę poniżej wartości na początku badania. Odsetek pacjentów, u których częstość akcji serca podczas leczenia wynosiła <50 uderzeń na minutę, wynosił 11% w grupie pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem, w porównaniu do 4,9% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

Elektrofizjologia serca

W szczegółowym badaniu klinicznym QT, w którym oceniano lumakaftor 600 mg raz na dobę + iwakaftor 250 mg co 12 godzin oraz lumakaftor 1000 mg raz na dobę + iwakaftor 450 mg co 12 godzin, nie obserwowano żadnych znaczących zmian w długości odstępu QTc ani w ciśnieniu tętniczym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z CF w wieku 12 lat i starszych, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR

Skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, z udziałem 1108 klinicznie stabilnych pacjentów z CF, w których 737 pacjentów randomizowano do grup otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem.

Pacjentów w obydwóch badaniach klinicznych randomizowano w stosunku 1:1:1, odpowiednio do grupy otrzymującej lumakaftor w dawce 600 mg raz na dobę oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin, lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin lub placebo. Pacjenci przyjmowali badany lek razem w posiłkiem zawierającym tłuszcze, przez 24 tygodnie, oprócz przepisanego im leczenia CF (np. leki rozszerzające oskrzela, antybiotyki wziewne, dornaza alfa i hipertoniczny roztwór soli). Pacjenci biorący udział w tych badaniach kwalifikowali się do badania przedłużonego z zastosowaniem ślepej próby.

W badaniu 809-103 oceniano 549 pacjentów z CF, w wieku 12 lat i starszych (średnia wieku 25,1 lat) z ppFEV 1 w chwili włączania do badania pomiędzy 40 a 90 (średnia wartość ppFEV1 60,7 na początku badania [zakres od 31,1 do 94,0]). W badaniu 809-104 oceniano 559 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (średnia wieku 25,0 lat) z ppFEV 1 w chwili włączania do badania pomiędzy 40 a 90 (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 60,5 [zakres od 31,3 do 99,8]). Z badania wykluczano pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono zakażenia mikroorganizmami takimi jak Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa lub Mycobacterium abscessus lub u których stwierdzono 3 lub więcej nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT, AP, GGT ≥3 razy GGN lub całkowite stężenie bilirubiny ≥2 razy GGN).

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w obydwu badaniach była wartość bezwzględnej zmiany ppFEV 1, od początku badania do 24. tygodnia. Inne zmienne w ocenie skuteczności to względna zmiana ppFEV 1 w porównaniu do początku badania, bezwzględna zmiana wskaźnika masy ciała (BMI) w porównaniu do początku badania, bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R, odsetek pacjentów, u których względna zmiana ppFEV 1 od początku badania do 24. tygodnia wynosiła ≥5%, oraz liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (w tym zaostrzenia wymagające hospitalizacji lub dożylnej antybiotykoterapii), do 24. tygodnia.

W obydwu badaniach klinicznych stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 (patrz Tabela 6). Średnia poprawa wartości ppFEV1 następowała szybko (15. dzień) i utrzymywała się przez 24 tygodnie. W 15. dniu różnica pomiędzy grupą otrzymująca lumakaftor w dawce 400 mg/iwakaftor w dawce 250 mg, co 12 godzin, a grupą placebo, oceniana jako średnia wartość bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1, w porównaniu do początku badania, wynosiła 2,51 punktu procentowego w analizie zbiorczej dla badań 809-103 i 809-104 (p<0,0001). Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, stopnia ciężkości choroby, płci oraz regionu geograficznego. Do badań klinicznych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem fazy III włączono 81 pacjentów z ppFEV 1 na początku badania <40. W tej podgrupie pacjentów różnica pomiędzy grupami leczenia była porównywalna do tej, jaką obserwowano u pacjentów z ppFEV ≥40. W 24. tygodniu różnica pomiędzy grupą otrzymującą lumakaftor w dawce 1 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin, a grupą placebo, dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1 w porównaniu do początku badania, w analizie zbiorczej dla badań 809-103 i 809-104, wynosiła 3,39 punktu procentowego (p=0,0382) w przypadku pacjentów z wartością ppFEV <40 oraz 2,47 punktu procentowego (p<0,0001) w przypadku 1 pacjentów z wartością ppFEV 1 ≥40.

Tabela 6. Podsumowanie pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych wyników badania 809-103 i badania 809-104*

		Badanie 809-103		Badanie 809-104		Analiza zbiorcza (badanie 809-103 i badanie 809-104)
		Placebo (n=184)	LUM 400 mg co 12 godz./ IVA 250 mg co 12 godz. (n=182)	Placebo (n=187)	LUM 400 mg co 12 godz./ IVA 250 mg co 12 godz. EnZ187)	Placebo (n=371)	LUM 400 mg co 12 godz./ IVA 250 mg co 12 godz. (n=369)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 w 24. tygodniu (punkty procentowe)	Różnica pomiędzy grupami leczenia=	–	2,41 (p=0,0003 ) †	–	2,65 (p=0,0011 ) †	–	2,55 (p<0,000 1)
	Zmiana w obrębie grupy leczenia	-0,73 (p=0,216 8)	1,68 (p=0,0051 )	-0,02 (p=0,973 0)	2,63 (p<0,0001 )	-0,39 (p<0,349 4)	2,16 (p<0,000 1)
Względna zmiana wartości ppFEV1 w 24. tygodniu (%)	Różnica pomiędzy grupami leczenia=	–	4,15 (p=0,0028 )†	–	4,69 (p=0,0009 )†	–	4,4 (p<0,000 1)
	Zmiana w obrębie grupy leczenia	-0,85 (p=0,393 4)	3,3 (p=0,0011 )	0,16 (p=0,879 3)	4,85 (p<0,0001 )	-0,34 (p=0,637 5)	4,1 (p<0,000 1)
Bezwzględna zmiana wskaźnika masy ciała (BMI) w 24. tygodniu (kg/m2)	Różnica pomiędzy grupami leczenia=	–	0,13 (p=0,1938 )	–	0,36 (p=0,0001 )†	–	0,24 (p=0,000 4)
	Zmiana w obrębie grupy leczenia	0,19 (p=0,006 5)	0,32 (p<0,0001 )	0,07 (p=0,289 2)	0,43 (p<0,0001 )	0,13 (p=0,006 6)	0,37 (p<0,000 1)
Bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionarius za CFQ-R w 24. tygodniu (punkty)	Różnica pomiędzy grupami leczenia=	–	1,5 (p=0,3569 )	–	2,9 (p=0,0736 )	–	2,2 (p=0,051 2)
	Zmiana w obrębie grupy leczenia	1,1 (p=0,342 3)	2,6 (p=0,0295 )	2,8 (p=0,015 2)	5,7 (p<0,0001 )	1,9 (p=0,021 3)	4,1 (p<0,000 1)
Odsetek pacjentów ze względną zmianą ppFEV1 w 24. tygodniu ≥5%	%	25%	32%	26%	41%	26%	37%
	Iloraz szans	–	1,43 (p=0,1208 )	–	1,90 (p=0,0032 )	–	1,66 (p=0,001 3)
		Badanie 809-103		Badanie 809-104		Analiza zbiorcza (badanie 809-103 i badanie 809-104)
		Placebo (n=184)	LUM 400 mg co 12 godz./ IVA 250 mg co 12 godz. (n=182)	Placebo (n=187)	LUM 400 mg co 12 godz./ IVA 250 mg co 12 godz. EnZ187)	Placebo (n=371)	LUM 400 mg co 12 godz./ IVA 250 mg co 12 godz. (n=369)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc do 24. tygodnia	liczba zdarzeń (odsetek/ 48 tyg.)	112 (1,07)	73 (0,71)	139 (1,18)	79 (0,67)	251 (1,14)	152 (0,70)
	Iloraz wskaźnikó w	–	0,66= (p=0,0169 )	–	0,57= (p=0,0002 )	–	0,61= (p<0,000 1)

*W każdym badaniu przeprowadzono analizę hierarchiczną w obrębie każdej grupy otrzymującej aktywne leczenie, dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych, w odniesieniu do grupy placebo, dla każdego etapu, p≤0,0250, dla wszystkich poprzednich badań zastosowanie miał ten sam poziom ufności dla stwierdzenia istotności statystycznej. †Wskazuje istotność statystyczną potwierdzoną analizą hierarchiczną.

W 24. tygodniu odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły zaostrzenia objawów ze strony płuc, był istotnie wyższy u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w porównaniu do grupy placebo. W analizie zbiorczej iloraz wskaźników zaostrzeń do 24. tygodnia, u osób otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin; n=369), wynosił 0,61 (p<0,0001), co odpowiada redukcji względnej o 38% w porównaniu do placebo. Częstość zdarzeń, w ujęciu rocznym obejmującym 48 tygodni, wynosiła 0,70 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 1,14 w grupie otrzymującej placebo. Stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem istotnie zmniejszało ryzyko zaostrzeń wymagających hospitalizacji o 61% w porównaniu do placebo (iloraz wskaźników =0,39, p<0,0001; częstość zdarzeń/48 tygodni wynosiła 0,17 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,45 w grupie placebo) oraz zmniejszało liczbę zaostrzeń wymagających antybiotykoterapii dożylnej o 56% (iloraz wskaźników=0,44, p<0,0001; częstość zdarzeń/48 tygodni wynosiła 0,25 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,58 w grupie placebo). Wyniki te nie zostały uznane za statystycznie istotne, co potwierdziła analiza hierarchiczna dla pojedynczych badań.

Badanie uzupełniające dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności długoterminowej

Badanie 809-105 było wieloośrodkowym uzupełniającym badaniem przedłużonym fazy III, prowadzonym metodą grup równoległych, z udziałem pacjentów z CF, w tym pacjentów w wieku 12 lat i starszych będących uczestnikami badań 809-103 i 809-104. To badanie przedłużone zostało zaprojektowane do oceny bezpieczeństwa i skuteczności podczas długoterminowego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Spośród 1108 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu 809-103 i 809-104, niezależnie od przydzielonej grupy leczenia, u 1029 (93%) podawano produkt i stosowano leczenie aktywne w badaniu 809-105 (lumakaftor w dawce 600 mg raz na dobę oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin lub lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin) przez dodatkowy okres do 96 tygodni (tj. całkowity okres wyniósł do 120 tygodni). Pierwszorzędowa analiza skuteczności tego przedłużonego badania objęła dane uzyskane do 72. tygodnia badania 809-105, natomiast analiza wrażliwości została przeprowadzona na podstawie danych uzyskanych do 96. tygodnia badania 809-105.

U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-103 lub 809-104 efekt leczenia utrzymywał się przez okres dodatkowych 96 tygodni badania 809-105, przy czym za wartość odniesienia przyjęto wartość początkową. W przypadku pacjentów, u których zmieniono terapię z placebo na substancję czynną, obserwowano zmiany podobne do obserwowanych u pacjentów, którzy w badaniu 809-103 lub 809-104 otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (patrz Tabela 6). Wyniki badania 809-105 zostały przedstawione na Rycinie 1 oraz w Tabeli 7.

Rycina 1. Bezwzględna zmiana wartości należnej FEV 1 w czasie każdej z wizyt od punktu początkowego†.

,= 1 h V c

E yz F sje pp ni ic m oś ja art n ą w d ej to e dn m glę ne z w zo z c li be b a o an ie i n m de Z śr	= ==
	Wart.pocz d tydz. t	ydz. tydz. tydz. kont	. kont. kont. kont.		kont. kont. kont. kont. kont. kont.
	15 4	8 16 24 d15 tydz. 8 tydz. 16 tydz. 24 tydz. 36				tydz.48 tydz. 60 tydz.72	tydz. 84	tyd	z. 96
				Wiytz a Lumakaftor 400 mg co 12 godzin, iwakaftor 250 mg co 12 godzin Placebo/lumakaftor 400 mg co 12 godzin, iwakaftor 250 mg co 12 godzin Placebo=
= † Z badań 809-103, 809-104 oraz 809-105. = Tabela 7. Długoterminowy wpływ stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-105*

	Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin (n=176)**=			Lumakaftor 400=mg co 1=2godzi w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin (n=369)†=
Wartość początkowa i końcowa	Średnia (SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	Wartość p	Średnia (SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	Wartość p
Wartość początkowa ppFEV1‡	60,2 (14,7)			60,5 (14,1)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od wartości początkowej (punkty procentowe)=
72. tydzień przedłużenia		(n=134)= 1,5 (0,2; 2,9)=	0,0254		(n=273)= 0,5 (-0,4; 1,5)=	0,2806
96. tydzień przedłużenia		(n=75) 0,8 (-0,8; 2,3)=	0,3495		(n=147)= 0,5 (-0,7; 1,6)=	0,4231

	Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin (n=176)**=			Lumakaftor 400=mg co 1=2godzi w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin (n=369)†=
Wartość początkowa i końcowa	Średnia (SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	Wartość p	Średnia (SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	Wartość p
Względna zmiana wartości ppFEV1 od wartości początkowej (%)
72. tydzień przedłużenia		(n=134)= 2,6 (0,2; 5,0)	0,0332		(n=273)= 1,4 (-0,3; 3,2)	0,1074
96. tydzień przedłużenia		(n=75) 1,1 (-1,7; 3,9)=	0,4415		(n=147)= 1,2 (-0,8; 3,3)=	0,2372
Wartość początkowa BMI (kg/m2)‡	20,9 (2,8)			21,5 (3,0)
Bezwzględna zmiana wartości BMI od wartości początkowej (kg/m2)
72. tydzień przedłużenia		(n=145) 0,62 (0,45; 0,79)	<0,0001		(n=289)= 0,69 (0,56; 0,81)	<0,0001
96. tydzień przedłużenia		(n=80) 0,76 (0,56; 0,97)=	<0,0001		(n=155) 0,96 (0,81; 1,11)=	<0,0001
Wartość początkowa punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (punkty)Á	70,4 (18,5)			68,3 (18,0)
Bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza=CFQ-R (punkty)=
72. tydzień przedłużenia		(n=135)= 3,3 (0,7; 5,9)=	0,0124		(n=269)= 5,7 (3,8; 7,5)=	<0,0001
96. tydzień przedłużenia		(n=81) 0,5 (-2,7; 3,6)=	0,7665		(n=165) 3,5 (1,3; 5,8)=	0,0018

	Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin (n=176)**=			Lumakaftor 400=mg co 1=2godzi w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin (n=369)†=
Wartość początkowa i końcowa	Średnia (SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	Wartość p	Średnia (SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	Wartość p
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (zdarzeń) † *
Liczba zdarzeń na pacjentorok (95% CI) (odsetek/48 tygodni)		0,69 (0,56; 0,85)			0,65 (0,56; 0,75)
Liczba zdarzeń wymagających hospitalizacji na pacjentorok (95% CI) (odsetek/48 tygodni)		0,30 (0,22; 0,40)			0,24 (0,19; 0,29)
Liczba zdarzeń wymagających podania dożylnego antybiotyku na pacjentorok (95% CI) (odsetek/48 tygodni)		0,37 (0,29; 0,49)			0,32 (0,26; 0,38)

W sumie 82% pacjentów (421 z 516 zakwalifikowanych) ukończyło 72. tydzień tego badania; 42% pacjentów ukończyło 96. tydzień. Większość pacjentów przerwała udział w badaniu ze względów innych niż bezpieczeństwo. ** W przypadku pacjentów kontynuujących leczenie z badań 809-103 i 809-104 (zmiana z placebo na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem) całkowita ekspozycja wyniosła do 96 tygodni. Podawanie lumakaftoru w dawce 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg co 12 godzin jest zgodne z zalecanym dawkowaniem. *** Odsetek przypadków na pacjentorok został przeliczony na rok na podstawie danych z 48 tygodni † W przypadku pacjentów kontynuujących leczenie z badań 809-103 i 809-104 (pozostający w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem) całkowita ekspozycja wyniosła do 120 tygodni. Podawanie lumakaftoru w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin, jest zgodne z zalecanym dawkowaniem. ‡ Wartością początkową była wartość początkowa w badaniu 809-105 dla grupy zmieniającej leczenie z placebo na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin. Za wartość początkową dla grupy otrzymującej lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin, przyjęto wartość początkową dla badań 809-103 i 809-104.

Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR

Badanie 809-102 było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy II, kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 125 pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych, z wartością ppFEV 1 od 40 do 90 włącznie, z mutacją F508del na jednym allelu, oraz z mutacją na drugim allelu, która może prowadzić do braku wytwarzania białka CFTR, lub która in vitro prowadzi do braku odpowiedzi na podawanie iwakaftoru.

Pacjenci otrzymywali albo lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (n=62) albo placebo (n=63), oprócz przepisanego im leczenia CF. Pierwszorzędowym punktem końcowym była poprawa czynności płuc, mierzona jako średnia wartość bezwzględnej zmiany ppFEV 1 od początku badania do 56. dnia. Stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem nie prowadziło do znacznej poprawy ppFEV 1 z uwzględnieniem placebo u pacjentów z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR (różnica pomiędzy grupami leczenia 0,60 [p=0,5978]) i do braku jakiejkolwiek znaczącej poprawy wskaźnika masy ciała (BMI) lub masy ciała (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z CF w wieku od 6 do poniżej 12 lat, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR

Badanie 809-109 było trwającym 24 tygodnie, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym fazy III z udziałem 204 pacjentów z CF w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku 8,8 roku). W badaniu 809-109 oceniano pacjentów ze wskaźnikiem klirensu płuc (LCI 2,5) ≥7,5 podczas początkowej wizyty przesiewowej (średni wskaźnik LCI 2,5 10,28 na początku badania [zakres: 6,55 do 16,38]) i ppFEV 1 ≥70 podczas wizyty przesiewowej (średnia wartość ppFEV1 89,8 na początku badania [zakres: 48,6 do 119,6]). Oprócz zaleconego leczenia CF pacjenci otrzymywali lumakaftor w dawce 200 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg co 12 godzin (n=103) lub placebo (n=101). Z badania wykluczano pacjentów, u których stwierdzano 2 lub więcej nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT, AP, GGT ≥3 razy GGN) lub AlAT bądź AspAT >5 × GGN, lub całkowite stężenie bilirubiny >2 razy GGN.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była wartość bezwzględnej zmiany LCI 2,5 od początku badania do 24. tygodnia. Główne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do dnia 15. oraz w 4. i 24. tygodniu (patrz Działanie farmakodynamiczne), bezwzględną zmianę wskaźnika BMI od początku badania do 24. tygodnia, bezwzględną zmianę punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do 24. tygodnia. Wyniki te przedstawiono w Tabeli 8 poniżej:

Tabela 8. Zestawienie pierwszorzędowych i głównych drugorzędowych punktów końcowych w badaniu 809-109

		Placebo (n=101)	200 mg lumakaftoru + 250 mg iwakaftoru co 12 godz. (n=103)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Bezwzględna zmiana wskaźnika klirensu płuc (LCI2,5) od początku badania do 24. tygodnia	Różnica między grupami leczenia	–	-1,09= (p<0,0001)=
	Zmiana wewnątrzgrupowa=	0,08= (p=0,5390)=	-1,01 (p<0,0001)
Główne drugorzędowe punkty końcowe*
Bezwzględna zmiana wskaźnika BMI w 24. tygodniu (kg/m2)	Różnica między grupami leczenia	–	0,11= (p=0,2522)=
	Zmiana wewnątrzgrupowa	0,27= (p=0,0002)=	0,38= (p<0,0001)=
Bezwzględna zmiana oceny punktowej wg CFQ-R do 24. tygodnia	Różnica między grupami leczenia	–	2,5= (p=0,0628)=
	Zmiana wewnątrzgrupowa=	3,0= (p=0,0035)=	5,5= (p<0,0001)=

Badanie obejmowało główne drugorzędowe punkty końcowe i inne drugorzędowe punkty końcowe.

Oceniano także procent wartości należnej FEV 1 (ppFEV1) jako klinicznie istotny inny drugorzędowy punkt końcowy. U pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem różnica między grupami leczenia dla średniej wartości zmiany bezwzględnej ppFEV 1 od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 2,4 (p=0,0182).

Pacjenci z mukowiscydozą w wieku co najmniej 6 lat uczestniczący w badaniach 809-011 i 809-109 zostali włączeni do wieloośrodkowego uzupełniającego badania przedłużonego fazy III (badanie 809-110). To badanie przedłużone zostało zaprojektowane do oceny bezpieczeństwa i skuteczności podczas długoterminowego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem.

Spośród 262 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu 809-011 lub 809-109, niezależnie od przydzielonej grupy leczenia, u 239 (91%) podawano produkt i stosowano leczenie aktywne w badaniu przedłużonym (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat otrzymywali lumakaftor w dawce 200 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin; pacjenci w wieku ≥12 otrzymywali lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin) przez dodatkowy okres do 96 tygodni (tj. całkowity okres wyniósł do 120 tygodni) (patrz punkt 4.8). Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności oraz częstość zdarzeń zaostrzenia objawów ze strony płuc na pacjentorok przedstawiono w Tabeli 9.

Tabela 9. Długotrwały wpływ stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-110

	Zmiana placebo na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (P-L/I) (n = 96)*		Lumakaftor w=skojarzeniu z iwakaftorem – lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (L/I-L/I) (n = 143)*
Wartość początkowa i końcowa	Średnia (SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	Średnia (SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)
	n = 101		n = 128
Wartość początkowa wskaźnika LCI2,5‡**	10,26 (2,24)		10,24 (2,42)
Bezwzględna zmiana wskaźnika LCI2,5 od początku badania=
96. tydzień przedłużenia		(n = 69)= -0,86 (-1,33; J0,38)=	=	⡮=Z=U8)= -0,85 (-1,25; J0,45) =
	n = 101		n = 161
Wartość początkowa BMI (kg/m2)‡	16,55 (1,96)		16,56 (1,77)
Bezwzględna zmiana wartości BMI od wartości początkowej (kg/m2)
96. tydzień przedłużenia		(n = 83)= 2,04 (1,77; 2,31)=		⡮=Z=130)= 1,78 (1,56; 1,99)=
	n = 78		n = 135=	=
Wartość początkowa punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R‡ (punkty)	77,1 (15,5)=	=	78,5 (14,3)=	=
Bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (punkty)=
= 96. tydzień przedłużenia		(n = 65) 6,6 (3,1; 10,0)=	=	⡮=Z=108)= 7,4 (4,8; 10,0)=
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (zdarzeń) (FAS i ROS w badaniu 809-109)†
Liczba zdarzeń na pacjentorok (95% CI)		n = 96= 0,30 (0,21; 0,43)=	=	n=Z=103= 0,45 (0,33; 0,61)=

Uczestnicy otrzymujący placebo w badaniu 809-011 (n = 96), u których w badaniu przedłużonym rozpoczęto aktywne leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem (P-L/I). Uczestnicy otrzymujący lumakaftor w skojarzeniu

z iwakaftorem w dowolnym z badań poprzedzających [badanie 809-011 (n = 49) lub badanie 809-109 (n = 94)], którzy w dalszym ciągu otrzymywali aktywne leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu przedłużonym (L/I-L/I). ‡ Początkiem badania dla obu grup (P-L/I i L/I-L/I) był początek badania 809-011 i 809-109 (badania poprzedzającego), a odpowiednia wartość n odnosi się do populacji objętej analizą w badaniu poprzedzającym. ** Badanie cząstkowe dotyczące oceny wskaźnika LCI obejmowało 117 uczestników z grupy L/I-L/I i 96 uczestników z grupy P-L/I. † FAS = pełna populacja objęta analizą (ang. full analysis set) (n = 103) obejmuje uczestników, którzy otrzymywali L/I w badaniu 809-109 i badaniu 809-110, ocenianych w łącznym okresie badania z zastosowaniem L/I; ROS = populacja zmiany leczenia (ang. rollover set) (n = 96) obejmuje uczestników, którzy otrzymywali placebo w badaniu 809-109 i L/I w badaniu 809-110, ocenianych w okresie obecnego badania 809-110.

Badanie 809-115: Badanie bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci w wieku od 2 do 5 lat z CF z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR

W badaniu 809-115 oceniano 60 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat na etapie badania przesiewowego (średni wiek w okresie początkowym 3,7 roku). Zgodnie z masą ciała podczas badań przesiewowych pacjenci otrzymywali granulat zmieszany z pokarmem co 12 godzin; pacjenci o masie ciała poniżej 14 kg (n = 19) otrzymywali granulat w dawce: lumakaftor 100 mg i iwakaftor 125 mg, a pacjenci o masie ciała 14 kg lub większej (n = 41), otrzymywali granulat w dawce: lumakaftor 150 mg i iwakaftor 188 mg, przez 24 tygodnie, dodatkowo do przepisanych terapii CF. W celu oceny skutków przerwania leczenia pacjenci odbywali wizytę kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa po 2-tygodniowym okresie wymywania leku.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały bezwzględną zmianę w stosunku do wartości początkowych w stężeniu jonów chlorkowych w pocie w 24. tygodniu oraz bezwzględną zmianę w stężeniu jonów chlorkowych w pocie od 24. tygodnia do 26. tygodnia (patrz Działanie farmakodynamiczne), jak również punkty końcowe wymienione w Tabeli 10.

Tabela 10. Zestawienie drugorzędowych punktów końcowych w badaniu 809-115

Drugorzędowe punkty końcowe*=	Lumakaftor/iwakaftor=
Bezwzględna zmiana wskaźnika BMI od wartości początkowej	n = 57 0,27 95% CI: 0,07, 0,47; p=Z=0,0091=
Bezwzględna zmiana wskaźnika z-score dla stosunku BMI i wieku od wartości początkowej	n = 57 0,29 95%=CI: 0,14, 0,45; p=Z=0,0003=
Bezwzględna zmiana masy ciała (kg) od wartości początkowej	n = 57 1,4 95% CI: 1,2, 1,7; p=Y=0,0001=
Bezwzględna zmiana wskaźnika z-score dla stosunku masy ciała i wieku od wartości początkowej	n = 57 0,26 95% CI: 0,15, 0,38; p=Y=0,0001=
Bezwzględna zmiana wzrostu (cm) od wartości początkowej	n = 57 3,6 95% CI:=3,3,=3,9;=p=Y=0,0001=
Bezwzględna zmiana wskaźnika z-score dla stosunku wzrostu i wieku od wartości początkowej	n = 57 0,09 95% CI:=0,02,=0,15;=p=Z=0,0104=
Bezwzględna zmiana poziomu elastazy-1 w kale (FE-1) (µg/g)** od wartości początkowej	n = 35= 52,6 95% CI:=22,5, 82,7;=p=Z=0,0012=
Drugorzędowe punkty końcowe*	Lumakaftor/iwakaftor
Wskaźnik klirensu płuc LCI2,5	n = 17 -0,58 95% CI: J1,17, 0,02; p=Z=0,0559=

Uwaga: wartości p w tabeli są nominalne.

Dla wymienionych punktów końcowych bezwzględna zmiana w stosunku do wartości początkowej oznacza średnią bezwzględną zmianę w 24. tygodniu w stosunku do wartości początkowej. ** U wszystkich pacjentów na początku badania występowała niewydolność trzustki. U trzech pacjentów z 48, u których wartości elastazy-1 w kale wynosiły < 100 µg/g w okresie początkowym uzyskano poziom ≥ 200 µg/g w 24. tygodniu.

W badaniu 809-128, sześcioletnim obserwacyjnym rejestrowym badaniu kohortowym, zgłaszano spójne trendy w wynikach dotyczących wzrostu (wskaźnik BMI, masa ciała, percentyle wzrostu).

Badanie 809-122: Badanie bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci w wieku od 1 roku do poniżej 2 lat z CF z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR

W badaniu 809-122 część B pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa i tolerancji oceniano u 46 pacjentów przez 24 tygodnie (średni wiek w okresie początkowym 18,1 miesiąca). Ocenianymi drugorzędowymi punktami końcowymi były farmakokinetyka i bezwzględna zmiana w stężeniu jonów chlorkowych w pocie w 24. tygodniu w stosunku do wartości początkowych (patrz Działanie farmakodynamiczne). W zależności od masy ciała podczas badania przesiewowego pacjentom podawano granulat wymieszany z pokarmem co 12 godzin przez 24 tygodnie w dawce zawierającej 75 mg lumakaftoru i 94 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała od 7 kg do <9 kg) lub 100 mg lumakaftoru i 125 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała od 9 kg do <14 kg) lub 150 mg lumakaftoru i 188 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała ≥14 kg), dodatkowo do przepisanych terapii CF. W celu oceny skutków przerwania leczenia pacjenci odbywali wizytę kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa po 2-tygodniowym okresie wymywania leku.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Orkambi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mukowiscydozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Ekspozycja (AUC) na lumakaftor jest w przybliżeniu 2-krotnie wyższa u zdrowych, dorosłych ochotników, w porównaniu do ekspozycji u pacjentów z CF. Ekspozycja na iwakaftor jest podobna u zdrowych, dorosłych ochotników i u pacjentów z CF. Po zastosowaniu dawkowania dwa razy na dobę, lumakaftor i iwakaftor osiągały w osoczu u zdrowych osób stężenia w stanie stacjonarnym po około 7 dniach leczenia, ze współczynnikiem akumulacji dla lumakaftoru wynoszącym około 1,9. Ekspozycja na iwakaftor w stanie stacjonarnym jest niższa, niż w 1. dniu, ze względu na działanie indukcyjne lumakaftoru na CYP3A (patrz punkt 4.5).

Po podaniu doustnym lumakaftoru w dawce 400 mg co 12 godz. oraz iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godz. po posiłku, średnia wartość (±SD) AUC 0-12h oraz Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 198 (64,8) µg∙h/ml oraz 25,0 (7,96) µg/ml dla lumakaftoru i odpowiednio 3,66 (2,25) µg∙h/ml oraz 0,602 (0.304) µg/ml dla iwakaftoru. Po podaniu doustnym iwakaftoru w dawce 150 mg co 12 godzin, po posiłku, średnia wartość (±SD) AUC 0-12h i Cmax w stanie stacjonarnym, wynosiła odpowiednio 9,08 (3,20) µg∙h/ml oraz 1,12 (0,319) µg/ml.

Wchłanianie

Po wielokrotnym podaniu doustnym lumakaftoru ekspozycja na lumakaftor ogólnie zwiększała się proporcjonalnie do dawki, w zakresie od 50 mg do 1000 mg, co 24 godziny. Ekspozycja na lumakaftor zwiększała się w przybliżeniu 2,0-krotnie, jeżeli podawany był z posiłkiem zawierającym tłuszcze, w porównaniu do podania na czczo. Mediana (zakres) T max lumakaftoru wynosi około 4,0 godzin (2,0; 9,0) przy podaniu po posiłku.

Po wielokrotnym podaniu doustnym iwakaftoru w skojarzeniu z lumakaftorem ekspozycja na iwakaftor ogólnie zwiększała się wraz z dawką, w zakresie od 150 mg do 250 mg, co 12 godzin. U zdrowych ochotników ekspozycja na iwakaftor podawany w skojarzeniu z lumakaftorem zwiększała się w przybliżeniu 3-krotnie, jeżeli podawany był z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Z tego względu lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem należy podawać razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Mediana (zakres) Tmax iwakaftoru wynosi około 4,0 godziny (2,0; 6,0) w przypadku podania po posiłku.

Dystrybucja

Lumakaftor jest w około 99% wiązany przez białka osocza, głownie przez albuminę. Po podaniu doustnym po posiłku 400 mg co 12 godzin u pacjentów z CF typową pozorną objętość dystrybucji dla centralnego i tkankowego kompartmentu (procentowy współczynnik zmienności [CV]) szacowano odpowiednio na 23,5 l (48,7%) i 33,3 l (30,5%).

Iwakaftor jest w około 99% wiązany przez białka osocza, głownie przez α-1-kwaśną glikoproteinę i albuminę. Po podaniu doustnym iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godzin w skojarzeniu z lumakaftorem, typową pozorną objętość dystrybucji dla centralnego i tkankowego kompartmentu (CV) szacowano odpowiednio na 95,0 l (53,9%) i 201 l (26,6%).

