5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: penicyliny o rozszerzonym spektrum działania. Kod ATC: J01CA04
Mechanizm działania
Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną (antybiotyk beta-laktamowy), która hamuje aktywność jednego lub więcej enzymów (często zwanych białkami wiążącymi penicylinę, PBP - ang. penicillin-binding proteins) w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu będącego integralnym strukturalnym składnikiem ściany komórkowej bakterii. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórki, po czym następuje zazwyczaj liza komórki i śmierć bakterii.
Amoksycylina podlega rozkładowi przez beta-laktamazy wytwarzane przez bakterie oporne i dlatego zakres działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów, które wytwarzają te enzymy.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny uznawany jest czas powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC).
Mechanizmy oporności
Głównymi mechanizmami oporności na amoksycylinę są:
- unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne
- zmiana struktury białek PBP, co zmniejsza powinowactwo leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego.
Nieprzepuszczalność ściany komórkowej bakterii lub istnienie pompy usuwającej lek z komórki może spowodować oporność bakterii lub przyczyniać się do jej powstania, zwłaszcza u bakterii Gram-ujemnych.
Wartości graniczne
Wartości graniczne MIC amoksycyliny zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), wersja 5.0.
| Drobnoustroje |
Wartości graniczne MIC
[mg/l] |
|
Wrażliwy ≤ |
Oporny > |
| Enterobacteriaceae |
8¹ |
8 |
| Staphylococcus spp. |
-² |
-² |
| Enterococcus spp.³ |
4 |
8 |
| Streptococcus grup A, B, C i G |
-⁴ |
-⁴ |
| Streptococcus pneumoniae |
-⁵ |
-⁵ |
| Paciorkowce zieleniejące |
0,5 |
2 |
| Haemophilus influenzae |
2⁶ |
2⁶ |
| Moraxella catarrhalis |
-⁷ |
-⁷ |
| Neisseria meningitidis |
0,125 |
1 |
Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie z wyjątkiem Clostridioides
difficile⁸ |
4 |
8 |
| Beztlenowe bakterie Gram-ujemne⁸ |
0,5 |
2 |
| Helicobacter pylori |
0,125⁹ |
0,125⁹ |
| Pasteurella multocida |
1 |
1 |
| Wartości graniczne niezależne od gatunku¹⁰ |
2 |
8 |
1 Dzikie szczepy Enterobacteriaceae są klasyfikowane jako wrażliwe na aminopenicyliny. Niektóre
kraje wolą klasyfikować dzikie izolaty E. coli i P. mirabilis jako średniooporne. W takim wypadku |
należy używać wartości granicznych (MIC) S ≤0,5 mg/l.
2 Większość gronkowców wytwarza penicylinazy, więc jest oporna na amoksycylinę. Szczepy metycylinooporne są (z kilkoma wyjątkami) oporne na wszystkie beta-laktamy.
3 O wrażliwości na amoksycylinę wnioskuje się na podstawie wrażliwości na ampicylinę.
4 O wrażliwości paciorkowców z grup A, B, C i G na penicyliny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.
⁵ Wartości graniczne odnoszą się tylko do szczepów niemeningokokowych. W zakażeniach szczepami klasyfikowanymi jako średnio oporne na ampicylinę należy unikać leczenia doustnymi postaciami amoksycyliny. O wrażliwości wnioskuje się na podstawie MIC dla ampicyliny.
⁶ Wartości graniczne wyznaczono na podstawie podawania dożylnego. Szczepy wytwarzające beta-laktamazy należy uznawać za oporne.
7 Bakterie wytwarzające beta-laktamazy należy uznawać za oporne.
8 O wrażliwości na amoksycylinę wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.
9 Wartości graniczne wyznaczono na podstawie epidemiologicznych wartości granicznych (ang.
epidemiological cut-off values, ECOFF), rozróżniających szczepy dzikie od szczepów ze zmniejszoną wrażliwością.
10 Wartości graniczne niezależne od gatunku wyznaczono na podstawie dawek co najmniej 0,5 g 3 lub 4 razy na dobę (1,5 do 2 g na dobę).
Rozpowszechnienie oporności wybranych gatunków drobnoustrojów może się różnić w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Dla oceny oporności konieczne są dane lokalne, zwłaszcza w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeżeli częstość oporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń) może budzić wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty.
Wrażliwość drobnoustrojów na amoksycylinę w warunkach in vitro
Gatunki zwykle wrażliwe
Tlenowe Gram-dodatnie
Enterococcus faecalis
Paciorkowce beta-hemolizujące (grupy A, B, C i G)
Listeria monocytogenes
Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej
Tlenowe bakterie Gram-ujemne
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Helicobacter pylori
Proteus mirabilis
Salmonella typhi
Salmonella paratyphi
Pasteurella multocida
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Gronkowce koagulazo-ujemne
Staphylococcus aureus£
Streptococcus pneumoniae
Paciorkowce zieleniące
Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie
Clostridioides spp.
Beztlenowe bakterie Gram-ujemne
Fusobacterium spp.
Inne
Borrelia burgdorferi
Gatunki z opornością naturalną†
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Enterococcus faecium†
Tlenowe bakterie Gram-ujemne
Acinetobacter spp.
Enterobacter spp.
Klebsiella spp.
Pseudomonas spp.
Beztlenowe bakterie Gram-ujemne
Bacteroides spp. (wiele szczepów Bacteroides fragilis jest opornych)
Inne
Chlamydia spp.
Mycoplasma spp.
Legionella spp. |
† Naturalna pośrednia wrażliwość i brak nabytego mechanizmu oporności.
£ Niemal wszystkie S. aureus są oporne na amoksycylinę ze względu na wytwarzanie penicylinaz. Ponadto wszystkie szczepy oporne na metycylinę są oporne na amoksycylinę.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Amoksycylina całkowicie dysocjuje w wodnych roztworach w zakresie fizjologicznego pH. Szybko i dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Biodostępność amoksycyliny po podaniu doustnym wynosi około 70%. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tₘₐₓ) wynosi około 1 godziny.
Niżej przedstawiono parametry farmakokinetyczne z badania, w którym grupom zdrowych ochotników podawano na czczo amoksycylinę w dawce 250 mg trzy razy na dobę.
| Cₘₐₓ |
Tₘₐₓ* |
AUC₍₀₋₂₄ h) |
T₁/₂ |
| [µg/ml] |
[h] |
[µg.h/ml] |
[h] |
| 3,3 ± 1,12 |
1,5 (1,0-2,0) |
26,7 ± 4,56 |
1,36 ± 0,56 |
W zakresie dawek od 250 mg do 3000 mg biodostępność (mierzona jako AUC i Cₘₐₓ) przebiega liniowo proporcjonalnie do dawki. Na wchłanianie amoksycyliny nie ma wpływu jednocześnie spożywany pokarm.
Amoksycylinę można usunąć z organizmu metodą hemodializy.
Dystrybucja
Z całkowitej ilości amoksycyliny w osoczu 18% jest związane z białkami, a pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,3 do 0,4 l/kg.
Po podaniu dożylnym amoksycyklinę wykryto w pęcherzyku żółciowym, tkankach narządów jamy brzusznej, skórze, tkance tłuszczowej, mięśniach, w płynie maziowym, płynie otrzewnowym, żółci i ropie. Amoksycylina nie przenika wystarczająco do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na znaczącą retencję tkankową pochodnych leku. Amoksycylinę, tak jak większość penicylin, można wykryć w mleku kobiecym (patrz punkt 4.6).
Wykazano, że amoksycylina przenika przez łożysko (patrz punkt 4.6).
Metabolizm
Amoksycylina jest częściowo wydalana w moczu w postaci nieczynnego kwasu penicylinowego, w ilościach odpowiadających 10-25% początkowej dawki amoksycyliny.
Wydalanie
Amoksycylina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki.
U zdrowych osób średni okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/godzinę. Około 60 do 70% amoksycyliny jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu w czasie 6 pierwszych godzin od podania pojedynczej dawki 250 mg lub 500 mg. W różnych badaniach wykazano, że w czasie 24 godzin 50-85% amoksycyliny było wydalane w moczu.
Jednoczesne podanie probenecydu opóźnia wydalanie amoksycyliny (patrz punkt 4.5).
Wiek
Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u dzieci w wieku od około 3 miesięcy do 2 lat jest podobny do uzyskiwanego u dzieci starszych i u dorosłych. U bardzo małych dzieci (w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia nie należy podawać leku częściej niż dwa razy na dobę ze względu na niedojrzałość nerkowej drogi wydalania. U pacjentów w podeszłym wieku prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek jest większe, dlatego należy starannie dobierać dawki i przydatne może być kontrolowanie czynności nerek.
Płeć
Po podaniu doustnym amoksycyliny zdrowym mężczyznom i kobietom nie stwierdzono znaczącego wpływu płci na jej farmakokinetykę.
Zaburzenia czynności nerek
Całkowity klirens amoksycyliny z surowicy zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszającej się wydolności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas dawkowania i regularnie konrolować czynność wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania amoksycyliny.