5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: penicyliny o rozszerzonym spektrum działania. Kod ATC: J01CA04
Mechanizm działania Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną (antybiotyk beta-laktamowy), która hamuje aktywność jednego lub więcej enzymów (często zwanych białkami wiążącymi penicylinę, PBP - ang. penicillin binding proteins) w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu będącego integralnym strukturalnym składnikiem ściany komórkowej bakterii. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórki, po czym następuje zazwyczaj liza komórki i śmierć bakterii.
Amoksycylina podlega rozkładowi przez beta-laktamazy wytwarzane przez bakterie oporne i dlatego zakres działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów, które wytwarzają te enzymy.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny uznawany jest czas powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC).
Mechanizmy oporności Głównymi mechanizmami oporności na amoksycylinę są:
- unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne
- zmiana struktury białek PBP, co zmniejsza powinowactwo leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego.
Nieprzepuszczalność ściany komórkowej bakterii lub istnienie pompy usuwającej lek z komórki może spowodować oporność bakterii lub przyczyniać się do jej powstania, zwłaszcza u bakterii Gram ujemnych.
Wartości graniczne
Wartości graniczne MIC amoksycyliny zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), wersja 5.0.
| Drobnoustroje |
Wartości graniczne MIC [mg/l] |
|
|
Wrażliwy ≤ |
Oporny > |
| Enterobacteriaceae |
81 |
8 |
| Staphylococcus spp. |
-2 |
-2 |
| Enterococcus spp.3 |
4 |
8 |
| Streptococcus grup A, B, C i G |
-4 |
-4 |
| Streptococcus pneumoniae |
-5 |
-5 |
| Paciorkowce zieleniejące |
0,5 |
2 |
| Haemophilus influenzae |
26 |
26 |
| Moraxella catarrhalis |
-7 |
-7 |
| Neisseria meningitidis |
0,125 |
1 |
| Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie z wyjątkiem Clostridioides difficile8 |
4 |
8 |
| Beztlenowe bakterie Gram-ujemne8 |
0,5 |
2 |
| Helicobacter pylori |
0,1259 |
0,1259 |
| Pasteurella multocida |
1 |
1 |
| Wartości graniczne niezależne od gatunku10 |
2 |
8 |
| 1 Dzikie szczepy Enterobacteriaceae są klasyfikowane jako wrażliwe na aminopenicyliny. Niektóre kraje wolą klasyfikować dzikie izolaty E. coli i P. mirabilis jako średniooporne. W takim wypadku |
|
|
należy używać wartości granicznych (MIC) S ≤0,5 mg/l.
2 Większość gronkowców wytwarza penicylinazy, więc jest oporna na amoksycylinę. Szczepy
metycylinooporne są (z kilkoma wyjątkami) oporne na wszystkie beta-laktamy.
3 O wrażliwości na amoksycylinę wnioskuje się na podstawie wrażliwości na ampicylinę.
4 O wrażliwości paciorkowców z grup A, B, C i G na penicyliny wnioskuje się na podstawie
wrażliwości na benzylopenicylinę.
5 Wartości graniczne odnoszą się tylko do szczepów niemeningokokowych. W zakażeniach
szczepami klasyfikowanymi jako średnio oporne na ampicylinę należy unikać leczenia doustnymi postaciami amoksycyliny. O wrażliwości wnioskuje się na podstawie MIC dla ampicyliny.
6 Wartości graniczne wyznaczono na podstawie podawania dożylnego. Szczepy wytwarzające beta
laktamazy należy uznawać za oporne.
7 Bakterie wytwarzające beta-laktamazy należy uznawać za oporne.
8 O wrażliwości na amoksycylinę wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.
9 Wartości graniczne wyznaczono na podstawie epidemiologicznych wartości granicznych (ang.
epidemiological cut-off values, ECOFF), rozróżniających szczepy dzikie od szczepów ze zmniejszoną wrażliwością.
10 Wartości graniczne niezależne od gatunku wyznaczono na podstawie dawek co najmniej 0,5 g 3
lub 4 razy na dobę (1,5 do 2 g na dobę).
Rozpowszechnienie oporności wybranych gatunków drobnoustrojów może się różnić w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Dla oceny oporności konieczne są dane lokalne, zwłaszcza w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeżeli częstość oporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń) może budzić wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty.
Wrażliwość drobnoustrojów na amoksycylinę w warunkach in vitro Gatunki zwykle wrażliwe Tlenowe Gram-dodatnie EPancteiororkcoowcccuesbfeateac-ahleims olizujące (grupy A, B, C i G)
Listeria monocytogenes Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej Tlenowe bakterie Gram-ujemne Escherichia coli Haemophilus influenzae HPreolitceoubsamcitrearbpiylilsori Salmonella typhi Salmonella paratyphi Pasteurella multocida
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Gronkowce koagulazo-ujemne Staphylococcus aureus£ Streptococcus pneumoniae Paciorkowce zieleniące
Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie Clostridioides spp.
Beztlenowe bakterie Gram-ujemne Fusobacterium spp.
Inne Borrelia burgdorferi Gatunki z opornością naturalną† Tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Enterococcus faecium†
Tlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter spp. Enterobacter spp. Klebsiella spp. Pseudomonas spp.
Beztlenowe bakterie Gram-ujemne Bacteroides spp. (wiele szczepów Bacteroides fragilis jest opornych)
Inne Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. † Naturalna pośrednia wrażliwość i brak nabytego mechanizmu oporności. £ Niemal wszystkie S. aureus są oporne na amoksycylinę ze względu na wytwarzanie penicylinaz. Ponadto wszystkie szczepy oporne na metycylinę są oporne na amoksycylinę.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Amoksycylina całkowicie dysocjuje w wodnych roztworach w zakresie fizjologicznego pH. Szybko i dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Biodostępność amoksycyliny po podaniu doustnym wynosi około 70%. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max) wynosi około 1 godziny.
Niżej przedstawiono parametry farmakokinetyczne z badania, w którym grupom zdrowych ochotników podawano na czczo amoksycylinę w dawce 250 mg trzy razy na dobę.
Cmax Tmax* AUC(0-24 h) T1/2 [µg/ml] [h] [µg.h/ml] [h] 3,3 ± 1,12 1,5 (1,0-2,0) 26,7 ± 4,56 1,36 ± 0,56
W zakresie dawek od 250 mg do 3000 mg biodostępność (mierzona jako AUC i C max) przebiega liniowo proporcjonalnie do dawki. Na wchłanianie amoksycyliny nie ma wpływu jednocześnie spożywany pokarm. Amoksycylinę można usunąć z organizmu metodą hemodializy.
Dystrybucja Z całkowitej ilości amoksycyliny w osoczu 18% jest związane z białkami, a pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,3 do 0,4 l/kg.
Po podaniu dożylnym amoksycyklinę wykryto w pęcherzyku żółciowym, tkankach narządów jamy brzusznej, skórze, tkance tłuszczowej, mięśniach, w płynie maziowym, płynie otrzewnowym, żółci i ropie. Amoksycylina nie przenika wystarczająco do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na znaczącą retencję tkankową pochodnych leku. Amoksycylinę, tak jak większość penicylin, można wykryć w mleku kobiecym (patrz punkt 4.6).
Wykazano, że amoksycylina przenika przez łożysko (patrz punkt 4.6).
Metabolizm Amoksycylina jest częściowo wydalana w moczu w postaci nieczynnego kwasu penicylinowego, w ilościach odpowiadających 10-25% początkowej dawki amoksycyliny.
Wydalanie Amoksycylina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki.
U zdrowych osób średni okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/godzinę. Około 60 do 70% amoksycyliny jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu w czasie 6 pierwszych godzin od podania pojedynczej dawki 250 mg lub 500 mg. W różnych badaniach wykazano, że w czasie 24 godzin 50-85% amoksycyliny było wydalane w moczu.
Jednoczesne podanie probenecydu opóźnia wydalanie amoksycyliny (patrz punkt 4.5).
Wiek Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u dzieci w wieku od około 3 miesięcy do 2 lat jest podobny do uzyskiwanego u dzieci starszych i u dorosłych. U bardzo małych dzieci (w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia nie należy podawać leku częściej niż dwa razy na dobę ze względu na niedojrzałość nerkowej drogi wydalania. U pacjentów w podeszłym wieku prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek jest większe, dlatego należy starannie dobierać dawki i przydatne może być kontrolowanie czynności nerek.
Płeć Po podaniu doustnym amoksycyliny zdrowym mężczyznom i kobietom nie stwierdzono znaczącego wpływu płci na jej farmakokinetykę.
Zaburzenia czynności nerek Całkowity klirens amoksycyliny z surowicy zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszającej się wydolności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas dawkowania i regularnie konrolować czynność wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania amoksycyliny.