Z badań in vitro wynika, że lumakaftor jest substratem białka oporności raka sutka (BCRP).

Metabolizm

Lumakaftor nie jest intensywnie metabolizowany u ludzi, a większość lumakaftoru wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem. Dane pochodzące z badań in vitro i in vivo wskazują, że lumakaftor jest metabolizowany głównie na drodze oksydacji i glukuronidacji.

Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Dane pochodzące z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1 i M6. M1 ma około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 ma mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym większość dawki lumakaftoru (51%) wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem. W pomijalnym stopniu lumakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 26 godzin. Typowy pozorny klirens (CL/F) lumakaftoru u pacjentów z CF szacowano na 2,38 l/godz. (29,4%).

Po podaniu doustnym iwakaftoru w monoterapii większość dawki (87,8%) wydalana jest z kałem, po uprzedniej biotransformacji. W pomijalnym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. U zdrowych osób okres półtrwania iwakaftoru, podawanego w skojarzeniu z lumakaftorem, wynosi około 9 godzin. Typowy pozorny klirens (CL/F) iwakaftoru podawanego w skojarzeniu z lumakaftorem pacjentom z CF szacowano na 25.1 l/godz. (40,5%).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Po podawaniu dawek wielokrotnych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem przez 10 dni u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7–9 punktów) wartość ekspozycji wzrastała (AUC 0-12h o około 50% a Cmax o około 30%), w porównaniu do osób zdrowych z takiej samej grupy demograficznej. Nie przeprowadzono badań wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha, 5–6 punktów) na farmakokinetykę lumakaftoru podawanego w skojarzeniu z iwakaftorem, jednak przypuszcza się, że ekspozycja wzrośnie o mniej niż 50%.

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, 10–15 punktów), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4, i 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu farmakokinetyki lumakaftoru w monoterapii u ludzi tylko w minimalnym stopniu lumakaftor i jego metabolity wydalane były z moczem (jedynie 8,6% całkowitej radioaktywności odzyskano z moczu, z czego 0,18% odpowiadało postaci niezmienionej). W badaniu farmakokinetyki iwakaftoru w monoterapii u ludzi tylko w minimalnym stopniu iwakaftor i jego metabolity wydalane były z moczem (jedynie 6,6% całkowitej radioaktywności odzyskano z moczu). Analiza farmakokinetyki populacyjnej klirensu wobec klirensu kreatyniny nie wskazuje na trend zmian u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.

Płeć

Wpływ płci pacjenta na farmakokinetykę lumakaftoru oceniano na podstawie danych dotyczących farmakokinetyki populacyjnej, pochodzących z badań klinicznych lumakaftoru podawanego w skojarzeniu z iwakaftorem. Wyniki wskazują na brak klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych lumakaftoru czy iwakaftoru pomiędzy mężczyznami i kobietami. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć pacjenta.

Dzieci i młodzież

Jak wynika z analiz farmakokinetyki populacyjnej, ekspozycja jest podobna w przypadku pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży, co przedstawiono w Tabeli 11 poniżej:

Tabela 11. Średnia (SD) ekspozycja na lumakaftor i iwakaftor według grup wiekowych

Grupa wiekowa	Masa ciała	Dawka	Średnia (SD) ekspozycja na lumakaftor AUCss (μg∙h/mFl=	Średnia (SD) ekspozycja na iwakaftor AUCss (μg∙h/mFl=
Pacjenci w wieku od 1 roku do <2 lat	7 kg do <9 kg n=1	Saszetka zawierająca = 75 mg lumakaftoru/ 94 mg iwakaftoru co=12=godzin=	234	7,98
	9=kg do <14 kg n=44=	Saszetka zawierająca = 100 mg lumakaftoru/ 125 mg iwakaftoru co=12=godzin=	191 (40,6)	5,35 (1,61)
	≥14 kg n=1	Saszetka zawierająca = 150 mg lumakaftoru/ 188 mg iwakaftoru co=12=godzin=	116	5,82
Pacjenci w wieku od=O=do	<14=kg= n=20=	Saszetka zawierająca = 100 mg lumakaftoru/ 125 mg	180 (45,5)	5,92 (4,61)
5 lat		iwakaftoru co 12 godzin
	≥14 kg n=42	Saszetka zawierająca = 150 mg lumakaftoru/ 188 mg iwakaftoru co=12=godzin =	217 (48,6)	5,90 (1,93)
Pacjenci w wieku od 6 do <12 lat	- n=62	200 mg lumakaftoru/250 mg iwakaftoru co 12 godzin	203 (57,4)	5,26 (3,08)
Pacjenci w wieku od 12 do <18 lat	- n=98	40M=mg lumakaft25o0=rmug/ iwakaft co 12 godzin	oru 241 (61,4)	3,90 (1,56)
Pacjenci w wieku 18 lat i starsi=	- n=55	40M=mg lumakaft25o0=rmug/ iwakaft co 12 godzin	oru 198 (64,8)	3,66 (2,25)

Uwaga: ekspozycje pacjentów w wieku poniżej 18 lat pochodzą z populacyjnych analiz farmakokinetycznych. Ekspozycje dorosłych pacjentów pochodzą z analiz niekompartmentowych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Lumakaftor

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających potencjalne działanie fototoksyczne lumakaftoru, jednak analiza dostępnych danych nieklinicznych i klinicznych wskazuje na brak właściwości fototoksycznych.

Iwakaftor

W badaniach po podaniu wielokrotnym działania obserwowano jedynie w przypadku ekspozycji na tyle przekraczającej maksymalną ekspozycję u człowieka na iwakaftor podawany jako produkt Orkambi (>25-, >45-, i >35-krotnie odpowiednio u myszy, szczurów i psów), że wskazuje to na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Farmakologia bezpieczeństwa

Iwakaftor powodował zależne od stężenia hamowanie przepływu prądu jonowego przez kanał hERG (kanał potasowy przewodzący prąd Ikr), z wartością IC 15 wynoszącą 5,5 µM, w porównaniu do wartości C max (1,5 µM) dla iwakaftoru osiąganej w trakcie podawania dawek leczniczych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Jednak nie zaobserwowano zależnego od iwakaftoru wydłużenia odstępu QT w badaniu na psach z wykorzystaniem telemetrii po podaniu pojedynczych dawek do 60 mg/kg oraz z wykorzystaniem pomiarów EKG w trakcie wielokrotnego podawania dawek do 60 mg/kg/dobę przez okres do 1 roku (wartość C max po 365 dniach = 36,2 do 47,6 μM). Iwakaftor powodował zależne od dawki, ale przemijające podwyższenie parametrów ciśnienia tętniczego u psów, po doustnym podaniu pojedynczych dawek do 60 mg/kg mc. (patrz punkt 5.1).

Ciąża i płodność

Iwakaftor nie wykazywał właściwości teratogennych po podaniu doustnym ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy płodu, w dawkach, których efektem była ekspozycja przekraczająca odpowiednio 7-krotnie (ekspozycja na iwakaftor i jego metabolit) oraz 46-krotnie ekspozycję na iwakaftor u człowieka po zastosowaniu dawki leczniczej lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic szczurów iwakaftor powodował zmniejszenie masy płodu, zwiększał częstość występowania zespołu żebra szyjnego, niedorozwoju żeber, falistości żeber i nieprawidłowości budowy mostka, w tym fuzji. Znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie jest znane.

Iwakaftor wpływał na płodność i na wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów (u samic przed ciążą i na początku ciąży), przy dawkowaniu 200 mg/kg/dobę (co odpowiada ekspozycji przekraczającej odpowiednio około 11 i 7 razy ekspozycję po zastosowaniu maksymalnej dawki terapeutycznej iwakaftoru jako składnika produktu Orkambi u ludzi, na podstawie sumy wartości AUC iwakaftoru i jego metabolitów otrzymanych na drodze ekstrapolacji 90-dniowych ekspozycji przy dawkowaniu 150 mg/kg/dobę, w 6-miesięcznych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz ekspozycji w 17. dniu ciąży w ramach pilotowego badania dotyczącego rozwoju płodowo-zarodkowego, przeprowadzonych na tym gatunku). Nie obserwowano żadnego wpływu na płodność u samców i samic ani na wskaźniki reprodukcyjne przy dawkowaniu 100 mg/kg/dobę (co odpowiada ekspozycji przekraczającej odpowiednio około 8 i 5 razy ekspozycję po zastosowaniu maksymalnej dawki terapeutycznej iwakaftoru jako składnika produktu Orkambi u ludzi, na podstawie sumy wartości AUC iwakaftoru i jego metabolitów otrzymanych na drodze ekstrapolacji 90-dniowych ekspozycji przy dawkowaniu 100 mg/kg/dobę, w 6-miesięcznych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz ekspozycji w 17. dniu ciąży w ramach badania dotyczącego rozwoju zarodkowo płodowego, przeprowadzonych na tym gatunku). U ciężarnych samic szczurów i królików obserwowano przenikanie iwakaftoru przez barierę łożyskową.

Rozwój przed- i pourodzeniowy

Iwakaftor nie powodował wad rozwojowych u potomstwa ciężarnych samic szczurów, którym lek podawano doustnie w dawkach 100 mg/kg mc./dobę w okresie ciąży, w trakcie porodu, aż do odstawienia od mleka matki (dając ekspozycję około 4-krotnie wyższą od tej, uzyskanej po podaniu maksymalnej, zalecanej u ludzi dawki iwakaftoru będącego składnikiem produktu leczniczego Orkambi, na podstawie sumarycznej wartości AUC iwakaftoru i jego metabolitów). Podawanie dawek większych niż 100 mg/kg/dobę prowadziło do zmniejszenia wskaźników przeżywalności i laktacji odpowiednio do 92% i 98% wartości kontrolnych, jak również do zmniejszenia masy ciała młodych.

Młode zwierzęta

Przypadki wystąpienia zaćmy obserwowano u młodych szczurów, którym podawano iwakaftor w dawkach 0,32-krotnie przekraczających zalecaną dawkę maksymalną u ludzi w oparciu o ogólnoustrojową ekspozycję na iwakaftor i jego metabolity, w przypadku jednoczesnego stosowania z lumakaftorem jako produkt Orkambi. Przypadki zaćmy nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych w okresie organogenezy płodu, u młodych szczurów narażonych w pewnym stopniu poprzez spożywanie mleka przed odstawieniem od mleka matki ani też w badaniach iwakaftoru dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym. Potencjalne znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie jest znane.

Lumakaftor i iwakaftor

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, w których lumakaftor podawano jednocześnie z iwakaftorem, nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka w postaci potencjalnego addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 100 mg + 125 mg

Dawka 150 mg + 188 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty