Pedea

Każdy ml roztworu zawiera 5 mg ibuprofenu. Każda ampułka o pojemności 2 ml zawiera 10 mg ibuprofenu.

Substancje pomocnicze: każdy mililitr zawiera 7,5 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty roztwór, bezbarwny lub o słabym żółtym zabarwieniu.

Leczenie hemodynamicznie istotnego przetrwałego przewodu tętniczego (ductus arteriosus) u noworodków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży.

Leczenie z użyciem produktu Pedea powinno być podejmowane wyłącznie w ośrodkach intensywnej terapii noworodków pod nadzorem doświadczonego neonatologa.

Dawkowanie Cykl leczenia obejmuje trzykrotne dożylne wstrzyknięcie produktu Pedea w odstępach 24 godzinnych. Pierwsze wstrzyknięcie powinno nastąpić w ciągu pierwszych 6 godzin życia. Dawkę ibuprofenu należy dostosować do masy ciała dziecka w następujący sposób:

• 1. wstrzyknięcie: 10 mg/kg,
• 2. i 3. wstrzyknięcie: 5 mg/kg.

Jeśli po podaniu pierwszej lub drugiej dawki wystąpi bezmocz lub jawny skąpomocz, należy powstrzymać się od podania następnej dawki leku, do czasu osiągnięcia odpływu moczu w normalnych ilościach. Jeśli ductus arteriosus nie zostanie zamknięty w ciągu 48 godzin po wstrzyknięciu ostatniej dawki leku lub ulegnie ponownemu otwarciu, można zastosować drugi cykl wstrzyknięć 3 dawek leku, jak opisano powyżej. Jeśli warunki przepływu nie zmienią się po drugim cyklu terapii, może zajść konieczność leczenia chirurgicznego przetrwałego przewodu tętniczego.

Sposób podawania: Wyłącznie do podawania dożylnego. Produkt Pedea należy podawać w krótkim wlewie w ciągu 15 minut, najlepiej w postaci nie rozcieńczonej. W razie potrzeby objętość roztworu do wstrzykiwań można uzupełnić roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%). Wszelką nie zużytą objętość roztworu należy usunąć. Całkowitą objętość wystrzykniętego roztworu należy dostosować do całkowitej dobowej podaży płynów.

• nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.
• zakażenie zagrażające życiu;
• czynne krwawienie, zwłaszcza krwotok wewnątrzczaszkowy lub żołądkowo-jelitowy;
• małopłytkowość lub zaburzenie krzepnięcia krwi;
• znaczne zaburzenie czynności nerek;
• wrodzona wada serca, w której przetrwały przewód tętniczy jest konieczny do zapewnienia dostatecznego przepływu krwi w krążeniu płucnym i ogólnoustrojowym (np. zarośnięcie zastawki pnia płucnego, ciężka tetralogia Fallota, zwężenie tętnicy głównej dużego stopnia);
• potwierdzone lub podejrzewane martwicze zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy;

Przed podaniem produktu Pedea należy wykonać odpowiednie badanie echokardiograficzne w celu wykrycia przetrwałego przewodu tętniczego istotnego hemodynamicznie i wykluczenia nadciśnienia płucnego, a także wrodzonej wady serca przewodozależnej.

Ponieważ profilaktyczne zastosowanie leku w pierwszych 3 dniach życia (począwszy od 6 godziny po urodzeniu) u noworodków przedwcześnie urodzonych przed 28 tygodniem ciąży prowadziło do wystąpienia przypadków szkodliwego oddziaływania na czynności płuc i nerek, produktu Pedea nie należy stosować profilaktycznie w żadnym momencie ciąży (patrz punkty 4.8 i 5.1). W szczególności obserwowano ciężkie niedotlenienie z nadciśnieniem płucnym u 3 noworodków w ciągu pierwszej godziny po podaniu pierwszego wlewu, przy czym objawy ustępowały w ciągu 30 minut po rozpoczęciu wziewnej terapii tlenkiem azotu. Jeśli podczas lub po infuzji produktu Pedea wystąpi niedotlenienie, należy zwrócić szczególną uwagę na ciśnienie płucne.

Ponieważ wykazano, że w warunkach in vitro ibuprofen wypiera bilirubinę z jej miejsca wiązania z albuminą, może ulec zwiększeniu ryzyko encefalopatii bilirubinowej u dzieci przedwcześnie urodzonych (patrz punkt 5.2). Z tego względu nie należy stosować ibuprofenu u niemowląt ze znacznie podwyższonym stężeniem bilirubiny.

Jako niesteroidowy lek przeciwzapalny ibuprofen może maskować typowe objawy zakażeń. W związku z tym, w przypadku obecności zakażenia, konieczne jest zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu Pedea (patrz również punkt 4.3).

Produkt Pedea należy podawać ostrożnie, aby uniknąć wynaczynienia krwi oraz związanego z tym podrażnienia tkanek.

Ponieważ ibuprofen może hamować agregację płytek krwi, noworodki przedwcześnie urodzone należy monitorować w kierunku wystąpienia objawów krwawień.

Ibuprofen może zmniejszać klirens aminoglikozydów, dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie ich poziomów w surowicy w sytuacji, gdy są stosowane razem z ibuprofenem.

Podobnie jak w przypadku innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zalecane jest staranne monitorowanie czynności nerek oraz żołądka i jelit.

Ciężkie reakcje skórne

W związku ze stosowaniem NLPZ zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych, także śmiertelnych, w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko związane z wystąpieniem tych reakcji u pacjentów jest największe na wczesnym etapie terapii, przy czym w większości przypadków początek reakcji miał miejsce w pierwszym miesiącu leczenia. Zgłaszano przypadki ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP) oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS) związanych ze stosowaniem produktów zawierających ibuprofen. Należy zakończyć stosowanie ibuprofenu w chwili pojawienia się pierwszych przedmiotowych i podmiotowych objawów ciężkich reakcji skórnych, takich jak wysypka, zmiany na błonach śluzowych lub jakiekolwiek inne oznaki nadwrażliwości.

U noworodków przedwcześnie urodzonych przed 27 tygodniem ciąży, współczynnik zamykania przetrwałego przewodu tętniczego (33 do 50 %) był mały przy zalecanym schemacie dawkowania (patrz punkt 5.1).

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (15 mg) w 2 ml, tj. może być uznawany za wolny od sodu.

Równoczesne stosowanie produktu Pedea z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi jest przeciwwskazane.

• leki moczopędne: ibuprofen może zmniejszać działanie leków moczopędnych; leki moczopędne mogą zwiększać niebezpieczeństwo działania uszkadzającego nerki przez NLPZ u pacjentów w stanie odwodnienia organizmu.
• leki przeciwzakrzepowe: ibuprofen może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych i zwiększyć niebezpieczeństwo krwawień.
• kortykosteroidy: ibuprofen może zwiększyć ryzyko wystąpienia krwawień żołądkowo jelitowych.
• tlenek azotu: ponieważ oba te produkty lecznicze hamują czynności płytek krwi, ich jednoczesne stosowanie może teoretycznie zwiększyć niebezpieczeństwo występowania krwawień.
• inne NLPZ: należy unikać skojarzonego stosowania więcej niż jednego NLPZ ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
• aminoglikozydy: ibuprofen może zmniejszać klirens aminoglikozydów, dlatego ich stosowanie razem z ibuprofenem może zwiększać ryzyko nefrotoksyczności i ototoksyczności (patrz punkt 4.4).

Nie dotyczy.

mechanicznych w ruchu

Nie dotyczy.

Aktualnie dostępne są dane obejmujące około 1000 noworodków przedwcześnie urodzonych, pochodzące z piśmiennictwa dotyczącego ibuprofenu oraz z badań klinicznych z użyciem produktu Pedea. Przyczyny występowania działań niepożądanych obserwowane u noworodków przedwcześnie urodzonych są trudne do oceny, ponieważ mogą być związane zarówno z hemodynamicznymi konsekwencjami przetrwałego przewodu tętniczego, jak i z bezpośrednim działaniem ibuprofenu.

Stwierdzone działania niepożądane zostały zestawione poniżej według klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania: Częstości występowania są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100, <1/10) i niezbyt często (≥1/1000, <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często: małopłytkowość, neutropenia
Zaburzenia układu nerwowego	Często: krwotok dokomorowy, leukomalacja okołokomorowa
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często: dysplazja oskrzelowo-płucna* Często: krwotok płucny Niezbyt często: hipoksemia*
Zaburzenia żołądka i jelit	Często: martwicze zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, perforacja jelita Niezbyt często: krwotok żołądkowo-jelitowy Częstość nieznana: perforacja żołądka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często: skąpomocz, zatrzymywanie płynów, krwiomocz Niezbyt często: Ostra niewydolność nerek
Badania diagnostyczne	Bardzo często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia sodu we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Częstość nieznana: ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS)
* patrz poniżej

W klinicznej próbie leczenia obejmującej 175 noworodków urodzonych przedwcześnie przed 35 tygodniem ciąży częstość występowania dysplazji oskrzelowo-płucnej w 36 tygodniu od poczęcia wynosiła 13/81 (16%) po podaniu indometacyny w porównaniu do 23/94 (24%) po podaniu ibuprofenu.

W badaniach klinicznych, w czasie których produkt Pedea był podawany profilaktycznie w ciągu pierwszych 6 godzin życia, u 3 noworodków urodzonych przedwcześnie do 28 tygodnia ciąży wystąpiło ciężkie niedotlenienie z nadciśnieniem płucnym. Reakcja ta wystąpiła w ciągu pierwszej godziny od podania pierwszego wlewu, przy czym objawy ustępowały w ciągu 30 minut po rozpoczęciu wziewnej terapii tlenkiem azotu. Istnieją również zgłoszenia, otrzymane po wprowadzeniu produktu do obrotu, dotyczące nadciśnienia płucnego u noworodków urodzonych przedwcześnie, którym podano produkt leczniczy Pedea w jednostce opieki zdrowotnej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zanotowano żadnego przypadku przedawkowania po dożylnym podaniu ibuprofenu u noworodków przedwcześnie urodzonych.

Opisano natomiast przypadki przedawkowania u niemowląt i dzieci po doustnym podaniu ibuprofenu. Obserwowane były zahamowanie czynności OUN, napady padaczkowe, zaburzenia żołądkowo jelitowe, bradykardia, niedociśnienie tętnicze, bezdech, zaburzenie czynności nerek, krwiomocz. W znacznych przedawkowaniach (rzędu ponad 1000 mg/kg mc.) obserwowano śpiączkę, kwasicę metaboliczną oraz przemijającą niewydolność nerek. U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po zastosowaniu leczenia konwencjonalnego. W literaturze cytowany jest tylko jeden przypadek zgonu: u 16 miesięcznego dziecka, któremu podano nadmierną dawkę leku wynoszącą 469 mg/kg wystąpił nagły bezdech z napadem padaczkowym i zachłystowym zapaleniem płuc zakończony zgonem.

Postępowanie po przedawkowaniu ibuprofenu obejmuje przede wszystkim leczenie objawowe.

Przedłużone stosowanie w dawkach większych niż zalecane lub przedawkowanie może spowodować kwasicę nerkową kanalikową oraz hipokaliemię.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne produkty nasercowe, kod ATC: C01 EB16

Ibuprofen jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, który oprócz działania przeciwzapalnego wykazuje także właściwości przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Ibuprofen jest racemiczną mieszaniną enancjomerów S(+) i R(-). Wyniki badań in vivo i in vitro wskazują, że za leczniczą aktywność leku odpowiedzialny jest izomer S(+). Ibuprofen jest nieselektywnym inhibitorem cyklooksygenazy, powodującym zmniejszenie syntezy prostaglanydyn. Ponieważ prostaglandyny przyczyniają się do utrzymywania drożnego przewodu tętniczego po urodzeniu, przyjmuje się, że jest to główny mechanizm działania ibuprofenu w tym wskazaniu.

W badaniach reakcji na różne dawki produktu Pedea, którymi objęto 40 niemowląt urodzonych przedwcześnie, współczynnik zamknięcia ductus arteriosus w przypadku schematu dawkowania 10-5 5 mg/kg wynosił 75% (6/8) u niemowląt urodzonych w 27-29 tygodniu i 33% (2/6) u niemowląt urodzonych w 24-26 tygodniu.

W porównaniu z terapeutycznym użyciem leku, profilaktyczne stosowanie produktu Pedea w pierwszych 3 dniach życia (począwszy od 6 godziny po urodzeniu) u noworodków urodzonych przedwcześnie przed 28 tygodniem ciąży, prowadziło do zwiększenia częstości występowania niewydolności nerek i szkodliwego działania na czynność płuc, obejmującego hipoksję, nadciśnienie płucne, krwotok płucny. Z drugiej strony profilaktycznemu stosowaniu produktu Pedea przypisuje się zmniejszenie częstości występowania krwotoków dokomorowych stopnia III-IV oraz liczby zabiegów chirurgicznego podwiązania przetrwałego przewodu tętniczego u noworodków.

5.2 Farmakokinetyka

Dystrybucja Pomimo zaobserwowania dużej zmienności wyników w populacji noworodków przedwcześnie urodzonych, oznaczone maksymalne stężenia leku w osoczu krwi kształtowały się w zakresie 35 40 mg/l po początkowej dawce nasycającej 10 mg/kg oraz po ostatniej dawce podtrzymującej, niezależnie od wieku ciążowego lub poporodowego. Stężenia resztkowe wynoszą około 10-15 mg/l 24 godziny po podaniu ostatniej dawki 5 mg/kg. Stężenia enancjomeru S w osoczu są znacznie wyższe od stężeń enancjomeru R, co stanowi przejaw szybkiej chiralnej inwersji formy R w formę S w proporcji podobnej do obserwowanej u pacjentów dorosłych (ok. 60%).

Pozorna objętość dystrybucji wynosi średnio 200 ml/kg (62 do 350 w różnych badaniach). Centralna objętość dystrybucji może zależeć od stanu przewodu tętniczego i ulegać zmniejszeniu w miarę zamykania przewodu.

Z badań in vitro wynika, że podobnie jak i inne NLPZ ibuprofen wiąże się w dużym stopniu z albuminami osocza krwi, chociaż ilość związanego leku wydaje się być znacznie mniejsza (95 %) w porównaniu z osoczem osób dorosłych (99 %). W surowicy noworodków w procesie wiązania z albuminami ibuprofen współzawodniczy z bilirubiną, co w konsekwencji prowadzi do możliwości zwiększenia wolnej frakcji bilirubiny w przypadku dużych stężeń ibuprofenu.

Eliminacja

Szybkość eliminacji leku jest znacznie mniejsza niż u starszych dzieci i osób dorosłych, z okresem połowicznej eliminacji ocenianym na około 30 godzin (16–43). Klirens obu enancjomerów zwiększa się z wiekiem ciążowym, przynajmniej w zakresie wieku od 24 do 28 tygodni.

Zależność farmakokinetyka / farmakodynamika U noworodków przedwcześnie urodzonych ibuprofen znacznie zmniejsza stężenie prostaglandyn w osoczu oraz ich metabolitów, zwłaszcza PGE2 i 6-keto-PGF-1-alfa. U noworodków, którym podano 3 dawki ibuprofenu małe stężenia prostaglandyn utrzymywały się do 72 godzin, podczas gdy po podaniu tylko jednej dawki ibuprofenu obserwowano ich ponowny wzrost po 72 godzinach.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Poza danymi zawartymi w innych punktach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego brak jest danych z badań nieklinicznych uznanych za istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku. Poza badaniem toksyczności ostrej, nie przeprowadzono żadnych dalszych badań z użyciem produktu Pedea na młodych zwierzętach.

6.1 Substancje pomocnicze

trometamol, sodu chlorek, sodu wodorotlenek (dla dostosowania pH), kwas solny 25% (dla dostosowania pH), woda do wstrzykiwań.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami, poza wymienionymi w punkcie 6.6.

Roztwór produktu Pedea nie powinien stykać się z innymi roztworami o odczynie kwaśnym, takimi jak pewne antybiotyki lub leki moczopędne. Przed każdym podaniem produktu leczniczego należy przepłukać przewody zestawu dostępu dożylnego (patrz punkt 6.6).

6.3 Okres ważności

4 lata Aby zapobiec możliwemu zakażeniu mikrobiologicznemu, produkt należy zużyć natychmiast po pierwszym otwarciu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

2 ml roztworu w bezbarwnej ampułce ze szkła typu 1. Produkt Pedea jest dostarczany w opakowaniach zawierających 4 ampułki po 2 ml.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych podawanych pozajelitowo należy przed użyciem zobaczyć czy w ampułkach z produktem Pedea nie wytrąciły się substancje stałe oraz sprawdzić, czy ampułka nie uległa uszkodzeniu. Ampułki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego wykorzystania, stąd też niezużytą objętość leku należy usunąć jako odpad.

Nie należy stosować chlorheksydyny w celu zdezynfekowania szyjki ampułki przed otwarciem, ponieważ może ona wchodzić w reakcje z roztworem Pedea. Dlatego do odkażenia ampułki zaleca się stosowanie 60% etanolu lub 70% alkoholu izopropylowego. Po zdezynfekowaniu szyjki ampułki środkiem odkażającym, ampułkę należy otworzyć wtedy, gdy jest zupełnie sucha, aby zapobiec interakcji z roztworem Pedea.

Wymaganą objętość podawaną noworodkowi należy obliczyć na podstawie masy ciała i podać dożylnie w krótkotrwałym wlewie w ciągu 15 minut, najlepiej w postaci nie rozcieńczonej.

Do uzupełnienia objętości płynu do wlewu należy stosować wyłącznie roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%). Całkowitą objętość roztworu wystrzykniętego niemowlętom przedwcześnie urodzonym należy dostosować do całkowitej dobowej podaży płynów. Należy zazwyczaj przestrzegać maksymalnej objętości płynów 80 ml/kg/dobę w pierwszym dniu życia, stopniowo zwiększając objętość w następnych 1-2 tygodniach (o ok. 20 ml/kg masy urodzeniowej/dobę) do maksymalnej objętości 180 ml/kg masy urodzeniowej/dobę.

Aby zapobiec zetknięciu leku z jakimkolwiek roztworem o odczynie kwaśnym należy przed i po podaniu produktu Pedea przepłukać przewody zestawu dostępu dożylnego objętością 1,5 do 2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%).

Po otwarciu ampułki należy całą nie zużytą objętość leku usunąć jako odpad.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/04/284/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 lipca 2004 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29 lipca 2009