5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: penicyliny o rozszerzonym spektrum działania. Kod ATC: J01CA04
Mechanizm działania Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną (antybiotyk beta-laktamowy), która hamuje aktywność jednego lub więcej enzymów (często zwanych białkami wiążącymi penicylinę, PBP - ang. penicillin binding proteins) w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu będącego integralnym strukturalnym składnikiem ściany komórkowej bakterii. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórki, po czym następuje zazwyczaj liza komórki i śmierć bakterii.
Amoksycylina podlega rozkładowi przez beta-laktamazy wytwarzane przez bakterie oporne i dlatego zakres działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów, które wytwarzają te enzymy.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny uznawany jest czas powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC).
Mechanizmy oporności Głównymi mechanizmami oporności na amoksycylinę są:
- unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne
- zmiana struktury białek PBP, co zmniejsza powinowactwo leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego.
Nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub mechanizmy pompy wyrzutowej mogą wywoływać oporność bakterii lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakterii Gram ujemnych.
Wartości graniczne
Wartości graniczne MIC amoksycyliny zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), wersja 5.0.
| Drobnoustroje |
Wartości graniczne MIC [mg/l] |
|
|
Wrażliwy ≤ |
Oporny > |
| Enterobacteriaceae |
81 |
8 |
| Staphylococcus spp. |
-2 |
-2 |
| Enterococcus spp.3 |
4 |
8 |
| Streptococcus grup A, B, C i G |
-4 |
-4 |
| Streptococcus pneumoniae |
-5 |
-5 |
| Paciorkowce zieleniejące |
0,5 |
2 |
| Haemophilus influenzae |
26 |
26 |
| Moraxella catarrhalis |
-7 |
-7 |
| Neisseria meningitidis |
0,125 |
1 |
| Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie z wyjątkiem Clostridium difficile8 |
4 |
8 |
| Beztlenowe bakterie Gram-ujemne8 |
0,5 |
2 |
| Helicobacter pylori |
0,1259 |
0,1259 |
| Pasteurella multocida |
1 |
1 |
| Wartości graniczne niezależne od gatunku10 |
2 |
8 |
| 1 Dzikie szczepy Enterobacteriaceae są klasyfikowane jako wrażliwe na aminopenicyliny. Niektóre kraje wolą klasyfikować dzikie izolaty E. coli i P. mirabilis jako średniooporne. W takim wypadku należy używać wartości granicznych (MIC) S ≤0,5 mg/l. 2 Większość gronkowców wytwarza penicylinazy, więc jest oporna na amoksycylinę. Szczepy metycylinooporne są (z kilkoma wyjątkami) oporne na wszystkie beta-laktamy. 3 O wrażliwości na amoksycylinę wnioskuje się na podstawie wrażliwości na ampicylinę. 4 O wrażliwości paciorkowców z grup A, B, C i G na penicyliny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę. 5 Wartości graniczne odnoszą się tylko do szczepów niemeningokokowych. W zakażeniach szczepami klasyfikowanymi jako średnio oporne na ampicylinę należy unikać leczenia doustnymi postaciami amoksycyliny. O wrażliwości wnioskuje się na podstawie MIC dla ampicyliny. 6 Wartości graniczne wyznaczono na podstawie podawania dożylnego. Szczepy wytwarzające beta laktamazy należy uznawać za oporne. 7 Bakterie wytwarzające beta-laktamazy należy uznawać za oporne. 8 O wrażliwości na amoksycylinę wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę. 9 Wartości graniczne wyznaczono na podstawie epidemiologicznych wartości granicznych (ang. |
|
|
epidemiological cut-off values, ECOFF), rozróżniających szczepy dzikie od szczepów ze zmniejszoną wrażliwością.
10 Wartości graniczne niezależne od gatunku wyznaczono na podstawie dawek co najmniej 0,5 g 3
lub 4 razy na dobę (1,5 do 2 g na dobę).
Częstość występowania oporności wybranych gatunków może zmieniać się z upływem czasu i być różna w różnych rejonach geograficznych. Należy odnieść się do lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć opinii specjalistycznej, gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że przydatność leku jest wątpliwa, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń.
Wrażliwość drobnoustrojów na amoksycylinę in vitro Gatunki zwykle wrażliwe Tlenowe bakterie Gram-dodatnie EPancteiororkcoowcccuesbfeateac-ahleims olizujące (grupy A, B, C i G)
Listeria monocytogenes Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej Tlenowe bakterie Gram-ujemne Escherichia coli Haemophilus influenzae HPreolitceoubsamcitrearbpiylilsori Salmonella typhi Salmonella paratyphi Pasteurella multocida
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie GStraopnhkyolowccoecckuosagauulraezuos-ujemne £ Streptococcus pneumoniae Paciorkowce zieleniące
Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie Clostridium spp.
Beztlenowe bakterie Gram-ujemne Fusobacterium spp.
Inne Borrelia burgdorferi Gatunki z opornością naturalną† Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus faecium†
Tlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter spp. Enterobacter spp. Klebsiella spp. Pseudomonas spp.
Beztlenowe bakterie Gram-ujemne Bacteroides spp. (wiele szczepów Bacteroides fragilis jest opornych)
Inne Chlamydia spp. Mycoplasma spp.
Legionella spp. † Naturalna pośrednia wrażliwość i brak nabytego mechanizmu oporności. £ Niemal wszystkie S. aureus są oporne na amoksycylinę ze względu na wytwarzanie penicylinaz. Ponadto wszystkie szczepy oporne na metycylinę są oporne na amoksycylinę.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Amoksycylina całkowicie dysocjuje w wodnych roztworach w zakresie fizjologicznego pH. Szybko i dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Biodostępność amoksycyliny po podaniu doustnym wynosi około 70%. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max) wynosi około 1 godziny.
Niżej przedstawiono parametry farmakokinetyczne z badania, w którym grupom zdrowych ochotników podawano na czczo amoksycylinę w dawce 250 mg trzy razy na dobę.
C T * AUC T max max (0-24 h) 1/2 [µg/ml] [h] [µg.h/ml] [h] 3,3 ± 1,12 1,5 (1,0-2,0) 26,7 ± 4,56 1,36 ± 0,56
- Mediana (zakres) W zakresie dawek od 250 mg do 3000 mg biodostępność (mierzona jako AUC i C max) przebiega liniowo proporcjonalnie do dawki. Na wchłanianie amoksycyliny nie ma wpływu jednocześnie spożywany pokarm. Amoksycylinę można usunąć z organizmu metodą hemodializy.
Dystrybucja Z całkowitej ilości amoksycyliny w osoczu 18% jest związane z białkami, a pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,3 do 0,4 l/kg.
Po podaniu dożylnym amoksycyklinę wykryto w pęcherzyku żółciowym, tkankach narządów jamy brzusznej, skórze, tkance tłuszczowej, mięśniach, w płynie maziowym, płynie otrzewnowym, żółci i ropie. Amoksycylina nie przenika wystarczająco do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na znaczącą retencję tkankową pochodnych leku. Amoksycylinę, tak jak większość penicylin, można wykryć w mleku ludzkim (patrz punkt 4.6).
Wykazano, że amoksycylina przenika przez łożysko (patrz punkt 4.6).
Metabolizm Amoksycylina jest częściowo wydalana w moczu w postaci nieczynnego kwasu penicylinowego, w ilościach odpowiadających 10-25% początkowej dawki amoksycyliny.
Wydalanie Amoksycylina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki.
U zdrowych osób średni okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/godzinę. Około 60 do 70% amoksycyliny jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu w czasie 6 pierwszych godzin od podania pojedynczej dawki 250 mg lub 500 mg. W różnych badaniach wykazano, że w czasie 24 godzin 50-85% amoksycyliny było wydalane w moczu.
Jednoczesne podanie probenecydu opóźnia wydalanie amoksycyliny (patrz punkt 4.5).
Wiek Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u dzieci w wieku od około 3 miesięcy do 2 lat jest podobny do uzyskiwanego u dzieci starszych i u dorosłych. U bardzo małych dzieci (w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia nie należy podawać leku częściej niż dwa razy na dobę ze względu na niedojrzałość nerkowej drogi wydalania. U pacjentów w podeszłym wieku prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek jest większe, dlatego należy starannie dobierać dawki i przydatne może być kontrolowanie czynności nerek.
Płeć Po podaniu doustnym amoksycyliny zdrowym mężczyznom i kobietom nie stwierdzono znaczącego wpływu płci na jej farmakokinetykę.
Zaburzenia czynności nerek Całkowity klirens amoksycyliny z surowicy zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszającej się wydolności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas dawkowania i regularnie konrolować czynność wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania amoksycyliny.