Ovaleap

Każdy ml roztworu zawiera 600 j.m. (co odpowiada 44 mikrogramom) folitropiny alfa*.

Ovaleap 300 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań Każdy wkład zawiera 300 j.m. (co odpowiada 22 mikrogramom) folitropiny alfa w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań.

Ovaleap 450 j.m./0,75 ml roztwór do wstrzykiwań Każdy wkład zawiera 450 j.m. (co odpowiada 33 mikrogramom) folitropiny alfa w 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań.

Ovaleap 900 j.m./1,5 ml roztwór do wstrzykiwań Każdy wkład zawiera 900 j.m. (co odpowiada 66 mikrogramom) folitropiny alfa w 1,5 ml roztworu do wstrzykiwań.

*Folitropina alfa (rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy [r-hFSH]) jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO DHFR-).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ovaleap zawiera 0,02 mg na ml chlorku benzalkoniowego Ovaleap zawiera 10,0 mg na ml alkoholu benzylowego

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań).

Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

pH roztworu wynosi 6,8 do 7,2.

U dorosłych kobiet

• Brak jajeczkowania (w tym zespół policystycznych jajników - ang. Polycystic Ovarian Syndrome) u kobiet, u których nie uzyskano odpowiedzi po zastosowaniu cytrynianu klomifenu.
• Stymulacja rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych u kobiet poddanych stymulacji owulacji w ramach technik wspomaganego rozrodu (ang. Assisted Reproductive Technologies, ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (ang. In Vitro Fertilisation, IVF), dojajowodowe podanie

gamet (ang. Gamete Intra-Fallopian Transfer) oraz dojajowodowe podanie zygoty (ang. Zygote Intra-Fallopian Transfer).

• Produkt Ovaleap w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest wskazany w stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych u kobiet ze znacznym niedoborem LH i FSH..

U dorosłych mężczyzn

• Produkt Ovaleap jest wskazany do stosowania jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG) do stymulacji spermatogenezy u mężczyzn z wrodzonym lub nabytym hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

Leczenie folitropiną alfa należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń płodności.

Dawkowanie

Kliniczna ocena folitropiny alfa wskazuje, że dawki dobowe, schematy podawania i procedury monitorowania leczenia powinny być ustalane indywidualnie w celu optymalizacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych i w celu zmniejszenia ryzyka niepożądanej, nadmiernej stymulacji jajników. Zaleca się przestrzeganie przedstawionych poniżej rekomendowanych dawek początkowych.

Kobiety z brakiem jajeczkowania (w tym z zespołem policystycznych jajników) Folitropina alfa może być stosowana w cyklu codziennych wstrzyknięć. U kobiet miesiączkujących leczenie powinno być rozpoczęte w ciągu pierwszych 7 dni cyklu menstruacyjnego.

W badaniach rejestracyjnych według najczęściej stosowanego schematu podawanie produktu rozpoczynało się od dawki 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę. Następnie, jeśli to było konieczne dla uzyskania właściwej, ale nie nadmiernej odpowiedzi, dawkę zwiększało się o najlepiej 37,5 j.m. lub 75 j.m. co 7 lub najlepiej co 14 dni.

W praktyce klinicznej dawka początkowa jest zazwyczaj ustalana indywidualnie w oparciu o charakterystykę kliniczną pacjentki, taką jak wskaźniki rezerwy jajnikowej, wiek i wskaźnik masy ciała oraz, jeśli ma to zastosowanie, wcześniejsza reakcja jajników na stymulację jajników.

Dawka początkowa Dawkę początkową można dostosowywać stopniowo: (a) poniżej 75 j.m. na dobę, jeśli na podstawie profilu klinicznego pacjentki (wiek, wskaźnik masy ciała, rezerwa jajnikowa) przewiduje się nadmierną reakcję jajników na leczenie pod względem liczby pęcherzyków; lub (b) można rozważyć dawkę powyżej 75 do maksymalnie 150 j.m. na dobę, jeśli przewiduje się słabą reakcję jajników na leczenie. Należy ściśle monitorować odpowiedź pacjentki na leczenie na podstawie pomiaru wielkości i liczby pęcherzyków za pomocą USG i (lub) wydzielania estrogenów. Dostosowanie dawki Jeżeli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi (słaba lub nadmierna reakcja jajników na leczenie), lekarz powinien ocenić kontynuację tego cyklu leczenia i postępować zgodnie ze standardami opieki. W przypadku słabej reakcji dawka dobowa nie powinna przekraczać 225 j.m. FSH.

W przypadku uzyskania nadmiernej reakcji jajników na leczenie według oceny lekarza, leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG (patrz punkt 4.4). Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki mniejszej od tej, którą zastosowano w poprzednim cyklu.

Ostateczna dojrzałość pęcherzyków Po uzyskaniu optymalnej reakcji jajników na leczenie, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu folitropiny alfa należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów rekombinowanej ludzkiej gonadotropiny łożyskowej alfa (r-hCG) lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone zapłodnienie wewnątrzmaciczne.

Kobiety poddane stymulacji jajników w celu uzyskania rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych, przed zastosowaniem zapłodnienia pozaustrojowego lub innych ART W badaniach rejestracyjnych najczęściej stosowany schemat dawkowania w celu uzyskania wzrostu licznych pęcherzyków obejmował podanie 150 j.m. do 225 j.m. folitropiny alfa na dobę, rozpoczynając od 2. lub 3. dnia cyklu menstruacyjnego.

W praktyce klinicznej dawka początkowa jest zazwyczaj ustalana indywidualnie w oparciu o charakterystykę kliniczną pacjentki, taką jak wskaźniki rezerwy jajnikowej, wiek i wskaźnik masy ciała oraz, jeśli ma to zastosowanie, wcześniejsza reakcja jajników na stymulację jajników.

Dawka początkowa Jeśli przewiduje się słabą reakcję jajników na leczenie, dawkę początkową można dostosowywać stopniowo, nie przekraczając 450 j.m. na dobę. Natomiast jeśli przewiduje się nadmierną reakcję jajników na leczenie, dawkę początkową można zmniejszyć poniżej 150 j.m. Należy nadal ściśle monitorować odpowiedź pacjentki na leczenie na podstawie pomiaru wielkości i liczby pęcherzyków za pomocą USG i (lub) wydzielania estrogenów aż do osiągnięcia odpowiedniego stopnia dojrzałości pęcherzyków. Folitropinę alfa można podawać samą lub, aby zapobiec przedwczesnej luteinizacji, w skojarzeniu z agonistą lub antagonistą gonadoliberyny (GnRH).

Dostosowanie dawki Jeżeli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi (słaba lub nadmierna reakcja jajników na leczenie), lekarz powinien ocenić kontynuację tego cyklu leczenia i postępować zgodnie ze standardami opieki. W przypadku słabej reakcji dawka dobowa nie powinna przekraczać 450 j.m. FSH.

Ostateczna dojrzałość pęcherzyków Po uzyskaniu optymalnej reakcji jajników na leczenie, w celu uzyskania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu folitropiny alfa podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów r-hCG lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG.

Kobiety ze znacznym niedoborem LH i FSH U kobiet z niedoborem LH i FSH celem leczenia folitropiną alfa w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest pobudzenie rozwoju pęcherzyków jajnikowych poprzez uzyskanie ostatecznej dojrzałości po podaniu hCG. Folitropina alfa powinna być podawana w cyklu codziennych wstrzyknięć jednocześnie z lutropiną alfa. Jeśli pacjentka nie miesiączkuje i ma małe stężenie endogennego estrogenu, leczenie może być rozpoczęte w dowolnym czasie.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 75 j.m. lutropiny alfa i 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę. Leczenie powinno być modyfikowane w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka jajnikowego za pomocą badania USG i wydzielania estrogenów.

Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne, dawkę należy zwiększyć o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m. najlepiej co 7 do 14 dni. Można wydłużyć czas stymulacji w każdym cyklu do 5 tygodni.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu folitropiny alfa i lutropiny alfa należy zastosować pojedyncze wstrzyknięcie 250 mikrogramów r-hCG lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone zapłodnienie wewnątrzmaciczne lub inna procedura wspomaganego rozrodu na podstawie dokonanej przez lekarza oceny danego przypadku klinicznego.

Należy rozważyć podtrzymanie fazy lutealnej, ponieważ brak substancji działających luteotropowo (LH/hCG) może prowadzić do przedwczesnej niewydolności ciałka żółtego.

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG. Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki FSH mniejszej od stosowanej w poprzednim cyklu (patrz punkt 4.4) .

Mężczyźni z hipogonadyzmem hipogonadotropowym Folitropinę alfa należy podawać w dawce 150 j.m. trzy razy w tygodniu, jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG), przez minimum 4 miesiące. Jeśli po tym okresie, u pacjenta nie uzyskano odpowiedzi, leczenie skojarzone można kontynuować; aktualne doświadczenia kliniczne wskazują, że dla uzyskania spermatogenezy może być konieczne leczenie przez co najmniej 18 miesięcy.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Stosowanie folitropiny alfa u pacjentów w podeszłym wieku nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności folitropiny alfa u pacjentów w podeszłym wieku.

Niewydolność nerek lub wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki folitropiny alfa u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież Stosowanie folitropiny alfa u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Produkt Ovaleap przeznaczony jest do stosowania podskórnego. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod ścisłym nadzorem lekarskim. Samodzielne podawanie może być realizowane wyłącznie przez pacjentów z silną motywacją, odpowiednio przeszkolonych i mających możliwość konsultacji ze specjalistą.

Ponieważ wkład wielodawkowy jest przeznaczony do kilku wstrzyknięć, należy podać pacjentom szczegółowe instrukcje, aby zapobiec niewłaściwemu zastosowaniu leku.

Wkład Ovaleap jest przeznaczony do stosowania tylko w połączeniu ze wstrzykiwaczem Ovaleap Pen, który jest oddzielnie dostępny. Instrukcja dotycząca podawania za pomocą wstrzykiwacza Ovaleap Pen, patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną (folitropina alfa), FSH lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Guzy podwzgórza lub przysadki mózgowej.
• Powiększenie jajników lub torbiel jajnika niezwiązana z zespołem policystycznych jajników i o nieznanej przyczynie.
• Krwotoki z dróg rodnych o nieznanej przyczynie.
• Rak jajników, macicy lub piersi.

Produktu Ovaleap nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak:

• pierwotna niewydolność jajników;
• wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży;
• włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży;
• pierwotna niewydolność jąder.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych w dokumentacji pacjenta należy wyraźnie zapisać nazwę handlową i numer serii.

Ogólne Folitropina alfa jest substancją gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkich działania niepożądane i powinna być stosowana przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzę i doświadczenie w leczeniu niepłodności.

Terapia gonadotropinami wymaga czasu ze strony lekarza prowadzącego, jak i pomocniczego fachowego personelu medycznego, oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego. U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania folitropiny alfa wymagane jest regularne monitorowanie reakcji jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu z pomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH może różnić się u poszczególnych pacjentów. U niektórych reakcja może być bardzo słaba, a u innych nadmierna. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięcia celu leczenia zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.

Porfiria

Pacjenci chorzy na porfirię, lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym, powinni być pod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia folitropiną alfa. Pogorszenie choroby lub wystąpienie pierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia.

Leczenie u kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia powinno się określić dokładnie przyczynę niepłodności pary i wykluczyć ewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. Szczególnie należy przeprowadzić badanie w kierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii i zastosować odpowiednie leczenie.

U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, zarówno w leczeniu braku owulacji, jak i dla potrzeb technik wspomaganego rozrodu ART, może wystąpić powiększenie jajników lub zespół nadmiernej stymulacji jajników. Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki folitropiny alfa, schematu podawania i uważne monitorowanie leczenia, zmniejsza częstość występowania tego typu powikłań. W celu dokładnej interpretacji wskaźników rozwoju i dojrzewania pęcherzyka lekarz powinien być doświadczony w interpretacji odpowiednich testów.

W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie wrażliwości jajników na folitropinę alfa, jeżeli jest ona podawana z lutropiną alfa. Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne, dawkę należy zwiększyć o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m. najlepiej co 7 do 14 dni.

Nie wykonywano bezpośrednich badań porównawczych folitropiny alfa/LH i ludzkiej gonadotropiny menopauzalnej (hMG). Porównanie z danymi historycznymi wskazuje, że wskaźnik owulacji uzyskany z folitropiny alfa/LH jest podobny jak po stosowaniu hMG.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS) Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników i zwykle ustępuje bez konieczności zastosowania leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników OHSS to stan, który charakteryzuje się zwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, duże stężenie hormonów płciowych w surowicy oraz zwiększoną przepuszczalność naczyń, która może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i rzadko w jamie osierdziowej.

W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Badania kliniczne mogą wykazać hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, przesięk opłucnowy, płyn w opłucnej lub ostrą niewydolność płuc. W bardzo rzadkich przypadkach przebieg ciężkiego OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo- zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego.

Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą młody wiek, beztłuszczowa masa ciała, zespół policystycznych jajników, większe dawki egzogennych gonadotropin, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi i wcześniejsze epizody OHSS, duża ilość rozwijających się pęcherzyków jajnika oraz duża liczba oocytów pozyskanych w cyklach z zastosowaniem technik wspomaganego rozrodu (ART).

Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki folitropiny alfa i schematu podawania może zmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników (patrz punkty 4.2 i 4.8). W celu wczesnego rozpoznania czynników ryzyka zalecany jest monitoring cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroli ultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu.

Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i że w przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego w przypadku pojawienia się znaków nadmiernej stymulacji jajników, zaleca się zaniechać stosowania hCG i poradzić pacjentce, aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni. OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim stanem klinicznym. Najczęściej występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimum po około 7 do 10 dni po leczeniu. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać pod obserwacją przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG.

W przypadku ART aspiracja pęcherzyków przed owulacją może zmniejszyć ryzyko wystąpienia zespołu nadmiernej stymulacji.

Łagodny lub umiarkowany OHSS zazwyczaj ustępuje samoistnie. Jeżeli wystąpi ciężki zespół nadmiernej stymulacji, zaleca się przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest wciąż kontynuowane, oraz hospitalizować pacjentkę i włączyć odpowiednie leczenie.

Ciąża mnoga U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąży mnogiej jest większa w porównaniu z naturalnym zapłodnieniem. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Ciąża mnoga, szczególnie liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczych i okołoporodowych.

Aby zmniejszyć ryzyko występowania ciąży mnogiej, zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi jajników.

W przypadku ART ryzyko wystąpienia ciąży mnogiej jest związane głównie z liczbą przeniesionych zarodków, ich jakości i wieku pacjentki.

Przed rozpoczęciem terapii pacjentki powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej.

Utrata ciąży

Utrata ciąży w wyniku poronienia lub niedonoszenia, występuje częściej u pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka do indukcji owulacji lub ART niż wskutek poczęcia naturalnego.

Ciąża pozamaciczna U kobiet z chorobami jajowodów w wywiadzie ryzyko wystąpienia ciąży pozamacicznej jest większe, niezależnie od tego, czy ciąża jest wynikiem naturalnego zapłodnienia czy leczenia niepłodności. Obserwowano większą częstość występowania ciąży pozamacicznej po ART w porównaniu z populacją ogólną.

Nowotwory układu rozrodczego Odnotowano przypadki wystąpienia nowotworów jajników i innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, u kobiet poddanych złożonym schematom leczenia w celu leczenia niepłodności. Nie udowodniono, czy leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów u kobiet niepłodnych.

Wrodzone wady rozwojowe Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż w przypadku zapłodnienia naturalnego. Sądzi się, że jest to spowodowane różnicami osobniczymi rodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu osobistego i rodzinnego, leczenie gonadotropinami może zwiększyć ryzyko nasilenia lub wystąpienia takich zdarzeń. U takich kobiet korzyści z leczenia gonadotropinami powinny być porównane ze stopniem ryzyka. Należy jednak wspomnieć, że sama ciąża, jak i OHSS niosą za sobą zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Leczenie u mężczyzn

Zwiększone stężenie endogennego FSH wskazuje na pierwotną niewydolność jąder. U takich pacjentów terapia folitropiną alfa/hCG nie jest skuteczna. Folitropiny alfa nie należy stosować, jeśli nie można uzyskać skutecznej odpowiedzi.

W celu oceny odpowiedzi na leczenie zaleca się między innymi przeprowadzenie badania nasienia 4 do 6 miesięcy po rozpoczęciu terapii.

Zawartość chlorku benzalkoniowego Produkt Ovaleap zawiera 0,02 mg/ml chlorku benzalkoniowego

Zawartość alkoholu benzylowego Produkt Ovaleap zawiera 10,0 mg na ml alkoholu benzylowego. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, jak również u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna).

Zawartość sodu

Produkt Ovaleap zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Jednoczesne stosowanie folitropiny alfa z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w wywołaniu owulacji (np. hCG, cytrynian klomifenu) może prowadzić do nasilenia odpowiedzi jajników, podczas gdy stosowanie agonistów lub antagonistów GnRH w celu wywołania braku wrażliwości przysadki mózgowej może zwiększać dawki folitropiny alfa potrzebne do uzyskania właściwej odpowiedzi jajników. Nie odnotowano znaczących klinicznie interakcji z innymi lekami podczas leczenia folitropiną alfa.

Ciąża

Brak wskazań do stosowania produktu Ovaleap w czasie ciąży. Dane otrzymane z ograniczonej liczby (mniej niż 300 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że folitropina alfa wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka.

W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania teratogennego (patrz punkt 5.3). W przypadku ekspozycji w trakcie ciąży dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczenia wpływu teratogennego folitropiny alfa.

Karmienie piersią

Produkt Ovaleap nie jest wskazany do stosowania podczas karmienia piersią.

Płodność

Produkt Ovaleap jest wskazany do stosowania w niepłodności (patrz punkt 4.1).

Produkt Ovaleap nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból głowy, torbiele jajników oraz miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia).

Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany OHSS, który należy traktować jako ryzyko wewnątrzpochodne procedury stymulacji. Do ciężkiego OHSS dochodzi niezbyt często (patrz punkt 4.4).

Bardzo rzadko mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane pogrupowano według częstości występowania stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Leczenie u kobiet

Tabela 1: Działania niepożądane u kobiet
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo rzadko	Łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo rzadko	Powikłania zakrzepowoJ zatorowe (zarówno w powiązaniu z OHSS, jak i niezwiązane z OHSS)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo rzadko	Zaostrzenie lub nasilenie astmy
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Ból brzucha, wzdęcia brzucha, dolegliwości brzucha, nudności, wymioty, biegunka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Bardzo często	Torbiele jajników
	Często	Łagodny lub umiarkowany OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami)
	Niezbyt często	Ciężki OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) (patrz punkt 4.4)
	Rzadko	Powikłanie ciężkiego OHSS
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Leczenie u mężczyzn

Tabela 2: Działania niepożądane u mężczyzn
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo rzadko	Łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo rzadko	Zaostrzenie lub nasilenie astmy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Trądzik
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Ginekomastia, żylaki powrózka nasiennego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie masy ciała

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie jest znany wpływ przedawkowania folitropiny alfa. Mimo to istnieje możliwość wystąpienia OHSS (patrz punkt 4.4).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA05.

Ovaleap jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Mechanizm działania

Hormon folikulotropowy (ang. follicle stimulating hormone, FSH) i hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone, LH) są wydzielane przez przedni płat przysadki mózgowej w odpowiedzi na działanie GnRH i odgrywają rolę uzupełniającą w rozwoju pęcherzyka i owulacji. FSH pobudza rozwój pęcherzyków jajnikowych, natomiast działanie LH odgrywa rolę w rozwoju pęcherzyka, steroidogenezie i dojrzewaniu.

Działanie farmakodynamiczne

Podanie r-hFSH powoduje wzrost stężenia inhibiny i estradiolu (E2), co prowadzi do indukcji rozwoju pęcherzyka jajnikowego. Zwiększenie stężenia inhibiny w surowicy następuje szybko i można je obserwować już trzeciego dnia podawania r-hFSH, natomiast wzrost stężenia E2 następuje wolniej i jest zauważalny dopiero od czwartego dnia leczenia. Całkowita objętość pęcherzyków zaczyna zwiększać się po upływie 4 do 5 dni od rozpoczęcia codziennego podawania r-hFSH. W zależności od odpowiedzi pacjentki maksymalne działanie występuje po około 10 dniach od rozpoczęcia podawania r-hFSH.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u kobiet

W badaniach klinicznych, pacjentki ze znacznym niedoborem FSH i LH były diagnozowane na podstawie stężenia LH w surowicy krwi <1,2 j.m./l (wynik uzyskany w laboratorium centralnym). Jednakże trzeba się liczyć z tym, że wyniki pomiarów LH wykonywanych w różnych laboratoriach mogą się od siebie różnić.

W badaniach klinicznych porównujących r-hFSH (folitropina alfa) z produktami zawierającymi FSH uzyskiwany z moczu w ART (patrz tabela 3 poniżej) oraz w indukcji owulacji folitropina alfa była bardziej skuteczna od FSH uzyskiwanego z moczu w zakresie mniejszej dawki całkowitej i krótszego okresu leczenia wymaganego do wywołania dojrzałości pęcherzyków.

W ART mniejsza dawka całkowita folitropiny alfa podawana przez krótszy okres leczenia w porównaniu z FSH uzyskiwanym z moczu prowadziła do większej liczby pobranych komórek jajowych w porównaniu do FSH uzyskiwanego z moczu.

Tabela 3: Wyniki badania GF 8407 (randomizowane badanie prowadzone w grupach równoległych, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania folitropiny alfa z FSH uzyskiwanym z moczu, w technikach wspomaganego rozrodu)

	folitropina alfa (n = 130)	FSH z moczu ⡮Z 116)
Liczba pobranych komórek jajowych	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Liczba wymaganych dni stymulacji FSH	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Wymagana dawka całkowita FSH (liczba ampułek zawierających 75 j.m. FSH)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Konieczność zwiększenia dawki (%)	56,2	85,3

Różnice pomiędzy 2 grupami były statystycznie znamienne (p<0,05) dla wszystkich wymienionych kryteriów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u mężczyzn

Podawanie folitropiny alfa w skojarzeniu z hCG przez co najmniej 4 miesiące u mężczyzn z niedoborem FSH prowadzi do pobudzenia spermatogenezy.

5.2 Farmakokinetyka

Nie ma interakcji farmakokinetycznych między folitropiną alfa i lutropiną alfa w przypadku, gdy oba hormony są podawane jednocześnie.

Dystrybucja

Folitropina alfa podana dożylnie przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 2 godzin i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym 14 do 17 godzin. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie 9 do 11 l.

Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi 66%, a pozorny okres półtrwania dla fazy końcowej mieści się w zakresie 24 do 59 godzin. Proporcjonalność dawki po podaniu podskórnym wykazano do dawki 900 j.m. Po wielokrotnych podaniach folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji, osiągając stężenie w stanie stacjonarnym w ciągu 3 do 4 dni.

Eliminacja

Całkowity klirens wynosi 0,6 l/h, a około 12% dawki folitropiny alfa jest wydalana z moczem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu jedno i wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, ponad te, które zostały opisane w innych punktach tej ChPL.

Donoszono o zaburzeniach płodności w wyniku zmniejszonej zdolności do zapłodnienia u szczurów, którym długotrwale podawano dawki farmakologiczne folitropiny alfa (≥40 j.m./kg/dobę).

Folitropina alfa podawana w dużych dawkach (≥5 j.m./kg/dobę) była przyczyną zmniejszonej ilości zdolnych do życia płodów, niewykazujących jednak objawów teratogenności, oraz była przyczyną dystocji podobnej do tej obserwowanej po stosowaniu ludzkiej menopauzalnej gonadotropiny otrzymywanej z moczu (hMG). Jednak w związku z tym, że produkt leczniczy Ovaleap jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży, dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu wodorotlenek (2 M) (do dostosowania pH) Mannitol Metionina Polisorbat 20 Alkohol benzylowy Benzalkoniowy chlorek Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Okres ważności i warunki przechowywania po pierwszym otwarciu Wkład używany we wstrzykiwaczu może być przechowywany przez maksymalnie 28 dni.Nie przechowywać w temperaturze powyżej25 °C.Pacjent powinien napisać w dzienniczku pacjenta, dostarczonym ze wstrzykiwaczem Ovaleap Pen, datę pierwszego użycia.

Nasadkę wstrzykiwacza należy nakładać z powrotem na wstrzykiwacz po każdym wstrzyknięciu w celu ochrony przed światłem.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać wkład w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Przed otwarciem i w czasie okresu ważności produkt leczniczy można wyjąć z lodówki, bez konieczności ponownego umieszczania w lodówce, przez okres do 3 miesięcy. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Produkt leczniczy musi być usunięty, jeśli nie został zużyty po 3 miesiącach.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ovaleap 300 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań Wkład (szkło typu I) z tłokiem gumowym (guma bromobutylowa) i karbowanym wieczkiem (aluminium) z korkiem (guma bromobutylowa), zawierający 0,5 ml roztworu. Igły iniekcyjne (stal nierdzewna; 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½ cala).

Opakowanie zawierające 1 wkład i 10 igieł iniekcyjnych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Ovaleap 450 j.m./0,75 ml roztwór do wstrzykiwań Wkład (szkło typu I) z tłokiem gumowym (guma bromobutylowa) i karbowanym wieczkiem (aluminium) z korkiem (guma bromobutylowa), zawierający 0,75 ml roztworu. Igły iniekcyjne (stal nierdzewna; 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½ cala).

Opakowanie zawierające 1 wkład i 10 igieł iniekcyjnych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Ovaleap 900 j.m./1,5 ml roztwór do wstrzykiwań Wkład (szkło typu I) z tłokiem gumowym (guma bromobutylowa) i karbowanym wieczkiem (aluminium) z korkiem (guma bromobutylowa), zawierający 1,5 ml roztworu. Igły iniekcyjne (stal nierdzewna; 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½ cala).

Opakowanie zawierające 1 wkład i 20 igieł iniekcyjnych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

Nie wolno stosować roztworu, jeśli zawiera cząstki stałe lub nie jest przejrzysty.

Produkt Ovaleap jest przeznaczony do stosowania tylko w połączeniu ze wstrzykiwaczem Ovaleap Pen. Należy uważnie przestrzegać instrukcji obsługi wstrzykiwacza.

Każdy wkład wolno używać tylko u jednego pacjenta.

Nie wolno ponownie napełniać pustych wkładów. Wkłady z produktem Ovaleap są tak zaprojektowane, że nie jest możliwe mieszanie jakichkolwiek innych produktów leczniczych we wkładach. Wszystkie użyte igły należy usunąć niezwłocznie po wykonaniu wstrzyknięcia.

7. Podmiot odpowiedzialny

Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1 D01 YE64 Irlandia

8. Numer pozwolenia

Ovaleap 300 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań EU/1/13/871/001

Ovaleap 450 j.m./0,75 ml roztwór do wstrzykiwań EU/1/13/871/002

Ovaleap 900 j.m./1,5 ml roztwór do wstrzykiwań EU/1/13/871/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 września 2013. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16 maja 2018.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.