Podmiot odpowiedzialny: Novartis europharm limited

Oslif Breezhaler

Proszek do inhalacji w kapsułkach twardych

Opakowania i refundacja

Dawka 150 mcg

CENwziewna

Opakowania i refundacja — dawka 150 mcg
Opakowanie
10 kaps., 1 inhalator	Pełna odpłatność
30 kaps., 1 inhalator	Pełna odpłatność
60 kaps., 2 inhalatory	Pełna odpłatność
90 kaps., 3 inhalatory	Pełna odpłatność
300 kaps., 10 inhalatorów	Pełna odpłatność

Dawka 300 mcg

CENwziewna

Opakowania i refundacja — dawka 300 mcg
Opakowanie
10 kaps., 1 inhalator	Pełna odpłatność
30 kaps., 1 inhalator	Pełna odpłatność
60 kaps., 2 inhalatory	Pełna odpłatność
90 kaps., 3 inhalatory	Pełna odpłatność
300 kaps., 10 inhalatorów	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli: inhalacja zawartości jednej kapsułki 150 mikrogramów raz na dobę za pomocą inhalatora Oslif Breezhaler, o tej samej porze każdego dnia. Maksymalna dawka wynosi 300 mikrogramów raz na dobę.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki zawierającej 150 mikrogramów raz na dobę za pomocą inhalatora Oslif Breezhaler. Dawkę można zwiększyć tylko po konsultacji z lekarzem.

Wykazano, że inhalacja zawartości jednej kapsułki zawierającej 300 mikrogramów raz na dobę za pomocą inhalatora Oslif Breezhaler zapewnia dodatkowe korzyści kliniczne w kontroli duszności szczególnie u pacjentów z ciężką postacią POChP. Maksymalna dawka wynosi 300 mikrogramów raz na dobę.

Produkt Oslif Breezhaler należy podawać o tej samej porze każdego dnia.

W przypadku pominięcia dawki leku, należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze następnego dnia.

Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Maksymalne stężenie w osoczu i całkowite narażenie układowe zwiększa się wraz z wiekiem jednak dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i więcej) nie jest konieczne.

Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Dane dotyczące stosowania produktu Oslif Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Oslif Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe.

Sposób podawania

Wyłącznie do podania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek Oslif Breezhaler.

Kapsułki należy wyjmować z blistra tylko bezpośrednio przed zastosowaniem.

Kapsułki należy podawać tylko za pomocą inhalatora Oslif Breezhaler (patrz punkt 6.6). Należy stosować inhalator dostarczany z każdym przepisanym nowym opakowaniem produktu Oslif Breezhaler.

Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt. Pacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego, należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Astma

Produkt leczniczy Oslif Breezhaler jest długo działającym agonistą receptorów beta2-adrenergicznych, który jest wskazany jedynie w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, i którego nie należy stosować w leczeniu astmy z powodu braku wyników długoterminowego stosowania tego leku w astmie.

Długo działający agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli te leki są stosowane w leczeniu astmy.

Nadwrażliwość

Po podaniu produktu Oslif Breezhaler zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne (szczególnie trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy, pokrzywka, wysypka skórna), należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Oslif Breezhaler i zastosować alternatywne leczenie.

Paradoksalny skurcz oskrzeli

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków do podawania wziewnego, stosowanie produktu Oslif Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu pacjenta. W razie wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Oslif Breezhaler i zastąpić go alternatywnym sposobem leczenia.

Pogorszenie przebiegu choroby

Produkt Oslif Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli, tzn. w stanach nagłych. W razie pogorszenia przebiegu POChP podczas leczenia produktem Oslif Breezhaler, należy ponownie ocenić stan pacjenta i zastosowany schemat leczenia POChP. Nie należy zwiększać dawki dobowej produktu Oslif Breezhaler powyżej maksymalnej dawki wynoszącej 300 mikrogramów.

Działanie układowe

Pomimo, że zazwyczaj nie obserwuje się klinicznie istotnego wpływu stosowania produktu Oslif Breezhaler w zalecanych dawkach na układ sercowo-naczyniowy, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora beta2-adrenergicznego, należy zachować ostrożność stosując indakaterol u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze), u pacjentów z drgawkami w wywiadzie, tyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy z reguły nie odpowiadają na leczenie agonistami receptorów beta2-adrenergicznych.

Działanie na układ sercowo-naczyniowy

Podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora beta2-adrenergicznego, indakaterol może, u niektórych pacjentów, wywierać działanie na układ sercowo-naczyniowy o znaczeniu klinicznym, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca, ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W przypadku wystąpienia takiego działania, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Z tego względu długo działający agoniści receptora beta2 adrenergicznego (LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Oslif Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT.

Hipokaliemia

Agoniści receptora beta2 mogą u niektórych pacjentów wywoływać istotną klinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przejściowe i nie wymaga stosowania suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię (patrz punkt 4.5), która może zwiększać podatność na wystąpienie arytmii serca.

Hiperglikemia

Inhalacja dużych dawek agonistów receptora beta -adrenergicznego 2 może powodować zwiększenie stężenia glukozy w surowicy. W przypadku rozpoczynania leczenia produktem Oslif Breezhaler u pacjentów z cukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w surowicy.

W trakcie prowadzonych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwi zazwyczaj występowały podczas leczenia produktem Oslif Breezhaler w zalecanych dawkach częściej od 1 do 2% niż w grupie placebo. Nie badano produktu Oslif Breezhaler u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą.

Substancje pomocnicze

Kapsułki zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy galaktozy.

Produkty lecznicze sympatykomimetyczne

Jednoczesne podawanie innych, sympatykomimetycznych produktów leczniczych (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane produktu Oslif Breezhaler.

Nie należy stosować produktu Oslif Breezhaler w skojarzeniu z innymi długo działającymi agonistami receptora beta2 lub produktami leczniczymi zawierającymi długo działających agonistów receptora beta2-adrenergicznego.

Leczenie hipokaliemii

Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptora beta2, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4).

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne oraz agoniści receptora beta2-adrenergicznego mogą osłabiać lub znosić swoje działanie, jeśli są stosowane równocześnie. Dlatego też nie należy stosować indakaterolu łącznie z lekami blokującymi receptory beta adrenergiczne (w tym z kroplami do oczu), o ile nie występują ważne powody do ich stosowania. Jeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta-adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność.

Interakcje metaboliczne

Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikokoproteiny-P (P-gp) zwiększa narażenie systemowe indakaterolu nawet dwukrotnie. Stopień narażenia, zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania; doświadczenia dotyczące bezpieczeństwa leczenia produktem Oslif Breezhaler w badaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku oraz dotyczących dawek maksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka terapeutyczna.

Nie wykazano, aby indakaterol powodował interakcje ze stosowanymi jednocześnie produktami leczniczymi. Badania in vitro wykazały, że indakaterol charakteryzuje nieistotny potencjał wywoływania interakcji metabolicznych z produktami leczniczymi przy poziomach systemowego narażenia uzyskiwanych w praktyce klinicznej.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane przy stosowaniu zalecanych dawek to: zapalenie jamy nosowo gardłowej (14,3%), zakażenie górnych dróg oddechowych (14,2%), kaszel (8,2%), bóle głowy (3,7%) i skurcze mięśni (3,5%). Działania te w przeważającej większości miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, a częstość ich występowania zmniejszała się podczas kontynuowania terapii.

Podczas stosowania zalecanych dawek produktu Oslif Breezhaler, działania niepożądane u pacjentów z POChP wykazywały nieistotne klinicznie cechy pobudzenia receptorów beta2. Średnia zmian częstości pracy serca wynosiła mniej niż jedno uderzenie na minutę, tachykardia nie była często obserwowana i zgłaszano ją z podobną częstością jak podczas stosowania placebo. Nie wykrywano istotnego wydłużenia odstępów QTcF w porównaniu z placebo. Częstość występowania zauważalnych odstępów QTcF [tzn. >450 ms (mężczyźni) oraz >470 ms (kobiety)] oraz ilość zgłoszeń występowania hipokaliemii była podobna jak w przypadku placebo. Średnie maksymalne zmiany stężenia glukozy we krwi były podobne dla produktu Oslif Breezhaler oraz placebo.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Faza III programu badań klinicznych produktu Oslif Breezhaler obejmowała pacjentów z rozpoznaną klinicznie umiarkowaną lub ciężką postacią POChP. 4 764 pacjentów przyjmowało indakaterol przez okres do jednego roku w dawkach wynoszących do dwóch maksymalnych zalecanych dawek. Spośród tych pacjentów 2 611 pacjentów leczono 150 mikrogramami leku raz na dobę, a 1 157 pacjentów leczono 300 mikrogramami raz na dobę. Około 41% pacjentów miało ciężką postać POChP. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata; przy czym 48% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych. Większość (80%) pacjentów było rasy kaukaskiej.

Działania niepożądane w Tabeli 1 przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA w bazie danych bezpieczeństwa stosowania w POChP. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane podzielono według częstości występowania w kolejności malejącej zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 Działania niepożądane

Działania niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie jamy nosowo-gardłowej	Bardzo często
Zakażenie górnych dróg oddechowych	Bardzo często
Zapalenie zatok	Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość1	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Cukrzyca i hiperglikemia	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Często
Zawroty głowy	Często
Parestezje	Niezbyt często
Zaburzenia serca
Choroba niedokrwienna serca	Często
Kołatanie serca	Często
Migotanie przedsionków	Niezbyt często
Tachykardia	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel	Często
Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie gardła	Często
Wodnista wydzielina z nosa	Często
Paradoksalny skurcz oskrzeli	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd/wysypka	Często

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Skurcze mięśni Często Bóle mięśniowo-szkieletowe Często Bóle mięśni Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból w klatce piersiowej Często Obrzęk obwodowy Często

1 Po wprowadzeniu produktu Oslif Breezhaler do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości. Zgłoszenia te były

dobrowolne i pochodziły z populacji o nieznanej wielkości, stąd wiarygodne oszacowanie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Z tego względu częstość została określona na podstawie doświadczenia z badań klinicznych.

W przypadku stosowania 600 mikrogramów na dobę, profil bezpieczeństwa stosowania produktu Oslif Breezhaler był zasadniczo podobny do profilu dla zalecanych dawek. Dodatkowym działaniem niepożądanym było drżenie (często).

Opis wybranych działań niepożądanych

W fazie III badań klinicznych, pracownicy ochrony zdrowia obserwowali w czasie wizyt klinicznych, że średnio od 17 do 20% pacjentów występował sporadyczny kaszel, który pojawiał się zazwyczaj 15 sekund po inhalacji i utrzymywał się średnio 5 sekund (około 10 sekund u aktywnych palaczy). Kaszel obserwowano częściej u kobiet niż u mężczyzn oraz częściej u aktywnych palaczy niż u byłych palaczy. Kaszel ten, występujący po inhalacji nie prowadził do przerwania udziału pacjentów w badaniu w przypadku stosowania zalecanych dawek (kaszel jest objawem POChP i tylko 8,2% pacjentów zgłaszało kaszel jako zdarzenie niepożądane). Brak dowodów potwierdzających, że kaszel występujący po inhalacji jest związany ze skurczem oskrzeli, zaostrzeniem, pogorszeniem choroby lub utratą skuteczności.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, selektywni agoniści receptora beta2-adrenergicznego, kod ATC: R03AC18

Mechanizm działania

Działania farmakologiczne długo działających agonistów receptora beta2 przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego monofosforanu). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol, długo działający agonista receptora beta2-adrenergicznego, wykazuje ponad 24 razy większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta2, w porównaniu do receptorów beta1, oraz 20 razy większą aktywność w porównaniu do receptorów beta3.

Po inhalacji, indakaterol wykazuje lokalne działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta2, o nanomolarnym potencjale. W wyizolowanym ludzkim oskrzelu, indakaterol charakteryzuje się szybkim początkiem działania i długim okresem działania.

Chociaż receptory beta2 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to 1 receptory beta2 występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią od 10 do 50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Dokładna funkcja receptorów beta2 w sercu nie jest znana, jednak ich obecność zwiększa prawdopodobnieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptora beta2 mogą mieć wpływ na serce.

Działanie farmakodynamiczne

Produkt Oslif Breezhaler podawany raz na dobę w dawce wynoszącej 150 lub 300 mikrogramów stale zapewniał klinicznie istotną poprawę w czynności płuc (pomiar natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV ) w ciągu 24 godzin w klinicznych badaniach farmakodynamicznych i 1 badaniach skuteczności. Stwierdzono szybki początek działania występujący w ciągu 5 minut po inhalacji, wraz ze zwiększeniem FEV1 w stosunku do wartości wyjściowej od 110 do 160 ml, porównywalny z efektem szybko działającego agonisty receptora beta2, salbutamolu w dawce 200 mikrogramów oraz statystycznie istotnie szybszy w porówaniu do salmeterolu/flutykazonu 50/500 mikrogramów. Średnio największe zwiększenie FEV1 w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło od 250 do 330 ml w stanie stacjonarnym.

Pora podawania leku, rano lub wieczór nie miała wpływu na działanie rozszerzające oskrzela.

Wykazano, że produkt Oslif Breezhaler zmniejsza hiperinflację płuc, powodując zwiększenie pojemności wdechowej w czasie wysiłku fizycznego i w spoczynku, w porównaniu do placebo.

Wpływ na elektrofizjologię serca Trwające 2 tygodnie badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo i aktywnej kontroli (moksifloksacyna) obejmujące 404 zdrowych ochotników wykazało maksymalne średnie (90% przedział ufności) wydłużenie odstępu QTcF (w milisekundach) o 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) oraz 3,34 (0,86; 5,82) po podaniu wielokrotnym dawek wynoszących odpowiednio 150 mikrogramów, 300 mikrogramów i 600 mikrogramów. Nie znaleziono dowodów na istnienie związku pomiędzy stężeniem a deltą QTc w zakresie ocenianych dawek.

Jak wykazano w grupie 605 pacjentów z POChP w czasie trwającego 26 tygodni badania fazy III, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, nie było klinicznie istotnych różnic w występowaniu epizodów arytmii monitorowanych przez 24 godziny, na początku leczenia oraz nawet do 3 razy w czasie 26 tygodniowego okresu leczenia, pomiędzy pacjentami otrzymującymi zalecane dawki produktu Oslif Breezhaler, a pacjentami, którzy otrzymywali placebo lub byli leczeni tiotropium.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kliniczny program rozwoju obejmował jedno 12-tygodniowe, dwa 6-miesięczne badania (z których jedno zostało wydłużone do jednego roku dla oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji) oraz jedno 1-roczne randomizowane, kontrolowane badanie u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. Badania te obejmowały pomiary czynności płuc oraz ocenę parametrów określających stan pacjenta, takich jak duszność, zaostrzenia choroby oraz jakość życia związana z chorobą.

Czynność płuc Produkt Oslif Breezhaler podawany raz na dobę w dawkach 150 mikrogramów i 300 mikrogramów, wykazywał istotną klinicznie poprawę czynności płuc. W pierwszorzędowym punkcie końcowym (FEV1 po 24 godzinach od przyjętej dawki) po 12 tygodniach stosowania, podawanie produktu w dawce 150 mikrogramów spowodowało zwiększenie tej wartości od 130 do 180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 60 ml w porównaniu do 50 mikrogramów salmeterolu podawanego dwa razy na dobę (p<0,001). Podawanie 300 mikrogramów na dobę spowodowało zwiększenie tej wartości od 170 do 180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 100 ml w porównaniu do formoterolu w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (p<0,001). W wyniku podawania obu dawek nastąpił większy o 40 do 50 ml wzrost tej wartości niż w przypadku otwartego podawania tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę (150 mikrogramów, p=0,004; 300 mikrogramów, p=0,01). 24-godzinne działanie rozszerzające oskrzela produktu Oslif Breezhaler utrzymywało się od pierwszej dawki przez cały okres leczenia trwający jeden rok i nie stwierdzano oznak utraty skuteczności (tachyfilaksji).

Wpływ na objawy kliniczne Podawanie obu dawek produktu powodowało istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów duszności i ogólnego stanu zdrowia w porównaniu do placebo (ocenianych za pomocą odpowiednio skali TDI (ang. Transitional Dyspnoea Index) oraz kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Odpowiedź terapeutyczna była generalnie większa niż obserwowana dla innych porównywanych leków (Tabela 2). Dodatkowo, pacjenci leczeni produktem Oslif Breezhaler znacznie rzadziej wymagali podawania leków doraźnych, mieli więcej dni bez konieczności leczenia doraźnego w porównaniu z grupą placebo i stwierdzano u nich wyraźnie większy odsetek dni bez występowania objawów w ciągu dnia.

Zbiorcza analiza skuteczności leczenia przez okres dłuższy niż 6 miesięcy wykazała, że współczynnik zaostrzeń POChP był statystycznie istotnie mniejszy niż w przypadku placebo. Porównanie leczenia z placebo wykazało stosunek współczynników wynoszący odpowiednio 0,68 (95% przedział ufności [0,47; 0,98]; wartość p=0,036) i 0,74 (95% przedział ufności [0,56; 0,96]; wartość p=0,026) dla dawki wynoszącej 150 mikrogramów i 300 mikrogramów.

Doświadczenie dotyczące stosowania leczenia wśród osób pochodzenia afrykańskiego jest ograniczone.

Tabela 2 Łagodzenie objawów podczas 6-miesięcznego okresu leczenia

Dawka lecznicza (mikrogramy)	Indakate rol 150 raz na dobę	Indakate rol 300 raz na dobę	Tiotro pium 18 raz na dobę	Salmeterol 50 dwa razy na dobę	Formoterol 12 dwa razy na dobę	Placebo
Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MCID w skali TDI†	57 a 62 b	71 b 59 c	57 b	54 a	54 c	45 a 47 b 41 c
Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MCID w skali SGRQ†	53 a 58 b	53 b 55 c	47 b	49 a	51 c	38 a 46 b 40 c
Zmniejszenie liczby dawek leku podawanego w stanach nagłych na dobę w stosunku do wartości wyjściowej	1,3 a 1,5 b	1,6 b	1,0 b	1,2 a	n/e	0,3 a 0,4 b
Odsetek dni bez stosowania leków podawanych w stanach nagłych	60 a 57 b	58 b	46 b	55 a	n/e	42 a 42 b
Schemat badania a: indakaterol 150 mikrogramów, salmeterol i placebo; b: indakaterol 150 i 300 mikrogramów, tiotropium i placebo; c: indakaterol 300 mikrogramów, formoterol i placebo † MCID = minimalna klinicznie istotna różnica (≥1 punktowa zmiana w TDI, ≥4 punktowa zmiana w SGRQ) n/e= nie oceniano w okresie 6 miesięcy

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Oslif Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Indakaterol jest chiralną cząsteczką o konfiguracji R.

Dane farmakokinetyczne otrzymano z licznych badań klinicznych, z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z POChP.

Wchłanianie

Średni czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnego stężenia indakaterolu w surowicy wynosił około 15 minut po pojedynczej inhalacji lub po wielokrotnych inhalacjach. Ogólnoustrojowe narażenie na indakaterol zwiększało się proporcjonalnie do dawki wraz z jej zwiększaniem (150 mikrogramów do 600 mikrogramów). Biodostępność bezwzględna indakaterolu po inhalacji dawki wynosiła średnio 43 do 45%. Narażenie ogólnoustrojowe wynika z połączenia wchłaniania z płuc, żołądka i jelit; około 75% narażenia ogólnoustrojowego spowodowane było wchłanianiem z płuc, a około 25% wchłanianiem z żołądka i jelit.

Stężenia indakaterolu w surowicy zwiększały się wraz z wielokrotnym podawaniem raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 12 do 14 dni. Średni wskaźnik akumulacji indakaterolu np. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,5 dla zakresu dawek 150 mikrogramów - 600 mikrogramów podawanych raz na dobę.

Dystrybucja

Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2557 litrów, co wskazywało na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło odpowiednio od 94,1 do 95,3% oraz od 95,1 do 96,2%.

Metabolizm

Po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem w badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, stanowiąc około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi najważniejszymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity.

Badania in vitro wskazywały, że UGT1A1 jest jedyną izoformą UGT, która metabolizuje indakaterol do fenolo-O-glukuronidu. Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 został uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o niskim powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux).

Eliminacja

W badaniach klinicznych obejmujących zbiórkę moczu, ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2% podanej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio pomiędzy 0,46 a 1,20 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. oczywistym jest, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2-5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu.

W badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, droga wydalania wraz z kałem była dominująca w stosunku do wydalania z moczem. Indakaterol był wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Bilans masowy był całkowity z ≥90% dawki odzyskiwanej z wydalin.

Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie akumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotynym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około od 12 do 14 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli do 88 lat), płeć, masa ciała (od 32 do 168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. Nie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji.

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych różnic w wartości Cmax lub pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia indakaterolu od czasu (AUC). Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu białka u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowymi osobami z grup kontrolnych. Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Z powodu bardzo niewielkiego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu, nie wykonywano badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi.

Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14 krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Oslif Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F1. Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików.

Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta2. Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. Poziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Oslif Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów.

6.1 Substancje pomocnicze

Oslif Breezhaler 150 mikrogramów, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych

Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna

Otoczka kapsułki Żelatyna

Tusz drukarski, czarny Szelak (E904) Tlenek żelaza, czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Roztwór amoniaku, stężony

Oslif Breezhaler 300 mikrogramów, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych

Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna

Otoczka kapsułki Żelatyna

Tusz drukarski, niebieski Szelak (E904) Błękit brylantowy FCF (E133) Glikol propylenowy (E1520) Dwutlenek tytanu (E171) Tlenek żelaza, czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Należy przechowywać w blistrach w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Oslif Breezhaler jest inhalatorem do podawania jednej dawki leku. Korpus inhalatora i nakrywka zostały wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski zostały wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej.

Blistry PA/Aluminium/PVC - Aluminium zawierające 10 twardych kapsułek.

Pudełko tekturowe zawierające 10 kapsułek i jeden inhalator Oslif Breezhaler. Pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek i jeden inhalator Oslif Breezhaler.

Opakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania (każde zawiera 30 kapsułek i 1 inhalator) Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania (każde zawiera 30 kapsułek i 1 inhalator) Opakowanie zbiorcze zawierające 30 opakowań (każde zawiera 10 kapsułek i 1 inhalator)

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Każdy inhalator należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek.

Instrukcja obsługi

Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Oslif Breezhaler.
Włożyć kapsułkę		Przekłuć kapsułkę i zwolnić przycisk		Zainhalować lek głęboko		Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta
	1		2		3		Spra
							wdzić
Krok 1a: Zdjąć nasadkę		Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski.		Krok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora.		Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce.

	Powinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz.		Jeśli proszek pozostał w kapsułce: • Zamknąć inhalator. • Powtórzyć czynności od 3a do 3c.
Krok 1b: Otworzyć inhalator	Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski.	Krok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków.	Pozostały Pusta proszek kapsułka
		Wykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku.
Step 1c: Wyjąć kapsułkę Wyjąć jedną kapsułkę z blistra Nie połykać kapsułki.		Krok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund.	Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę.

Krok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku Krok 1e: Zamknąć inhalator

Ważne informacje • Kapsułki Oslif Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. • Nie połykać kapsułki. • Nie stosować kapsułek Oslif Breezhaler z innym inhalatorem. • Nie stosować inhalatora Oslif Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. • Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora. • Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. • Nie dmuchać w ustnik inhalatora. • Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. • Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi. • Nigdy nie myć inhalatora wodą.

Opakowanie produktu Oslif Breezhaler zawiera: • Jeden inhalator Oslif Breezhaler • Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Oslif Breezhaler do stosowania w inhalatorze Komora na Ustnik kapsułkę Nasadka Ekran Przyciski boczne Podstawa Blister	Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Co oznacza kaszel po inhalacji? Kaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz.	Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą.
Inhalator Podstawa Blister inhalatora		Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 150 mcg

Dawka 300 mcg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty