Orserdu

ORSERDU 86 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera elacestrantu dichlorowodorek w ilości odpowiadającej 86,3 mg elacestrantu.

ORSERDU 345 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera elacestrantu dichlorowodorek w ilości odpowiadającej 345 mg elacestrantu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana

ORSERDU 86 mg tabletki powlekane

Niebieska do jasnoniebieskiej, dwuwypukła, okrągła tabletka powlekana, z wytłoczonym napisem „ME” po jednej stronie i gładka z drugiej strony. Średnica w przybliżeniu: 8,8 mm.

ORSERDU 345 mg tabletki powlekane

Niebieska do jasnoniebieskiej, dwuwypukła, owalna tabletka powlekana, z wytłoczonym napisem „MH” po jednej stronie i gładka z drugiej strony. Wielkość w przybliżeniu: 19,2 mm (długość), 10,8 mm (szerokość).

Produkt leczniczy ORSERDU w monoterapii jest wskazany do leczenia kobiet po menopauzie i mężczyzn z ER-dodatnim (ang. estrogen receptor (ER) positive), HER2-ujemnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z aktywującą mutacją w genie ESR1, u których doszło do progresji choroby po co najmniej jednej linii terapii hormonalnej, w tym leczenia z zastosowaniem inhibitora CDK4/6.

Leczenie produktem ORSERDU powinno być rozpoczęte przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Kwalifikacja pacjentów z ER-dodatnim, HER2-ujemnym, zaawansowanym rakiem piersi do leczenia produktem ORSERDU powinna odbywać się na podstawie obecności aktywującej mutacji genu ESR1 w próbkach osocza, potwierdzonej przy użyciu urządzenia do diagnostyki in vitro (IVD) z certyfikatem CE. Jeśli urządzenie IVD z certyfikatem CE nie jest dostępne, obecność mutacji w genie ESR1 w próbkach osocza należy potwierdzić przy użyciu innego zwalidowanego testu.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 345 mg (jedna tabletka powlekana 345 mg), raz na dobę.

Maksymalna zalecana dobowa dawka produktu ORSERDU wynosi 345 mg.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do momentu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki można ją przyjąć natychmiast w ciągu 6 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania. Po upływie więcej niż 6 godzin dawkę należy w danym dniu pominąć. W dniu następnym dawkę produktu ORSERDU należy przyjąć o zwykłej porze.

Wymioty W przypadku wystąpienia u pacjenta wymiotów po przyjęciu dawki produktu ORSERDU nie należy w danym dniu przyjmować dodatkowej dawki, ale wznowić schemat dawkowania następnego dnia o zwykłej porze.

Modyfikacje dawki

Zalecane modyfikacje dawki elacestrantu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.8) przedstawione są w tabelach 1 i 2:

Tabela 1. Zmniejszanie dawki produktu ORSERDU w przypadku działań niepożądanych

Dawka produktu ORSERDU	Dawka i schemat podawania	Liczba i moc tabletek
Zmniejszenie dawki	258 mg raz na dobę	Trzy tabletki 86 mg

Jeżeli konieczne byłoby dalsze zmniejszenie dawki do poniżej 258 mg raz na dobę, należy zaprzestać podawania produktu ORSERDU.

Tabela 2. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki produktu ORSERDU w przypadku działań niepożądanych

Stopień nasilenia	Modyfikacja dawki
Stopień 2.	Rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego ORSERDU do czasu zmniejszenia się nasilenia objawów do stopnia ≤ 1. lub do punktu początkowego. Następnie wznowić podawanie produktu ORSERDU w takiej samej dawce.
Stopień nasilenia	Modyfikacja dawki
Stopień 3.	Przerwać stosowanie produktu leczniczego ORSERDU do czasu zmniejszenia się nasilenia objawów do stopnia ≤ 1. lub do punktu początkowego. W przypadku wznowienia leczenia dawkę należy zmniejszyć do 258 mg. W przypadku nawrotu toksyczności stopnia 3. należy przerwać stosowanie produktu ORSERDU do czasu zmniejszenia się nasilenia objawów do stopnia ≤ 1. lub do punktu początkowego. Zmniejszoną dawkę 258 mg można wznowić, jeśli według uznania lekarza prowadzącego pacjent odnosi korzyści z leczenia. W przypadku nawrotu działań niepożądanych stopnia 3. lub o nasileniu nietolerowanym przez pacjenta należy zaprzestać podawania produktu ORSERDU.
Stopień 4.	Przerwać stosowanie produktu leczniczego ORSERDU do czasu zmniejszenia się nasilenia objawów do stopnia ≤ 1. lub do punktu początkowego. W przypadku wznowienia leczenia dawkę należy zmniejszyć do 258 mg. W przypadku nawrotu działań niepożądanych stopnia 4. lub o nasileniu nietolerowanym przez pacjenta należy zaprzestać podawania produktu ORSERDU.

Stosowanie produktu leczniczego ORSERDU z inhibitorami CYP3A4 Nroazlweżayżyućnzikaasćtojseodwnoanczieesinnengegoostporsoodwuakntuialezcszinlnicyzmegi olubbeuzmwiparłykwowuahnaymmuijąincheigboitlourbamoimCiYniPm3aAln4yim potencjale hamującym CYP3A4.

Jeżeli konieczne jest stosowanie silnego inhibitora CYP3A4, dawkę elacestrantu należy zmniejszyć do 86 mg raz na dobę i uważnie monitorować pacjenta pod kątem jej tolerancji. Jeżeli konieczne jest stosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A4, dawkę elacestrantu należy zmniejszyć do 172 mg raz na dobę i uważnie monitorować pacjenta pod kątem jej tolerancji. W zależności od tolerancji można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki do 86 mg raz na dobę w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4.

W przypadku zaprzestania podawania inhibitora CYP3A4 dawkę elacestrantu należy zwiększyć do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora CYP3A4 (po 5 okresach półtrwania inhibitora CYP3A4) (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego ORSERDU ze słabymi inhibitorami CYP3A4 dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 4.5).

Stosowanie produktu leczniczego ORSERDU z induktorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 i rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4.

Jeżeli konieczne jest zastosowanie silnego lub umiarkowanego induktora CYP3A4 przez krótki czas (tj. ≤3 dni) lub z przerwami (tj. okresy leczenia ≤3 dni z co najmniej 2-tygodniowymi przerwami lub przerwami trwającymi 1 tydzień + 5 okresów półtrwania induktora CYP3A4, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) podawanie elacestrantu należy kontynuować bez zwiększania dawki.

W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego ORSERDU ze słabymi induktorami CYP3A4 dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki odpowiednio do wieku pacjenta. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i powyżej (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) dawkę produktu ORSERDU należy zmniejszyć do 258 mg. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) dawkę produktu ORSERDU należy zmniejszyć do 86 mg (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Elacestrantu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego nie można przedstawiać zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ORSERDU u dzieci w wieku od urodzenia do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy ORSERDU przeznaczony jest do podania doustnego.

Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Pacjenci powinni przyjmować dawkę produktu ORSERDU codziennie mniej więcej o tej samej porze. Produkt leczniczy ORSERDU należy przyjmować z lekkim posiłkiem. Przyjmowanie z posiłkiem może zmniejszać nasilenie nudności i wymiotów (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy ORSERDU jest metabolizowany w wątrobie, w związku z tym zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Produkt ORSERDU należy zatem stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz ściśle i regularnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane. Elacestrant w dawce 258 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i w dawce 86 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ORSERDU z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: indynawir, itrakonazol, ketokonazol, klarytromycyna, lopinawir/rytonawir, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol oraz grejpfruty lub sok grejpfrutowy. Należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć zastosowania silnego inhibitora CYP3A4, należy odpowiednio dostosować dawkę produktu ORSERDU (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ORSERDU z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: aprepitant, cyklosporyna, cyprofloksacyna, diltiazem, dronedaron, erytromycyna, flukonazol, fluwoksamina, imatynib, izawukonazol, koniwaptan, kryzotynib, tofisopam i werapamil oraz sok grejpfrutowy. Należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć zastosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A4, należy odpowiednio dostosować dawkę produktu ORSERDU (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ORSERDU z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak: fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina i ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć zastosowania silnego induktora CYP3A4, należy odpowiednio dostosować dawkę produktu ORSERDU (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ORSERDU z umiarkowanymi induktorami CYP3A4, takimi jak: bozentan, cenobamat, dabrafenib, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, lorlatynib, prymidon i sotorasib. Należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć zastosowania umiarkowanego induktora CYP3A4, należy odpowiednio dostosować dawkę produktu ORSERDU (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe występują często u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi i obserwowano je w trakcie badań klinicznych produktu ORSERDU (patrz punkt 4.8). Należy to wziąć pod uwagę przepisując produkt ORSERDU pacjentom z ryzykiem wystąpienia zdarzeń zakrzepowo zatorowych.

Produkt leczniczy ORSERDU jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem polipeptydu transportującego aniony organiczne 2B1 (OATP2B1). Produkt ORSERDU jest inhibitorem transporterów wypływu – glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP).

Wpływ innych produktów leczniczych na ORSERDU

Inhibitory CYP3A4 Podawanie silnego inhibitora CYP3A4, itrakonazolu (200 mg raz na dobę przez 7 dni) jednocześnie z produktem leczniczym ORSERDU (172 mg raz na dobę przez 7 dni) zwiększało ekspozycję na elacestrant w osoczu (AUCinf ) oraz stężenie maksymalne (C max ) u zdrowych osób odpowiednio 5,3 i 4,4-krotnie.

Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych (PBPK) u pacjentów onkologicznych sugerują, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych elacestrantu 345 mg i itrakonazolu 200 mg może zwiększać AUC i C max w stanie stacjonarnym elacestrantu odpowiednio 5,5- i 3,9-krotnie, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) u pacjentów onkologicznych sugerują, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych elacestrantu 345 mg i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 może zwiększać AUC i Cmax w stanie stacjonarnym elacestrantu odpowiednio 2,3- i 1,9-krotnie w przypadku flukonazolu (200 mg raz na dobę), oraz, odpowiednio, 3,9- i 3,0-krotnie w przypadku erytromycyny (500 mg cztery razy na dobę), co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Induktory CYP3A4 Podawanie silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) jednocześnie z pojedynczą dawką produktu ORSERDU 345 mg zmniejszało ekspozycję na elacestrant w osoczu (AUCinf) oraz stężenie maksymalne (Cmax) u zdrowych osób odpowiednio o 86% i 73%, co może osłabiać działanie elacestrantu.

Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych (PBPK) u pacjentów z nowotworem sugerują, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych elacestrantu 345 mg i ryfampicyny 600 mg może zmniejszać AUC i Cmax w stanie stacjonarnym elacestrantu odpowiednio o 84% i 77%, co może osłabiać działanie elacestrantu.

Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych (PBPK) u pacjentów z nowotworem sugerują, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych elacestrantu 345 mg i umiarkowanego induktora CYP3A4 efawirenzu (600 mg) może zmniejszać AUC i Cmax w stanie stacjonarnym elacestrantu odpowiednio o 57% i 52%, co może osłabiać działanie elacestrantu.

Inhibitory OATP2B1 Elacestrant jest substratem OATP2B1 w warunkach in vitro. Ponieważ nie można wykluczyć możliwości, że jednoczesne podawanie inhibitorów OATP2B1 może zwiększać ekspozycję na elacestrant, co z kolei może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu ORSERDU z inhibitorami OATP2B1.

Wpływ produktu ORSERDU na inne produkty lecznicze

Substraty P-gp Jednoczesne podawanie produktu ORSERDU (345 mg, pojedyncza dawka) z digoksyną (0,5 mg, pojedyncza dawka) zwiększało ekspozycję na digoksynę (zwiększenie wartości C o 27% i AUC o max 13%). Należy monitorować podawanie digoksyny i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.

Jednoczesne stosowanie produktu ORSERDU z innymi substratami P-gp może powodować zwiększenie ich stężenia, co z kolei może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z substratami P-gp. Należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanych substratów P-gp zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego dotyczącą danego substratu P-gp.

Substraty BCRP Jednoczesne podawanie produktu ORSERDU (345 mg, pojedyncza dawka) z rozuwastatyną (20 mg, pojedyncza dawka) zwiększało ekspozycję na rozuwastatynę (zwiększenie wartości Cmax o 45% i AUC o 23%). Należy monitorować podawanie rozuwastatyny i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.

Jednoczesne stosowanie produktu ORSERDU z innymi substratami BCRP może powodować zwiększenie ich stężenia, co z kolei może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z substratami BCRP. Należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanych substratów BCRP zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego dotyczącą danego substratu BCRP.

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Produktu ORSERDU nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji. Na podstawie mechanizmu działania elacestrantu oraz wyników badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję u zwierząt, produkt ORSERDU, gdy jest stosowany w okresie ciąży, może wywierać szkodliwe działanie na rozwój płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem ORSERDU oraz przez jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania elacestrantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu ORSERDU nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem ORSERDU należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. W razie zajścia w ciążę podczas stosowania produktu ORSERDU pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i ryzyku poronienia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy elacestrant/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią zaleca się, aby kobiety nie karmiły piersią podczas leczenia produktem ORSERDU i przez jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu ORSERDU.

Płodność

Na podstawie wyników badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3) i mechanizmu działania produkt ORSERDU może wywierać szkodliwy wpływ na płodność u kobiet i mężczyzn.

Produkt leczniczy ORSERDU nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ u niektórych pacjentów przyjmujących elacestrant zgłaszano zmęczenie, osłabienie i bezsenność (patrz punkt 4.8), pacjenci, u których występują takie działania niepożądane, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej występujących (≥10%) działań niepożądanych podczas leczenia produktem ORSERDU należały: nudności, zwiększone stężenie trójglicerydów, zwiększone stężenie cholesterolu, wymioty, zmęczenie, niestrawność, biegunka, zmniejszone stężenie wapnia, ból pleców, zwiększone stężenie kreatyniny, ból stawów, zmniejszone stężenie sodu, zaparcia, ból głowy, uderzenia gorąca, ból brzucha, niedokrwistość, zmniejszone stężenie potasu i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Do najczęściej występujących działań niepożądanych elacestrantu stopnia ≥3. (≥2%) należały: nudności (2,7%), zwiększona aktywność AspAT (2,7%), zwiększona aktywność AlAT (2,3%), niedokrwistość (2%), ból pleców (2%) i ból kości (2%).

Do ciężkich działań niepożądanych zgłaszanych u ≥1% pacjentów należały: nudności, duszność i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa.

Do działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia u ≥1% pacjentów należały: nudności i zmniejszenie łaknienia.

Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszania dawki u ≥1% pacjentów należały nudności.

Do działań niepożądanych prowadzących do przerwania podawania leku u ≥1% pacjentów należały: nudności, ból brzucha, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, wymioty, wysypka, ból kości, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej i biegunka.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane przedstawione poniżej odzwierciedlają ekspozycję na elacestrant u 301 pacjentów z rakiem piersi w trzech otwartych badaniach klinicznych (RAD1901-005, RAD1901-106 i RAD1901-308), w których pacjenci otrzymywali elacestrant w monoterapii w dawce 400 mg raz na dobę. Częstość występowania działań niepożądanych oparta jest na częstościach działań niepożądanych z jakiejkolwiek przyczyny, stwierdzonych u pacjentów otrzymujących elacestrant w zalecanej dawce i zgodnie ze wskazaniem, natomiast częstości dotyczące zmian w wynikach badań laboratoryjnych oparte są na pogorszeniu w stosunku do punktu początkowego o co najmniej jeden stopień i zmianę w kierunku stopnia ≥3. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 85 dni (zakres: 5 do 1288 dni).

Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych opiera się na częstości występowania zdarzeń niepożądanych ze wszystkich przyczyn, przy czym część zdarzeń związanych z działaniem niepożądanym może mieć przyczyny inne niż lek, takie jak choroba, inne leki lub przyczyny niepowiązane.

Działania niepożądane wymieniono według następującej klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych zgodnie z wytycznymi Rady ds. Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3. Działania niepożądane u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi leczonych elacestrantem w monoterapii w dawce 345 mg

	Elacestrant N= 301
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość
	Często	Zmniejszenie liczby limfocytów
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
	Często	Zawroty głowy, omdlenia
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Uderzenia gorąca*
	Niezbyt często	Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Duszność, kaszel*
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha*, niestrawność*
	Często	Ból jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Ostra niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka*
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów, ból pleców
	Często	Ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej*, ból kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
	Często	Osłabienie
	Elacestrant N= 301
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia trójglicerydów, zwiększenie stężenia cholesterolu, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zmniejszenie stężenia wapnia, zwiększenie stężenia kreatyniny, zmniejszenie stężenia sodu, zmniejszenie stężenia potasu
	Często	Zwiększenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi

*Częstość odnosi się do grupy podobnych terminów. Dmzailaełjaąnciąacnzięesptoożścąidąa.ne przedstawiono według klasyfikacji narządów i układów oraz zgodnie z Opis wybranych działań niepożądanych

Nudności Nudności zgłaszano u 35% pacjentów. Nudności stopnia 3.-4. zgłaszano u 2,5% pacjentów. Nudności zwykle zgłaszano wcześnie, z medianą czasu do pierwszego wystąpienia wynoszącą 14 dni (zakres: 1 do 490 dni). Nudności występowały częściej w pierwszym cyklu, a począwszy od cyklu 2. częstość Pw(1ry1os,f8tięl%apko)twpyacacznjnieaenntlóeucwdzneoontśriceziynbmuydałłanoonślaeckioipgprózrłzemepcinsiiwaenjwsozy1am2(ito(j5.tn%nea)wpprazlceejcseztnreztnoeimnuinwcuzdagnsruuopśwcieikwloecloezkjonrnyeescjiheecllaeycckezlsaetcnrhiaa)n..tem, a 28

Osoby w podeszłym wieku W badaniu RAD1901-308 104 pacjentów, którzy otrzymali elacestrant, było w wieku ≥65 lat, a 40 pacjentów było w wieku ≥75 lat. Zaburzenia żołądka i jelit zgłaszano częściej u pacjentów w wieku ≥75 lat. Przy dobieraniu odpowiednio spersonalizowanych interwencji monitorowanie działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia przez lekarza prowadzącego powinno uwzględniać wiek pacjenta oraz choroby współistniejące.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Największa dawka produktu ORSERDU, jaką podawano w ramach badań klinicznych, wynosiła 1000 mg na dobę. Działania niepożądane zgłaszane w związku z dawkami większymi od zalecanych były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). Częstość i stopień nasilenia zaburzeń żołądka i jelit (ból brzucha, nudności, niestrawność i wymioty) wydawały się być zależne od dawki. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego ORSERDU. Pacjentów należy ściśle monitorować, a leczenie w przypadku przedawkowania powinno polegać na leczeniu wspomagającym.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogeny, kod ATC: L02BA04

Mechanizm działania

Elacestrant, będący związkiem tetrahydronaftalenowym, jest silnie działającym, selektywnym, doustnym antagonistą i degradatorem receptora estrogenowego alfa (ERα).

Działanie farmakodynamiczne

Elacestrant hamuje estrogenozależny i estrogenoniezależny wzrost ERα-dodatnich komórek raka piersi, w tym modeli z mutacjami genu kodującego receptor estrogenowy 1 (ESR1). Elacestrant wykazywał silne działanie przeciwnowotworowe na modelach ksenograftowych uzyskanych od pacjenta (ang. patient derived xenograft, PDX), wcześniej poddanych działaniu wielu leków hormonalnych, z ESR1 typu dzikiego lub mutacją ESR1 w domenie wiążącej ligand.

U pacjentów z zaawansowanym ER-dodatnim rakiem piersi z medianą wcześniejszych linii leczenia hormonalnego wynoszącą 2,5, otrzymujących dichlorowodorek elacestrantu w dawce 400 mg (345 mg elacestrantu) na dobę, mediana zmniejszenia wychwytu 16α-18F-fluoro-17β-estradiolu (FES) w dniu 14. w stosunku do punktu początkowego wynosiła 88,7%, potwierdzając zmniejszoną dostępność estrogenu i działanie przeciwnowotworowe mierzone przy pomocy FES-PET/CT u pacjentów po wcześniejszych terapiach hormonalnych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu ORSERDU u pacjentów z ER-dodatnim, HER2 ujemnym zaawansowanym rakiem piersi po wcześniejszym leczeniu hormonalnym w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 oceniano w badaniu RAD1901-308, będącym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniem z czynnym komparatorem, porównującym produkt ORSERDU z leczeniem standardowym (ang. standard of care, SOC) (fulwestrant u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali inhibitory aromatazy w leczeniu przerzutów lub inhibitory aromatazy u pacjentów, którzy otrzymywali fulwestrant w leczeniu przerzutów). Do badania kwalifikowały się kobiety po menopauzie i mężczyźni, u których doszło do nawrotu lub progresji choroby po co najmniej 1, ale nie więcej niż 2 liniach leczenia hormonalnego. Wszyscy pacjenci musieli mieć wynik 0 lub 1 wg skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oraz zmiany umożliwiające ocenę odpowiedzi zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w nowotworach litych (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) wersja 1.1, tj. mierzalny nowotwór lub wyłącznie możliwe do oceny zmiany kostne. Wcześniejsza terapia hormonalna musiała obejmować skojarzenie z inhibitorem CDK4/6 oraz nie więcej niż 1 linię chemioterapii cytotoksycznej w leczeniu przerzutowego raka piersi. Pacjenci musieli być odpowiednimi kandydatami do monoterapii hormonalnej. Z udziału w badaniu wykluczano pacjentów z objawowymi przerzutami do narządów trzewnych, pacjentów ze współistniejącą chorobą serca oraz pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Łącznie 478 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej doustną dobową dawkę 400 mg dichlorowodorku elacestrantu (345 mg elacestrantu) lub leczenie standardowe (SOC) (239 pacjentów w grupie otrzymującej elacestrant i 239 pacjentów w grupie SOC), w tym łącznie 228 (47,7%) pacjentów z mutacjami w genie ESR1 w punkcie początkowym (115 pacjentów w grupie otrzymującej elacestrant i 113 pacjentów w grupie SOC). Spośród 239 pacjentów zrandomizowanych do grupy SOC 166 pacjentów otrzymywało fulwestrant, a 73 – inhibitor aromatazy (anastrazol, letrozol lub eksemestan). Randomizacja była stratyfikowana według statusu mutacji w genie ESR1 (z mutacją ESR1 lub bez wykrytej mutacji), wcześniejszego leczenia fulwestrantem (tak lub nie) i obecności przerzutów do narządów trzewnych (tak lub nie). Status mutacji ESR1 ustalano na podstawie analizy krążącego we krwi nowotworowego DNA (ctDNA) przy użyciu testu Guardant360

CDx; oznaczenie ograniczono do mutacji zmiany sensu (missensownej) ESR1 w domenie wiążącej ligand (między kodonem 310 a 547).

Mediana wieku pacjentów (ORSERDU i leczenie standardowe) w punkcie początkowym wynosiła odpowiednio 63,0 (zakres 24-89) i 63,0 lata (zakres 32-83), a 45,0% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat (43,5 i 46,4). Większość pacjentów stanowiły kobiety (odpowiednio 97,5% i 99,6%); większość pacjentów była rasy białej (88,4% i 87,2%), a pozostali pacjenci byli rasy azjatyckiej (8,4% i 8,2%), rasy czarnej lub afroamerykańskiej (2,6% i 4,1%) oraz innej/nieznanej (0,5% i 0,5%). Początkowy stan sprawności wg skali ECOG wynosił 0 (59,8% i 56,5%), 1 (40,2% i 43,1%) lub >1 (0% i 0,4%). Cechy demograficzne pacjentów z mutacją w genie ESR1 były zasadniczo reprezentatywne dla szerszej populacji. Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt ORSERDU wynosiła 2,8 miesiąca (zakres: 0,4 do 24,8).

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression free survival, PFS), oceniany przez niezależną komisję (ang. Independent Review Committee, IRC) u wszystkich pacjentów, tj. włączając pacjentów z mutacją ESR1, i u pacjentów z mutacjami ESR1. Statystycznie istotną różnicę w zakresie PFS zaobserwowano u wszystkich pacjentów z medianą PFS wynoszącą 2,79 miesiąca w grupie przyjmującej produkt Orserdu w porównaniu z 1,91 miesiąca w grupie leczenia standardowego (HR = 0,70, 95% CI: 0,55; 0,88). Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z mutacjami w genie ESR1 przedstawiono w tabeli 4 i na rycinie 1.

Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z mutacjami ESR1 (oceniane w sposób zaślepiony przez komisję analizującą wyniki badań obrazowych)

	ORSERDU	Leczenie standardowe
Przeżycie wolne od progresji (PFS)	N = 115	N = 113
Liczba zdarzeń PFS, n (%)	62 (53,9)	78 (69,0)
Mediana PFS w miesiącach* (95% CI)	3,78 (2,17; 7,26)	1,87 (1,87; 2,14)
Hazard względny** (95% CI)	0,546 (0,387; 0,768)
Wartość p (w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją)	0,0005
Całkowite przeżycie (ang. overall survival,	N = 115	N = 113
OS)
Liczba zdarzeń OS, n (%)	61 (53)	60 (53,1)
Mediana OS w miesiącach* (95% CI)	24,18 (20,53; 28,71)	23,49 (15,64; 29,90)
Hazard względny** (95% CI)	0,903 (0,629; 1,298)

CI = przedział ufności (ang. confidence interval); ESR1 = receptor estrogenowy 1 (ang. estrogen receptor 1); PFS = przeżycie wolne od progresji (ang. progression-free survival). *Estymacja metodą Kaplana-Meira; 95% CI w oparciu o metodę Brookmeyera-Crowleya z wykorzystaniem transformacji liniowej. **Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją według wcześniejszego leczenia fulwestrantem (tak lub nie) i przerzutów do narządów trzewnych (tak lub nie). Data zamknięcia bazy danych to 6 września 2021 r. dla PFS i 2 września 2022 r. dla OS.

Rycina 1: PFS u pacjentów z mutacją ESR1 (oceniane w sposób zaślepiony przez komisję analizującą wyniki badań obrazowych)

) % (ijsergorp do ogenlo w aicyżezrp o wtsńeibodopod w arP 2: Leczeni	1: ORSERDU 2: Leczenie standardowe Czas (w miesiącach) 1: ORSERDU e standardowe

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ORSERDU we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Biodostępność elacestrantu po podaniu doustnym wynosi około 10%. Stan stacjonarny osiąga się do dnia 6. od rozpoczęcia dawkowania raz na dobę. Wartości Cmax i AUC zwiększają się nieznacznie więcej niż proporcjonalnie do dawki w przypadku dawek ≥50 mg (w postaci soli).

Wchłanianie

Po podaniu doustnym elacestrant był szybko wchłaniany, osiągając stężenie Cmax w ciągu 1-4 godzin. Średnia geometryczna C wynosiła 52,86 ng/ml (35,2% współczynnik zmienności [CV%]), a max wartość AUCinf wynosiła 1566 ngh/ml (38,4% CV) po podaniu jednej dawki 345 mg elacestrantu wpo posiłku. Przewiduje się, że w stanie stacjonarnym mediana [min., maks.] stężenia w osoczu po 4 godzinach od podania dawki (C4h) i AUC będą wynosić odpowiednio 108 ng/ml [27,5 – 351] i 2190 ngh/ml [461 – 8470].

Wpływ pokarmu Po podaniu elacestrantu w dawce 345 mg w postaci tabletki z wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym posiłkiem wartości C max i AUC zwiększyły się odpowiednio o 40% i 20%, w porównaniu z podaniem na czczo. Po podaniu tabletki z lekkim posiłkiem wartości Cmax i AUC zwiększyły się w podobnie, tj. odpowiednio o 30% i 20%. Przyjmowanie z posiłkiem może zmniejszać działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit.

Wpływ transportera P-gp na elacestrant Elacestrant jest substratem P-gp. Transport jest wysycony przy dawkach 258 mg i 345 mg. Ponieważ nie ma danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania mniejszych dawek elacestrantu 86 mg i 172 mg z inhibitorem P-gp, nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie z inhibitorem P-gp może zwiększać wchłanianie przy mniejszych dawkach elacestrantu.

Dystrybucja

Elacestrant wiąże się z białkami osocza w >99%, a wiązanie nie jest zależne od stężenia. Elacestrant przenika przez barierę mózg-krew w sposób zależny od dawki. Po podaniu dawki elacestrantu raz na dobę przez 7 kolejnych dni mediana stężenia elacestrantu w płynie rdzeniowo-mózgowym wynosiła odpowiednio 0,0966 ng/ml i 0,155 ng/ml po dawkach 200 i 500 mg.

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej elacestrant ulega szerokiej dystrybucji do tkanek, a pozorna obwodowa objętość dystrybucji wynosi 5411 l. Pozorna centralna objętość dystrybucji elacestrantu w stanie stacjonarnym wynosi 422 l.

Metabolizm

Elacestrant stanowił niewielki składnik ludzkiego osocza (<10% radioaktywności w osoczu). Głównym metabolitem w ludzkim osoczu był glukoronid kwasu 4-[2-(etyloamino)etylo] benzoesowego (EAEBA) (około 41% radioaktywności w osoczu). Elacestrant jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2A6 i CYP2C9.

Eliminacja

Przewiduje się, że okres półtrwania elacestrantu wynosi około 30 godzin. Po podaniu jednej dawki średni (% CV) klirens elacestrantu wynosił 220,3 l/h (38,4%). Przewiduje się, że w stanie stacjonarnym średni (% CV) klirens elacestrantu wynosić będzie 186 l/h (43,5%).

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 345 mg znakowanego radioaktywnie elacestrantu 81,5% (w większości w postaci niezmienionej) było wydalane z kałem, a 7,53% (ilość śladowa w postaci niezmienionej) – z moczem. Klirens nerkowy elacestrantu jest bardzo mały (≤ 2,3 ml/min) i elacestrant były wydalany w drodze metabolizmu tlenowego oraz z kałem.

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ wieku, masy ciała i płci Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych danych uzyskanych od pacjentów z nowotworem nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od masy ciała, wieku ani płci.

Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych dotyczących zaburzeń czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki 172 mg elacestrantu, wartości Cmax i AUC były podobne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) i w grupie pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaobserwowano istotne zwiększenie wartości AUC 0–t (76%) i AUC0–∞ (83%) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) w porównaniu z grupą z prawidłową czynnością wątroby. Wartości Cmax były podobne w grupie z prawidłową czynnością wątroby i w grupie z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie z białkami. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaobserwowano tendencję do zmniejszenia wiązania z białkami, przy czym średni udział frakcji niezwiązanej był o 64% większy w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. W grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaobserwowano znaczące zwiększenie ekspozycji na niezwiązany lek, charakteryzujący się większymi wartościami AUC0–t (385%) i AUC0–∞ (485%) w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie zaobserwowano istotnych różnic w wartościach Cmax niezwiązanego leku między pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby a pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2.

Średnia geometryczna okresu półtrwania eliminacji (t 1/2) zwiększała się wraz ze zwiększeniem stopnia zaburzeń czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Elacestrant wykazywał małą toksyczność ostrą. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzanych na szczurach i małpach działanie antyestrogenowe elacestrantu odpowiadało za zaobserwowane działania, szczególnie w układzie rozrodczym samic, ale także w innych narządach wrażliwych na działanie hormonów, takich jak gruczoły sutkowe, przysadka mózgowa i jądra. U małp sporadycznie odnotowywano wymioty i biegunkę. Dodatkowo, w długoterminowych badaniach (26 tygodni w przypadku szczurów i 39 tygodni w przypadku makaków) zaobserwowano zwiększoną wakuolizację nabłonka błony śluzowej części bezgruczołowej żołądka u szczurów oraz zwakuolizowane nacieki makrofagowe w jelicie cienkim u szczurów i małp. U małp działanie to występowało przy narażeniu ogólnoustrojowym wynoszącym około 70% narażenia u człowieka.

Elacestrant nie wykazywał działania genotoksycznego w teście Amesa ani aberracji chromosomowych w badaniu ludzkich limfocytów i w teście mikrojądrowym u szczurów.

Nie przeprowadzano badań wpływu na płodność zwierząt. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wpływ na płodność zaobserwowano w układzie rozrodczym samic szczurów i małp; działanie to występowało po narażeniu mniejszym niż narażenie po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (ang. maximum recommended dose, MRHD). Zaobserwowano także zmniejszenie liczby komórek Leydiga w jądrach szczurów przy narażeniu 2,7-krotnie większym niż w przypadku narażenia u człowieka.

W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów podawanie doustne elacestrantu powodowało toksyczne działanie na matkę (spadek masy ciała, małe spożycie pokarmu, czerwona wydzielina sromowa) oraz zwiększenie liczby przypadków resorpcji, zwiększenie strat poimplantacyjnych i zmniejszenie liczby żywych płodów, a także występowanie nieprawidłowości i wad rozwojowych po narażeniu mniejszym niż narażenie występujące u ludzi po zastosowaniu MRHD.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna [E460] Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana Krospowidon [E1202] Magnezu stearynian [E470b] Krzemionka koloidalna [E551]

Otoczka tabletki

Opadry II 85F105080 Blue zawierający alkohol poliwinylowy [E1203], tytanu dwutlenek [E171], makrogol [E1521], talk [E553b] i błękit brylantowy FCF, lak aluminiowy [E133]

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt ORSERDU pakowany jest w blistry aluminium/aluminium w pudełku tekturowym.

ORSERDU 86 mg tabletki powlekane

Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych: 4 blistry po 7 tabletek

ORSERDU 345 mg tabletki powlekane

Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych: 4 blistry po 7 tabletek

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Stemline Therapeutics B.V. Basisweg 10

1043 AP Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1757/001 EU/1/23/1757/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 września 2023