Podmiot odpowiedzialny: Bioprojet pharma

Ozawade

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu OBS i znającego ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Chorobę OBS należy co roku na nowo poddawać ocenie.

Produkt leczniczy Ozawade nie jest przeznaczony do leczenia głównej przyczyny niedrożności dróg oddechowych u pacjentów z OBS. Należy kontynuować podstawowe leczenie OBS lub okresowo wznawiać u pacjentów, którzy nie tolerują podstawowej terapii OBS.

Dawkowanie

Pitolisant należy podawać w najniższej skutecznej dawce, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i tolerancji leku, zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, nie przekraczając przy tym maksymalnej dawki 18 mg/dobę:

Tydzień 1: dawka początkowa 4,5 mg (jedna tabletka 4,5 mg) na dobę.
Tydzień 2: dawkę można zwiększyć do 9 mg (dwie tabletki 4,5 mg) na dobę.
Tydzień 3: dawkę można zwiększyć do 18 mg (jedna tabletka 18 mg) na dobę lub zmniejszyć do 4,5 mg (jedna tabletka 4,5 mg) na dobę.

W każdym momencie można dawkę zmniejszyć (do 4,5 mg na dobę) lub zwiększyć (do 18 lub 36 mg na dobę) zgodnie z zaleceniem lekarza i odpowiedzią pacjenta na lek.

Całkowitą dawkę dobową należy przyjmować w postaci pojedynczej dawki rano podczas śniadania.

Utrzymywanie skuteczności Dane dotyczące długoterminowej skuteczności leku są ograniczone (patrz punkt 5.1), dlatego lekarz powinien okresowo oceniać skuteczność leczenia.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować w zależności od indywidualnej reakcji na lek i jego tolerancji. W przypadku osób w podeszłym wieku częściej zgłaszano bezsenność, dlatego należy odpowiednio dostosować dawkowanie (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek maksymalna dawka dobowa to 18 mg.

Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest wymagane u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia dawkę dobową można zwiększyć do maksymalnie 18 mg (patrz punkt 5.2). Pitolisant jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież Produktu Ozawade nie należy stosować u dzieci i młodzieży z obturacyjnym bezdechem sennym (OBS).

Fenotyp osób metabolizujących CYP2D6 (jeśli jest znany) W porównaniu z osobami szybko metabolizującymi z udziałem CYP2D6, u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 stwierdza się większą ekspozycję ogólnoustrojową (do 3 krotnie), a mniejszą (0,8-krotnie) u osób bardzo szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6. Nie obserwuje się różnic w ekspozycji ogólnoustrojowej między osobami szybko i średnio metabolizującymi z udziałem CYP2D6. W schemacie zwiększania dawki należy uwzględnić większą ekspozycję u pacjentów słabo metabolizujących CYP2D6, można też rozważyć dostosowanie dawki u pacjentów ze znanym genotypem słabo metabolizującym, w zależności od indywidualnej reakcji i tolerancji leku (patrz punkt 5.2). Ponadto nie można obecnie podać zaleceń dotyczących dawki u pacjentów bardzo szybko metabolizujących CYP2D6 przyjmujących induktor CYP3A, ponieważ farmakokinetyka w tej subpopulacji jest obecnie nieznana.

Sposób podawania

Stosować doustnie.

Zaburzenia psychiczne

Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie, takimi jak poważne zaburzenia lękowe lub ciężka depresja z prawdopodobieństwem wystąpienia myśli samobójczych. Zgłaszano występowanie myśli samobójczych u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi leczonych pitolisantem.

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha). Dawkowanie należy dostosować zgodnie z informacjami zawartymi w punkcie 4.2.

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów przyjmujących pitolisant stwierdzono działania niepożądane w postaci zaburzeń żołądka i jelit, dlatego należy zachować ostrożność, podając ten lek pacjentom z zaburzeniami żołądkowo jelitowymi związanymi z nadkwaśnością (patrz punkt 4.8) lub w razie jednoczesnego podawania środków podrażniających żołądek, takich jak kortykosteroidy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia odżywiania

Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom ze znaczną otyłością lub ciężką anoreksją (patrz punkt 4.8). W przypadku znacznej zmiany masy ciała leczenie powinno być ponownie ocenione przez lekarza.

Zaburzenia kardiologiczne

W dwóch dedykowanych badaniach QT podawanie supraterapeutycznych dawek pitolisantu (od 6 do 12 razy większych niż dawka lecznicza, tzn. od 108 mg do 216 mg) spowodowało jedynie łagodne lub umiarkowane wydłużenie odstępu QTc (10–13 ms). Należy dokładnie monitorować pacjentów z chorobą serca, nadciśnieniem, narażonych na poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE), przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko zaburzeń repolaryzacji, pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze znacznie zwiększające wskaźnik Cmax i AUC pitolisantu (patrz punkt 4.5) oraz pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty: 4.4 i 4.5).

Padaczka

Wystąpienie drgawek stwierdzono po zastosowaniu wysokich dawek leku w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych zgłoszono jeden przypadek nasilenia padaczki u jednego chorującego na nią pacjenta. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z ciężką padaczką.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 21 dni po zakończeniu leczenia (w oparciu o okres półtrwania pitolisantu/metabolitów). Pitolisant może zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Dlatego jeżeli pacjentka stosuje antykoncepcję hormonalną, powinna stosować alternatywną, skuteczną metodę antykoncepcyjną (patrz punkty: 4.5 oraz 4.6).

Interakcje lek-lek

Należy unikać łączenia pitolisantu z substratami CYP3A4 oraz mającymi wąski margines terapeutyczny (patrz punkt 4.5).

Nadużywanie narkotyków, efekt z odbicia

W pewnym badaniu pitolisant nie wykazywał wpływu na nadużywanie lub był on niewielki przy obecnej dawce terapeutycznej 36 mg i dawkach do 216 mg; w związku z tym możliwość nadużywania narkotyków lub narkotyków rekreacyjnych z pitolisantem jest bardzo mała.

W badaniach klinicznych nie stwierdzono efektu z odbicia. Niemniej jednak należy monitorować pacjentów, którzy zakończyli leczenie.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki przeciwdepresyjne

Trój- lub czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne o właściwościach agonisty receptora H1 (np. imipramina, klomipramina, mirtazapina) mogą zmniejszać skuteczność pitolisantu z uwagi na możliwość neutralizacji działania endogennej histaminy uwolnionej w mózgu w wyniku leczenia. Należy użyć alternatywnego leku.

Leki przeciwhistaminowe

Leki przeciwhistaminowe (antagonisty receptora H1) przenikające przez barierę krew-mózg (np. maleinian feniraminy, chlorfeniramina, difenhydramina, prometazyna, mepyramina, doksylamina) mogą zmniejszać skuteczność pitolisantu. Należy użyć alternatywnego leku.

Substancje wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko zaburzeń repolaryzacji (np. haloperydol, rysperydon, erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna, loratadyna, syldenafil).

Należy dokładnie monitorować jednoczesne przyjmowanie tych substancji z pitolisantem (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

U osób z pośrednim, szybkim (normalnym) lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, CYP2D6 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm pitolisantu, natomiast CYP3A – w mniejszym stopniu. U osób ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2D6 lub z pośrednim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6 przyjmujących induktory CYP3A, CYP3A znacząco uczestniczy w metabolizmie pitolisantu, natomiast CYP2D6 – w mniejszym stopniu.

Produkty lecznicze wpływające na metabolizm pitolisantu

Inhibitory CYP2D6

Inhibitory CYP2D6 najprawdopodobniej będą miały wpływ na farmakokinetykę pitolisantu u osób ze średnim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, które nie przyjmują induktorów CYP3A, ale nie u osób słabo metabolizujących, średnio bądź szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6 lub u osób bardzo szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6 i przyjmujących induktory CYP3A. Podczas jednoczesnego podawania obu leków konieczne może okazać się dostosowanie dawkowania w zależności od indywidualnej reakcji i tolerancji. Jednoczesne podawanie pitolisantu z samą tylko paroksetyną lub w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 znacząco i w tym samym stopniu zwiększa średnią Cmax oraz wskaźnik AUC0-72h pitolisantu, odpowiednio, około 1,5- i 2-krotnie. Biorąc pod uwagę dwukrotny wzrost ekspozycji na pitolisant, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania go z inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną, fluoksetyną, wenlafaksyną, duloksetyną, bupropionem, chinidyną, terbinafiną, cynakalcetem) samymi lub w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol).

Induktory enzymów Induktory CYP3A najprawdopodobniej będą miały wpływ na farmakokinetykę pitolisantu u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 i osób o bardzo szybkim metabolizmie z udziałem CYP2D6, ale ich wpływ na te populacje jest obecnie nieznany. Jednoczesne podawanie obu substancji aktywnych należy monitorować klinicznie oraz, ostatecznie, dostosować dawkowanie w okresie jednoczesnego podawania obu substancji i jeden tydzień po zakończeniu leczenia induktorem. Jednoczesne podawanie pitolisantu z ryfampicyną w dawkach wielokrotnych znacząco obniża średnią Cmax pitolisantu oraz wskaźnik AUC, odpowiednio, około 0,6- oraz 0,5-krotnie. Z uwagi na ten fakt należy zachować ostrożność, podając pitolisant wraz z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenobarbitalem, karbamazepiną, fenytoiną). Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom przyjmującym jednocześnie dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu na jego silne działanie indukujące CYP3A4.
Inhibitory CYP3A4 Ze względu na szlak biotransformacji in vitro inhibitory CYP3A4 mogą mieć wpływ na farmakokinetykę pitolisantu, szczególnie u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6. U zdrowych ochotników oceniano połączenie pitolisantu z sokiem grejpfrutowym i itrakonazolem. Żadne z tych skojarzeń nie wykazało klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między lekami. U osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 jednoczesne podawanie pitolisantu z paroksetyną (silnym inhibitorem CYP2D6) w połączeniu z inhibitorem CYP3A4 może umiarkowanie zwiększyć ekspozycję (wobec podawania samej paroksetyny), co potwierdza niewielki wpływ kliniczny hamowania CYP3A4. Jednak biorąc pod uwagę szlak biotransformacji, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania pitolisantu z inhibitorami CYP2D6 i CYP3A4, niezależnie od fenotypu CYP2D6 u pacjentów, ze względu na znaczne zmniejszenie klirensu i zwiększenie ekspozycji.
Inne W badaniu klinicznym dawek wielokrotnych połączenie pitolisantu z probenecydem zmniejszyło AUC pitolisantu około 0,7-krotnie. Mechanizm tego zjawiska jest nieznany. Podczas jednoczesnego podawania obu leków konieczne może okazać się dostosowanie dawkowania w zależności od indywidualnej reakcji i tolerancji.

Produkty lecznicze, na których metabolizm może wpływać pitolisant

Substraty CYP3A4 i CYP2B6 W klinicznym badaniu indukcyjnym wykazano, że pitolisant jest słabym induktorem CYP3A (0,2 krotne zmniejszenie ekspozycji na midazolam). Dlatego należy unikać kojarzenia pitolisantu z substratami CYP3A4 oraz produktami mającymi wąski margines terapeutyczny (np. lekami immunosupresyjnymi, docetakselem, inhibitorami kinazy, cyzaprydem, pimozydem, halofantryną) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania następujących substratów: inne enzymy CYP3A4, CYP2C (np. repaglinid, fenytoina, warfaryna), P-gp (np. dabigatran, digoksyna) i enzym UDP-glukuronylotransferazy (np. morfina, paracetamol, irynotekan), oraz monitorować ich skuteczność w warunkach klinicznych. Pitolisant może zmniejszać ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne, dlatego należy stosować dodatkową, skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
Substraty OCT1 Jak wynika z danych in vitro, pitolisant może być istotnym klinicznie inhibitorem OCT1 i mogą wystąpić klinicznie istotne interakcje z substratami OCT1 (np. metforminą).

Nawet jeśli nie ustalono znaczenia klinicznego tego działania, zaleca się ostrożność w przypadku podawania pitolisantu wraz z substratem OCT1 (np. metmorfiną (biguanidami)) (patrz punkt 5.2).

Inne Skojarzenie pitolisantu z modafinilem lub hydroksymaślanem sodu oceniano u zdrowych ochotników (dawki terapeutyczne). Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych typu lek lek ani z modafinilem, ani z hydroksymaślanem sodu i nie ma konieczności dostosowywania dawki w razie jednoczesnego podawania pitolisantu z tymi lekami w leczeniu objawów OBS.

Pitolisant zmniejsza ekspozycję na olanzapinę 0,3-krotnie.

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: bóle głowy 9,5%, bezsenność (wszystkie typy) 8,0%, lęk 2,7%, nudności 2,3%, ból brzucha 1,9% i zawroty głowy 1,7%.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane pitolisantu zostały zgłoszone w badaniach klinicznych. Zostały one wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: występujące bardzo często (≥ 1/10), występujące często (od ≥ 1/100 do < 1/10), występujące niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), występujące rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), występujące bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.:

	Występujące często	Występujące niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Półpasiec Wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Podwyższone stężenie cholesterolu we krwi Podwyższone ciśnienie krwi Podwyższone stężenie triglicerydów we krwi Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Zwiększona aktywność aminotransferazy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Nietolerancja alkoholu Zwiększony apetyt Hipoglikemia Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność (wszystkie rodzaje) Zaburzenia lękowe Zaburzenia snu	Wybudzanie z dezorientacją Zaburzenia depresyjne i zaburzenia nastroju Strach Rozdrażnienie Zaburzenia na tle nerwowym Zaburzenia libido Panika Zespół odstawienia
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy	Zaburzenia snu związane z rytmem dobowym Zawroty głowy Zaburzenia smaku Nadpobudliwość psychoruchowa Migrena Paraliż senny Hipotonia
Zaburzenia oka		Obrzęk powieki Suche oczy Fotopsja
Zaburzenia ucha i błędnika	Uczucie wirowania	Szumy uszne
Zaburzenia serca		Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia Kołatanie serca Tachykardia Skurcze dodatkowe komorowe Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG Zwiększenie częstości skurczów serca
Zaburzenia naczyniowe		Uderzenia gorąca Nadciśnienie tętnicze Kryzys nadciśnieniowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Ziewanie Kaszel Duszność nocna
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności/wymioty Ból brzucha i dyskomfort	Biegunka Zaparcie Suchość w ustach Zapalenie jelit Odbarwienie kału Zaburzenia żołądka i jelit Cuchnący oddech Wzdęcia Krwotok z odbytu Nadmierne wydzielanie śliny
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypka Nadmierna potliwość Świąd Rumień Zimne poty Nocne poty Słoneczne zapalenie skóry
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		Dyskomfort w kończynie Skurcze mięśni Mialgia Ból stawów Zapalenie ścięgna
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Częstomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Ból i dyskomfort Astenia Gorączka Pragnienie Obrzęk obwodowy

Opis wybranych działań niepożądanych

Ból głowy i bezsenność Podczas badań klinicznych we wskazaniu OBS, epizody bólu głowy i bezsenności zgłaszano częściej (9,5% i 8,0%) u kobiet (bóle głowy i bezsenność) oraz u pacjentów w podeszłym wieku (bezsenność).

Większość z tych działań niepożądanych miała charakter od łagodnego po umiarkowany (patrz punkt 4.2). Należy odpowiednio dostosować dawkowanie.

Zaburzenia żołądka W badaniach klinicznych u 3,5% pacjentów przyjmujących pitolisant zgłoszono zaburzenia żołądka prawdopodobnie spowodowane nadkwaśnością. Nudności zgłaszano częściej u kobiet. Te działania niepożądane miały charakter od łagodnego po umiarkowany. Jeśli objawy się utrzymują, może zaistnieć konieczność rozpoczęcia leczenia korygującego inhibitorem pompy protonowej.

Pacjenci z niskim/prawidłowym BMI (<25) Ból głowy, bezsenność, nudności i niepokój zgłaszano częściej u pacjentów z niskim/prawidłowym BMI. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX11.

Mechanizm działania

Pitolisant jest czynnym po zastosowaniu doustnym antagonistą receptora histaminy H3/odwrotnym agonistą, który poprzez blokadę swoich autoreceptorów histaminy poprawia aktywność neuronów histaminergicznych mózgu – głównego układu pobudzenia rozpowszechniającego projekcje do całego mózgu. Pitolisant moduluje również różne układy neuroprzekaźników, zwiększając uwalnianie acetylocholiny, noradrenaliny i dopaminy w mózgu.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność pitolisantu w leczeniu nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym (OBS) analizowano w dwóch kluczowych badaniach klinicznych: HAROSA I i HAROSA II.

Badanie HAROSA I oceniało skuteczność i bezpieczeństwo pitolisantu w leczeniu nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) u pacjentów z zespołem obturacyjnego bezdechu sennego (OBS) leczonych stałym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP), ale nadal skarżących się na nadmierną senność w ciągu dnia (EDS). Było to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane podwójnie zaślepione badanie, którego celem było porównanie pitolisantu z placebo, 12-tygodniowa podwójnie ślepa faza. Przebadano 244 pacjentów (183 przyjmowało pitolisant, a 61 placebo), 83% stanowili mężczyźni, średnia wieku 53 lata, 12% powyżej 65 lat. Pacjenci doświadczali nadmiernej senności w ciągu dnia (wynik w skali Epworth [ESS] większy lub równy 12), byli leczeni nosowym CPAP przez okres minimum 3 miesięcy i nadal skarżyli się na nadmierną senność w ciągu dnia, mimo podjętych przedtem prób uzyskania skutecznego leczenia nosowym CPAP.

Głównym kryterium skuteczności była zmiana w skali Epworth (ang. Epworth Sleepiness Scale, ESS) między początkiem a końcem leczenia. W fazie podwójnie ślepej próby maksymalna przepisana dawka wynosiła 18 mg pitolisantu lub placebo, odpowiednio u 79,8% pacjentów w grupie aktywnego leczenia i u 88,5% pacjentów w grupie placebo. Maksymalną dawkę osiąga się po trzech tygodniach dostosowywania, zaczynając od 4,5 mg.

Po 12 tygodniach leczenia z podwójnie ślepą próbą odnotowano znaczącą poprawę w ESS w przypadku stosowania pitolisantu w porównaniu z placebo (tabela 1).

Tabela 1: przegląd wyników dotyczących skuteczności po 12 tygodniach w badaniu HAROSA I

Parametry	Grupa badana (n)	Punktacja wyjściowa (na wizycie 2)	Wynik końcowy (na wizycie 6)	Zmiana	Różnica w porównaniu z placebo 95% CI	Wartość p
ESS (SD)	Placebo (61)	14,6 (2,8)	12,1 (6,4)	-2,75	-2,6 [-3,9; - 1,4]	p <0,001
	Pitolisant (183)	14,9 (2,7)	9 (4,8)	-5,52

Rysunek 1 Zmiany wyniku w skali Epworth (ESS) w badaniu P09-08 Faza podwójnie ślepej próby – populacja ITT (N = 244)

W badaniu HAROSA II oceniano skuteczność i bezpieczeństwo pitolisantu w leczeniu nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) u pacjentów z zespołem obturacyjnego bezdechu sennego (OBS), którzy odmówili leczenia stałym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP). Było to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane podwójnie zaślepione badanie, którego celem było porównanie pitolisantu z placebo w ciągu 12-tygodniowej fazy podwójnie ślepej próby, po której nastąpiło 40-tygodniowe badanie otwarte. Przebadano 268 pacjentów (201 przyjmowało pitolisant, a 67 placebo), 75% stanowili mężczyźni, średnia wieku 52 lata 12% powyżej 65 lat. Wynik pacjentów w skali Epworth [ESS] był większy lub równy 12. Pacjenci odmawiali leczenia nosowym CPAP oraz nadal skarżyli się na nadmierną senność w ciągu dnia.

Głównym kryterium skuteczności była zmiana w skali Epworth (ESS) między początkiem a końcem leczenia. W fazie podwójnie ślepej próby maksymalna przepisana dawka wynosiła 18 mg pitolisantu lub placebo, odpowiednio u 82,5% pacjentów w grupie aktywnego leczenia i 86,6% pacjentów w grupie placebo.

Po 12 tygodniach leczenia z podwójnie ślepą próbą odnotowano znaczącą poprawę ESS w przypadku stosowania pitolisantu w porównaniu z placebo (model ANCOVA dostosowany do ESS i BMI przy V2 oraz ośrodka badawczego jako efekt losowy) (Tabela 2).

Tabela 2: przegląd wyników dotyczących skuteczności po 12 tygodniach w badaniu HAROSA II

Parametry	Grupa badana (n)	Punktacja wyjściowa (na wizycie 2)	Wynik końcowy (na wizycie 6)	Zmiana	Różnica w porównaniu z placebo 95% CI	Wartość p
ESS (SD)	Placebo (67)	15,7 (3,6)	12,2 (6,1)	-3,6	-2,8 [-4,0; - 1,5]	p <0,001
	Pitolisant (201)	15,7 (3,1)	9,1 (4,7)	-6,3

Rysunek 2 Zmiany wyniku w skali Epworth (ESS) w badaniu P09-09 Faza podwójnie ślepej próby – populacja ITT (N = 268)

W analizie rozszerzonej porównano i połączono dwa badania HAROSA, wykazując znaczną poprawę po zastosowaniu pitolisantu w porównaniu z placebo w zakresie głównych parametrów (ESS, test OSleR, skala zmęczenia Pichota i CGI).

Tabela 3: Główne wyniki skuteczności w zbiorczej analizie HAROSA I – HAROSA II Średnia 95% CI p Test OSleR (1) 1,18 1,02, 1,35 p = 0,022 Skala zmęczenia Pichota (2) -1,27 -2,30, -0,23 p = 0,017 CGI (3) -0,63 -0,84, -0,47 p <0,001 1) Średni współczynnik pitolisant/placebo 2) efekt leczenia 3) różnica pitolisant-placebo

Dane z badania prowadzonego metodą otwartej próby Pacjenci, którzy uczestniczyli w 12-tygodniowych podwójnie zaślepionych badaniach HAROSA I i HAROSA II, mogli również wziąć udział w trwającym 40 tygodni badaniu otwartym. Głównym celem tego badania była analiza bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego stosowania pitolisantu w dawce do 18 mg/dobę. Utrzymanie działania pitolisantu w EDS u pacjentów z OBS nie zostało potwierdzone w podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Podczas badania HAROSA I 1,5% pacjentów przerwało udział w fazie otwartej z powodu braku skuteczności, a 4,0% z powodu działań niepożądanych. W badaniu HAROSA II 1,3% pacjentów przerwało udział w fazie otwartej z powodu braku skuteczności a 2,5% z powodu działań niepożądanych.

Badanie HAROSA III było prospektywnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym (12 tygodni), kontrolowanym placebo badaniem z udziałem 361 pacjentów z zespołem (OSA). Pacjenci skarżyli się na EDS pomimo terapii nCPAP lub mieli EDS i odmówili terapii nCPAP. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej pitolisant (n=242) lub grupy placebo (n=119). Dawkę pitolisantu zwiększano z 9 do 18 mg, a następnie, w zależności od odpowiedzi pacjenta, utrzymywano ją na stałym poziomie, zwiększano do 36 mg lub zmniejszano do 9 mg. Pacjenci pozostawali w fazie stabilnej dawki przez 9 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana punktacji w skali senności Epworth (ESS) na koniec leczenia wobec wartości wyjściowej. Pod wpływem pitolisantu (36 mg OD) wynik w skali ESS poprawił się z 14,5 punktu do 9,3 punktu, a pod wpływem placebo z 14,0 punktu do 11,8 punktu. Różnica wyniosła 2,6 punktu (p<0,001). Poprawa EDS oceniana na podstawie punktacji ESS jest tej samej wielkości, co obserwowana w innych badaniach przeprowadzonych u pacjentów z OSA. Nie było różnicy w odpowiedzi pomiędzy pacjentami stosującymi nCPAP i pacjentami, którzy odmówili stosowania nCPAP.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Ozawade we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży cierpiących na zespół obstrukcyjnego bezdechu sennego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Ekspozycję zdrowych ochotników na pitolisant oceniono w badaniach z udziałem ponad 200 uczestników otrzymujących pitolisant w pojedynczej dawce maksymalnie do 216 mg przez okres do 28 dni.

Wchłanianie Pitolisant jest dobrze i szybko wchłaniany ze szczytowym stężeniem w osoczu około 3 godzin po podaniu. C i AUC w stanie stacjonarnym (średnia geometryczna, CV%) dawki terapeutycznej max (18 mg) wynosi, odpowiednio, 35,5 ng/ml (59,2%) i 378 ng x h/ml (86,3%). Po kilkakrotnym podaniu stan stacjonarny osiągany jest po 5–6 dobach podawania, co prowadzi do ok. 2-krotnie zwiększonego stężenia w surowicy. Zmienność międzyosobnicza jest raczej wysoka (średnia geometryczna CV% wynosi odpowiednio 59,2 i 86,3 dla Cmax i AUC0-24h). Niektórzy ochotnicy wykazali wysoki profil poboczny (bez problemów związanych z tolerancją). Jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na farmakokinetykę pitolisantu.

Dystrybucja Pitolisant charakteryzuje wysoki stopień wiązania z białkami w surowicy (91,4–95,2%) i wykazuje mniej więcej taką samą dystrybucję między erytrocytami a osoczem. Pitolisant jest szeroko dystrybuowany, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 5–10 l/kg.

Metabolizm Metabolizm pitolisantu u ludzi jest w pełni scharakteryzowany i stanowi główną drogę eliminacji. Główne niesprzężone metabolity to rozszczepione formy pitolisantu prowadzące do nieaktywnych głównych metabolitów kwasu karboksylowego, z których trzy są główne, i w mniejszym zakresie pięć hydroksylowanych pochodnych N-tlenku w kilku pozycjach, znajdowane w moczu i surowicy. Łącząc udział enzymu określony in vitro z ekspozycją na główne metabolity zidentyfikowane w badaniu rozkładu masy, szacunkowy całkowity udział enzymów CYP w metabolizmie pitolisantu wynosi 60% w przypadku CYP2D6 i ok. 30% w przypadku CYP3A4/3A5 w warunkach szybkiego metabolizowania z udziałem fenotypu CYP2D6. Zidentyfikowano kilka sprzężonych metabolitów. Jednymi z ważniejszych (nieaktywnymi) były dwie glicyny sprzężone z metabolitami kwasu karboksylowego pitolisantu i glukuronid metabolitu ketonowego monohydroksylowego pitolisantu denasyconego.

Hamowanie/indukcja Na mikrosomach wątrobowych pitolisant i jego główne metabolity nie hamują w znaczącym stopniu działania cytochromów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 czy CYP3A4 ani izoform urydynodifosforanu glukuronylotransferaz UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7 do stężenia 13,3 µm – stężenia znacznie wyższego niż stężenia uzyskiwane dla dawek terapeutycznych. Pitolisant jest inhibitorem CYP2D6 o sile umiarkowanej (IC50 = 2,6 µm).

Na podstawie danych z badań in vitro stwierdzono, iż pitolisant oraz jego główne metabolity mogą indukować CYP3A4 oraz CYP2B6 w stężeniach terapeutycznych oraz – poprzez ekstrapolację – CYP2C, enzymy UDP-glukuronylotransferazy oraz P-gp. Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny wpływu pitolisantu na CYP3A4 i CYP2B6 z użyciem midazolamu i bupropionu jako substratów modelowych dla, odpowiednio, CYP3A4 i CYP2B6. Pitolisant nie wpływa na farmakokinetykę bupropionu, w związku z czym nie jest induktorem CYP2B6 ani CYP1A2 i należy go uznać za induktor graniczny/słaby w stężeniach klinicznie istotnych. Badania in vitro wykazują, iż pitolisant nie jest ani substratem, ani inhibitorem ludzkiej glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Pitolisant nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant nie jest znaczącym inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K w badanym stężeniu. Pitolisant wykazuje ponad 50-procentowe zahamowanie w kierunku OCT1 (transporterów kationów organicznych 1) przy 1,33 µm, ekstrapolowane IC pitolisantu 50 wynosi 0,795 µm (patrz punkt 4.5).

Eliminacja Okres półtrwania pitolisantu w osoczu wynosi 10–12 godzin. Eliminacja następuje głównie z moczem (ok. 90%) w postaci farmakologicznie nieaktywnego niesprzężonego metabolitu oraz sprzężonego metabolitu glicyny i glukornidu. Niewielką część (2,3%) odzyskano z kałem.

Liniowość lub nieliniowość Analiza krzyżowa danych dotyczących pojedynczej dawki pokazuje, że ekspozycja na pitolisant zwiększa się proporcjonalnie dla dawek od 18 mg do 216 mg pitolisantu, ale nieco bardziej niż proporcjonalnie dla dawki w klinicznym zakresie dawek od 4,5 mg do 18 mg.

Populacje szczególne Jest mało prawdopodobne, aby występowały istotne klinicznie różnice w farmakokinetyce pitolisantu ze względu na płeć. Pitolisantu nie badano u populacji osób otyłych o wskaźniku BMI >40 kg/m2.

Masa ciała Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przewiduje się, że podawanie dawki 20 mg doprowadzi do uzyskania mediany Cmax,ss i AUCτ,ss wynoszących, odpowiednio, 41,3 ng/ml (90% przedziały prognozy [PI]: 5,6 do 111,1 ng/ml) i 418 h.ng/ml (90% PI: 40 do 1302 h.ng/ml) u pacjentów o masie ciała od 48 do 67 kg, w porównaniu do 23,6 ng/ml (90% PI od 3,9 do 69,1 ng/ml) i 272 h.ng/ml (90% PI: 33 do 1300 h.ng/ml) u pacjentów o masie ciała od 95 do 140 kg. Po dostosowaniu dawki pitolisantu pacjenci o niskiej masie ciała częściej otrzymują mniejszą dawkę niż pacjenci o dużej masie ciała.

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w wieku od 68 do 80 lat farmakokinetyka pitolisantu nie różni się w porównaniu z młodszymi pacjentami (w wieku od 18 do 45 lat). U pacjentów w wieku powyżej 80 lat kinetyka wykazuje niewielką zmienność bez znaczenia klinicznego. Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować do stanu wątroby (patrz punkt 4.2 oraz 4.4).

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (etapy od 2 do 4 zgodnie z międzynarodową klasyfikacją przewlekłej choroby nerek, tj. przy klirensie kreatyniny wynoszącym od 15 ml/min do 89 ml/min), wartości Cmax oraz AUC ulegały zwiększeniu 2,5-krotnemu (patrz punkt 4.2). Podstawowy mechanizm jest nieznany.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha), wskaźnik AUC uległ zwiększeniu 1,4-krotnemu, podczas gdy Cmax pozostał niezmieniony, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) wskaźnik AUC uległ zwiększeniu 2,4-krotnemu, podczas gdy Cmax pozostał niezmieniony (patrz punkt 4.2). Nie oceniono jeszcze farmakokinetyki pitolisantu po kilkakrotnym podaniu leku pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.

Rasa Wszystkie badania przeprowadzono głównie u osób rasy białej (rasa biała = 270; rasa czarna = 38; rasa azjatycka = 20; rasa inna = 3). W oparciu o dane dostarczone przez Wnioskodawcę, ekspozycja u osób różnych ras wydaje się podobna.

Fenotypy CYP2D6 i polimorfizm CYP3A Ekspozycja na pitolisant była większa u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym; C i AUC były około 2,7-krotnie i 3,2-krotnie max (0-tau) większe w dniu 1. oraz 2,1-krotnie i 2,4-krotnie większe w dniu 7. Okres półtrwania pitolisantu w surowicy był dłuższy u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu z osobami szybko metabolizującymi.

U osób z pośrednim, szybkim (normalnym) lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, CYP2D6 znacząco uczestniczy w metabolizowaniu pitolisantu, natomiast CYP3A – w mniejszym stopniu. Polimorfizmy genetyczne w CYP3A4 i CYP3A5 nie wydają się wpływać znacząco na farmakokinetykę pitolisantu. W tej grupie pacjentów to inhibitory CYP2D6 – nie CYP3A – będą miały wpływ na farmakokinetykę pitolisantu. U osób z bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6 induktory CYP3A mogą prowadzić do jeszcze szybszej eliminacji pitolisantu i mniejszej ekspozycji w porównaniu z innymi podgrupami. Może to spowodować ekspozycje poniżej stężeń terapeutycznych.

U osób ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2D6 lub z pośrednim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, przyjmujących induktory CYP3A, CYP3A znacząco uczestniczy w metabolizmie pitolisantu, natomiast CYP2D6 – w mniejszym stopniu. Tylko w tych warunkach polimorfizmy genetyczne w CYP3A4 i 3A5 mogą mieć istotny wpływ na farmakokinetykę pitolisantu. U osób ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2D6 inhibitory i induktory CYP3A będą miały znacznie mniejszy wpływ na farmakokinetykę pitolisantu i inhibitorów CYP2D6. U osób z pośrednim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, przyjmujących induktor CYP3A, inhibitor CYP3A będzie prowadził do zmniejszenia udziału CYP3A w ogólnym metabolizmie. Jednak ekspozycja jest najprawdopodobniej podobna do tej u osób, które nie przyjmują induktora CYP3A. Zatem w tej subpopulacji jest mało prawdopodobne, aby hamowanie CYP3A wpłynęło na farmakokinetykę pitolisantu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów przemijające odwracalne epizody drgawek wystąpiły przy Tmax głównie ze względu na metabolit występujący w dużych ilościach u tego gatunku, co nie ma miejsca u ludzi. U małp, po zastosowaniu najwyższych dawek, stwierdzono przemijające objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego obejmujące wymioty, drżenia i drgawki. Po zastosowaniu najwyższych dawek u szczurów stwierdzono ograniczone zmiany histopatologiczne w niektórych narządach (w wątrobie, dwunastnicy, grasicy, nadnerczach i płucach).

U psów pitolisant hamował kanał hERG z IC50 przekraczającym stężenie terapeutyczne oraz powodował niewielkie wydłużenie odstępu QTc.

W badaniach przedklinicznych przeprowadzono badania działania uzależniającego leku i wpływu jego nadużywania u myszy, małp i szczurów. Niemniej jednak niemożliwe było wyciągnięcie ostatecznych wniosków z badań dotyczących tolerancji, zależności oraz samodzielnego stosowania leku.

Nie stwierdzono ani genotoksyczności, ani rakotwórczości pitolisantu.

Działanie teratogenne pitolisantu stwierdzono dla dawek toksycznych dla matek (marginesy bezpieczeństwa działania teratogennego u szczurów i królików wynosiły odpowiednio 7,3 oraz 2,6). W wysokich dawkach pitolisant powodował nieprawidłowości w morfologii plemników oraz obniżał ich ruchliwość bez znacznego wpływu na wskaźniki płodności u samców szczurów. Ponadto zmniejszał odsetek żywych zarodków i zwiększał liczbę poronień u samic szczurów (margines bezpieczeństwa 2,3). Powodowało to opóźnienie w rozwoju poporodowym (margines bezpieczeństwa 2,3).

U zwierząt pitolisant/metabolity przenikają przez łożysko oraz do mleka matki.

Badania toksyczności na młodych osobnikach Badania toksyczności na młodych szczurach wykazały, że podawanie dużych dawek pitolisantu powoduje śmiertelność zależną od dawki oraz epizod konwulsji, co może być powodowane przez metabolit występujący w dużych ilościach u szczurów, ale nie u ludzi.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty