Palforzia

PALFORZIA 0,5 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych

Każda kapsułka zawiera 0,5 mg białka orzechów ziemnych w postaci odtłuszczonego proszku z nasion Arachis hypogaea L. (orzecha ziemnego).

PALFORZIA 1 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych

Każda kapsułka zawiera 1 mg białka orzechów ziemnych w postaci odtłuszczonego proszku z nasion Arachis hypogaea L. (orzecha ziemnego).

PALFORZIA 10 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych

Każda kapsułka zawiera 10 mg białka orzechów ziemnych w postaci odtłuszczonego proszku z nasion Arachis hypogaea L. (orzecha ziemnego).

PALFORZIA 20 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych

Każda kapsułka zawiera 20 mg białka orzechów ziemnych w postaci odtłuszczonego proszku z nasion Arachis hypogaea L. (orzecha ziemnego).

PALFORZIA 100 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych

Każda kapsułka zawiera 100 mg białka orzechów ziemnych w postaci odtłuszczonego proszku z nasion Arachis hypogaea L. (orzecha ziemnego).

PALFORZIA 300 mg proszek doustny w saszetce

Każda saszetka zawiera 300 mg białka orzechów ziemnych w postaci odtłuszczonego proszku z nasion Arachis hypogaea L. (orzecha ziemnego).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek doustny w kapsułkach otwieranych

Proszek doustny w saszetce

PALFORZIA 0,5 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych

Biały do beżowego proszek doustny w białych nieprzezroczystych kapsułkach twardych (16 x 6 mm).

PALFORZIA 1 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych

Biały do beżowego proszek doustny w czerwonych nieprzezroczystych kapsułkach twardych (16 x 6 mm).

PALFORZIA 10 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych

Biały do beżowego proszek doustny w niebieskich nieprzezroczystych kapsułkach twardych (23 x 9 mm).

PALFORZIA 20 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych

Biały do beżowego proszek doustny w białych nieprzezroczystych kapsułkach twardych (23 x 9 mm).

PALFORZIA 100 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych

Biały do beżowego proszek doustny w czerwonych nieprzezroczystych kapsułkach twardych (23 x 9 mm).

PALFORZIA 300 mg proszek doustny w saszetce

Biały do beżowego proszek doustny.

Produkt PALFORZIA jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z potwierdzonym rozpoznaniem alergii na orzechy ziemne. Podawanie produktu PALFORZIA można kontynuować u pacjentów w wieku 18 lat i starszych.

Podczas stosowania produktu PALFORZIA należy unikać spożywania orzechów ziemnych.

Ten produkt leczniczy należy podawać pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego wykwalifikowanej w rozpoznawaniu i leczeniu chorób alergicznych.

Dawki fazy wstępnego stopniowania dawki oraz pierwszą dawkę każdego nowego poziomu zwiększania dawki należy podawać w zakładzie opieki zdrowotnej przygotowanym do leczenia potencjalnie ciężkich reakcji alergicznych.

Pacjenci muszą przez cały czas mieć dostęp do adrenaliny (epinefryny) do samodzielnego wstrzykiwania.

Dawkowanie

Leczenie podaje się w trzech następujących po sobie fazach: faza wstępnego stopniowania dawki, faza zwiększania dawki i faza dawkowania podtrzymującego.

Podczas zwiększania dawki, dawki z każdego poziomu dawkowania podawane w zakładzie opieki zdrowotnej oraz w domu powinny pochodzić z tej samej serii w celu uniknięcia zmian zakresu siły działania produktu (patrz punkt 4.4).

Konfiguracje dawek dla każdej fazy dawkowania podane są w Tabeli 1, Tabeli 2, Tabeli 3, Tabeli 4 i Tabeli 5.

.

Poziom dawki można uznać za tolerowany przez pacjenta, jeśli zaobserwowano jedynie przemijające objawy nie wymagające interwencji medycznej/leczenia lub wymagające minimalnej interwencji medycznej/minimalnego leczenia.

Faza wstępnego stopniowania dawki

Podczas fazy wstępnego stopniowania, dawki podaje się w jednym dniu pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego w zakładzie opieki zdrowotnej posiadającym możliwość leczenia potencjalnie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji.

Wstępne stopniowanie dawki należy przeprowadzić jednego dnia podając dawki kolejno, rozpoczynając od dawki 0,5 mg i kończąc na dawce 3 mg dla pacjentów w wieku od 1 roku do 3 lat i na dawce 6 mg dla pacjentów w wieku od 4 do 17 lat (patrz Tabela 1 i 2).

Tabela 1: Dawki i rodzaje kapsułek podawane podczas fazy wstępnego stopniowania dawki u pacjentów w wieku od 1 roku do 3 lat

Dawka	Rodzaje dawek
0,5 mg	1 × kapsułka 0,5 mg
1 mg	1 × kapsułka 1 mg
1,5 mg	1 × kapsułka 0,5 mg + 1 × kapsułka 1 mg
3 mg	3 × kapsułka 1 mg

Tabela 2: Dawki i rodzaje kapsułek podawane podczas fazy wstępnego stopniowania dawki u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat

Dawka	Rodzaje dawek
0,5 mg	1 × kapsułka 0,5 mg
1 mg	1 × kapsułka 1 mg
1,5 mg	1 × kapsułka 0,5 mg + 1 × kapsułka 1 mg
3 mg	3 × kapsułka 1 mg
6 mg	6 × kapsułka 1 mg

Ten sam zestaw do zwiększania dawki początkowej jest stosowany u pacjentów w wieku od 1 roku do 3 lat oraz u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat.

Po podaniu każdej dawki należy przeprowadzić okres obserwacji trwający 20 do 30 minut.

Nie wolno pominąć żadnego poziomu dawkowania.

Po podaniu ostatniej dawki pacjenta należy obserwować przez co najmniej 60 minut do czasu, kiedy pacjent będzie mógł opuścić zakład opieki zdrowotnej.

Leczenie należy przerwać, jeśli objawy wymagające interwencji medycznej (np. podania adrenaliny) wystąpią po podaniu którejkolwiek wielkości dawki podczas fazy wstępnego stopniowania dawki.

Pacjenci, którzy będą tolerować przynajmniej pojedynczą dawkę 1 mg produktu (pacjenci w wieku od 1 roku do 3 lat) lub przynajmniej pojedynczą dawkę 3 mg (pacjenci w wieku od 4 do 17 lat) podczas fazy wstępnego stopniowania dawki, muszą powrócić do zakładu opieki zdrowotnej w celu rozpoczęcia fazy zwiększania dawki.

W miarę możliwości, fazę zwiększania dawki należy rozpocząć na następny dzień po fazie wstępnego stopniowania dawki.

Jeśli pacjent nie rozpocznie fazy zwiększania dawki w ciągu 4 dni, fazę wstępnego stopniowania dawki należy przeprowadzić ponownie w zakładzie opieki zdrowotnej.

Faza zwiększania dawki

Przed rozpoczęciem fazy zwiększania dawki należy zakończyć fazę wstępnego stopniowania dawki.

Pacjenci w wieku od 1 roku do 3 lat

Faza zwiększania dawki składa się z 12 poziomów dawkowania i rozpoczyna się od podania dawki 1 mg (poziom 0), która następnie jest zwiększana do poziomu 11 (patrz Tabela 3).

Pacjenci w wieku od 4 do 17 lat

Faza zwiększania dawki składa się z 11 poziomów dawkowania i rozpoczyna się od podania dawki 3 mg (poziom 1), która następnie jest zwiększana do poziomu 11 (patrz Tabela 4).

Pierwszą dawkę każdego nowego poziomu fazy zwiększania dawki należy podawać pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego w zakładzie opieki zdrowotnej posiadającym możliwość leczenia potencjalnie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji. Pacjenta należy obserwować przez co najmniej 60 minut po podaniu pierwszej dawki nowego poziomu fazy zwiększania dawki do czasu, kiedy pacjent będzie mógł opuścić zakład opieki zdrowotnej.

Jeśli pacjent będzie tolerował pierwszą dawkę zwiększonego poziomu dawkowania, stosowanie tego poziomu dawkowania można kontynuować w domu.

Wszystkie poziomy dawkowania przedstawione w Tabelach 3 i 4 , jeśli są tolerowane przez pacjenta, muszą być stosowane w podanej kolejności w 2-tygodniowych odstępach czasu. Nie wolno pominąć żadnego poziomu dawkowania. Zwiększania dawki nie można przeprowadzać szybciej niż jak zostało to przedstawione w Tabelach 3 i 4.

Tabela 3: Dobowe konfiguracje dawek w fazie zwiększania dawki u pacjentów w wieku od 1 roku do 3 lat

Poziom dawkowania	Całkowita dawka dobowa	Rodzaje kapsułek (kolor kapsułek)/ saszetek w dawce	Okres podawania dawki (tygodnie)
0	1 mg	1 × kapsułka 1 mg (czerwona)	2
1	3 mg	3 × kapsułka 1 mg (czerwona)	2
2	6 mg	6 × kapsułka 1 mg (czerwona)	2
3	12 mg	2 × kapsułka 1 mg (czerwona) 1 × kapsułka 10 mg (niebieska)	2
4	20 mg	1 × kapsułka 20 mg (biała)	2
5	40 mg	2 × kapsułka 20 mg (biała)	2
6	80 mg	4 × kapsułka 20 mg (biała)	2
7	120 mg	1 × kapsułka 20 mg (biała) 1 × kapsułka 100 mg (czerwona)	2
8	160 mg	3 × kapsułka 20 mg (biała) 1 × kapsułka 100 mg (czerwona)	2
9	200 mg	2 × kapsułka 100 mg (czerwona)	2
10	240 mg	2 × kapsułka 20 mg (biała) 2 × kapsułka 100 mg (czerwona)	2
11	300 mg	1 × saszetka 300 mg	2

Tabela 4: Dobowe konfiguracje dawek w fazie zwiększania dawki u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat

Poziom dawkowania	Całkowita dawka dobowa	Rodzaje kapsułek (kolor kapsułek)/ saszetek w dawce	Okres podawania dawki (tygodnie)
1	3 mg	3 × kapsułka 1 mg (czerwona)	2
2	6 mg	6 × kapsułka 1 mg (czerwona)	2
3	12 mg	2 × kapsułka 1 mg (czerwona) 1 × kapsułka 10 mg (niebieska)	2
4	20 mg	1 × kapsułka 20 mg (biała)	2
5	40 mg	2 × kapsułka 20 mg (biała)	2
6	80 mg	4 × kapsułka 20 mg (biała)	2
7	120 mg	1 × kapsułka 20 mg (biała) 1 × kapsułka 100 mg (czerwona)	2
8	160 mg	3 × kapsułka 20 mg (biała) 1 × kapsułka 100 mg (czerwona)	2
9	200 mg	2 × kapsułka 100 mg (czerwona)	2
10	240 mg	2 × kapsułka 20 mg (biała) 2 × kapsułka 100 mg (czerwona)	2
11	300 mg	1 × saszetka 300 mg	2

Nie spożywać więcej niż jednej dawki na dobę. Należy pouczyć pacjentów, aby po przyjęciu dawki w zakładzie opieki zdrowotnej nie zażywali kolejnej dawki w domu w ten sam dzień.

Należy upewnić się, że pacjenci posiadają wyłącznie jeden poziom dawki w tym samym czasie.

Należy rozważyć zmianę dawkowania lub zaprzestanie podawania u pacjentów, którzy nie tolerują zwiększania dawki w sposób przedstawiony w Tabeli 3 i 4 (patrz Instrukcje dotyczące modyfikacji dawkowania).

Faza dawkowania podtrzymującego

Przed rozpoczęciem fazy dawkowania podtrzymującego należy zakończyć wszystkie poziomy zwiększania dawki.

Dawka podtrzymująca to 300 mg na dobę.

Tabela 5: Dobowa konfiguracja dawki w fazie dawkowania podtrzymującego

Rodzaj dawki Całkowita dawka dobowa

1 × saszetka 300 mg 300 mg

W celu utrzymania tolerancji i działania klinicznego produktu PALFORZIA konieczne jest codzienne stosowanie dawki podtrzymującej.

Dane dotyczące skuteczności leczenia dostępne są obecnie za okres do 24 miesięcy dla pacjentów w wieku od 4 do 17 lat. Nie można wystosować zaleceń dotyczących leczenia trwającego ponad 24 miesiące.

Obecnie dostępne są dane dotyczące skuteczności leczenia w wieku od 1 roku do 3 lat przez okres do 12 miesięcy. Nie można sformułować zaleceń dotyczących czasu trwania leczenia dłuższego niż 12 miesięcy.

Zaprzestanie leczenia prawdopodobnie sprawi brak utrzymania osiągniętej skuteczności.

W przypadku przerwania leczenia, pacjenci muszą nadal nosić przy sobie adrenalinę do samodzielnego wstrzykiwania przez cały czas.

Instrukcje dotyczące modyfikacji dawkowania

Modyfikacji dawkowania nie można stosować podczas fazy wstępnego stopniowania dawki.

Tymczasowa modyfikacja dawkowania produktu PALFORZIA może być konieczna u pacjentów, u których wystąpią reakcje alergiczne podczas fazy zwiększania dawki lub fazy dawkowania podtrzymującego lub ze względów praktycznych związanych z leczeniem pacjenta. Reakcje alergiczne, w tym objawy żołądkowo-jelitowe, które są ciężkie, nawracające, uciążliwe lub trwają dłużej niż 90 minut podczas fazy zwiększania dawki lub fazy dawkowania podtrzymującego należy aktywnie leczyć za pomocą modyfikacji dawki. Należy kierować się oceną kliniczną w celu ustalenia najlepszego postępowania indywidualnie dla każdego pacjenta. Postępowanie to może obejmować utrzymanie poziomu dawki produktu PALFORZIA przez okres dłuższy niż 2 tygodnie, zmniejszenie dawki lub wstrzymanie podawania.

Postępowanie w przypadku pominięcia kolejnych dawek

Pominięcie dawek produktu PALFORZIA może stanowić poważne zagrożenie dla pacjenta ze względu na potencjalną utratę skutków odczulania. W przypadku pominiętych dawek należy kierować się wytycznymi przedstawionymi w Tabeli 6.

Tabela 6: Postępowanie w przypadku pominięcia kolejnych dawek

Kolejne pominięte dawki	Kroki, które należy podjąć
1 do 2 dni	Pacjent może wznowić leczenie w tej samej dawce w domu.
3 do 4 dni	Pacjent może wznowić leczenie w tej samej dawce pod nadzorem medycznym w zakładzie opieki zdrowotnej na podstawie oceny medycznej.
5 do 14 dni	Pacjent może wznowić fazę zwiększania dawki pod nadzorem medycznym w zakładzie opieki zdrowotnej w dawce równej połowie ostatniej tolerowanej dawki lub w mniejszej dawce.
Ponad 14 dni	Należy ocenić przestrzeganie schematu leczenia przez pacjenta i rozważyć ponowne rozpoczęcie fazy zwiększania dawki od dawki 3 mg pod nadzorem medycznym w zakładzie opieki zdrowotnej lub całkowicie zaprzestać leczenia.

Po redukcji dawki z powodu pominięcia dawek, przyjmowanie produktu w fazie zwiększania dawki należy wznowić jak opisano w Tabeli 3 i 4.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego PALFORZIA u pacjentów, którzy rozpoczynają terapię w wieku powyżej 17 lat.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku PALFORZIA u dzieci z alergią na orzeszki ziemne w wieku poniżej 1 roku. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Proszek należy przyjmować doustnie po zmieszaniu z miękkim pokarmem odpowiednim dla wieku pacjenta.

Kapsułek nie należy połykać. Należy unikać wdychania proszku.

Aby wysypać zawartość kapsułki, należy delikatnie pociągać i przekręcać obydwa końce kapsułki trzymając je między palcami i kciukiem. Saszetki należy otwierać ostrożnie rozcinając lub rozrywając wzdłuż zaznaczonej linii.

Całą dawkę produktu PALFORZIA należy wsypać do kilku łyżeczek półstałego pokarmu (np. musu owocowego, jogurtu, deseru ryżowego) wyjętego z lodówki lub o temperaturze pokojowej i dokładnie wymieszać. Nie mieszać z płynami (np. mlekiem, wodą, sokiem).

Po przygotowaniu zawartości kapsułek lub saszetek z produktem PALFORZIA należy natychmiast umyć ręce.

Każdą dawkę przyjmowaną w domu należy spożywać z posiłkiem mniej więcej o stałej porze każdego dnia, najlepiej wieczorem. Produktu Palforzia nie należy przyjmować na pusty żołądek lub po poszczeniu.

Nie należy spożywać alkoholu w ciągu 2 godzin przed przyjęciem dawki lub 2 godzin po przyjęciu dawki (patrz punkt 4.4, Tabela 7 ).

Produktu PALFORZIA nie należy przyjmować w ciągu 2 godzin przed snem w celu ułatwienia wykrycia reakcji alergicznych i zapewniania właściwego leczenia takich reakcji (patrz punkt 4.4).

• Występująca obecnie ciężka lub niepoddająca się leczeniu astma. (patrz punkt 5.1).
• Zespół zapalenia jelit wywołanego przez białka pokarmowe (FPIES) w wywiadzie w ciągu ostatnich 12 miesięcy (dotyczy pacjentów w wieku 1-3 lat, patrz punkt 5.1)
• Niewydolność wzrostu w wywiadzie (dotyczy pacjentów w wieku od 1 roku do 3 lat, patrz punkt 5.1)
• Występujące w przeszłości lub obecnie eozynofilowe zapalenie przełyku; inne eozynofilowe choroby przewodu pokarmowego; przewlekła, nawrotowa lub ciężka choroba refluksowa przełyku; dysfagia.
• Występujące w przeszłości lub obecnie ciężkie zaburzenia związane z mastocytami.
• Wystąpienie ciężkiej lub zagrażającej życiu anafilaksji w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produkt PALFORZIA nie jest przeznaczony do zapewniania natychmiastowej ulgi od objawów alergii ani takiej ulgi nie zapewnia. W związku z tym ten produkt leczniczy nie może być używany do leczenia ratunkowego reakcji alergicznych, w tym anafilaksji.

Przed rozpoczęciem leczenia, u pacjentów nie może występować aktywna postać świszczącego oddechu, niepoddająca się leczeniu ciężka choroba atopowa (np. atopowe zapalenie skóry lub egzema), zaostrzenie choroby atopowej lub podejrzenie choroby współistniejącej.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Adrenalina

Pacjentom przyjmującym ten produkt leczniczy należy przepisać adrenalinę do samodzielnego wstrzykiwania. Pacjentów i/lub opiekunów należy pouczyć, aby nosili przy sobie adrenalinę do samodzielnego wstrzykiwania przez cały czas. Pacjentów i opiekunów należy przeszkolić w zakresie rozpoznawania objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji alergicznej oraz prawidłowego użycia adrenaliny do samodzielnego wstrzykiwania. Pacjentów należy pouczyć, aby po jej zastosowaniu natychmiast zasięgnęli porady medycznej i przerwali leczenie do czasu przeprowadzenia oceny przez lekarza.

Produkt PALFORZIA może nie być odpowiedni dla pacjentów stosujących leki, które mogą hamować lub nasilać działanie adrenaliny (patrz ChPL adrenaliny w celu uzyskania dalszych informacji).

Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, w tym anafilaksja

Podczas leczenia produktem PALFORZIA, pacjenci z alergią na orzechy ziemne narażeni są na alergeny orzechów ziemnych, które wywołują objawy alergii. Z tego względu oczekuje się, że u tych pacjentów wystąpią reakcje alergiczne na ten produkt leczniczy. Te reakcje najczęściej występują w ciągu pierwszych 2 godzin po przyjęciu dawki i mają zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie, jednak mogą również wystąpić ciężkie reakcje. Pacjenci w wieku 12 lat lub starsi i (lub) z wysoką wrażliwością na orzechy ziemne mogą znajdować się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia objawów alergicznych w czasie leczenia.

U pacjentów, u których wystąpią umiarkowane lub ciężkie niepożądane reakcje alergiczne na produkt PALFORZIA należy rozważyć modyfikację dawki. Instrukcje dotyczące modyfikacji dawkowania, patrz punkt 4.2.

Produkt PALFORZIA może wywołać ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, w tym anafilaksję, które mogą zagrażać życiu.

Ciężkie reakcje niepożądane, takie jak trudności w połykaniu, trudności w oddychaniu, zmiana głosu lub uczucie pełności w gardle, zawroty głowy lub omdlenie, ciężkie skurcze lub ból żołądka, wymioty, biegunka lub ciężkie zaczerwienienie lub swędzenie skóry wymagają natychmiastowego leczenia, w tym zastosowania adrenaliny, a następnie przeprowadzenia oceny medycznej.

Pacjentów i/lub opiekunów należy pouczyć w zakresie rozpoznawania objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji alergicznych. Pacjentów i/lub opiekunów należy pouczyć, aby przed zastosowaniem kolejnej dawki produktu PALFORZIA skontaktowali się z osobą należącą do fachowego personelu medycznego, jeśli wystąpią objawy nasilającej się lub utrzymującej się reakcji alergicznej. Każdą reakcję należy leczyć bezzwłocznie (np. domięśniowym wstrzyknięciem adrenaliny do samodzielnego podawania) w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji niepożądanej, a następnie należy natychmiast zasięgnąć porady medycznej. W szpitalnym oddziale ratunkowym leczenie powinno być zgodne z wytycznymi w przypadku anafilaksji.

Wystąpienie objawów alergii po przyjęciu dawki produktu PALFORZIA jest bardziej prawdopodobne w przypadku występowania zdarzenia medycznego, takiego jak choroba współistniejąca (np. zakażenie wirusowe), zaostrzenie astmy, lub innych czynników (np. ćwiczenia, menstruacja, stres, zmęczenie, deprywacja snu, poszczenie, przyjmowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub alkoholu). Pacjentów i/lub opiekunów należy aktywnie pouczać o możliwości zwiększonego ryzyka wystąpienia anafilaksji w przypadku współistnienia tych czynników, które mogą być modyfikowalne lub niemodyfikowalne. W razie potrzeby oraz indywidualnie dla każdego pacjenta, czas dawkowania należy dostosować, aby unikać czynników modyfikowalnych. Jeśli uniknięcie któregokolwiek z czynników modyfikowalnych nie jest możliwe lub jeśli wystąpią czynniki niemodyfikowalne, należy rozważyć tymczasowe zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki produktu PALFORZIA. Wytyczne dotyczące zalecanych działań mających na celu zmniejszenie ryzyka związanego z występowaniem czynników współistniejących w czasie leczenia przedstawiono w Tabeli 7.

Tabela 7: Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku występowania czynników współistniejących

Czynniki modyfikowalne	Zalecane działanie
Gorąca kąpiel lub prysznic	Należy unikać gorącego prysznica lub gorącej kąpieli bezpośrednio przed leczeniem lub w ciągu 3 godzin po leczeniu.
Ćwiczenia	Należy unikać ćwiczeń bezpośrednio przed leczeniem lub w ciągu 3 godzin po leczeniu. Po intensywnych ćwiczeniach należy upewnić się, że objawy hipermetabolizmu (np. zaczerwienienie twarzy, pocenie się, szybki oddech, przyspieszone tętno) ustąpiły, przed przyjęciem dawki.
Poszczenie lub pusty żołądek	Każdą dawkę należy przyjmować z posiłkiem.
Alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol)	Nie należy spożywać alkoholu w ciągu 2 godzin przed przyjęciem dawki lub 2 godzin po przyjęciu dawki.
Stosowanie niesteroidowych przeciwzapalnych produktów leczniczych	Należy rozważyć możliwość wystąpienia reakcji alergicznych w przypadku stosowania niesteroidowych przeciwzapalnych produktów leczniczych w trakcie leczenia produktem PALFORZIA.
Czynniki niemodyfikowalne
Współistniejąca choroba	Należy pouczyć pacjentów i/lub opiekunów, aby zasięgnęli porady medycznej przed przyjęciem kolejnej dawki produktu PALFORZIA.
Nasilenie astmy
Menstruacja	Należy rozważyć tymczasowe zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki produktu PALFORZIA indywidualnie u każdego pacjenta.
Stres
Zmęczenie lub deprywacja snu

Odpowiedź na odczulanie

W celu uzyskania skutku odczulenia i utrzymania skuteczności leczenia produktem PALFORZIA pacjent musi ściśle przestrzegać codziennego i długotrwałego dawkowania oraz unikać spożywania orzechów ziemnych. Przerywanie leczenia, w tym pomijanie codziennego przyjmowania dawki, może potencjalnie zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych, a nawet anafilaksji.

Jak w przypadku każdej immunoterapii, istnieje możliwość, że klinicznie istotne odczulenie nie zostanie uzyskane u wszystkich pacjentów (patrz punkt 5.1).

Astma

Leczenie pacjentów z astmą można rozpocząć wyłącznie, gdy astma jest kontrolowana lekami. Leczenie należy tymczasowo wstrzymać, jeśli u pacjenta wystąpi ostre nasilenie objawów astmy. Po ustąpieniu zaostrzenia astmy, wznowienie stosowania produktu PALFORZIA należy przeprowadzić z zachowaniem ostrożności. W przypadku pacjentów z nawracającym zaostrzeniem objawów astmy należy przeprowadzić ponowną ocenę i rozważyć zaprzestanie leczenia. Tego produktu leczniczego nie badano u pacjentów stosujących długotrwałą terapię kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym.

Choroby współistniejące

Stosowanie tego produktu leczniczego może nie być odpowiednie u pacjentów z niektórymi chorobami, które mogą zmniejszać zdolność do przeżycia ciężkiej reakcji alergicznej lub zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych po podaniu adrenaliny. Przykłady takich chorób obejmują między innymi: znacznie upośledzoną czynność płuc (przewlekłą lub ostrą, np. ciężka postać mukowiscydozy), dławicę piersiową niestabilną, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, znaczne zaburzenia rytmu serca, siniczą wrodzoną wadę serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze i dziedziczne choroby metaboliczne.

Żołądkowo-jelitowe działania niepożądane, w tym eozynofilowe zapalenie przełyku

Jeśli u pacjenta pojawią się przewlekłe lub nawracające objawy ze strony przewodu pokarmowego, można rozważyć modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). W związku ze stosowaniem produktu PALFORZIA zgłaszano przypadki eozynofilowego zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8). W przypadku przewlekłych/nawracających objawów ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza objawów ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, dysfagia) we wszystkich grupach wiekowych lub odmowy przyjmowania pokarmów i braku przyrostu masy ciała, szczególnie ocenianych u małych dzieci i młodszych pacjentów (w wieku od 1 do 3 lat), należy rozważyć możliwość rozpoznania chorób przewodu pokarmowego IgE-zależnych lub niezwiązanych z-IgE, takich jak EoE. Dodatkowo, należy wziąć pod uwagę FPIES, chorobę przewodu pokarmowego niezwiązana z IgE, która może wystąpić u małych dzieci, powinna być brana pod uwagę u każdego dziecka z istotnymi objawami żołądkowo-jelitowymi związanymi z jedzeniem. Należy zaprzestać leczenia i rozważyć rozpoznanie eozynofilowego zapalenia przełyku u pacjentów, u których wystąpią ciężkie lub nieprzemijające objawy żołądkowo-jelitowe, w tym dysfagia, choroba refluksowa przełyku, ból w klatce piersiowej lub ból brzucha.

Równoczesna immunoterapia alergenowa

Tego produktu leczniczego nie badano u pacjentów otrzymujących jednocześnie immunoterapię alergenową. Podając ten produkt leczniczy równocześnie z inną immunoterapią alergenową należy zachować ostrożność, gdyż możliwość wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych może być zwiększona.

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej lub rany w jamie ustnej

Pacjenci z ostrym ciężkim zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej lub przełyku, lub z ranami w jamie ustnej mogą znajdować się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich ogólnoustrojowych reakcji alergicznych po spożyciu białka orzechów ziemnych. U tych pacjentów rozpoczynanie leczenia należy odroczyć, a trwające leczenie należy tymczasowo przerwać, aby pozwolić na zagojenie się jamy ustnej.

Przewlekła pokrzywka

Przewlekła pokrzywka, szczególnie w przypadku występujących ciężkich zaostrzeń, może zakłócić ocenę bezpieczeństwa leczenia.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie oczekuje się interakcji z innymi produktami leczniczymi.

Ciężkie reakcje alergiczne można leczyć adrenaliną (patrz punkt 4.4). Więcej informacji na temat produktów leczniczych, które mogą nasilać lub hamować działanie adrenaliny dostępnych jest w ChPL adrenaliny.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania odtłuszczonego proszku z nasion Arachis hypogaea L. (orzecha ziemnego) u kobiet w okresie ciąży.

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia w okresie ciąży.

Leczenie tym produktem leczniczym może wywołać anafilaksję, która stanowi zagrożenie dla kobiet w okresie ciąży. Anafilaksja może spowodować niebezpieczny spadek ciśnienia krwi, co może prowadzić do upośledzenia przepływu krwi przez łożysko i stanowić istotne zagrożenie dla płodu w okresie ciąży. Ponadto wpływ doustnej immunoterapii na układ odpornościowy matki i płodu w okresie ciąży nie jest znany.

U pacjentek, które stosują immunoterapię doustną i zajdą w ciążę należy przeprowadzić ocenę stosunku korzyści z kontynuowania doustnej immunoterapii i utrzymania efektu odczulenia wobec ryzyka wystąpienia reakcji anafilaktycznej podczas kontynuowania doustnej immunoterapii.

Karmienie piersią

Stwierdzono obecność alergenów orzechów ziemnych w mleku ludzkim po spożyciu orzechów ziemnych. Brak danych dotyczących wpływu produktu PALFORZIA na dzieci karmione piersią przez matki lub wpływu na laktację. Należy wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, wraz z kliniczną potrzebą stosowania leczenia przez matkę oraz wszelkimi innymi potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu PALFORZIA lub choroby zasadniczej matki na dziecko karmione piersią.

Płodność

Brak specyficznych klinicznych lub nieklinicznych danych dotyczących wpływu odtłuszczonego proszku z nasion Arachis hypogaea L. (orzecha ziemnego) na płodność.

Produkt PALFORZIA wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność przez 2 godziny po przyjęciu dawki w razie, gdyby wystąpiły objawy reakcji alergicznej, które mogłyby wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa dla pacjentów w wieku od 1 roku do 3 lat

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (bez względu na stopień nasilenia) są pokrzywka (30,6%), kaszel (20,4%), rumień (19,4%), kichanie (16,3%), ból brzucha (15,3%), wymioty (15,3%) i wyciek z nosa (14,3%).

Częstość występowania działań niepożądanych była wyższa w fazie zwiększania dawki (68,4%) niż w fazie wstępnego stopniowania dawki (15,3%) i fazie dawkowania podtrzymującego (34,5%).

5,1% uczestników przerwało leczenie z powodu 1 lub większej liczby działań niepożądanych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa dla pacjentów w wieku od 4 do 17 lat

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (bez względu na stopień nasilenia) są ból brzucha (49,5%), podrażnienie gardła (41,4%), świąd (33,9%), nudności (33,3%), pokrzywka (28,7%), wymioty (28,5%), świąd błony śluzowej jamy ustnej (26,0%), ból nadbrzusza (22,9%) i dyskomfort w obrębie brzucha (22,8%).

Częstość występowania działań niepożądanych była wyższa w fazie zwiększania dawki (85,9%) niż w fazie wstępnego stopniowania dawki (45,7%) i fazie dawkowania podtrzymującego (57,9%).

Średni czas od podania produktu PALFORZIA w zakładzie opieki zdrowotnej do wystąpienia pierwszych objawów wynosił od 4 do 8 minut. Średni czas od pojawienia się pierwszych objawów do ustąpienia ostatniego objawu wynosił od 15 do 30 minut.

11,2% uczestników przerwało leczenie z powodu 1 lub większej liczby działań niepożądanych.

Ogólnie rzecz biorąc, profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku 1-3 lat był zgodny z tym obserwowanym u pacjentów w wieku 4-17 lat. Jednak wszystkie ciężkie działania niepożądane rozpoznano u pacjentów u pacjentów w wieku 4-17 lat.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Dane przedstawione w Tabeli 8 oparte są na danych pochodzących z kontrolowanych placebo badań klinicznych oraz doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane przedstawiono z podziałem na grupy zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 8: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo często	Reakcja anafilaktyczna
	Nieznana	Nadwrażliwość*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel Podrażnienie gardła Ucisk w gardle Alergiczny nieżyt nosa Ból jamy ustnej i gardła Kichanie Niedrożność nosa
	Często	Duszność Świszczący oddech Dysfonia Odchrząkiwanie Parestezje gardła
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Wymioty Ból brzucha Nudności Świąd w jamie ustnej Parestezja błony śluzowej jamy ustnej
	Często	Niestrawność Biegunka Dysfagia Nadmierne wydzielanie śliny Zapalenie warg Obrzęk ust Owrzodzenie jamy ustnej Eozynofilowe zapalenie przełyku**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Dyskomfort w klatce piersiowej Obrzęk twarzy Zaczerwienienie Zmęczenie Uczucie ciała obcego
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy
Zaburzenia psychiczne	Często	Lęk
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Świąd Pokrzywka Wysypka
	Często	Obrzęk naczynioruchowy Wyprysk
Zaburzenia oka	Często	Świąd oczu Obrzęk oczu Zwiększone łzawienie Alergiczne zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Świąd uszu

• Przypadki nadwrażliwości zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu.

** Na podstawie badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz badań kontynuacyjnych prowadzonych metodą otwartej próby nie było obserwowane u osób w wieku 1-3 lat

Opis wybranych działań niepożądanych

Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (reakcje anafilaktyczne)

Dla celów raportowania wyników badań klinicznych, termin „ogólnoustrojowa reakcja alergiczna” jest używany do opisania zdarzeń obejmujących reakcje anafilaktyczne o jakimkolwiek nasileniu, a termin „anafilaksja” jest używany do rozróżnienia reakcji anafilaktycznych o ciężkim nasileniu. Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne miały łagodniejszy charakter w grupie wiekowej od 1 roku do 3 lat.

Dzieci w wieku od 1 roku do 3 lat

Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne o jakimkolwiek nasileniu zgłoszono u 8,2% pacjentów leczonych produktem PALFORZIA, w tym 0% w fazie wstępnego stopniowania dawki, 2,0% w fazie zwiększania dawki i 6,9% w fazie dawkowania podtrzymującego. Spośród 9 ogólnoustrojowych reakcji alergicznych (występujących u 8 pacjentów), 3 były związane z badanym lekiem. W populacji leczonej produktem PALFORZIA 7,1% pacjentów zgłosiło pojedynczy epizod ogólnoustrojowej reakcji alergicznej, a 1,0% zgłosiło dwie lub więcej ogólnoustrojowych reakcji alergicznych. Najczęściej zgłaszanymi objawami ogólnoustrojowych reakcji alergicznych były kaszel i pokrzywka, a następnie podrażnienie gardła i świszczący oddech.

Dzieci i młodzież w wieku od 4 do 17 lat

Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne o jakimkolwiek nasileniu zgłoszono u 15,8% pacjentów, w tym 0,6% w fazie wstępnego stopniowania dawki, 8,7% w fazie zwiększania dawki i 10,5% w fazie dawkowania podtrzymującego. U większości pacjentów, u których wystąpiły ogólnoustrojowe reakcje alergiczne miały one łagodne lub umiarkowane nasilenie. Wystąpienie ciężkiej ogólnoustrojowej reakcji alergicznej (anafilaksji) zgłoszono u 10 pacjentów (1,1% ogółu pacjentów), w tym u 4 pacjentów (0,4%) w fazie zwiększania dawki i u 6 (0,8%) w fazie dawkowania podtrzymującego z zastosowaniem dawki 300 mg/dobę. 1,6% pacjentów przerwało stosowanie z powodu ogólnoustrojowej reakcji alergicznej, w tym 0,3% pacjentów, u których wystąpiła anafilaksja. Spośród całkowitej populacji, 11,0% pacjentów zgłosiło jeden przypadek wystąpienia ogólnoustrojowej reakcji alergicznej, a 4,8% zgłosiło wystąpienie dwóch lub więcej ogólnoustrojowych reakcji alergicznych. Dostępne dane sugerują zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowej reakcji alergicznej u nastolatków (22,5%) niż u dzieci (≤ 11 lat; 12,5%).

Najczęściej zgłaszane w badaniach klinicznych objawy ogólnoustrojowej reakcji alergicznej obejmowały zaburzenia skórne (pokrzywka, zaczerwienienie skóry twarzy, świąd, zapuchnięcie twarzy, wysypka), zaburzenia oddychania (duszność, świszczący oddech, kaszel, uczucie ucisku w gardle, wodnisty katar, podrażnienie gardła) oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, nudności, wymioty). Początek większości (87,0%) przypadków ogólnoustrojowej reakcji alergicznej przypadał na pierwsze 2 godziny po podaniu leku.

Użycie adrenaliny

Dzieci w wieku od 1 roku do 3 lat

W populacji bezpieczeństwa 11,2% pacjentów zgłosiło co najmniej jeden epizod użycia adrenaliny z jakiegokolwiek powodu, a u 2,1% pacjentów adrenalina została użyta z powodu objawów, które uznano za związane z badanym lekiem. W 92,3% przypadków użycia adrenaliny zastosowano pojedynczą dawkę adrenaliny, a 84,6% przypadków użycia adrenaliny dotyczyło zdarzeń o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

Dzieci i młodzież w wieku od 4 do 17 lat

W populacji pacjentów objętej analizą bezpieczeństwa, 15,3% pacjentów zgłosiło co najmniej jeden przypadek zastosowania adrenaliny z jakiegokolwiek powodu. Co najmniej jeden przypadek użycia adrenaliny w fazie wstępnego stopniowania dawki zgłosiło 1,8% pacjentów, w fazie zwiększania dawki 9,1% pacjentów, a w fazie dawkowania podtrzymującego 9,2% pacjentów. Spośród pacjentów, którzy zgłosili użycie adrenaliny, 91,8% pacjentów wymagało zastosowania pojedynczej dawki i 92,7% przypadków użycia adrenaliny dotyczyło zdarzeń o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu.

Eozynofilowe zapalenie przełyku

We wszystkich badaniach klinicznych u 1,2% pacjentów w wieku od 1 roku do 17 lat stosujących produkt PALFORZIA rozpoznano eozynofilowe zapalenie przełyku, które było potwierdzone biopsją, w porównaniu do 0% pacjentów otrzymujących placebo. Po przerwaniu leczenia, poprawę objawów zgłoszono u 73% pacjentów. Spośród 7 pacjentów, dla których dostępne były wyniki biopsji kontrolnej, eozynofilowe zapalenie przełyku ustąpiło u 57% pacjentów, a u 43% pacjentów nastąpiła poprawa. Wszystkie zdarzenia wystąpiły u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Podanie produktu PALFORZIA w dawkach większych niż zalecane u pacjentów z alergią na orzechy ziemne zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych reakcji alergicznych lub ciężkich reakcji alergicznych dotyczących jednego narządu. W przypadku wystąpienia anafilaksji w domu, pacjent powinien zastosować domięśniowe wstrzyknięcie adrenaliny do samodzielnego podawania, a następnie pilnie poddać się kontrolnej ocenie medycznej. W oddziale ratunkowym leczenie powinno być zgodne z wytycznymi w przypadku anafilaksji.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Alergen, Wyciągi alergenów, Kod ATC: V01AA08

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania procesu odczulania zapewniany przez odtłuszczony proszek z nasion Arachis hypogaea L. (orzecha ziemnego) nie jest w pełni poznany.

Podsumowanie wartości stężenia immunoglobulin u pacjentów w wieku od 1 roku do 3 lat leczonych produktem PALFORZIA przez 12 miesięcy w badaniu POSEIDON przedstawiono w Tabeli 9.

Tabela 9: Zmiana wartości stężenia immunoglobulin w czasie w badaniu POSEIDON (populacja ITT, pacjenci stosujący produkt PALFORZIA, wiek 1-3 lat)

Parametr	Dane statystyczne	Próba przesiewowa DBPCFC	Próba końcowa DBPCFC
ps-IgE (kUA/l)	n	87	76
	Średnia geometryczna (SD) [1]	7,04 (6,712)	3,33 (7,713)
	Q1 Q3	2,3; 33,5	1,0; 19,8
ps-IgG4 (mgA/l)	n	85	76
	Średnia geometryczna (SD) [1]	385,773 (3,8797)	3396,998 (4,5179)
	Q1 Q3	120,0; 910,0	1205,0, 11200,0
ps-IgE/ IgG4	n	85	76
	Średnia geometryczna (SD) [1]	0,02 (5,540)	0,00 (5,407)
	Q1 Q3	0,0; 0,0	0,0; 0,0

[1] Średnie geometryczne zostały obliczone wyliczając średnią w skali log10 i zamieniając średnią na oryginalną skalę poprzez wyliczenie antylogarytmu.

ITT, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat); ps, swoiste dla orzechów ziemnych (ang. peanut specific); Q1, Q3, pierwszy kwartyl, trzeci kwartyl; DBPCFC, podwójnie zaślepiona, kontrolowana placebo, prowokacyjna próba pokarmowa (ang. double-blind, placebo- controlled food challenge); SD, odchylenie standardowe (ang. standard deviation).

Podsumowanie wartości stężenia immunoglobulin u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat leczonych produktem PALFORZIA przez 12 miesięcy w badaniu PALISADE przedstawiono w Tabeli 10.

Tabela 10: Zmiana wartości stężenia immunoglobulin w czasie w badaniu PALISADE (populacja ITT, pacjenci stosujący produkt PALFORZIA, wiek 4-17 lat)

Parametr	Dane statystyczne	Próba przesiewowa DBPCFC	Koniec fazy zwiększania dawki	Próba końcowa DBPCFC
ps-IgE (kUA/l)	n	372	305	272
	Średnia geometryczna (SD) [1]	51,40 (5,965)	101,33 (8,134)	48,61 (7,799)
	Q1 Q3	18,6; 194,3	28,8; 491,0	12,2; 259,0
ps-IgG4 (mgA/l)	n	353	305	274
	Średnia geometryczna (SD) [1]	0,538 (3,4655)	3,341 (4,0450)	5,557 (4,4633)
	Q1 Q3	0,22; 1,21	1,72; 8,79	2,50; 14,70
ps-IgE/ IgG4	n	353	305	272
	Średnia geometryczna (SD) [1]	97,36 (5,053)	30,32 (4,640)	8,76 (5,261)
	Q1 Q3	36,2; 310,0	11,6; 88,4	2,3; 26,3

[1] Średnie geometryczne zostały obliczone wyliczając średnią w skali log10 i zamieniając średnią na oryginalną skalę poprzez wyliczenie antylogarytmu.

ITT, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat); ps, swoiste dla orzechów ziemnych (ang. peanut specific); Q1, Q3, pierwszy kwartyl, trzeci kwartyl; DBPCFC, podwójnie zaślepiona, kontrolowana placebo, prowokacyjna próba pokarmowa (ang. double-blind, placebo controlled food challenge); SD, odchylenie standardowe (ang. standard deviation).

W badaniu ARTEMIS średnia geometryczna (SD) swoistego dla orzechów ziemnych IgE w grupie stosującej produkt PALFORZIA wynosiła 30,55 (7,794) kUA/l podczas przesiewowej, podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo, prowokacyjnej próby pokarmowej (ang. double-blind, placebo-controlled food challenge, DBPCFC), i zwiększała się do 44,28 (10,850) kUA/l na końcu fazy zwiększania dawki, a następnie zmniejszała się do 28,92 (9,908) kUA/l podczas próby końcowej DBPCFC (po 3 miesiącach stosowania produktu PALFORZIA w fazie dawkowania podtrzymującego w dawce 300 mg na dobę). Średnia geometryczna stosunku najmniejszych kwadratów (próba końcowa/ przesiewowa) wynosiła 1,18, 95% przedziału ufności (ang. confidence interval, CI) (0,97, 1,44).

Parametry immunologiczne podczas długotrwałego leczenia podtrzymującego

Utrwalony wpływ leczenia produktem PALFORZIA na parametry immunologiczne swoistego dla orzechów ziemnych IgE, IgG4 oraz stosunku IgE/IgG4 dla pacjentów, którzy ukończyli 12 i 18 miesięcy leczenia podtrzymującego produktem PALFORZIA w ciągłej dawce terapeutycznej (300 mg na dobę) poprzez udział w badaniu PALISADE i otwartym badaniu kontrolnym ARC004 przedstawiono w Tabeli 11.

Tabela 11: Parametry immunologiczne po ciągłej fazie leczenia podtrzymującego na koniec badania (populacje pacjentów, którzy ukończyli badania PALISADE i ARC004, 4-17 lat)

	Badanie PALISADE	Badanie ARC004
	6-miesięczne leczenie podtrzymujące	12-miesięczne leczenie podtrzymujące	18-miesięczne leczenie podtrzymujące
n, Średnia geometryczna (SD) [1]
ps-IgE kUA/l	272	96	26
	48,61 (7,799)	27,87 (6,831)	13,42 (9,670)
ps-IgG4 mgA/l	274	89	25
	5,557 (4,4633)	5,875 (4,3605)	8,900 (3,1294)
ps-IgE/IgG4	272	89	25
	8,76 (5,261)	4,55 (6,189)	1,55 (5,462)

[1] Średnie geometryczne zostały obliczone wyliczając średnią w skali log₁₀ i zamieniając średnią na oryginalną skalę poprzez wyliczenie antylogarytmu.

Skuteczność kliniczna

We wszystkich badaniach z zastosowaniem produktu PALFORZIA, skuteczność mierzono za próby DBPCFC. Ta próba pokarmowa została przeprowadzona zgodnie z wytycznymi Practical Allergy (PRACTALL) z modyfikacją umożliwiającą zawarcie dawki 600 mg białka (pomiędzy dawkami 300 mg i 1000 mg w próbie prowokacyjnej).

Skuteczność produktu PALFORZIA oceniano w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych, głównych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, PALISADE, ARTEMIS i POSEIDON. Do każdego badania włączono pacjentów z udokumentowaną alergią na orzechy ziemne. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu anafilaksja w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania oraz pacjenci z ciężką lub niepoddającą się leczeniu astmą, byli wykluczeni z badań. Dodatkowo w populacji pacjentów w wieku 1–3 lat (badanie POSEIDON) wykluczono pacjentów z obecnymi lub występującymi w wywiadzie FPIES lub innymi nawracającymi objawami ze strony przewodu pokarmowego lub zaburzeniami wzrostu. W badaniu PALISADE i ARTEMIS po wstępnym stopniowaniu dawki od 0,5 mg do 6 mg w dniu 1 oraz potwierdzeniu tolerancji dawki 3 mg w dniu 2, u pacjentów zwiększano dawkę przez 20 do 40 tygodni rozpoczynając od dawki 3 mg aż do osiągnięcia dawki 300 mg. W badaniu POSEIDON, po wstępnym stopniowaniu dawki od 0,5 mg do 3 mg w dniu 1 oraz potwierdzeniu tolerancji dawki 1 mg w dniu 2, u pacjentów zwiększano dawkę przez 20 do 40 tygodni rozpoczynając od dawki 1 mg aż do osiągnięcia dawki 300 mg. We wszystkich badaniach okres trwania fazy zwiększania dawki różnił się u każdego pacjenta w zależności od tolerancji dawek. Następnie pacjentów poddano immunoterapii podtrzymującej przez 6 miesięcy (PALISADE i POSEIDON) lub 3 miesiące (ARTEMIS) z zastosowaniem dawki 300 mg produktu PALFORZIA lub placebo aż do końca trwania badania, kiedy to u pacjentów przeprowadzono próbę DBPCFC w celu oceny stopnia odczulenia na orzechy ziemne.

Do badania PALISADE rekrutowano pacjentów w wieku od 4 do 55 lat w Europie i Ameryce Północnej. Badaniu przesiewowemu poddano w sumie 750 pacjentów w wieku od 4 do 17 lat, a 499 pacjentów przydzielono losowo (3:1) do leczenia w badaniu (374 do grupy otrzymującej produkt PALFORZIA i 125 do grupy otrzymującej placebo). Populacja objęta pierwszorzędową analizą skuteczności składała się z 496 pacjentów w wieku od 4 do 17 lat, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia w badaniu. Pacjentami kwalifikującymi się do tego badania były osoby wrażliwe na ≤ 100 mg białka orzechów ziemnych podczas próby przesiewowej DBPCFC. Spośród pacjentów leczonych produktem PALFORZIA w populacji objętej analizą pierwszorzędową, 72% miało w przeszłości alergiczny nieżyt nosa, 66% zgłaszało wiele alergii pokarmowych, u 63% wystąpiło w przeszłości atopowe zapalenie skóry, a 53% miało rozpoznaną astmę obecnie lub w przeszłości. Średni wiek pacjentów wynosił 9 lat. Ponad połowa uczestników była płci męskiej (56%) i większość uczestników była rasy białej (78%).

Do badania ARTEMIS rekrutowano pacjentów w wieku od 4 do 17 lat w Europie. W sumie 175 pacjentów w wieku od 4 do 17 lat zostało losowo przydzielonych (3:1) do leczenia w badaniu (132 do grupy otrzymującej produkt PALFORZIA i 43 do grupy otrzymującej placebo). Populacja objęta pierwszorzędową analizą skuteczności składała się ze 175 pacjentów w wieku od 4 do 17 lat, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia w badaniu. Pacjentami kwalifikującymi się do tego badania były osoby wrażliwe na ≤ 300 mg białka orzechów ziemnych podczas próby przesiewowej DBPCFC. Spośród pacjentów leczonych produktem PALFORZIA w grupie objętej analizą pierwszorzędową 61% zgłaszało wiele alergii pokarmowych, 59% miało w przeszłości atopowe zapalenie skóry, 48% miało w przeszłości alergiczny nieżyt nosa i 42% miało w przeszłości lub obecnie astmę. Średni wiek pacjentów wynosił 8 lat. Ponad połowa pacjentów była płci męskiej (52%) i większość pacjentów była rasy białej (82%).

Do badania POSEIDON rekrutowano pacjentów w wieku od 1 do 3 lat w Europie i Ameryce Północnej. W sumie 289 uczestników zostało poddanych badaniom przesiewowym, a 146 zostało losowo przydzielonych (2:1) do badanego leczenia (98 do grupy otrzymującej produkt PALFORZIA i 48 do grupy otrzymującej placebo). Populacja objęta pierwszorzędową analizą skuteczności składała się z 146 uczestników, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia w badaniu. Pacjentami kwalifikującymi się do tego badania były osoby wrażliwe na > 3 mg i ≤ 300 mg białka orzeszków ziemnych podczas próby przesiewowej DBPCFC. Spośród pacjentów leczonych produktem PALFORZIA w grupie objętej analizą pierwszorzędową, 13,3% miało w wywiadzie alergiczny nieżyt nosa, 72,4% zgłosiło liczne alergie pokarmowe inne niż na orzeszki ziemne, 63,3% miało w wywiadzie atopowe zapalenie skóry, a 8,2% miało obecnie lub w przeszłości rozpoznaną astmę. Mediana wieku badanych wynosiła 2 lata. Ponad połowa pacjentów była płci męskiej (58,2%), a większość pacjentów była rasy białej (67,1%).

Dane dotyczące skuteczności

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności we wszystkich trzech badaniach PALISADE, ARTEMIS i POSEIDON był odsetek pacjentów, którzy tolerowali pojedynczą największą dawkę co najmniej 1000 mg białka orzechów ziemnych przy występujących nie więcej niż łagodnych objawach alergii podczas końcowej próby DBPCFC (odsetek odpowiedzi na odczulanie). Główne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały określenie odsetka pacjentów z odpowiedzią na odczulanie po podaniu pojedynczych dawek 300 mg i 600 mg białka orzechów ziemnych oraz maksymalnego nasilenia objawów podczas końcowej próby DBPCFC. Ponadto, najwyższa tolerowana dawka w podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo, prowokacyjnej próbie pokarmowej DBPCFC została uwzględniona jako wstępnie określony eksploracyjny punkt końcowy.

Odsetek pacjentów z odpowiedzią na odczulanie

Podsumowanie odsetków odpowiedzi na odczulanie dla punktów końcowych skuteczności w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT) we wszystkich trzech badaniach, PALISADE,ARTEMIS i POSEIDON przedstawiono w Tabeli 12. Pacjentów, u których nie przeprowadzono końcowej próby DBPCFC uwzględniono jako pacjentów bez odpowiedzi na leczenie.

Tabela 12: Badania PALISADE, ARTEMIS i POSEIDON: podsumowanie odsetków odpowiedzi na odczulanie dla pierwszorzędowego, głównych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (populacja ITT, wiek 1-17 lat)

	Badanie PALISADE		Badanie ARTEMIS		Badanie POSEIDON
Punkt końcowy	PALFORZIA N = 372	Placebo N = 124	PALFORZIA N = 132	Placebo N = 43	PALFORZIA N = 98	Placebo N = 48
Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności
Odsetek odpowiedzi: odsetek pacjentów, którzy tolerowali 1000 mg białka orzechów ziemnych (95% CI) [1][2]	50,3% (45,2; 55,3)	2,4% (0,8; 6,9)	58,3% (49,4; 66,8)	2,3% (0,1; 12,3)	68,4% (58,2; 77,4)	4,2% (0,5; 14,3)
P-wartość [3]	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001
Główne drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Odsetek odpowiedzi: odsetek pacjentów, którzy tolerowali 600 mg białka orzechów ziemnych (95% CI) [2][4]	67,2% (62,3; 71,8)	4,0% (1,7; 9,1)	68,2% (59,5; 76,0)	9,3% (2,6; 22,1)	73,5% (63,6; 81,9)	6,3% (1,3; 17,2)
P-wartość [3]	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001
Odsetek odpowiedzi: odsetek pacjentów, którzy tolerowali 300 mg białka orzechów ziemnych (95% CI) [2]	76,6% (72,1; 80,6)	8,1% (4,4; 14,2)	73,5% (65,1; 80,8)	16,3% (6,8; 30,7)	79,6% (70,3; 87,1)	22,9% (12,0; 37,3)
P-wartość [3]	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001

[1] Odsetek odpowiedzi na odczulanie po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg był pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniu PALISADE i ARTEMIS oraz kluczowym drugorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniu POSEIDON.

[2] PALISADE: oparte na przedziale ufności uzyskanym metodą Wilsona, ARTEMIS: oparte na dokładnym przedziale ufności Cloppera-Pearsona, POSEIDON: oparte na dokładnym przedziale ufności Cloppera-Pearsona [3] PALISADE: oparte na przedziale ufności Farrington-Manning. ARTEMIS: oparte na dokładnym bezwarunkowym przedziale ufności przy użyciu statystyki punktowej; p-wartości były oparte na dokładnym teście Fishera.

POSEIDON: Na podstawie limitów ufności Farrington-Manning.

[4] Odsetek odpowiedzi na odczulanie po podaniu pojedynczej dawki 600 mg był pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniu POSEIDON i kluczowym drugorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniu PALISADE i ARTEMIS.

CI, przedział ufności (ang. confidence interval)

Odsetek odpowiedzi u pacjentów, którzy ukończyli 18 lat w trakcie leczenia

Odsetek odpowiedzi u pacjentów leczonych produktem PALFORZIA, którzy ukończyli 18 lat podczas udziału w badaniu i tolerowali pojedynczą największą dawkę co najmniej 1000 mg białka orzechów ziemnych przy występujących nie więcej niż łagodnych objawach alergicznych podczas próby końcowej DBPCFC (15/27; 55,6%) był zgodny z ogólną pierwszorzędową skutecznością u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat.

Utrwalona skuteczność

Utrwaloną skuteczność wykazano u 103 pacjentów i 26 pacjentów, którzy ukończyli 12 miesięcy i 18 miesięcy leczenia podtrzymującego produktem PALFORZIA w stałej dawce terapeutycznej (300 mg na dobę) poprzez udział w badaniu PALISADE i otwartym badaniu kontrolnym ARC004. Porównanie odsetków odpowiedzi po długotrwałym leczeniu podtrzymującym można uzyskać porównując odsetki odpowiedzi dla kohort 12-miesięcznego leczenia podtrzymującego i 18-miesięcznego leczenia podtrzymującego w badaniu ARC004 z odsetkami odpowiedzi pacjentów, którzy ukończyli badanie PALISADE (patrz Tabela 13).

Tabela 13: Odsetek tolerowanych dawek prowokacyjnych po ciągłej fazie leczenia podtrzymującego podczas próby końcowej DBPCFC (populacje pacjentów, którzy ukończyli badania PALISADE i ARC004, wiek 4-17 lat)

	Badanie PALISADE	Badanie ARC004
	6-miesięczne leczenie podtrzymujące (N = 296)	12-miesięczne leczenie podtrzymujące (N = 103)	18-miesięczne leczenie podtrzymujące (N = 26)
Pacjenci, którzy tolerowali pojedynczą dawkę białka orzechów ziemnych (odsetek odpowiedzi) [95% CI]
2000 mg	nd. [1]	50 (48,5%) [38,6%; 58,6%]	21 (80,8%) [60,6%; 93,4%]
1000 mg	187 (63,2%) [57,5%; 68,5%]	83 (80,6%) [71,6%; 87,7%]	25 (96,2%) [80,4%; 99,9%]
600 mg	250 (84,5%) [79,9%; 88,1%]	92 (89,3%) [81,7%; 94,5%]	25 (96,2%) [80,4%; 99,9%]
300 mg	285 (96,3%) [93,5%; 97,9%]	101 (98,1%) [93,2%; 99,8%]	26 (100%) [86,8%; 100,0%]

[1] 1000 mg było najwyższą dawką prowokacyjną białka orzechów ziemnych w badaniu PALISADE. DBPCFC, podwójnie zaślepiona, kontrolowana placebo, prowokacyjna próba pokarmowa (ang. double- blind, placebo-controlled food challenge); CI, przedział ufności (ang. confidence interval).

5.2 Farmakokinetyka

Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych oceniających profil właściwości farmakokinetycznych i metabolizmu produktu PALFORZIA. Produkt PALFORZIA zawiera naturalnie występujące alergenne białka orzechów ziemnych. Po podaniu doustnym, białka są hydrolizowane do aminokwasów i małych polipeptydów w świetle przewodu pokarmowego.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono żadnych badań nieklinicznych z zastosowaniem odtłuszczonego proszku z nasion Arachis hypogaea L. (orzecha ziemnego).

6.1 Substancje pomocnicze

PALFORZIA 0,5 mg, 1 mg, 10 mg, 20 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych

Celuloza mikrokrystaliczna

Wstępnie żelowana skrobia kukurydziana

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

PALFORZIA 100 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych i PALFORZIA 300 mg proszek doustny w saszetce

Celuloza mikrokrystaliczna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Kapsułki

Kapsułka 0,5 mg (biała)

Hydroksypropylometyloceluloza, tytanu dwutlenek (E 171), szary SW 5014 (tusz)

Kapsułka 1 mg (czerwona)

Hydroksypropylometyloceluloza, żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), biały TEK SW 0012 (tusz)

Kapsułka 10 mg (niebieska)

Hydroksypropylometyloceluloza, FD&C niebieski #1 (E 133), żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek czarny (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), biały SW 0012 (tusz)

Kapsułka 20 mg (biała)

Hydroksypropylometyloceluloza, tytanu dwutlenek (E 171), szary TEK SW 5014 (tusz)

Kapsułka 100 mg (czerwona)

Hydroksypropylometyloceluloza, żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), biały SW 0012 (tusz)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Opakowanie do wstępnego stopniowania dawki: 2 lata

Wszystkie opakowania z wyjątkiem opakowania do wstępnego stopniowania dawki: 3 lata

Po zmieszaniu dobowej dawki produktu PALFORZIA z miękkim pokarmem odpowiednim do wieku pacjenta, całą objętość przygotowanej mieszaniny należy spożyć natychmiast, jednak w razie konieczności, można przechowywać ją w lodówce do 8 godzin.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowanie do wstępnego stopniowania dawki

Blister wykonany z PCW:PCTFE/Aluminium zawierający 13 kapsułek (2 x 0,5 mg + 11 x 1 mg) w 5 blistrach jednodawkowych.

Opakowanie wystarczające na dwutygodniowe leczenie

Każde opakowanie wystarczające na dwutygodniowe leczenie zawiera dodatkowe dawki do użycia w razie potrzeby.

Nazwa/moc kapsułki lub saszetki	Zawartość opakowania według poziomu dawkowania (dawka dobowa)
PALFORZIA 1 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych	Poziom 0 (1 mg na dobę) – od 1 do 3 lat: 16 kapsułek w blistrach wykonanych z PCW:PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku Każde zagłębienie blistra zawiera jedną kapsułkę 1 mg Poziom 1 (3 mg na dobę): 48 kapsułek w blistrach wykonanych z PCW:PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku Każde zagłębienie blistra zawiera trzy kapsułki 1 mg Poziom 2 (6 mg na dobę): 96 kapsułek w blistrach wykonanych z PCW:PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku Każde zagłębienie blistra zawiera sześć kapsułek 1 mg
PALFORZIA 10 mg PALFORZIA 1 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych	Poziom 3 (12 mg na dobę): 48 kapsułek w blistrach wykonanych z PCW:PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku Każde zagłębienie blistra zawiera jedną kapsułkę 10 mg i dwie kapsułki 1 mg
PALFORZIA 20 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych	Poziom 4 (20 mg na dobę): 16 kapsułek w blistrach wykonanych z PCW:PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku Każde zagłębienie blistra zawiera jedną kapsułkę 20 mg Poziom 5 (40 mg na dobę): 32 kapsułki w blistrach wykonanych z PCW:PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku Każde zagłębienie blistra zawiera dwie kapsułki 20 mg Poziom 6 (80 mg na dobę): 64 kapsułki w blistrach wykonanych z PCW:PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku Każde zagłębienie blistra zawiera cztery kapsułki 20 mg
PALFORZIA 100 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych	Poziom 9 (200 mg na dobę): 32 kapsułki w blistrach wykonanych z PCW:PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku Każde zagłębienie blistra zawiera dwie kapsułki 100 mg
PALFORZIA 100 mg PALFORZIA 20 mg proszek doustny w kapsułkach otwieranych	Poziom 7 (120 mg na dobę): 32 kapsułki w blistrach wykonanych z PCW:PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku Każde zagłębienie blistra zawiera jedną kapsułkę 100 mg i jedną kapsułkę 20 mg Poziom 8 (160 mg na dobę): 64 kapsułki w blistrach wykonanych z PCW:PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku Każde zagłębienie blistra zawiera jedną kapsułkę 100 mg i trzy kapsułki 20 mg Poziom 10 (240 mg na dobę): 64 kapsułki w blistrach wykonanych z PCW:PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku Każde zagłębienie blistra zawiera dwie kapsułki 100 mg i dwie kapsułki 20 mg
PALFORZIA 300 mg proszek doustny w saszetce	Poziom 11 (300 mg na dobę): 15 saszetek wykonanych z PET/Aluminium/folii mLLDPE w tekturowym pudełku

Opakowanie do dawkowania podtrzymującego

Każde opakowanie produktu PALFORZIA 300 mg proszek doustny zawiera 30 saszetek wykonanych z PET/Aluminium/folii mLLDPE w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Niewykorzystany produkt leczniczy lub jego odpady obejmują otwartą kapsułkę (otwarte kapsułki) (tzn. puste lub zawierające niezużyty proszek) lub saszetkę (saszetki) oraz przygotowaną mieszaninę nie spożytą w ciągu 8 godzin.

7. Podmiot odpowiedzialny

STALLERGENES

6 rue Alexis de Tocqueville

92160 Antony

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1495/001

EU/1/20/1495/002

EU/1/20/1495/003

EU/1/20/1495/004

EU/1/20/1495/005

EU/1/20/1495/006

EU/1/20/1495/007

EU/1/20/1495/008

EU/1/20/1495/009

EU/1/20/1495/010

EU/1/20/1495/011

EU/1/20/1495/012

EU/1/20/1495/013

EU/1/20/1495/014

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 grudnia 2020 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: