Palsonify

Palsonify 20 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg paltusotyny (w postaci chlorowodorku paltusotyny).

Palsonify 30 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg paltusotyny (w postaci chlorowodorku paltusotyny).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Palsonify 20 mg tabletki powlekane

Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o długości 16 mm i szerokości 8 mm, z wytłoczonym napisem „PAL” po jednej stronie i „20” po drugiej stronie.

Palsonify 30 mg tabletki powlekane

Żółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o długości 18 mm i szerokości 9 mm, z wytłoczonym napisem „PAL” po jednej stronie i „30” po drugiej stronie.

Produkt leczniczy Palsonify jest wskazany w leczeniu osób dorosłych z akromegalią.

Dawkowanie

W przypadku pacjentów nieleczonych wcześniej farmakologicznie zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Palsonify wynosi 20 mg doustnie raz na dobę przez 2 tygodnie, a następnie, w przypadku dobrej tolerancji, 40 mg raz na dobę. Po 2 do 4 tygodniach stosowania produktu Palsonify w dawce 40 mg raz na dobę, w przypadku dobrej tolerancji, dawkę można zwiększyć do 60 mg raz na dobę w zależności od stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor 1, IGF-1) lub podmiotowych i przedmiotowych objawów klinicznych.

W przypadku pacjentów leczonych wcześniej farmakologicznie zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Palsonify wynosi 40 mg doustnie raz na dobę. Po 2 do 4 tygodniach stosowania produktu Palsonify w dawce 40 mg raz na dobę, w zależności od stężenia IGF-1 lub podmiotowych i przedmiotowych objawów klinicznych, dawkę można zwiększyć do 60 mg raz na dobę.

W zależności od tolerancji (patrz punkt 4.8) dawkę można tymczasowo zmniejszyć o 20 mg. Po ustąpieniu działań niepożądanych można wznowić stosowanie paltusotyny we wcześniejszej dawce.

Należy prowadzić okresowe monitorowanie stężenia IGF-1 i ocenę objawów, zgodnie z zaleceniami lekarza. Normalizacja stężenia IGF-1 może wymagać dłuższego czasu leczenia u pacjentów z wysokim wyjściowym stężeniem IGF-1. U pacjentów z podwyższonym wyjściowym stężeniem IGF-1 (np. ≥2,5-krotnie powyżej górnej granicy normy [GGN]), zwłaszcza u pacjentów nieleczonych farmakologicznie, należy rozważyć częstszą ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka leczenia w monoterapii.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Palsonify nie należy stosować pominiętej dawki, ale przyjąć następną dawkę zgodnie z harmonogramem leczenia.

Interakcje lekowe

Silne induktory CYP3A4/5, UGT1A1 i P-gp W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami (np. karbamazepiną) dawkę paltusotyny należy zwiększyć maksymalnie do trzykrotności dawki terapeutycznej, nie przekraczając dawki 120 mg na dobę, w zależności od stężenia IGF-1 i bezpieczeństwa pacjenta (patrz punkt 4.5).

Umiarkowane lub słabe induktory CYP3A4/P-gp W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi (np. efawirenzem) lub słabymi (np. prednizonem) induktorami dawkę paltusotyny można zwiększyć, nie przekraczając 120 mg na dobę, w zależności od stężenia IGF-1 i bezpieczeństwa pacjenta (patrz punkt 4.5).

Inhibitory pompy protonowej (IPP) W przypadku jednoczesnego stosowania z IPP (np. lanzoprazolem, omeprazolem) dawkę paltusotyny można zwiększyć nawet dwukrotnie w stosunku do dawki terapeutycznej, w zależności od stężenia IGF-1 i bezpieczeństwa pacjenta (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub silnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub silnymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Palsonify u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Ten produkt leczniczy należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Produkt leczniczy należy przyjmować na pusty żołądek, co najmniej 6 godzin po posiłku (np. po nocy) i co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Rozrost guza

Ponieważ guzy przysadki mózgowej wydzielające hormon wzrostu (ang. growth hormone, GH) mogą się czasami rozrastać, powodując ciężkie powikłania (np. ubytki w polu widzenia), istotne znaczenie ma uważne monitorowanie pacjentów. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza nowotworowego, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia.

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę

Korzyści terapeutyczne polegające na obniżeniu poziomu hormonu wzrostu oraz normalizacji stężenia IGF-1 u pacjentek z akromegalią mogą skutkować przywróceniem płodności. Pacjentki zdolne do zajścia w ciążę powinny zostać poinformowane o konieczności stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji podczas leczenia paltusotyną, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.6).

Nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego

Podczas leczenia paltusotyną w ramach badań klinicznych występowały przypadki zaburzenia przewodzenia i inne zmiany w zapisie EKG takie jak wydłużenie odstępu PR i bradykardia (patrz punkt 4.8). Te zmiany w zapisie EKG mogą wystąpić u pacjentów z akromegalią. Konieczne może być dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych powodujących bradykardię (takich jak beta-blokery) (patrz punkt 4.5).

Zdarzenia związane z pęcherzykiem żółciowym

Produkt leczniczy Palsonify może hamować kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszać wydzielanie żółci, co może prowadzić do powstawania kamieni żółciowych lub błota żółciowego. Podczas stosowania paltusotyny zgłaszano przypadki kamicy żółciowej i jej powikłań (patrz punkt 4.8). W przypadku podejrzenia powikłań kamicy żółciowej należy przeprowadzić odpowiednią ocenę i wdrożyć leczenie oraz rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przy podejmowaniu decyzji o kontynuowaniu lub zaprzestaniu leczenia paltusotyną.

Metabolizm glukozy

Ze względu na hamujące działanie na hormon wzrostu, glukagon i insulinę paltusotyna może wpływać na regulację stężenia glukozy. W badaniach klinicznych wśród pacjentów stosujących produkt Palsonify zgłaszano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Po rozpoczęciu leczenia produktem Palsonify lub po zmianie dawki należy monitorować poziom glukozy i odpowiednio dostosować leczenie przeciwcukrzycowe (patrz punkt 4.5).

Nieprawidłowości czynności tarczycy

Analogi somatostatyny mogą hamować wydzielanie hormonu stymulującego tarczycę (ang. thyroid stimulating hormone, TSH), co może skutkować niedoczynnością tarczycy. Podczas leczenia paltusotyną zaleca się okresowe badania czynności tarczycy (TSH i całkowitej i/lub wolnej tyroksyny T4) (patrz punkt 4.5).

Odżywianie

Analogi somatostatyny mogą u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów.

Niedobór witaminy B12

U pacjentów leczonych analogami somatostatyny zaobserwowano obniżony poziom witaminy B12. Jeśli jest to wskazane klinicznie, podczas leczenia produktem Palsonify należy monitorować poziom witaminy B12.

Substancje, które mogą zmniejszać stężenie paltusotyny w osoczu

Silne induktory enzymów i transporterów (CYP3A4/5, UGT1A1 i P-gp) Badanie kliniczne z udziałem zdrowych osób wykazało, że po podaniu 60 mg paltusotyny karbamazepina, silny induktor CYP3A4/5, UGT1A1 i P-gp zmniejsza C max i AUC paltusotyny odpowiednio o około 40% i 70%. Jednoczesne stosowanie paltusotyny z silnymi induktorami może zatem zmniejszać odpowiedź terapeutyczną.

W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami enzymów i transporterów, takimi jak karbamazepina, dawkę produktu leczniczego Palsonify należy zwiększyć maksymalnie do trzykrotności dawki terapeutycznej, nie przekraczając dawki 120 mg na dobę, w zależności od stężenia IGF-1 i bezpieczeństwa pacjenta (patrz punkt 4.2).

Umiarkowane lub słabe induktory CYP3A4/P-gp W oparciu o obserwowany 70% spadek ekspozycji na paltusotynę po podaniu silnego induktora (karbamazepiny) spodziewany jest mniejszy spadek ekspozycji po podaniu umiarkowanego lub słabego induktora. Jednoczesne podawanie paltusotyny z umiarkowanym (np. efawirenzem) lub słabym (np. prednizonem) induktorem CYP3A4/P-gp może zatem zmniejszyć odpowiedź terapeutyczną i może być konieczne dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi klinicznej.

W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi (np. efawirenzem) lub słabymi (np. prednizonem) induktorami CYP3A4/P-gp dawkę paltusotyny można zwiększyć, nie przekraczając 120 mg na dobę, w zależności od stężenia IGF-1 i bezpieczeństwa pacjenta (patrz punkt 4.2).

Inhibitory pompy protonowej Badanie kliniczne z udziałem zdrowych osób wykazało, że IPP powodują zależne od dawki zmniejszenie AUC paltusotyny odpowiednio o 20% i 40% w przypadku dawek paltusotyny 20 mg i 60 mg.

Jednoczesne podawanie paltusotyny z IPP wykazało zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na paltusotynę, co może w związku z tym zmniejszać odpowiedź terapeutyczną i może być konieczne dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi klinicznej.

W przypadku jednoczesnego stosowania z IPP (np. lanzoprazolem, omeprazolem) dawkę paltusotyny można zwiększyć do dwukrotności dawki terapeutycznej lub do 120 mg na dobę, w zależności od stężenia IGF-1 i bezpieczeństwa pacjenta (patrz punkt 4.2).

Cyklosporyna Badanie kliniczne przeprowadzone z udziałem zdrowych osób wykazało, że po podaniu 200 mg cyklosporyny ekspozycja na paltusotynę wzrosła ≤ dwukrotnie. Nie ma konieczności dostosowania dawki paltusotyny.

Wpływ paltusotyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Cyklosporyna W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób paltusotyna w dawce 40 mg powodowała odpowiednio około 50% i 35% zmniejszenie C i AUC cyklosporyny w krwi pełnej. Jednoczesne max podawanie cyklosporyny z paltusotyną powodowało zmniejszenie biodostępności cyklosporyny.

W celu utrzymania poziomów terapeutycznych konieczne może być dostosowanie dawki cyklosporyny. Zaleca się monitorowanie terapeutyczne cyklosporyny.

Substraty CYP3A4 W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób paltusotyna w dawce 60 mg powodowała około 30% zwiększenie AUC midazolamu, będącego substratem CYP3A4. Modyfikacja dawki substratów CYP3A4 bez wąskiego indeksu terapeutycznego nie jest konieczna. Zaleca się ostrożność i właściwe monitorowanie w przypadku jednoczesnego podawania z substratem CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. takrolimusem).

Substraty CYP2D6 W warunkach in vitro paltusotyna jest inhibitorem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania paltusotyny z substratem CY32D6 (np. karwedilolem, nebiwololem, metoprololem, fluoksetyną lub dekstrometorfanem). Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych. Modyfikacja dawki substratów CYP2D6 nie jest konieczna.

Substraty P-gp W warunkach in vitro paltusotyna jest inhibitorem P-gp (patrz punkt 5.2). Zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania paltusotyny z substratem P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyną). Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych. Modyfikacja dawki substratów P-gp nie jest konieczna.

Metformina Badanie kliniczne z udziałem zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podawanie metforminy i paltusotyny powodowało zmniejszenie ekspozycji na metforminę o 22%, a Cmax o 39%. Wynik kliniczny uważa się za istotny, ponieważ tego wyniku nie oczekuje się na podstawie wyników badań in vitro dotyczących hamowania białka MATE (białko ekstruzji wielolekowej i toksyn, ang. multidrug and toxin extrusion, MATE) przez paltusotynę. Niemniej jednak, zmiana ekspozycji na metforminę nie jest uważana za klinicznie istotną. Dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki przeciwcukrzycowe W przypadku jednoczesnego podawania paltusotyny może być konieczne dostosowanie dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4).

Leki stosowane w chorobach układu sercowo-naczyniowego Może być konieczne dostosowanie dawki leków wywołujących bradykardię, takich jak beta-blokery, blokery kanałów wapniowych lub leki regulujące równowagę wodno-elektrolitową (patrz punkt 4.4).

Terapia zastępcza hormonami tarczycy Analogi somatostatyny mogą wpływać na czynność tarczycy (patrz punkt 4.4). Dlatego zaleca się monitorowanie czynności tarczycy i monitorowanie kliniczne podczas jednoczesnego stosowania terapii zastępczej hormonami tarczycy, ponieważ może to prowadzić do zaburzeń czynności tarczycy.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania paltusotyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na reprodukcję w odniesieniu do ekspozycji u człowieka (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Palsonify w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy paltusotyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie paltusotyny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Palsonify należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu paltusotyny na płodność u ludzi. Chociaż w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na krycie ani płodność, u samic szczura zgłaszano zmiany parametrów reprodukcyjnych (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Palsonify nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem paltusotyny były następujące działania ze strony układu żołądkowo-jelitowego: biegunka (18%), ból w jamie brzusznej (7%), nudności (5%) i dyskomfort w jamie brzusznej (3%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Bezpieczeństwo paltusotyny oceniano u 169 dorosłych osób w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych.

Łącznie paltusotynę podawano 233 pacjentom z akromegalią we wszystkich badaniach fazy II i III oraz otwartych badaniach kontynuacyjnych (ang. open label extension, OLE). Mediana czasu trwania leczenia paltusotyną u pacjentów z akromegalią wynosiła 65,4 tygodnia (zakres: 0,7 do 244,3 tygodnia).

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania z wykorzystaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia metabolizmu	hiperglikemia=	często=
i odżywiania	zmniejszony apetyt	często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	często
	zawroty głowy	niezbyt często
Zaburzenia serca	bradykardia zatokowaa	często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	bardzo często
	ból w jamie brzusznej	często
	nudności	często
	dyskomfort w jamie brzusznej	często
	rozdęcie jamy brzusznej	często
	wymioty	często
Zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych	kamica żółciowa	często
	kamień w drogach żółciowych	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	łysienie	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenie	często

a Bradykardia zatokowa obejmuje terminy preferowane: bradykardia zatokowa i bradykardia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Bradykardia Zdarzenia w postaci bradykardii występowały u 6% pacjentów leczonych paltusotyną, były bezobjawowe i nie prowadziły do przerwania podawania produktu leczniczego. Zdarzenia te występowały zarówno u pacjentów z bradykardią w wywiadzie, jak i bez bradykardii w wywiadzie: zdarzenia te występowały w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia i nie obserwowano wyraźnej zależności od dawki. Średnie zmniejszenie częstości pracy serca wynosiło 6 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane związane z pęcherzykiem żółciowym W randomizowanych badaniach klinicznych kamica żółciowa występowała po 6-9 miesiącach od rozpoczęcia leczenia paltusotyną. Spośród wszystkich pacjentów stosujących paltusotynę w ramach programu lekowego kamica żółciowa wystąpiła u 4,7%, a kamienie w drogach żółciowych u 0,4%. Wśród pacjentów nieleczonych wcześniej ligandem receptora stomatostatyny kamicę żółciową zgłaszano u 8,3% (2/24) pacjentów. U żadnego z pacjentów nie doszło do stałego przerwania leczenia paltusotyną z powodu kamicy żółciowej (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia żołądka i jelit Większość działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit wystąpiła w ciągu pierwszych dwóch miesięcy od wdrożenia leczenia paltusotyną i żadne nie było poważne; mediana czasu trwania tych działań wynosiła od 4 do 12 dni. Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny, żadne nie było ciężkie i działania te ustępowały w miarę leczenia. U żadnego z pacjentów nie doszło do trwałego przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących działań związanych z przedawkowaniem; nie zaobserwowano żadnych przypadków przedawkowania u pacjentów leczonych paltusotyną. Z badań na zwierzętach wynika, że skutkiem przedawkowania może być bradykardia lub podwyższone ciśnienie. W razie podejrzenia przedawkowania należy rozpocząć leczenie wspomagające stosowane w postępowaniu w przypadku produktu leczniczego mogącego powodować bradykardię.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony podwzgórza i przysadki mózgowej oraz ich analogi, kod ATC: H01CB06

Mechanizm działania

Podobnie jak naturalny hormon somatostatyna (SST) paltusotyna wykazuje silne działanie hamujące wydzielanie GH i IGF-1. Paltusotyna wywiera swoje działanie farmakologiczne poprzez wysoce selektywne wiązanie (>4000 razy) z receptorem somatostatyny 2 (SST2) i wykazuje niewielkie powinowactwo do innych podtypów receptora SST lub nie wykazuje go wcale. Paltusotyna hamuje akumulację cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) poprzez aktywację ludzkiego SST2 przy średnim stężeniu leku (agonisty), co powoduje półmaksymalną odpowiedź (EC50) wynoszącą 0,25 nM.

Działanie farmakodynamiczne

Paltusotyna powoduje istotne obniżenie, a w wielu przypadkach normalizację, stężeń IGF-1 i GH u pacjentów z akromegalią.

Elektrofizjologia serca Przy ekspozycji na dawkę 4,6-krotnie większą od dawki terapeutycznej paltusotyny 60 mg nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo paltusotyny w leczeniu osób dorosłych z akromegalią ustalono w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III (PATHFNDR-2 i PATHFNDR-1).

Badanie PATHFNDR-2 Do tego trwającego 24 tygodnie badania (PATHFNDR-2) włączono 111 dorosłych pacjentów z akromegalią, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia farmakologicznego i pozostawali bez kontroli biochemicznej w momencie randomizacji. Pacjenci nie byli wcześniej leczeni farmakologicznie lub nie otrzymywali terapii w ciągu ostatnich 4 miesięcy przed badaniem przesiewowym (nieleczeni farmakologicznie), albo otrzymywali monoterapię ligandem receptora somatostatyny takim jak oktreotyd lub lanreotyd, który został wypłukany z ich organizmu na etapie badania przesiewowego (ang. washout). Stężenie IGF-1 musiało wynosić ≥1,3 × GGN w przypadku osób nieleczonych farmakologicznie i ≥1,1 × GGN z co najmniej 30% wzrostem IGF-1 na etapie badań przesiewowych w przypadku pacjentów po wypłukaniu leku. Pacjentów randomizowano do grupy paltusotyny (N=54) lub placebo (N=57) w 24-tygodniowym okresie leczenia. Dawka początkowa wynosiła 20 mg na dobę przez 2 tygodnie, a podczas wizyty po 2 tygodniach mogła zostać zwiększona do 40 mg na dobę pod warunkiem dobrej tolerancji. W tygodniu 6 dawka mogła zostać zwiększona do 60 mg raz na dobę, jeśli dawka 40 mg była dobrze tolerowana i w zależności od stanu kontroli biochemicznej, a poziom IGF-1 w tygodniu 4 wynosił >0,9 × GGN. Zmniejszanie dawki było dozwolone w dowolnym momencie w randomizowanej fazie z kontrolą placebo, jeśli dawka nie była dobrze tolerowana. Po tygodniu 12 dawka pozostawała niezmieniona do końca randomizowanego, kontrolowanego okresu badania (tydzień 24).

Pięćdziesiąt trzy procent (53%) pacjentów stanowiły kobiety; 52% pacjentów było rasy białej, 31% było pochodzenia azjatyckiego, 3% stanowiły osoby rasy czarnej lub Afroamerykanie, 9% było rasy innej, a w przypadku 5% rasa była nieznana. Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 47 lata (9% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych). Średni czas trwania akromegalii od momentu rozpoznania wynosił 87 miesięcy; 89% pacjentów przeszło leczenie operacyjne przysadki, a średni czas trwania akromegalii przed włączeniem do badania wynosił 75 miesięcy. Ogólne średnie wyjściowe stężenie IGF-1 wynosiło 2,3 × GGN u pacjentów nieleczonych farmakologicznie i 1,5 × GGN u pacjentów po wypłukaniu leku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty; kontrolę biochemiczną (poziom IGF-1 ≤ 1,0 × GGN) w tygodniu 24 uzyskano u 55,6% pacjentów leczonych paltusotyną w porównaniu z 5,3% pacjentów otrzymujących placebo (wartość p <0,0001).

Oprócz osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego paltusotyna spowodowała statystycznie istotne (wartość p <0,0001) obniżenie IGF-1 do prawidłowego poziomu zarówno u pacjentów nieleczonych farmakologicznie (42,5%), jak i u pacjentów po wypłukaniu leku (92,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, niezależnie od historii leczenia (tabela 2).

Analiza zmiany stężenia IGF-1 od wartości wyjściowej do tygodnia 24 wykazała, że podczas gdy średni wyjściowy poziom IGF-1 × GGN był spójny w grupach paltusotyny i placebo (odpowiednio 2,0 i 2,2), paltusotyna spowodowała statystycznie istotną różnicę (wartość p <0,0001) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, a także zarówno w grupach nieleczonych farmakologicznie, jak i po wypłukaniu leku (tabela 2).

Tabela 2. Badanie PATHFNDR-2 ‒ ogólne wyniki dotyczące skuteczności na podstawie poziomu IGF-1

Normalizacja IGF-1	Paltusotyna (N=54)	Placebo (N=57)	Wartość p
Odsetek pacjentów, u których uzyskano stężenie IGF-1 ≤1,0 × GGN w tygodniu 24, n (%)	30 (55,6%)	3 (5,3%)	<0,0001
Nieleczeni farmakologicznie lub wcześniej leczeni n/N (%) =	17/40 (42,5%)	1/42 (2%)	<0,0001
Nieleczeni farmakologicznie, n/N (%)=	5/22 (22,7%)	1/24 (4,2%)	0,1509
Wcześniej leczeni, n/N (%)=	12/18 (66,7%)=	0/18 (0) =	<0,0001=
Po wypłukaniu leku, n/N (%)=	13/14 (92,9%)=	2/15 (13,3%)=	<0,0001=
Zmiana w stężeniu IGF-1 w stosunku do wartości wyjściowej	Paltusotyna (N=54)	Placebo (N=57)	Wartość p
Zmiana w stężeniu IGFJ1 w tygodniu 24 w stosunku do wartości wyjściowej (× GGN), średnia LS (SE)	-0,819 (0,0789)	0,087 (0,0751)	<0,0001
Nieleczeni farmakologicznie lub wcześniej leczeni, średnia LS (SE)	-0,887 (0,0903)	0,070 (0,0881)	<0,0001
Nieleczeni farmakologicznie, średnia LS (SE)=	-0,829 (0,1357)	0,046 (0,1299)	<0,0001
Wcześniej leczeni, średnia LS (SE)=	-0,964 (0,1151)	0,108 (0,1151)	<0,0001
Po wyplukaniu leku, średnia LS (SE)=	-0,600 (0,1044)	0,152 (0,1008)	<0,0001

Stężenie IGF-1 w tygodniu 24 jako średnia ostatnich 2 pomiarów wykonanych w tygodniu 22 i 24. Gdy brakowało jednego z ostatnich dwóch pomiarów IGF-1, wykorzystano jedną wartość. Tydzień 24 stanowi koniec randomizowanej, kontrolowanej placebo części badania; jeżeli pacjent otrzymywał leczenie doraźne, pod uwagę brano ostatnią ocenę przed zastosowaniem leczenia doraźnego. IGF-1 = insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-1), LS = średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least squares), SE = błąd standardowy (ang. standard error), GGN = górna granica normy

Leczenie paltusotyną spowodowało około 37% zmniejszenie stężenia IGF-1 do końca tygodnia 4 od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się do końca okresu leczenia (rys. 1).

Zmia na w stężen iu IGF 1×GG N (±SE) w stosun ku do warto ści wyjści owej
	Punkt	2	4 6 8	12	16 20 22 24

wyjściowy Tydzień

Rys.11. Badanie PATHFNDR-2 ‒ średnia LS (±SE) zmiana stężenia IGF-1 (× GGN) w stosunku do punktu wyjściowego dla wszystkich pacjentów wg wizyty Populacja obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów w oparciu o metodę imputacji wielokrotnej. IGF-1 = insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-1), LS = średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least squares), GGN = górna granica normy.

Analiza czasu do wystąpienia odpowiedzi od randomizacji wykazała, że u 59% pacjentów leczonych paltusotyną uzyskano normalizację stężenia IGF-1 w porównaniu do 9% w grupie otrzymującej placebo. Normalizacja stężenia IGF-1 wystąpiła w większości przypadków w trakcie pierwszych 4 tygodni leczenia. Wyniki te są spójne z analizą pierwszorzędowego punktu końcowego, która wykazała utrzymującą się odpowiedź u większości pacjentów leczonych paltusotyną do końca tygodnia 24.

Tabela 3. Badanie PATHFNDR-2 ‒ odsetek pacjentów z IGF-1< 1,3 × GGN

IGF-1 <1,3 × GGN	Paltusotyna (N=54)	Placebo (N=57)	Wartość p
Odsetek pacjentów, u których uzyskano stężenie IGF-1 ≤1,3 × GGN w tygodniu 24, n (%)	36 (66,7%)	8 (14%)	<0,0001
Nieleczeni farmakologicznie lub wcześniej leczeni n/N (%) =	22/40 (55%)	4/42 (9,5%)	<0,0001
Nieleczeni farmakologicznie, n/N (%)=	8/22 (36,4%)=	2/24 (8,3%)=	0,0495=
Wcześniej leczeni, n/N (%)=	14/18 (77,8%)=	2/18 (11,1%) =	0,0001=
Po wypłukaniu leku, n/N (%)=	14/14 (100%)=	4/15 (26,7%)=	<0,0001=

Stężenie IGF-1 w tygodniu 24 jako średnia ostatnich 2 pomiarów wykonanych w tygodniu 22 i 24. Gdy brakowało jednego z ostatnich dwóch pomiarów IGF-1, wykorzystano jedną wartość. Tydzień 24 stanowi koniec randomizowanej, kontrolowanej placebo części badania; jeżeli pacjent otrzymywał leczenie doraźne, pod uwagę brano ostatnią ocenę przed zastosowaniem leczenia doraźnego.

IGF-1 = insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-1), GGN = górna granica normy.

Zgodnie z mechanizmem działania paltusotyny docelowe poziomy GH <1,0 ng/ml uzyskano u 57.4% pacjentów leczonych paltusotyną w porównaniu z 17,5% pacjentów otrzymujących placebo (wartość p <0,0001) w tygodniu 24 (tabela 4).

Tabela 4. Badanie PATHFNDR-2 ‒ odsetek pacjentów z GH <1,0 × GGN

GH <1,0 × GGN	Paltusotyna (N=54)	Placebo (N=57)	Wartość p
Odsetek pacjentów, u których uzyskano poziom GH≤1,0 × GGN w tygodniu 22, n (%)	31 (57,4%)	10 (17,5%)	<0,0001
Nieleczeni farmakologicznie lub wcześniej leczeni n/N (%) =	21/40 (52,5%)	3/42 (7,1%)	<0,0001
Nieleczeni farmakologicznie, n/N (%)=	8/22 (36,4%)=	1/24 (4,2%)=	0,0148=
Wcześniej leczeni, n/N (%)=	13/18 (72,2%)=	2/18 (11,1%) =	0,0005=
Po wypłukaniu leku, n/N (%)=	10/14 (71,4%)=	7/15 (46,7%)=	0,3297=

GH = hormon wzrostu (ang. growth hormone), GGN = górna granica normy.

W badaniu PATHFNDR-2 mierzono nasilenie objawów klinicznych w odniesieniu do 7 pozycji związanych z akromegalią (ból głowy, ból stawów, pocenie się, zmęczenie, osłabienie nóg, obrzęk oraz drętwienie lub mrowienie) przy użyciu dzienniczka objawów akromegalii (ang. acromegaly symptom diary, ASD), z punktacją każdej pozycji w zakresie od 0 (brak objawów) do 10 (najgorsze objawy). Wstępny zakres progowy charakteryzujący znaczącą zmianę u pacjenta w odniesieniu do całkowitego wyniku wg ASD wynosi od -4 do -6 punktów dla poprawy lub pogorszenia w stosunku do całkowitego wyniku 70.W punkcie wyjściowym objawy u wszystkich pacjentów miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. Zmiana całkowitego wyniku wg ASD od wartości wyjściowej do tygodnia 24 wskazuje na statystycznie istotną poprawę o -2,669 u pacjentów leczonych paltusotyną w porównaniu z pogorszeniem o 2,754 u pacjentów otrzymujących placebo (wartość p = 0,0039). U pacjentów nieleczonych farmakologicznie lub wcześniej leczonych, którzy otrzymywali paltusotynę, wynik wg ASD wykazał poprawę o -4,187 w porównaniu z pogorszeniem o 0,163 u pacjentów otrzymujących placebo. Spośród pacjentów po wypłukaniu leku ci, którzy otrzymywali paltusotynę, wykazywali poprawę o -1,610 w porównaniu z pogorszeniem o 5,777 u osób otrzymujących placebo (tabela 5).

Tabela 5. Zmiana w stosunku do punktu wyjściowego w tygodniu 24 w całkowitym wyniku wg ASD w badaniu PATHFNDR-2

	Paltusotyna (N=54)	Placebo (N=57)	Różnica w leczeniu (95% CI)	Wartość p
Zmiana w całkowitym wyniku wg ASD w stosunku do punktu wyjściowego w tygodniu 24
Średnia LS (SE)	-2,669 (±1,422)	2,754 (±1,364)	-5,423 (J9,070, J 1,776)=	0,0039
Nieleczeni farmakologicznie lub wcześniej leczeni	-4,187 (±1,605)	0,163 (±1,565)	-4,349 (-8,831, 0,132)	0,0570
Nieleczeni farmakologicznie =	-3,189 (±1,976)	2,669 (± 1,848)	-5,868 (J11,336, J 0,380)=	0,0367
Wcześniej leczeni	-5,344 (±2,547)	-3,381 (±2,621)	-1,963 (J9,44, 5,518)=	0,5967
Po wypłukaniu leku	-1,610 (±2,209)	5,777 (±2,054)	-7,387 (J13,638, J 1,137)=	0,0224

Tydzień 24 stanowi koniec randomizowanej, kontrolowanej placebo części badania; jeżeli pacjent otrzymywał leczenie doraźne, pod uwagę brano ostatnią ocenę przed zastosowaniem leczenia doraźnego. Całkowity wyjściowy wynik wg ASD to suma średniej tygodniowej w dniu 1 lub przed nim, a całkowity powyjściowy wynik wg ASD to suma średniej tygodniowej w dniu zaplanowanej wizyty lub przed nią, włącznie z datą wizyty, w odniesieniu do 7 pozycji (ból głowy, ból stawów, pocenie się, zmęczenie, osłabienie nóg, obrzęk oraz drętwienie lub mrowienie).

W punkcie wyjściowym średni całkowity wynik wg ASD wynosi 17,48 w grupie paltusotyny i 15,54 w grupie placebo. ASD = dzienniczek objawów akromegalii (ang. acromegaly symptom diary, ASD), CI = przedział ufności (ang. confidence interval), LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares), SE = błąd standardowy (ang. standard error).

Wyniki dotyczące zmian w punktacji poszczególnych pozycji ASD od wartości wyjściowej do tygodnia 24 dla wszystkich pacjentów wykazały w odniesieniu do wszystkich 7 pozycji trend na korzyść paltusotyny, z których 5 było istotnych statystycznie (ból głowy, pocenie się, zmęczenie, osłabienie nóg, obrzęk; p <0,05). Średnia LS (±SE) zmiana od wartości wyjściowej do końca leczenia w zakresie najbardziej uciążliwych objawów wyniosła -0,553 (±0,4219) w grupie paltusotyny i 0,357 (±0,3770) w grupie placebo, z różnicą w leczeniu wynoszącą -0,910 (95% CI: -1,976, 0,157) na korzyść paltusotyny (nominalna wartość p=0,0935).

Obserwowany profil bezpieczeństwa i tolerancji pozostał niezmieniony (patrz punkt 4.8), a trwałość klinicznych korzyści z leczenia została zachowana u pacjentów otrzymujących dawkę przez 120 tygodni w trwającym otwartym badaniu kontynuacyjnym PATHFNDR-2.

Badanie PATHFNDR-1 Do tego 36-tygodniowego badania (PATHFNDR-1) włączono 58 pacjentów, u których uzyskano kontrolę biochemiczną dzięki zastosowaniu leczenia ligandem receptora somatostatyny (oktreotydem lub lanreotydem) w postaci wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. U wszystkich pacjentów konieczne było uzyskanie kontroli biochemicznej (zdefiniowanej jako stężenie IGF-1 ≤1,0 × GGN) na etapie badań przesiewowych i randomizacji. Pacjentów randomizowano do grupy paltusotyny (N=30) lub placebo (N=28) w 36-tygodniowym okresie leczenia. Dawka mogła być zwiększana z 40 mg do maksymalne 60 mg w zależności od wartości IGF-1 lub zmniejszana w zależności od tolerancji. Po tygodniu 24 dawka pozostawała niezmieniona do końca randomizowanego, kontrolowanego okresu badania (tydzień 36).

Pięćdziesiąt pięć procent (55%) pacjentów stanowiły kobiety; 72% pacjentów było rasy białej, 3% było pochodzenia azjatyckiego, 5% stanowiły osoby rasy czarnej lub Afroamerykanie, 12% było rasy innej, a w przypadku 7% rasa była nieznana. Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 55 lata (28% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych). Średni czas trwania akromegalii od momentu rozpoznania wynosił 155 miesięcy; 86% pacjentów przeszło leczenie operacyjne przysadki, a średni czas trwania akromegalii przed włączeniem do badania wynosił 138 miesięcy. Średnie wyjściowe stężenie IGF-1 wynosiło 0,83 × GGN, ze średnim wyjściowym poziomem GH wynoszącym 0,90 ng/ml. Spośród pacjentów włączonych do badania 59% było wcześniej leczonych oktreotydem, a 41%

• lanreotydem. Większość pacjentów otrzymywała umiarkowane lub wysokie dawki zatwierdzonego ligandu receptora somatostatyny przed badaniami przesiewowymi.

Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty; kontrolę biochemiczną (stężenie IGF-1 ≤ 1,0 × GGN) w tygodniu 36 uzyskano u 83,3% pacjentów leczonych paltusotyną w porównaniu z 3,6% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 6).

Tabela 6. Badanie PATHFNDR-1 ‒ ogólne wyniki dotyczące skuteczności na podstawie stężenia IGF-1

Normalizacja IGF-1	Paltusotyna (N=30)	Placebo (N=28)	Wartość p
Odsetek pacjentów, u których uzyskano stężenie IGF-1 ≤1,0 × GGN w tygodniu 36, n (%)	25 (83,3%)	1 (3,6%)	<0,0001
Zmiana w stężeniu IGF-1 w stosunku do wartości wyjściowej	Paltusotyna (N=30)	Placebo (N=28)	Wartość p
Zmiana w stężeniu IGFJ1 w tygodniu 36 w stosunku do wartości wyjściowej (× GGN), średnia LS (SE)	0,042 (±0,093)	0,833 (±0,096)	<0,0001

Tydzień 36 stanowi koniec randomizowanej, kontrolowanej placebo części badania; jeżeli pacjent otrzymywał leczenie doraźne, pod uwagę brano ostatnią ocenę przed zastosowaniem leczenia doraźnego. IGF-1 = insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-1), LS = średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least squares), SE = błąd standardowy (ang. standard error), GGN = górna granica normy

Paltusotyna wykazała stabilne stężenie IGF-1 u pacjentów, którzy przeszli z wcześniejszej terapii ligandem receptora somatostatyny, który utrzymywał się do końca 36-tygodniowego okresu leczenia (IGF-1 × GGN: 0,04 ± 0,093). U pacjentów randomizowanych do grupy placebo doszło natomiast do wzrostu stężenia IGF-1 (IGF-1 × GGN: 0,83 ± 0,096) w tygodniu 36, a różnica między grupami na koniec okresu leczenia była statystycznie istotna (wartość p <0,0001) (rys. 2).

j	Punkt	4 8 12	16 20 24

Zmian a w stężeni u IGF 1×GG N (±SE) w stosun ku do wartoś ci wyjści owe 28 32 34 36 wyjściowy Tydzień

Rys. 2. Badanie PATHFNDR-1 ‒ średnia LS (±SE) zmiana stężenia IGF-1 (× GGN) w stosunku do punktu wyjściowego dla wszystkich pacjentów wg wizyty

Populacja obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów w oparciu o metodę imputacji wielokrotnej. IGF-1 = insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-1), LS = średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least squares), GGN = górna granica normy.

Zgodnie z mechanizmem działania paltusotyny docelowe stężenia GH <1,0 ng/ml uzyskano u 87% pacjentów leczonych paltusotyną w porównaniu z 28% pacjentów otrzymujących placebo (wartość p <0,0003) w tygodniu 34.

W badaniu PATHFNDR-1 mierzono nasilenie objawów klinicznych w odniesieniu do 7 pozycji (ból głowy, ból stawów, pocenie się, zmęczenie, osłabienie nóg, obrzęk oraz drętwienie lub mrowienie) przy użyciu dzienniczka objawów akromegalii (ASD). Wstępny zakres progowy charakteryzujący znaczącą zmianę u pacjenta w odniesieniu do całkowitego wyniku wg ASD wynosi od -4 do -6 punktów dla poprawy lub pogorszenia w stosunku do całkowitego wyniku 70. W punkcie wyjściowym objawy u wszystkich pacjentów miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. Zmiana całkowitego wyniku wg ASD od wartości wyjściowej do tygodnia 36 wskazuje na statystycznie istotną poprawę o - 0,606 u pacjentów leczonych paltusotyną w porównaniu z pogorszeniem o 4,558 u pacjentów otrzymujących placebo (wartość p = 0,0216) (tabela 7).

Tabela 7. Zmiana w stosunku do punktu wyjściowego w tygodniu 36 w całkowitym wyniku wg ASD w badaniu PATHFNDR-1

	Paltusotyna EN=PMF	Placebo EN=OUF	Różnica w leczeniu E9RB CI)	Wartość p
Zmiana w stosunku do punktu wyjściowego w tygodniu 36 w całkowitym wyniku wg ASD
Średnia LS (SE)	-0,606 (±1,504)=	4,558 (±1,593)	-5,164 (J9,536, J 0,792)=	0,0216

Tydzień 36 stanowi koniec randomizowanej, kontrolowanej placebo części badania; jeżeli pacjent otrzymywał leczenie doraźne, pod uwagę brano ostatnią ocenę przed zastosowaniem leczenia doraźnego. Całkowity wyjściowy wynik wg ASD to suma średniej tygodniowej w dniu 1 lub przed nim, a całkowity powyjściowy wynik wg ASD to suma średniej tygodniowej w dniu zaplanowanej wizyty lub przed nią, włącznie z datą wizyty, w odniesieniu do 7 pozycji (ból głowy, ból stawów, pocenie się, zmęczenie, osłabienie nóg, obrzęk oraz drętwienie lub mrowienie).

W punkcie wyjściowym średni całkowity wynik wg ASD wynosił 13,21 w grupie paltusotyny i 10,86 w grupie placebo. ASD = dzienniczek objawów akromegalii (ang. acromegaly symptom diary, ASD), CI = przedział ufności (ang. confidence interval), LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares), SE = błąd standardowy (ang. standard error).

Wyniki dotyczące zmian w punktacji poszczególnych pozycji ASD od wartości wyjściowej do tygodnia 36 dla wszystkich pacjentów wykazały w odniesieniu do wszystkich 7 pozycji trend na korzyść paltusotyny, z czego 2 pozycje były istotne statystycznie (ból stawów i drętwienie lub mrowienie; p <0,05). Żaden pojedynczy element ASD nie wpłynął znacząco na ogólny całkowity wynik wg ASD, co wskazuje na poprawę i stabilizację wszystkich objawów akromegalii ocenianych u pacjentów leczonych paltusotyną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

Średnia LS (±SE) zmiana od wartości wyjściowej do końca leczenia w zakresie najbardziej uciążliwych objawów wyniosła -0,553 (±0,360) w grupie paltusotyny i 0,617 (±0,381) w grupie placebo, z różnicą w leczeniu wynoszącą -1,147 (95% CI: -2,199, -0,094) na korzyść paltusotyny (nominalna wartość p = 0,0935).

Obserwowany profil bezpieczeństwa i tolerancji pozostał niezmieniony (patrz punkt 4.8), a trwałość klinicznych korzyści z leczenia została zachowana u pacjentów otrzymujących dawkę przez 120 tygodni w trwającym otwartym badaniu kontynuacyjnym PATHFNDR-1.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Palsonify we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

U zdrowych ochotników po pojedynczej dawce doustnej mediana T wynosiła od 1,4 do 2 godzin max (tabela 8). W stanie stacjonarnym, po podaniu dawki 60 mg, średnia geometryczna (geometryczny %CV) C max paltusotyny wynosiła 290 (67,5) ng/ml, a średnia geometryczna (geometryczny %CV) AUC 0-24 wynosiła 2890 (63,5) ng*h/ml. W analizie farmakokinetyki populacyjnej (PK) współczynniki kumulacji wynosiły 1,31 dla Cmax i 1,55 dla AUC0-24. Stan stacjonarny osiągany jest po 1 tygodniu. Farmakokinetyka u zdrowych ochotników jest podobna do tej u pacjentów z akromegalią.

Tabela 8. Parametry ekspozycji dla pojedynczej dawki paltusotyny podawanej na 1 godzinę przed posiłkiem

	20 mg	40 mg	60 mg
Cmax (ng/ml)	80,7 (54)	153 (36)	258 (51)
AUC0-24 (ng*h/ml)	651 (53)	1310 (41)	2370 (45)
Tmax (h)	1,4 (0,8-4,0)	1,5 (1,5-4,0)	2,0 (1,0-4,0)

Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (geometryczne %CV), z wyjątkiem Tmax, którą to wartość przedstawiono jako medianę (zakres). AUC0-24 = pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od 0 do 24 godzin, Cmax = maksymalne (szczytowe) stężenie leku w osoczu, T max = czas do osiągnięcia maksymalnego (szczytowego) stężenia w osoczu po podaniu leku

Biodostępność bezwzględna paltusotyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 51%.

Wpływ posiłku na wchłanianie doustne W porównaniu do podawania na czczo podawanie paltusotyny z wysokotłuszczowym posiłkiem zmniejszało AUC o 85% i Cmax o 81%. Podawanie paltusotyny z niskotłuszczowym posiłkiem zmniejszało AUC o 72%, a C max o 68% (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji (Vz/F) tabletek powlekanych paltusotyny wynosi 406 l. Paltusotyna wiąże się w wysokim stopniu z białkami osocza, zarówno z albuminą (>99%), jak i alfa-1-kwaśną glikoproteiną (>98%). Stosunek krwi do osocza był bliski 1.

Metabolizm

Paltusotyna jest metabolizowana głównie w wątrobie poprzez glukuronidację i utlenianie. W warunkach in vitro glukuronidacja była głównym szlakiem metabolizmu, w którym pośredniczyły głównie UGT1A1 i UGT1A9. Utlenianie było szlakiem drugorzędowym i było głównie katalizowane przez CYP3A4/5 z niewielkim udziałem CYP2D6. Paltusotyna jest substratem P-gp. Badania in vitro sugerują, że hamowanie UGT1A1 nie powinno powodować znaczącego klinicznie wzrostu ekspozycji na paltusotynę.

Eliminacja

Po osiągnięciu maksymalnego stężenia stężenie paltusotyny zmniejszało się z pozornym końcowym okresem półtrwania (t½) wynoszącym 25,5 godziny, co przemawia za dawkowaniem raz na dobę. Pozorny klirens paltusotyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 11,0 l/h.

Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie paltusotyny wydalanie z kałem było dominującą drogą eliminacji z obserwowanym średnim odzyskiem całkowitej podanej radioaktywności wynoszącym odpowiednio 90% i 3,9% w kale i moczu. Niezmieniona paltusotyna była głównym składnikiem in excreta.

Liniowość

Paltusotyna wykazywała proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji na dawki w zakresie od 20 mg do 120 mg u zdrowych uczestników. U pacjentów z akromegalią obserwowano pozornie proporcjonalne do dawki zwiększenie średnich stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym do 60 mg raz na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek, masa ciała, płeć, rasa i polimorfizm UGT1A1 Płeć i polimorfizm UGT1A1 nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę paltusotyny. Nie jest wymagane dostosowanie dawki paltusotyny w oparciu o te czynniki.

Z analizy farmakokinetyki populacyjnej wynika, że wiek (290 uczestników [92%] w wieku 18-65 lat i 25 uczestników w podeszłym wieku [8%], w tym 20 w wieku 65-74 lat, 5 w wieku 75-84 lat, żaden w wieku 85 lat lub więcej) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę paltusotyny.

Z analizy farmakokinetyki populacyjnej wynika, że masa ciała (średnia: 76 kg; mediana: 73 kg; zakres międzykwartylowy: 65-85 kg; min: 45 kg; maks.: 138 kg) nie miała klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję na paltusotynę.

Z analizy farmakokinetyki populacyjnej wynika, że rasa (196 osób rasy białej, 12 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 17 osób rasy chińskiej, 35 osób rasy japońskiej, 48 osób innej rasy i 7 osób rasy nieznanej) nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na paltusotynę.

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby ekspozycja na paltusotynę nie uległa zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Ponieważ klirens nerkowy ma niewielki udział w eliminacji paltusotyny u ludzi, nie przeprowadzono specjalnego badania PK u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizie farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 279 uczestników z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min), 32 z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60 do <90 ml/min) i 4 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30 do <60 ml/min), czynność nerek nie miała znaczącego wpływu na ekspozycję na paltusotynę. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi i schyłkowymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym, farmakologii bezpieczeństwa, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Toksyczne działanie na reprodukcje i rozwój

W badaniach płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego szczurów w dawkach do 500 mg/kg/dzień (18-krotność dawki klinicznej 60 mg na podstawie AUC) nie zaobserwowano wpływu paltusotyny na krycie lub płodność. Jednakże samice przy tym poziomie dawki wykazywały zmniejszoną liczbę ciałek żółtych i miejsc implantacji, a także zwiększoną utratę przedimplantacyjną, co skutkowało mniejszą liczbą żywych zarodków, czego nie obserwowano przy dawkach do 75 mg/kg/dobę (5-krotność dawki klinicznej 60 mg na podstawie AUC).

Badania rozwoju embrionalno-płodowego na szczurach i królikach z zastosowaniem dawek do 500 mg/kg/dobę (w przypadku szczurów) i 75 mg/kg/dobę (w przypadku królików) nie wykazały dowodów na działanie teratogenne (do 11-krotności i 5,2-krotności dawki klinicznej 60 mg na podstawie AUC odpowiednio u szczurów i królików). U królików najwyższa dawka wykazała zwiększoną częstość poronień związaną z toksycznością dla matki (zmniejszone spożycie pokarmu i utrata masy ciała) oraz zmniejszenie średniej masy ciała płodu. Nie zaobserwowano tego przy dawce 25 mg/kg/dobę (2,9-krotność dawki klinicznej 60 mg na podstawie AUC).

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała w okresie rozwoju przed- i pourodzeniowego przy 500 mg/kg/dobę, najwyższej badanej dawce. Nie stwierdzono wpływu leczenia na dojrzewanie płciowe, funkcje neurobehawioralne ani rozrodcze szczurów pierwszego pokolenia potomnego (F1) przy żadnym poziomie dawki. Wykazano wydalanie paltusotyny do mleka matki przy stosunku stężenia w mleku do stężenia w osoczu po 4 godzinach od podania dawki w 20. dniu laktacji (LD) wynoszącym od 2,4- do 3,8-krotności.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Kopowidon Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna Stearynian magnezu Manitol (E 421)

Otoczka tabletki

Palsonify 20 mg tabletki powlekane Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna (E 1518) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Palsonify 30 mg tabletki powlekane Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna (E 1518) Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zgrzewana indukcyjnie, biała butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z białym zamknięciem z polipropylenu (PP) zabezpieczającym przed dziećmi.

Każda butelka zawiera 60 tabletek powlekanych i osuszający żel krzemionkowy. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Crinetics Pharmaceuticals Europe GmbH Barbara Strozzilaan 201 1083HN Amsterdam Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/26/2021/001 EU/1/26/2021/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23. april 2026

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu/en.