Oxlumo

Każdy ml roztworu zawiera lumazyran sodowy w ilości odpowiadającej 189 mg lumazyranu.

Każda fiolka zawiera 94,5 mg lumazyranu w 0,5 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań.

Klarowny roztwór, bezbarwny do żółtego (pH około 7; osmolalność: 240–360 mOsm/kg).

Produkt leczniczy Oxlumo jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwotnej hiperoksalurii typu 1 (ang. primary hyperoxaluria type 1, PH1) we wszystkich grupach wiekowych.

Leczenie powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hiperoksalurii.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Oxlumo jest podawany w postaci wstrzyknięcia podskórnego.

Zalecana dawka produktu leczniczego Oxlumo obejmuje dawki nasycające podawane raz w miesiącu przez 3 miesiące (3 dawki), a następnie dawki podtrzymujące rozpoczynając miesiąc po podaniu ostatniej dawki nasycającej, jak przedstawiono w tabeli 1. Dawkowanie ustala się w oparciu o masę ciała.

Dawkę dla pacjenta (w mg) i objętość produktu (w ml) odpowiadającą tej dawce należy obliczyć w następujący sposób: masa ciała pacjenta (kg) × dawka (mg/kg mc.) = całkowita ilość produktu leczniczego, jaką należy podać (mg) całkowita ilość (mg) podzielona przez stężenie w fiolce (189 mg/ml) = całkowita objętość produktu leczniczego, jaką należy wstrzyknąć (ml)

Tabela 1: Schematy dawkowanie produktu leczniczego Oxlumo w zależności od masy ciała

Masa ciała	Dawka nasycająca	Dawka podtrzymująca (rozpoczynając miesiąc po podaniu ostatniej dawki nasycającej)
Masa ciała	Dawka nasycająca	Dawka podtrzymująca (rozpoczynając miesiąc po podaniu ostatniej dawki nasycającej)
Mniej niż 10 kg	6 mg/kg mc. raz w miesiącu przez 3 miesiące (3 dawki)	3 mg/kg mc. raz w=miesiącu,=rozpoczynając miesiąc po podaniu ostatniej dawki nasycającej
10 kg do mniej niż 20 kg	6 mg/kg mc. raz w=miesiącu przez 3 miesiące (3 dawki)	6 mg/kg mc. raz na 3=miesiące (kwartał), rozpoczynając miesiąc po podaniu ostatniej dawki nasycającej
20 kg i więcej	3 mg/kg mc. raz w miesiącu przez 3 miesiące (3 dawki)	3 mg/kg mc. raz na 3=miesiące (kwartał), rozpoczynając miesiąc po podaniu ostatniej dawki nasycającej

Pacjenci poddawani hemodializie Produkt leczniczy Oxlumo należy podawać po hemodializie, jeśli jest podawany w dniach wykonywania dializy.

Pominięcie dawki W przypadku opóźnienia lub pominięcia dawki produkt leczniczy należy podać jak najszybciej. Należy wznowić leczenie od ostatnio podanej dawki według przepisanego schematu dawkowania raz w miesiącu lub raz na kwartał.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Oxlumo nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z przejściowym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej (bilirubina całkowita >1 do 1,5 × GGN). Wymagana jest ostrożność podczas leczenia pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4. i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) <90 ml/min/1,73 m² pc.), w tym ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) lub pacjentów poddawanych dializom. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z ESRD lub poddawanych dializom; pacjentów takich należy leczyć z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u dzieci wieku poniżej 1. roku życia. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Wyłącznie do stosowania podskórnego.

Produkt leczniczy dostarczany jest w postaci gotowego do użycia roztworu w fiolce jednorazowego użytku.

• Wymaganą objętość produktu leczniczego Oxlumo należy obliczyć na podstawie zalecanej dawki w przeliczeniu na masę ciała, zgodnie z tabelą 1.

• Jeśli dawka jest większa niż 0,5 ml (94,5 mg), potrzebna będzie więcej niż jedna fiolka.

• Maksymalna dopuszczalna objętość pojedynczego wstrzyknięcia wynosi 1,5 ml. Jeśli wymagana objętość dawki jest większa niż 1,5 ml, należy ją podawać w postaci kilku wstrzyknięć (z łączną dawką podzieloną po równo pomiędzy strzykawki, przy czym każde wstrzyknięcie powinno zawierać mniej więcej taką samą objętość), aby zminimalizować potencjalny dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia z powodu dużej objętości podania.

• Nie należy dopuścić do wypłynięcia produktu leczniczego z końcówki igły przed wprowadzeniem jej w przestrzeń podskórną.

• Produkt leczniczy należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, ramiona lub uda.

• W przypadku kolejnych wstrzyknięć lub dawek zaleca się zmianę, w sposób rotacyjny, miejsca wstrzyknięcia.

• Produktu leczniczego nie należy podawać do tkanki bliznowatej ani w obszarach, które są zaczerwienione, zajęte stanem zapalnym lub obrzękiem.

Produkt leczniczy Oxlumo powinien być podawany przez fachowy personel medyczny. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Instrukcja użycia znajduje się w informacjach przeznaczonych dla fachowego personelu medycznego na końcu ulotki dla pacjenta.

Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub schyłkowa niewydolność nerek

Leczenie lumazyranem zwiększa stężenie kwasu glikolowego w osoczu, co może zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej lub nasilenia objawów istniejącej kwasicy metabolicznej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Z tego powodu należy kontrolować tych pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych kwasicy metabolicznej.

Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Ze stosowaniem produktu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wiąże się ryzyko obniżonej skuteczności leczenia. Z tego powodu należy kontrolować skuteczność leczenia u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji z innymi lekami (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie pirydoksyny

Jednoczesne stosowanie pirydoksyny nie miało istotnego wpływu na farmakodynamikę ani farmakokinetykę lumazyranu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania lumazyranu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie produktu Oxlumo w okresie ciąży, biorąc pod uwagę oczekiwane korzyści dla zdrowia kobiety i potencjalne zagrożenia dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lumazyran lub jego metabolity przenikaja do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Oxlumo, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu lumazyranu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność u samców ani samic (patrz punkt 5.3).

Oxlumo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcja w miejscu wstrzyknięcia (35%) i ból brzucha (16%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem lumazyranu, zgłoszone w badaniach klinicznych i pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. Działania niepożądane wymieniono posługując się terminami preferowanymi według MedDRA, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania. Częstość występowania działań niepożądanych wyrażono w następujących kategoriach: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwośća	Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzuchab	Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu wstrzyknięciac	Bardzo często

a Działanie niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. b W tym ból brzucha, ból w nadbrzuszu, ból w podbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej i bolesność uciskowa brzucha. c W tym reakcja w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, siniec w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia i złuszczanie skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i prowadzonych metodą otwartej próby reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłoszono u 34 z 98 pacjentów (34,7%). Najczęściej zgłaszanymi objawami były rumień, obrzęk, ból, krwiak, świąd i przebarwienie. Większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia pojawiła się w dniu podania, a < 2% z nich - 5 lub więcej dni po podaniu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zasadniczo łagodne, ustępowały w ciągu dwóch dni i nie skutkowały przerwaniem podawania leku ani odstawieniem leku.

Ból brzucha

W badaniu kontrolowanym placebo ból brzucha zgłoszono u 1 z 13 (7,7%) pacjentów, którym podawano placebo, i u 4 z 26 (15,4%) pacjentów leczonych lumazyranem. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i prowadzonych metodą otwartej próby ból brzucha zgłoszono u 16 z 98 pacjentów (16,3%), przy czym kategoria ta obejmowała ból w nadbrzuszu, ból w podbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej lub bolesność uciskową brzucha. Większość tych zdarzeń była łagodna, przemijająca i ustępowała bez leczenia. Żadne z nich nie skutkowało przerwaniem podawania leku.

Długoterminowe bezpieczeństwo

Profil bezpieczeństwa lumazyranu w okresach przedłużenia otwartych badań ILLUMINATE-A i ILLUMINATE-B (mediana czasu trwania leczenia wynosiła odpowiednio 55 i 55,5 miesięcy) był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa lumazyranu.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa lumazyranu u dzieci (w wieku od 4 miesięcy do 17 lat) i u dorosłych pacjentów z PH1 był zbliżony.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta zgodnie ze wskazaniami klinicznymi pod kątem wszelkich objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC:A16AX18

Mechanizm działania

Lumazyran to dwuniciowy mały interferujący kwas rybonukleinowy (ang. small interfering ribonucleic acid, siRNA), który obniża poziom oksydazy glikolanowej (ang. glycolate oxidase, GO) w wyniku działania ukierunkowanego molekularnie na informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA) powstały w wyniku transkrypcji genu kodującego oksydazę hydroksykwasów 1 (ang. hydroxyacid oxidase 1, HAO1) w hepatocytach poprzez zjawisko interferencji RNA. W wyniku obniżenia poziomu GO następuje zmniejszenie ilości dostępnego glioksalanu, który jest substratem w reakcji powstawania szczawianów. Prowadzi to do obniżenia stężenia szczawianów w moczu i w osoczu, które leżą u podłoża objawów chorobowych u pacjentów z PH1. Ponieważ GO w szlaku enzymatycznym znajduje się przed aminotransferazą alaninowo-glioksylanową (ang. alanine glyoxylate aminotransferase, AGT), której niedobór wywołuje PH1, mechanizm działania lumazyranu jest niezależny od pierwotnej mutacji genu AGXT.

Immunogenność

W badaniach klinicznych u 7 ze 120 (5,8%) pacjentów z PH1 i zdrowych ochotników, którym podano produkt leczniczy Oxlumo, stwierdzono obecność przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibody, ADA). Przeciwciała ADA występowały w niskich mianach i zasadniczo utrzymywały się przejściowo; nie zaobserwowano ich wpływu na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania. Dane są jednak nadal ograniczone.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność lumazyranu badano w kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby na grupie pacjentów z rozpoznaniem PH1 w wieku co najmniej 6 lat (badanie ILLUMINATE-A), w badaniu klinicznym prowadzonym w grupie pojedynczej pacjentów z PH1 w wieku poniżej 6 lat (badanie ILLUMINATE-B) oraz w badaniu klinicznym prowadzonym w jednej grupie obejmującym dzieci i młodzież oraz dorosłych z PH1, którzy chorowali na zaawansowaną chorobę nerek, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie (badanie ILLUMINATE-C).

Badanie ILLUMINATE-A Do tego 6-miesięcznego, kontrolowanego placebo badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby zrandomizowano łącznie 39 pacjentów z PH1 w stosunku 2 : 1 do grupy, której podawano podskórnie lumazyran, i do grupy placebo. Do badania włączono pacjentów w wieku co najmniej 6 lat z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² pc., którym podano 3 dawki nasycające lumazyranu w ilości 3 mg/kg mc. lub placebo raz w miesiącu, a następnie dawki podtrzymujące lumazyranu w ilości 3 mg/kg mc. lub placebo raz na kwartał (patrz punkt 4.2). Po 6 miesiącach leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wszyscy pacjenci, w tym pacjenci pierwotnie przypisani do grupy placebo, przechodzili do okresu przedłużenia badania, w którym przyjmowali lumazyran przez maksymalnie 54 miesiące. Ogólna ekspozycja na lumazyran wynosiła 165,7 pacjentolat.

W trakcie 6-miesięcznego, kontrolowanego placebo leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby 26 pacjentów przyjmowało lumazyran, a 13 pacjentów otrzymywało placebo. Mediana wieku pacjentów w momencie podania pierwszej dawki wynosiła 14,9 roku (zakres: 6,1–61 lat), 66,7% pacjentów było płci męskiej, a 76,9% pacjentów było rasy białej. Wyjściowa mediana stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu skorygowanego o pole powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) wynosiła 1,72 mmol/24 h/1,73 m² pc., wyjściowa mediana stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu wynosiła 0,21 mmol/mmol, a wyjściowa mediana stężenia szczawianów w osoczu wynosiła 13,1 µmol/l. U 33,3% wszystkich pacjentów czynność nerek była prawidłowa (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² pc.); u 48,7% pacjentów występowała łagodna niewydolność nerek (eGFR od 60 do < 90 ml/min/1,73 m² pc.), a u 18% pacjentów stwierdzono umiarkowaną niewydolność nerek (eGFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m² pc.). U 84,6% pacjentów włączonych do badania stwierdzono w punkcie początkowym dodatni wywiad w kierunku objawów kamicy moczowej, a u 53,8% — dodatni wywiad w kierunku wapnicy nerek. Obie badane grupy były wzajemnie zrównoważone w punkcie początkowym badania pod względem wieku, stężenia szczawianów w moczu i eGFR.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe obniżenie skorygowanego o BSA, uśrednionego stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu w okresie od 3. do 6. miesiąca badania w stosunku do wartości wyjściowej. Ze stosowaniem lumazyranu wiązało się statystycznie istotne obniżenie o 65,4% stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu skorygowanego o BSA w porównaniu z redukcją o 11,8% w grupie placebo, co stanowiło różnicę 53,5 punktu procentowego (95% CI: 44,8–62,3; p < 0,0001). Zgodnie z pierwszorzędowym punktem końcowym w 6. miesiącu badania odnotowano spadek o 60,5% stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu w grupie otrzymującej lumazyran w porównaniu ze wzrostem o 8,5% w grupie placebo. Ponadto u pacjentów leczonych lumazyranem nastąpił szybki i trwały spadek stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu skorygowanego o BSA, jak przedstawiono na rycinie 1.

Rycina 1: Badanie ILLUMINATE-A: Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej skorygowanego o BSA stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu w poszczególnych miesiącach (6-miesięczny, kontrolowany placebo okres leczenia prowadzony metodą podwójnie ślepej próby)

]. w cp nó ² m j ia 3 e w 7 w az u ,1 oi czs ocz h/ c jś y a m 24 / w in ol ci e e ż rc m ś ę ó o i m tr st a zb [ a j A w n e S a o i w oB o d m z bo ku eg a do n w un o w a w s nt o to s e óg w oc ro Pr k s
	WW M1 M2 M3 M4 M5 M6
	tizyta⁷ramach badania
	Badana grupa µ ■µ Lumazyran µ ρ— Placebo
Liczba pacjentów:
■	k = 26 24 26 24 23 25 25
ρ	N= 13 13 12 13 13 13 13

Skróty: WW = wartość wyjściowa; BSA = pole powierzchni ciała; M = miesiąc; SEM = błąd standardowy średniej (ang. standard error of mean). Punkty na wykresie reprezentują średnią procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowej (± SEM).

Prawidłowe lub zbliżone do prawidłowego stężenie szczawianów w dobowej zbiórce moczu skorygowane o BSA (≤ 1,5 × GGN) w 6. miesiącu badania uzyskano u wyższego odsetka pacjentów leczonych lumazyranem niż pacjentów otrzymujących placebo, co przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3: Badanie ILLUMINATE-A: Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych z trwającego 6 miesięcy, kontrolowanego placebo okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby

Punkty końcowe	iumazyran (N = 26)	Placebo (N = 13)	Różnica między badanymi grupami (95% CI)	Wartość p
Odsetek pacjentów ze stężeniem szczawianów w dobowej zbiórce moczu nieprzekraczającym GGN‡	0,52 (0,31; 0,72)§	0 (0; 0,25)§	0,52 (0,23; 0,70)¶	0,001#
Odsetek pacjentów ze stężeniem szczawianów w dobowej zbiórce moczu nieprzekraczającym 1,5 × GGN‡	0,84 (0,64; 0,95)§	0 (0; 0,25)§	0,84 (0,55; 0,94)¶	<0,0001#
Procentowy spadek stężenia szczawianów w osoczu w stosunku do wartości wyjściowej*Þ	39,8 (2,9)†	0,3 (4,3)†	39,5 (28,9; 50,1)	<0,0001

Skróty: GGN = górna granica normy; SEM = błąd standardowy średniej Wyniki oparto na oznaczeniu metodą chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas (ang. liquid chromatography tandem mass spectrometry, LC-MS/MS).

• Wartość szacunkowa oparta na średnim procentowym spadku obliczonym metodą najmniejszych kwadratów w miesiącach 3., 4., 5. i 6. przy użyciu modelu mieszanego dla pomiarów powtarzanych. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (SEM). ‡ GGN stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu skorygowanego o BSA = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² pc.. § 95% CI na podstawie dokładnego przedziału ufności Cloppera-Pearsona. ¶ Obliczone metodą Newcombe'a-Wilsona. # Wartość p wyliczono na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją względem wyjściowego stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu skorygowanego o BSA (wyróżniając dwie warstwy: ≤1,70 oraz >1,70 mmol/24 h/1,73 m² pc.). Þ Analizie poddano 23 pacjentów przyjmujących lumazyran i 10 pacjentów z grupy placebo, u których stwierdzono wartość wyjściową umożliwiającą jej obniżenie.

Obniżenie skorygowanego o BSA stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu w stosunku do wartości wyjściowej u pacjentów z PH1 przyjmujących lumazyran w porównaniu z placebo było podobne we wszystkich określonych w protokole badania podgrupach, w tym w podgrupach wyróżnionych ze względu na wiek, płeć, rasę, stopień zaburzeń czynności nerek, stosowanie pirydoksyny (witaminy B 6) w punkcie wyjściowym badania oraz dodatni wywiad w kierunku objawów kamicy moczowej (rycina 2).

Rycina 2: Badanie ILLUMINATE-A: Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej skorygowanego o BSA stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu w analizie podgrup

Podgrupa	Lumazyran – Placebo	Lumazyran	Placebo
		(N)	(N)
Ogółem		26	13
Wiek w momencie wizyty przesiewowej
6 do <12 lat		9	7
12 do <18 lat		5	1
≥18 lat		12	5
Płeć
Męska		18	8
Żeńska		8	5
Rasa
Biała		21	9
Inna		5	4
Stosowanie pirydoksyny w punkcie wyjściowym
Tak		13	9
Nie		13	4
Wyjściowe stężenie szczawianów w dobowej zbiórce moczu skorygowane o BSA
≤1,70 mmol/24 h/1,73 m² pc.		11	7
>1,70 mmol/24 h/1,73 m² pc.		15	6
Wyjściowy eGFR
<60 ml/min/1,73 m² pc.		4	3
≥60 ml/min/1,73 m² pc.		22	10
Dodatni wywiad w kierunku objawów kamicy nerkowej w całym okresie życia pacjenta
Tak		23	10
Nie		3	3
	Przewaga lumazyranu Przewaga placebo

Obniżenie stężenia szczawianów w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby utrzymywało się podczas dalszego leczenia lumazyranem przez maksymalnie 60 miesięcy w okresie przedłużenia badania. Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR), zdarzenia w postaci kamicy moczowej (zgłaszane jako liczba zdarzeń na osobolata) oraz wapnicę rdzeniową nerek oceniano przez okres leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby przez 6 miesięcy i okres przedłużenia badania, łącznie przez maksymalnie 60 miesięcy.

U pacjentów, którym podawano lumazyran, utrzymywała się stabilna wartość eGFR. Średni roczny wskaźnik zmiany względem punktu wyjściowego w trakcie leczenia lumazyranem przez okres do 60 miesięcy wynosił -0,63 ml/min/1,73 m2/rok.

Wskaźnik zdarzeń w postaci kamicy moczowej w przeliczeniu na osobolata u pacjentów randomizowanych do grupy lumazyranu i placebo w badaniu ILLUMINATE-A przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4: ILLUMINATE-A: Wskaźnik zdarzeń w postaci kamicy moczowej na osobolata zgłaszanych w grupie lumazyranu i placebo

Okres leczenia	Lumazyran Wskaźnik (95% CI)	mlacebo Wskaźnik (95% CI)
12 miesięcy przed udzieleniem zgody	3,19 (2,57; 3,96)	0,54 (0,26; 1,13)
6-miesięczny okres badania prowadzony metodą podwójnie ślepej próby	1,09 (0,63; 1,88)	0,66 (0,25; 1,76)

W okresie leczenia lumazyranem przedłużonego do 60 miesięcy w ramach badania prowadzonego metodą otwartej próby wskaźnik zdarzeń w postaci kamicy moczowej wynosił 0,49 na osobolata, a u 53,8% pacjentów nie wystąpiły zdarzenia w postaci kamicy moczowej.

Wyniki dotyczące wapnicy rdzeniowej nerek (ang. medullary nephrocalcinosis), ocenione na podstawie badania USG nerek, od miesiąca 6. względem punktu wyjściowego przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5: Badanie ILLUMINATE-A: pacjenci z wapnicą rdzeniową nerek w miesiącu 6. kontrolowanego placebo okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby względem punktu wyjściowego*

Punkt czasowy	Leczenie (n)	Poprawa	Bez zmian	Pogorszenie
Miesiąc 6.	Lumazyran (k =22)=	3	19	0
	Placebo = (k =12)=	0	11	1

• Oceniano pacjentów z wynikami badania USG nerek w punkcie wyjściowym oraz danym punkcie czasowym.

Ocenę wapnicy rdzeniowej nerek przeprowadzono tylko w części populacji badanej (17/26 pacjentów leczonych lumazyranem/lumazyranem i 6/13 pacjentów leczonych placebo/lumazyranem zostało poddanych ocenie zarówno na początku badania, jak i na końcu 54-miesięcznego okresu przedłużenia). W tej części populacji wykazano ogólną tendencję w kierunku poprawy.

Badanie ILLUMINATE-B

Do prowadzonego obecnie wieloośrodkowego badania w grupie pojedynczej z udziałem pacjentów z PH1 włączono ogółem 18 pacjentów, którym podawano lumazyran (ILLUMINATE-B). Do badania włączono pacjentów w wieku poniżej 6 lat z eGFR > 45 ml/min/1,73 m² pc. w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 12 miesięcy oraz prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy w przypadku pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. W pierwszorzędowej analizie okresowej przeprowadzonej po pierwszych 6 miesiącach leczenia, po pierwszej dawce, 3 pacjentów ważyło mniej niż 10 kg, 12 pacjentów ważyło od 10 kg do mniej niż 20 kg, a 3 pacjentów ważyło co najmniej 20 kg. Mediana wieku pacjentów w momencie podania pierwszej dawki wynosiła 51,4 miesiąca (zakres: 4–74 miesięcy), 55,6% pacjentów było płci żeńskiej, a 88,9% pacjentów było rasy białej. Wyjściowa mediana stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu wynosiła 0,47 mmol/mmol. Po 6-miesięcznym okresie analizy pierwszorzędowej pacjentów włączono do przedłużenia badania z podawaniem lumazyranu przez okres do 60 miesięcy. Całkowita ekspozycja na lumazyran wynosiła 83,2 pacjentolat.

W 6. miesiącu u pacjentów leczonych lumazyranem uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy, tj. obniżenie wyjściowego stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu o 72% (95% CI: 66,4; 77,5) (wartość uśredniona z okresu od 3. do 6. miesiąca). Stosowanie lumazyranu wiązało się z szybkim i trwałym obniżeniem stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu (rycina 3), a stopień redukcji był podobny we wszystkich grupach wagowych. Procentowe obniżenie stężenia szczawianów w moczu utrzymywało się przy ciągłym leczeniu lumazyranem do 60. miesiąca ze średnią (SEM) procentową zmianą stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu względem wartości wyjściowej wynoszącą 74,5% (4,25) i to działanie terapeutyczne było spójne z danymi z badania ILLUMINATE-A.

Rycina 3: Badanie ILLUMINATE-B: Procentowa zmiana stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu względem wartości wyjściowej w poszczególnych miesiącach

w o ó d an u i kn )l w su o a m z zc to s s: l/m a wej o i uw m n o m że czic ( ę oś y t myj n s ew ni a i y n bccś at a e mi ró pto r kr z a a ejw o unek w odn s nt g e to c zy S o rp Pr w
	WW M1 M2 M3 M4 M5 M6
	tizyta
-----⇔----- Wszyscy pacjenci Podział na grupy wg wyjściowej masy ciała w badaniu ILLUMINATE-B - – -■- – - < 10 kg —●— 10 do < 20 kg – –▲– – ≥ 20 kg z grupy leczonej lumazyranem
Liczba pacjentów:
■	N = 3 3 3 3 3 3 3
●	N = 12 12 12 12 12 12 12
▲	N = 3 3 3 3 3 3 3
½	N = 18 18 18 18 18 18 18

W miesiącu 6. u 9 z 18 pacjentów uzyskano stężenie zbliżone do prawidłowego (≤ 1,5 × GGN), a u 1 z tych pacjentów stwierdzono normalizację stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu (≤ GGN). W miesiącu 12. u 10 z 18 pacjentów uzyskano stężenie zbliżone do prawidłowego (≤ 1,5 × GGN), a u 2 z tych pacjentów stwierdzono normalizację stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu (≤ GGN)

Ponadto zaobserwowano średnie obniżenie stężenia szczawianów w osoczu o 31,7% (95% CI: 23,9– 39,5) od punktu początkowego badania do 6. miesiąca (wartość uśredniona z okresu od 3. do 6. miesiąca). Zmniejszone stężenia szczawianów w osoczu obserwowane w okresie analizy głównej utrzymywały się przy dalszym leczeniu lumazyranem do 60. miesiąca, ze średnią redukcją o 24,8% (95% CI: 15,7, 59,5) w 60. miesiącu.

Wartość eGFR pozostała stabilna u wszystkich pacjentów podczas dalszego leczenia. Roczny wskaźnik zmiany eGFR względem wartości wyjściowej podczas leczenia lumazyranem do 60. miesiąca wynosił 0,26 ml/min/1,73 m2/rok.

Wskaźnik zdarzeń w postaci kamicy moczowej w przeliczeniu na osobolata w okresie 12 miesięcy przed wyrażeniem zgody oraz w okresie 6 miesięcy objętym analizą główną wyniósł, odpowiednio, 0,24 (95% CI: 0,09; 0,63) oraz 0,24 (95% CI: 0,06; 0,96). Całkowity wskaźnik zdarzeń w postaci kamicy moczowej w przeliczeniu na osobolata po 60 miesiącach badania wynosił 0,11 (95% CI: 0,06, 0,21), a u 77,8% pacjentów nie wystąpiły żadne zdarzenia w postaci kamicy moczowej w trakcie badania.

Podczas oceny wapnicy rdzeniowej nerek wykazano tendencję do poprawy w okresie 60 miesięcy. Spośród 18 pacjentów leczonych przez 60 miesięcy u 14 pacjentów występowała wapnica rdzeniowa nerek w punkcie wyjściowym. Spośród 14 pacjentów u 12 nastąpiła poprawa, przy czym u 10 poprawa oznaczała brak wapnicy rdzeniowej nerek (zdefiniowany jako stopień 0 w obu nerkach), u 1 pacjenta nie nastąpiła żadna zmiana, a u 1 stan był nieokreślony (stan jednej nerki uległ poprawie, podczas gdy stan drugiej się pogorszył). Spośród 4 pacjentów, u których w punkcie wyjściowym nie stwierdzono wapnicy rdzeniowej nerek, u wszystkich 4 nie nastąpiła żadna zmiana w 60. miesiącu.

Badanie ILLUMINATE-C Do trwającego obecnie wieloośrodkowego badania prowadzonego w jednej grupie z udziałem pacjentów z PH1 oraz zaawansowaną chorobą nerek (eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 u pacjentów w wieku 12 miesięcy i starszych oraz podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy u pacjentów poniżej 12. miesiąca życia) włączono ogółem 21 pacjentów, w tym pacjentów poddawanych hemodializie. Badanie ILLUMINATE-C obejmuje 2 kohorty: kohortę A składającą się z 6 pacjentów, którzy nie wymagali dializy w momencie włączenia do badania oraz kohortę B składającą się z 15 pacjentów otrzymujących stabilny schemat hemodializy. Pacjenci otrzymywali zalecany schemat dawkowania lumazyranu na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2).

Mediana wieku pacjentów w momencie podania pierwszej dawki wynosiła 8,9 roku (zakres: 0–59 lat), 57,1% pacjentów było płci męskiej, a 76,2% pacjentów było rasy białej. U pacjentów z kohorty A, mediana stężenia szczawianów w osoczu wynosiła 57,94 µmol/l. U pacjentów z kohorty B, mediana stężenia szczawianów w osoczu wynosiła 103,65 µmol/l.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana stężenia szczawianów w osoczu od wartości wyjściowej do 6. miesiąca (średnia od miesiąca 3. do miesiąca 6.) dla kohorty A (N=6) oraz procentowa zmiana stężenia szczawianów w osoczu przed wykonaniem dializy od punktu wyjściowego do 6. miesiąca (średnia od miesiąca 3. do miesiąca 6.) dla kohorty B (N=15).

W trakcie 6-miesięcznego okresu objętego analizą główną, u pacjentów w obu kohortach zaobserwowano obniżenie stężenia szczawianów w osoczu już w 1. miesiącu. Procentowa zmiana stężenia szczawianów w osoczu od wartości wyjściowej do 6. miesiąca (średnia od miesiąca 3. do miesiąca 6.) dla kohorty A była średnią różnicą LS równą -33,3% (95% CI: -81,82; 15,16), a dla kohorty B była średnią różnicą LS równą -42,4% (95% CI: -50,71; -34,15).

Rycina 4: Badanie ILLUMINATE-C: procentowa zmiana stężenia szczawianów w osoczu (µmol/l) od wartości wyjściowej podczas każdej wizyty w okresie analizy głównej

	w w )l nó /lo ia w m a ej(µ zc sz w o ia i śc en j ż y w tę s i śc a ot an ar im w z d a o w u ot ocz nec s o o Pr	WW M1 M2 M3 M4 M5 M6 Wizyta w ramach badania
Grupa leczenia Kohorta A (N = 6) Kohorta B (N = 15) Liczba pacjentów: N = N =

Punkty na wykresie reprezentują średnią procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowej (± SEM). Skróty: WW = wartość wyjściowa; M = miesiąc; SEM = błąd standardowy średniej (ang. standard error of mean) W przypadku kohorty A wartość wyjściową zdefiniowano jako średnią ze wszystkich próbek do oznaczenia szczawianów w osoczu pobranych przed podaniem pierwszej dawki lumazyranu. W przypadku kohorty B wartość wyjściową zdefiniowano jako ostatnie cztery próbki do oznaczenia szczawianów w osoczu pobrane przed wykonaniem dializy, przed podaniem pierwszej dawki lumazyranu. W kohorcie B wykorzystano jedynie próbki pobrane przed wykonaniem dializy.

W kohorcie A, średnia (SD) wartość eGFR wyniosła 19,85 (9,6) ml/min/1,73 m2 w punkcie wyjściowym oraz 16,43 (9,8) ml/min/1,73 m2 w miesiącu 6.

Wskaźnik zdarzeń w postaci kamicy moczowej w przeliczeniu na osobolata w okresie 12 miesięcy przed wyrażeniem zgody dla kohorty A oraz w okresie 6 miesięcy objętym analizą główną wyniósł, odpowiednio, 3,20 (95% CI: 1,96; 5,22) oraz 1,48 (95% CI: 0,55; 3,92).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Oxlumo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperoksalurii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym lumazyran jest szybko wchłaniany, a mediana czasu (zakres) do osiągnięcia stężenia maksymalnego (t max) w osoczu wynosi 4 godziny (od 0,5 godziny do 12 godzin). U dzieci i dorosłych z PH1 i o masie ciała ≥ 20 kg maksymalne stężenie lumazyranu w osoczu (C max) i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu zero do ostatniego mierzalnego stężenia (AUC 0-last) po podaniu zalecanej dawki lumazyranu w ilości 3 mg/kg mc. wynosiło odpowiednio 529 (od 205 do 1130) ng/ml i 7400 (od 2890 do 10 700) ng·h/ml. U dzieci o masie ciała poniżej 20 kg C max i AUC 0–last lumazyranu po podaniu zalecanej dawki lumazyranu w ilości 6 mg/kg mc. wynosiły odpowiednio 912 (od 523 do 1760) i 7960 (od 5920 do 13 300). Stężenia lumazyranu były możliwe do oznaczenia w ciągu od 24 do 48 godzin od podania dawki.

Dystrybucja

W próbkach osocza pobranych u zdrowych osób dorosłych lumazyran w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami w stopniu umiarkowanym do wysokiego (77–85%). U dorosłych pacjentów z PH1 wartość szacunkowa pozornej objętości dystrybucji w kompartmencie centralnym (V d/F) dla populacji w odniesieniu do lumazyranu wynosi 4,9 l. Lumazyran po podaniu podskórnym ulega dystrybucji głównie do wątroby.

Metabolizm

Lumazyran jest metabolizowany przez endo- i egzonukleazy do oligonukleotydów o krótszych łańcuchach. Badania in vitro wskazują, że lumazyran nie jest metabolizowany przez enzymy układu CYP450.

Eliminacja

Lumazyran jest eliminowany z osocza głównie przez wychwyt w wątrobie, przy czym dane zbiorcze uzyskane u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z PH1 w wieku > 6 lat wskazują, że zaledwie od 7% do 26% podanej dawki jest wydalana z moczem jako lumazyran. Średni (%CV) okres półtrwania lumazyranu w osoczu w końcowej fazie eliminacji wynosi 5,2 (47%) godziny. Wartość szacunkowa pozornego klirens osoczowego dla populacji osób dorosłych o typowej masie ciała 70 kg wynosi 26,5 l/h. Średni klirens nerkowy lumazyranu był nieznaczny i wynosił od 2 do 3,4 l/h u dzieci i dorosłych z PH1.

Liniowość lub nieliniowość

Lumazyran wykazywał liniową do lekko nieliniowej, niezależną od czasu farmakokinetykę w osoczu krwi po zastosowaniu pojedynczych podskórnych dawek w zakresie od 0,3 do 6 mg/kg mc. oraz dawek wielokrotnych 1 i 3 mg/kg mc. raz w miesiącu lub 3 mg/kg mc. kwartalnie. Nie stwierdzono kumulacji lumazyranu w osoczu po podaniu dawek wielokrotnych raz na miesiąc lub raz na kwartał.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Stężenia lumazyranu w osoczu nie odzwierciedlają zakresu ani czasu utrzymywania się aktywności farmakodynamicznej lumazyranu. Szybki i ukierunkowany wychwyt lumazyranu w wątrobie powoduje szybki spadek stężenia w osoczu. W wątrobie lumazyran wykazuje długi okres półtrwania, co prowadzi do utrzymywania się efektu farmakodynamicznego w schemacie dawkowania raz w miesiącu lub raz na kwartał.

Interakcje

Badania in vitro wskazują, że lumazyran nie jest substratem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP). Nie oczekuje się, że lumazyran będzie hamował lub indukował enzymy CYP ani wpływał na aktywność transporterów leków.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Wiek nie stanowił znaczącej zmiennej towarzyszącej w analizie farmakokinetyki lumazyranu.

Płeć i rasa W badaniach klinicznych nie odnotowano różnic w stężeniu w osoczu ani w farmakodynamice lumazyranu ze względu na płeć czy rasę pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane na temat farmakokinetyki u pacjentów z łagodnymi i przejściowymi wzrostami stężenia bilirubiny całkowitej (stężenie bilirubiny całkowitej > 1 do 1,5 x GGN) wykazały porównywalną ekspozycję w osoczu oraz podobną farmakodynamikę lumazyranu jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W opublikowanej literaturze podaje się, że poziom ekspresji wątrobowych receptorów asjaloglikoproteinowych, tj. receptorów odpowiadających za wychwyt lumazyranu, jest mniejszy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dane niekliniczne wskazują, że może to nie wpływać na jego wychwyt przez wątrobę ani na farmakodynamikę w zakresie dawek terapeutycznych. Kliniczne znaczenie tych danych pozostaje nieznane.

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do < 90 ml/min/1,73 m² pc.) stwierdzono porównywalną ekspozycję na lumazyran w osoczu jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² pc.). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m² pc.) wartość C max była podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek; w oparciu o ograniczone dane wartość AUC była o 25% wyższa. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 15 do < 30 ml/min/1,73 m² pc.), ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m² pc.) lub chorych poddawanych dializom (patrz punkt 4.2), w tej samej kategorii masy ciała, zaobserwowano przemijający wzrost od 1,8- do 3,6-krotności C max oraz od 1,6- do 3,1-krotności AUC0–last (patrz punkt 5.2). Te wzrosty były przejściowe, ponieważ stężenia w osoczu maleją poniżej poziomu wykrywalności w ciągu 24-48 godzin podobnie jak u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 5.2 w części „Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne”). Farmakodynamika u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 90 ml/min/1,73 m² pc.), w tym ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m² pc.) lub chorych poddawanych dializom była podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² pc.) (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci poniżej 1. roku życia. U dzieci o masie ciała < 20 kg stężenie lumazyranu C max było 2-krotnie wyższe z powodu nominalnie wyższej dawki 6 mg/kg mc. i szybszego wchłaniania. Farmakodynamika lumazyranu była porównywalna u dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 17 lat) oraz u dorosłych pacjentów pomimo przejściowo wyższych stężeń w osoczu u dzieci o masie ciała < 20 kg z powodu szybkiej dystrybucji lumazyranu, głównie do wątroby.

Masa ciała

Zalecane schematy dawkowania pozwoliły uzyskać nawet 2-krotnie wyższą wartość C max u dzieci o masie ciała < 20 kg, podczas gdy wartość AUC była podobna w przypadku wszystkich badanych kategorii masy ciała (6,2–110 kg).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych i dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

U szczurów, ale nie u małp, zaobserwowano mikroskopowe zmiany w wątrobie (np. wakuolizację hepatocytów, mitozę i kariomegalię), którym towarzyszył spadek stężenia fibrynogenu w osoczu oraz inne zmiany w wynikach badań laboratoryjnych. Przyczyna tej wyraźnej swoistości względem gryzoni nie została poznana, a znaczenie tej obserwacji dla ludzi pozostaje niejasne.

Lumazyran nie miał niepożądanego wpływu na płodność u samców ani samic, a także na rozwój pre i postnatalny u szczurów. W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików zaobserwowano zaburzenia w układzie kostnym, ale przy wysokiej ekspozycji wielokrotnie przekraczającej ekspozycję w przypadku dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Dawki przy których nie obserwuje się działań niepożądanych (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL) były mniej więcej od 20- do 70-krotnie wyższe (na podstawie ekspozycji miesięcznych).

Badanie toksyczności mające na celu ustalenie zakresu dawki u noworodków szczurów nie wykazało zwiększonej wrażliwości młodych szczurów na toksykologię ani farmakologię lumazyranu przy ekspozycji 2-krotnie wyższej w porównaniu z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej (na podstawie ekspozycji miesięcznych).

6.1 Substancje pomocnicze

Wodorotlenek sodu (regulator pH) (E524) Kwas fosforowy (regulator pH) (E338) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po pierwszym otwarciu

Produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po otwarciu fiolki.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Fiolkę przechowywać w pudełku tekturowym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3,

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka szklana z korkiem gumowym powlekanym fluoropolimerem oraz aluminiowym kapslem typu flip-off. Każda fiolka zawiera 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań.

Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy jest gotowy do użycia i przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

Wyłącznie do stosowania podskórnego.

Przygotowanie do podania

• Przed podaniem przygotować materiały niedołączone do opakowania, które są potrzebne do podania leku, tj. sterylną strzykawkę (o pojemności 0,3 ml, 1 ml lub 3 ml), igłę o rozmiarze

18 G oraz igłę o rozmiarze 25 G do 31 G.

• Wymaganą objętość produktu leczniczego Oxlumo należy obliczyć na podstawie zalecanej dawki w zależności od masy ciała (patrz punkt 4.2).
• Do pobrania produktu leczniczego Oxlumo z fiolki należy użyć igły o rozmiarze 18 G. Fiolkę należy trzymać pionowo lub lekko przechyloną, a igłę ustawić tak, aby jej płaska krawędź była skierowana w dół.
• Jeżeli objętość jest mniejsza niż 0,3 ml, zaleca się stosowanie sterylnej strzykawki o pojemności 0,3 ml.
• Produkt leczniczy należy podać przeznaczoną do wstrzyknięcia podskórnego sterylną igłą o rozmiarze od 25 G do 31 G i długości 13 mm lub 16 mm.
• Uwaga: Nie należy pobierać tego produktu leczniczego przez igłę o rozmiarze 25 G do 31 G.
• Strzykawek, igieł transferowych oraz igieł iniekcyjnych można użyć tylko raz.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1496/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 listopada 2020 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04 sierpnia 2025 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.