Pemazyre

Pemazyre, tabletki 4,5 mg Każda tabletka zawiera 4,5 mg pemigatynibu.

Pemazyre, tabletki 9 mg Każda tabletka zawiera 9 mg pemigatynibu.

Pemazyre, tabletki 13,5 mg Każda tabletka zawiera 13,5 mg pemigatynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka.

Pemazyre, tabletki 4,5 mg Okrągła (5,8 mm), tabletka w kolorze białym lub białawym, z literą „I” wytłoczoną po jednej stronie i „4,5” wytłoczonym po drugiej stronie.

Pemazyre, tabletki 9 mg Owalna (10×5 mm), tabletka w kolorze białym lub białawym, z literą „I” wytłoczoną po jednej stronie i „9” wytłoczonym po drugiej stronie.

Pemazyre, tabletki 13,5 mg Okrągła (8,5 mm), tabletka w kolorze białym lub białawym, z literą „I” wytłoczoną po jednej stronie i „13,5” wytłoczonym po drugiej stronie.

Stosowanie produktu leczniczego Pemazyre w monoterapii jest wskazane w leczeniu osób dorosłych z miejscowo zaawansowanym albo przerzutowym rakiem dróg żółciowych z fuzją albo rearanżacją receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2), u których wystąpiła progresja choroby po przynajmniej jednej wcześniejszej linii leczenia ogólnoustrojowego.

Leczenie powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z rakiem dróg żółciowych.

Dodatni status fuzji FGFR 2 należy stwierdzić przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Pemazyre. Ocenę dodatniego statusu fuzji FGFR 2 w próbce tkanki guza należy wykonać przy użyciu odpowiedniego badania diagnostycznego.

Dawkowanie Zalecana dawka to 13,5 mg pemigatynibu przyjmowana raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bez stosowania leku.

W przypadku nieprzyjęcia dawki pemigatynibu w ciągu czterech albo więcej godzin od planowej godziny przyjęcia dawki albo w przypadku zwymiotowania po przyjęciu dawki nie należy przyjmować dodatkowej dawki i należy przyjąć kolejną dawkę w planowym czasie.

Leczenie należy kontynuować dopóki u pacjenta nie wystąpi progresja choroby albo niemożliwa do zaakceptowania toksyczność.

W przypadku wszystkich pacjentów należy rozpocząć dietę niskofosforanową, jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wyniesie > 5,5 mg/dl oraz rozważyć zastosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów, gdy ich stężenie wyniesie > 7 mg/dl. Należy tak dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do < 7 mg/dl. Przedłużona hiperfosfatemia może spowodować wytrącanie kryształów fosforanu wapnia, co może prowadzić do hipokalcemii, mineralizacji tkanki miękkiej, skurczy mięśni, czynności napadowej, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4).

Należy rozważyć przerwanie stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów oraz diety podczas przerw w stosowaniu produktu leczniczego Pemazyre, albo w przypadku gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej normy. Ciężka hipofosfatemia może obejmować splątanie, napady drgawkowe, ogniskowe zmiany neurologiczne, niewydolność serca, niewydolność oddechową, osłabienie mięśni, rozpad mięśni szkieletowych i niedokrwistość hemolityczną (patrz punkt 4.4).

Dostosowanie dawki z powodu interakcji między lekami

Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 Podczas leczenia pemigatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, w tym soku grejpfrutowego. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Postępowanie w przypadku toksyczności

W przypadku toksyczności należy rozważyć modyfikację dawki albo wstrzymanie podawania produktu.

Poziomy zmniejszania wielkości dawek pemigatynibu zestawiono w Tabeli 1.

Tabela 1: Zalecane poziomy zmniejszania wielkości dawek pemigatynibu

Dawka	Poziomy zmniejszania wielkości dawek
	Po raz pierwszy	Po raz drugi
13,5 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bez stosowania leku	9 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bez stosowania leku	4,5 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bez stosowania leku

Leczenie należy trwale przerwać, jeżeli pacjent nie toleruje dawki 4,5 mg pemigatynibu raz na dobę.

Modyfikacje dawki w przypadku hiperfosfatemii przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2: Modyfikacje dawki w przypadku hiperfosfatemii

Działanie niepożądane	Modyfikacja dawki pemigatynibu
> 5,5 mg/dl – ≤ 7 mg/dl	• Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu.
> 7 mg/dl – ≤ 10 mg/dl	• Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki stemenieynibu, anóeżywrourowzcy,snoseżwarnizpocząobniżającegop ęż igat fosfor nalw szpociąć talo y oe leku ć cotygodniowe monitorowanie stężenia fosforanów w surowicy, w razie potrzeby należy dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów, do momentu aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do < 7 mg/dl. • Należy wstrzymać podawanie pemigatynibu, jeżeli stężenie nie powróci do < 7 mg/dl w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia obniżającego stężenie fosforanów; stosowanie pemigatynibu i leku obniżającego stężenie fosforanów należy rozpocząć ponownie w tej samej wielkości dawki, gdy stężenie powróci do < 7 mg/dl. • Po ponownym wystąpieniu stężenia fosforanów w surowicy > 7 mg/dl podczas stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów dawkę pemigatynibu należy zmniejszyć o jeden poziom.
>10 mg/dl.	• Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu, należy rozpocząć stosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów w surowicy, należy rozpocząć cotygodniowe monitorowanie stężenia fosforanów w surowicy i w razie potrzeby należy dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów, do momentu aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do < 7 mg/dl. • Należy wstrzymać podawanie pemigatynibu, jeżeli stężenie będzie utrzymywać się na poziomi > 10 mg/dl przez tydzień; po wystąpieniu stężenia fosforanów w surowicy < 7 mg/dl należy ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu i leku obniżającego stężenie fosforanów o jeden poziom dawki niżej. • W przypadku ponownego wystąpienia stężenia fosforanów w surowicy > 10 mg/dl po dwóch obniżeniach dawki, należy ostatecznie zakończyć stosowanie pemigatynibu.

Modyfikacje dawki w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Modyfikacje dawki w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki

Działanie niepożądane	Modyfikacja dawki pemigatynibu
Choroba bezobjawowa	• Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu. Monitorowanie należy prowadzić jak opisano w punkcie 4.4.
Umiarkowane zmniejszenie oktrrośgowadzeosta onćjlepszas so y ci wina ni r (śa wzroku 20/40 albo lepsza albo zmniejszenie widzenia o ≤ 3 linie względem punktu początkowego); ograniczenie wykonywania złożonych czynności dnia codziennego.	• Należy przerwać stosowanie pemigatynibu do ustąpienia objawów. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu należy ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu w kolejnej niższej wielkości dawki. • W przypadku wznowy, utrzymywania się objawów albo braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowania pemigatynibu na podstawie oceny statusu klinicznego.
Działanie niepożądane	Modyfikacja dawki pemigatynibu
Znaczne zmniejszenie ostrości widzenia (najlepsza skorygowana ostrość wzroku gorsza niż 20/40 albo zmniejszenie widzenia o > 3 linie względem punktu początkowego do maksymalnie 20/200); ograniczenie wykonywania czynności dnia codziennego.	• Należy przerwać stosowanie pemigatynibu do ustąpienia objawów. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym oadwnipomiożma ponownieejozpocząć stosowanie pemigatynibub daa u z o ny dawki niż r . • W przypadku wznowy, utrzymywania się objawów albo braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowanie pemigatynibu na podstawie statusu klinicznego.
Ostrość widzenia gorsza niż 20/200 w oku objętym chorobą; ograniczenie wykonywania czynności dnia codziennego.	• Należy przerwać stosowanie pemigatynibu do ustąpienia objawów. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu można ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu o dwa poziomy dawki niżej. • W przypadku wznowy, utrzymywania się objawów albo braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowania pemigatynibu na podstawie oceny statusu klinicznego.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Dawka pemigatynibu jest taka sama w przypadku pacjentów w podeszłym wieku, jak u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek albo schyłkową niewydolnością nerek (end stage renal disease, ESRD), którzy poddawani są hemodializom. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pemazyre u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania Produkt leczniczy Pemazyre przeznaczony jest do podania doustnego. Tabletki należy przyjmować mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Pacjenci nie powinni rozgniatać, żuć, łamać ani rozpuszczać tabletek. Pemigatynib można przyjmować niezależnie od posiłków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5).

Hiperfosfatemia Hiperfosfatemia to działanie farmakodynamiczne oczekiwane w przypadku podania pemigatynibu (patrz punkt 5.1). Przedłużona hiperfosfatemia może spowodować wytrącanie kryształów fosforanu wapnia, co może prowadzić do hipokalcemii, mineralizacji tkanki miękkiej, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczy mięśni, czynności napadowej, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia pemigatynibem obserwowano mineralizację tkanki miękkiej, w tym zwapnienie, wapnicę skóry i kalcyfilaksję niemocznicową.

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku hiperfosfatemii obejmują ograniczanie fosforanów w diecie, przyjmowanie leków obniżających stężenie fosforanów i modyfikacje dawki w razie potrzeb (patrz punkt 4.2). Leki obniżające stężenie fosforanów przyjmowało 19% pacjentów w trakcie leczenia pemigatynibem (patrz punkt 4.8).

Hipofosfatemia Należy rozważyć przerwanie stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów oraz diety podczas przerw w stosowaniu pemigatynibu albo w przypadku gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej normy. Ciężka hipofosfatemia może obejmować splątanie, napady drgawkowe, ogniskowe zmiany neurologiczne, niewydolność serca, niewydolność oddechową, osłabienie mięśni, rozpad mięśni szkieletowych i niedokrwistość hemolityczną (patrz punkt 4.2). Działania związane z hipofosfatemią miały stopień ≥ 3 w przypadku 14,3% uczestników. Żadne ze zdarzeń nie było ciężkie, nie prowadziło do zakończenia leczenia ani zmniejszenia dawki. U 1,4% uczestników wstrzymano dawkowanie.

W przypadku pacjentów z hiperfosfatemią albo hipofosfatemią zaleca się dodatkowe ścisłe monitorowanie i obserwację kontrolną pod kątem deregulacji mineralizacji kości.

Surowicze odwarstwienie siatkówki Pemigatynib może powodować działania związane z surowiczym odwarstwieniem siatkówki, które mogą obejmować takie objawy jak niewyraźne widzenie, męty ciała szklistego albo fotopsja (patrz punkt 4.8). Może to w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7).

Należy przeprowadzać badanie okulistyczne, w tym optyczną tomografię koherentną (optical coherence tomography, OCT), przed rozpoczęciem leczenia i co dwa miesiące przez pierwszych sześć miesięcy leczenia, a następnie co trzy miesiące, oraz w trybie pilnym w przypadku wystąpienia objawów związanych ze wzrokiem w dowolnym momencie. W przypadku działań związanych z surowiczym odwarstwieniem siatkówki należy postępować według wytycznych dotyczących modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

W trakcie trwania badania klinicznego nie prowadzono żadnego rutynowego monitorowania, w tym OCT, w celu wykrycia bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki; częstość występowania bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki w przypadku stosowania pemigatynibu nie jest więc znana.

Należy dokładnie rozważyć kwestię w przypadku pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami oka takimi jak zaburzenia siatkówki, w tym w szczególności centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej i pozostałej części siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki.

Suchość oczu Pemigatynib może powodować zespół suchego oka (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni stosować środki łagodzące podawane do oka w celu zapobiegania wystąpieniu albo leczenia zespołu suchego oka w razie potrzeb.

Toksyczny wpływ na zarodek i płód Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach (patrz punkt 5.3) ustalono, że pemigatynib podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia pemigatynibem i przez tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjentów płci męskiej, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia pemigatynibem i przez przynajmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi Pemigatynib może powodować podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy poprzez zmniejszenie sekrecji kanalikowej kreatyniny w nerkach; może to nastąpić z powodu inhibicji transporterów nerkowych OCT2 i MATE1 oraz może nie wpływać na przesączanie kłębuszkowe. W pierwszym cyklu stężenie kreatyniny w surowicy wzrosło (średni wzrost o 0,2 mg/dl) i osiągnęło stan stacjonarny przed Dniem 8., a następnie obniżyło się w trakcie siedmiu dni bez leczenia (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć oznaczenie alternatywnych markerów czynności nerek w przypadku obserwacji utrzymującego się podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej Należy unikać jednoczesnego stosowania pemigatynibu z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.5). Pacjentów należy poinformować, aby unikali spożywania grejpfrutów i picia soku grejpfrutowego podczas przyjmowania pemigatynibu.

Jednoczesne stosowanie silnych albo umiarkowanych induktorów CYP3A4 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania pemigatynibu z silnymi albo umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego Z uwagi na to, że pacjenci z nieleczonymi albo postępującymi przerzutami do mózgu lub pozostałych części ośrodkowego układu nerwowego nie byli włączani do badania, nie oceniono skuteczności w tej populacji i nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania; oczekuje się jednak, że przenikanie pemigatynibu przez barierę krew-mózg jest niskie (patrz punkt 5.3).

Antykoncepcja Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach ustalono, że produkt leczniczy Pemazyre podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym stosujące produkt leczniczy Pemazyre należy poinformować, że nie wolno im zajść w ciążę, a mężczyzn stosujących produkt leczniczy Pemazyre należy poinformować o tym, że nie wolno im spłodzić dziecka w trakcie leczenia. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania produktu leczniczego Pemazyre i przez tydzień po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

Test ciążowy Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, żeby wykluczyć ciążę.

Wpływ innych produktów leczniczych na pemigatynib

Silne inhibitory CYP3A4 Silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol 200 mg raz na dobę) spowodował zwiększenie średniej geometrycznej AUC pemigatynibu o 88% (90% CI wynoszący 75%, 103%), co może powodować zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych pemigatynibu. Dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

Induktory CYP3A4 Silny induktor CYP3A4 (ryfampina 600 mg raz na dobę) spowodował zmniejszenie średniej geometrycznej AUC pemigatynibu o 85% (90% CI wynoszący 84%, 86%), co może powodować zmniejszenie skuteczności pemigatynibu. Podczas leczenia pemigatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, ryfampicyny; patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W razie potrzeby należy stosować inne induktory enzymów (np. efawirenz) pod ścisłym nadzorem.

Inhibitory pompy protonowej Stosunki średnich geometrycznych pemigatynibu (90% CI) dla Cmax i AUC wyniosły odpowiednio 65,3% (54,7, 78,0) oraz 92,1% (88,6, 95,8) po podaniu go zdrowym uczestnikom jednocześnie z esomeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w odniesieniu do podania samego pemigatynibu. Jednoczesne podanie inhibitora pompy protonowej (esomeprazolu) nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na pemigatynib. U ponad jednej trzeciej pacjentów, którym podano inhibitory pompy protonowej, zaobserwowano jednak istotne zmniejszenie ekspozycji na pemigatynib. Należy unikać stosowania inhibitorów pompy protonowej u pacjentów przyjmujących pemigatynib (patrz punkt 4.4).

Antagoniści receptora H2 Jednoczesne podanie ranitydyny nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na pemigatynib.

Wpływ pemigatynibu na inne produkty lecznicze

Wpływ pemigatynibu na substraty CYP2B6 Wyniki badań in vitro wskazują, że pemigatynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podanie pemigatynibu z substratami CYP2B6 (np. cyklofosfamidem, ifosfamidem, metadonem, efawirenzem) może zmniejszyć ich ekspozycję. Zaleca się ścisły nadzór kliniczny w przypadku podawania pemigatynibu z tymi produktami leczniczymi albo dowolnym substratem CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym.

Wpływ pemigatynibu na substraty P-glikoproteiny W warunkach in vitro pemigatynib jest inhibitorem P-glikoproteiny. Jednoczesne podawanie pemigatynibu z substratami P-glikoproteiny (np. digoksyny, dabigatranu, kolchicyny) może zwiększyć ich ekspozycję, a tym samym ich toksyczność. Niezależnie od kolejności podania między podaniem pemigatynibu a podaniem substratów P-glikoproteiny o wąskim indeksie terapeutycznym musi upłynąć przynajmniej sześć godzin.

Antykoncepcja w przypadku mężczyzn i kobiet, kobiet w wieku rozrodczym Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach ustalono, że pemigatynib podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym stosujące pemigatynib należy poinformować, że nie wolno im zajść w ciążę, a mężczyzn stosujących pemigatynib należy poinformować o tym, że nie wolno im spłodzić dziecka w trakcie leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania pemigatynibu i przez tydzień po zakończeniu leczenia. Wpływ pemigatynibu na metabolizm i skuteczność produktów antykoncepcyjnych nie został zbadany, dlatego też należy stosować metody barierowe jako dodatkową metodę antykoncepcji, aby zapobiegać ciąży.

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pemigatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie danych uzyskanych w badaniu na zwierzętach i danych farmakologicznych pemigatynibu, produktu Pemazyre nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pemigatynibu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, żeby wykluczyć ciążę.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemigatynib albo jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania produktu leczniczego Pemazyre i przez tydzień po zakończeniu leczenia.

Płodność Brak danych dotyczących wpływu pemigatynibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu pemigatynibu na płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). Na podstawie właściwości farmakologicznych pemigatynibu nie można wykluczyć zaburzeń dotyczących płodności u mężczyzn i kobiet.

Pemigatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze stosowaniem pemigatynibu powiązywano działania niepożądane takie jak zmęczenie i zaburzenia widzenia. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były hiperfosfatemia (60,5%), łysienie (49,7%), biegunka (47,6%), toksyczny wpływ na paznokcie (44,9%), zmęczenie (43,5%), nudności (41,5%), zapalenie jamy ustnej (38,1%), zaparcie (36,7%), nieprawidłowe odczuwanie smaku (36,1%), suchość w jamie ustnej (34,0%), ból stawów (29,9%), zespół suchego oka (27,9%), hipofosfatemia (23,8%), suchość skóry (21,8%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (16,3%).

Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były hiponatremia (2,0%) i podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (1,4%). Żadne ciężkie działanie niepożądane nie doprowadziło do zmniejszenia dawki pemigatynibu. Jedno ciężkie działanie niepożądane – hiponatremia (0,7%) – doprowadziło do wstrzymania podawania. Jedno ciężkie działanie niepożądane

• podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (0,7%) – doprowadziło do zakończenia podawania.

Ciężkimi działaniami niepożądanymi dotyczącymi zaburzeń oka były odwarstwienie siatkówki (0,7%), forma nietętnicza przedniej neuropatii niedokrwiennej nerwu wzrokowego (0,7%) i zamknięcie tętnicy siatkówki (0,7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono w Tabeli 4. Kategorie częstości to bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 4: Działania niepożądane zgłaszane podczas prowadzenia badań klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hiponatremia, hiperfosfatemiaa, hipofosfatemiab
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Nieprawidłowe odczuwanie smaku
Zaburzenia oka	Bardzo często	Suchość oczu
	Często	Surowicze odwarstwienie siatkówkic, zaewlyrniźnre wódzkinpe,nniciprowade,owynipa e a e og iw e iu k e k awit ł wzrost rzęs
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, zapalenie jamy ustnej, biegunka, zaparcie, suchość w jamie ustnej
Zodskzenea skóry i tkankip aburórni j	Bardzo często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo podeszwowej, toksyczny wpływ na paznokcied, łysienie, suchość skóry
	Często	Nieprawidłowy wzrost włosów
	Niezbyt często	Zwapnienie skóry
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Wzrost stężenia kreatyniny we krwi

a W tym hiperfosfatemia i podwyższenie stężenia fosforu we krwi. Patrz „Hiperfosfatemia” poniżej. b W tym hipofosfatemia i obniżenie stężenia fosforu we krwi c W tym surowicze odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, pogrubienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, fałdy naczyniówkowo-siatkówkowe, blizna naczyniówkowo-siatkówkowa oraz zwyrodnienie plamki. Patrz „Surowicze odwarstwienie siatkówki” poniżej. d W tym toksyczny wpływ na paznokcie, zaburzenia dotyczące paznokci, odbarwienie paznokci, dystrofia paznokci, przerost paznokci, powstawanie bruzd na paznokciach, zakażenia paznokci, onychalgia, łamliwość paznokci, onycholiza, onychomadeza, onychomykoza i zanokcica

Opis wybranych działań niepożądanych

Hiperfosfatemia Hiperfosfatemię zgłoszono u 60,5% wszystkich pacjentów leczonych pemigatynibem. Hiperfosfatemia powyżej 7 mg/dl i 10 mg/dl wystąpiła odpowiednio u 27,2% i 0,7% pacjentów. Hiperfosfatemia zazwyczaj rozwija się w ciągu pierwszych 15 dni. Żadne z działań nie miało stopnia ≥ 3, nie było poważne ani nie prowadziło do zakończenia stosowania pemigatynibu. U 1,4% pacjentów wstrzymano podawanie, a u 0,7% pacjentów zmniejszono wielkość dawki. Te wyniki wskazują, że ograniczenie fosforanów w diecie lub podanie leku obniżającego stężenie fosforanów wraz z tygodniową przerwą w podawaniu były skutecznymi strategiami postępowania w przypadku tego efektu docelowego pemigatynibu.

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku hiperfosfatemii podano w punktach 4.2 i 4.4.

Surowicze odwarstwienie siatkówki Surowicze odwarstwienie siatkówki wystąpiło u 4,8% wszystkich pacjentów leczonych pemigatynibem. Działania były głównie stopnia 1. albo 2. (4,1%); działania stopnia ≥ 3. i poważne działania w tym odwarstwienie siatkówki wystąpiły u jednego pacjenta (0,7%). Dwa działania niepożądane związane z surowiczym odwarstwieniem siatkówki (0,7%) i odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki (0,7%) doprowadziło do wstrzymania podawania. Żadne z działań nie prowadziło do zmniejszenia dawki ani zakończenia podawania.

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki podano w punktach 4.2 i 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak danych dotyczących przedawkowania pemigatynibu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EN02

Pemigatynib jest inhibitorem kinazy FGFR1, 2 i 3, który powoduje inhibicję fosforylacji FGFR i aktywności szlaku sygnałowego oraz zmniejsza żywotność komórkową komórek, w których występują zmiany genetyczne w obrębie FGFR, w tym mutacje punktowe, amplifikacje oraz fuzje i rearanżacje. Fuzje albo rearanżacje FGFR2 są silnymi czynnikami onkogennymi i najczęstszymi zmianami w obrębie FGFR, występującymi w większości przypadków samodzielnie, w 10–16% raka z nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych.

Działanie farmakodynamiczne

Fosforan w surowicy Pemigatynib spowodował podwyższenie stężenia fosforanów w surowicy na skutek inhibicji FGFR. W badaniach klinicznych dotyczących pemigatynibu leki obniżające stężenie fosforanów i modyfikacje dawki były dopuszczalne w celu leczenia hiperfosfatemii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

Badania kliniczne Badanie FIGHT-202 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Pemazyre u wcześniej leczonych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym albo nieresekcyjnym rakiem dróg żółciowych. Populacja objęta analizą skuteczności składa się z 108 pacjentów (107 pacjentów z rakiem wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), u których nastąpiła progresja choroby po przynajmniej jednym wcześniejszym leczeniu i u których występuje fuzja albo rearanżacja FGFR2 potwierdzona w ramach badania przeprowadzonego w laboratorium centralnym.

Pacjenci przyjmowali produkt leczniczy Pemazyre w 21-dniowych cyklach składających się z przyjmowania dawki doustnej 13,5 mg raz na dobę przez 14 dni, po których następowało siedem dni bez leczenia. Produkt leczniczy Pemazyre był podawany do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Głównymi punktami końcowymi oceny skuteczności były wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (duration of response, DoR) określone według kryteriów RECIST w wersji 1.1 przez niezależną komisję weryfikacyjną (independent review committee, IRC).

Mediana wieku wynosiła 55,5 lat (zakres od 26 do 77 lat), 23,1% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, 61,1% pacjentów stanowiły kobiety, a 73,1% pacjentów stanowiły osoby rasy kaukaskiej. W przypadku większości pacjentów (95,4%) stan sprawności według skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) w punkcie początkowym wynosił 0 (42,6 %) albo 1 (52,8 %). U wszystkich pacjentów zastosowano wcześniej przynajmniej jedną linie leczenia ogólnoustrojowego, u 27,8% zastosowano wcześniej dwie linie leczenia, a u 12,0% zastosowano wcześniej przynajmniej trzy linie leczenia. U 96% pacjentów zastosowano wcześniej schemat leczenia oparty na platynie, w tym u 78% zastosowano wcześniej gemcytabinę + cisplatynę.

Wyniki dotyczące skuteczności zestawiono w Tabeli 5.

Mediana całkowitego czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 2,-69 miesiąca (zakres od 0,7 do 16,6 miesiąca).

Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności

	Kohorta A (fuzja albo rearanżacja FGFR2) Populacja kwalifikująca się do oceny pod kątem skuteczności (N = 108)
ORR (95% CI)	37,0% (27,94, 46,86)
Odpowiedź całkowita (N)	2,8% (3)
Odpowiedź częściowa (N)	34,3% (37)
Mediana czasu trwania odpowiedzi (w miesiącach; 95% CI)a	9,13 (6,01, 14,49)
Estymatory Kaplana-Meiera czasu trwania odpowiedzi (95% CI)
3 miesiące	100,0 (100,0, 100,0)
6 miesięcy	67,8 (50,4, 80,3)
9 miesięcy	50,5 (33,3, 65,4)
12 miesięcy	41,2 (24,8, 56,8)

ORR - CR+PR CI = przedział ufności (confidence interval) Uwaga: Dane uzyskano według kryteriów RECIST w wersji 1.1 od IRC, a odpowiedzi całkowite i częściowe są potwierdzone. a 95% CI obliczono metodą Brookmeyera i Crowleya Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu klinicznym dotyczącym pemigatynibu 23,1% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 4,6% pacjentów było w wieku przynajmniej 75 lat. Nie wykryto żadnej różnicy dotyczącej odpowiedzi w zakresie skuteczności między tymi pacjentami a pacjentami w wieku < 65 lat. Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pemazyre we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka dróg żółciowych. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Pemigatynib wykazuje farmakokinetykę liniową w przypadku dawki w zakresie 1–20 mg. Po podaniu doustnym produktu leczniczego Pemazyre 13,5 mg raz na dobę stan stacjonarny osiągano przed czwartym dniem, a średnia geometryczna współczynnika akumulacji wynosiła 1,6. Średnia geometryczna AUC 0-24h w stanie stacjonarnym wynosiła 2620 nM h (54% CV), a wartość Cmax wynosiła 236 nM (56% CV) dla dawki 13,5 mg raz na dobę.

Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu (tmax) wynosiła od jednej do dwóch godzin. Nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce pemigatynibu po podaniu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu i dużej liczbie kalorii (800–1000 kalorii, przy czym około 50% całkowitej wartości kalorycznej pochodziło z tłuszczu) u pacjentów z chorobą nowotworową.

Dystrybucja Pemigatynib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 90,6%, w większości z albuminą. Szacunkowa pozorna objętość dystrybucji wynosiła 235 l (60,8%) w przypadku pacjentów z chorobą nowotworową.

Metabolizm W warunkach in vitro pemigatynib jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Po podaniu doustnym pojedynczej znakowanej izotopowo dawki 13,5 mg pemigatynibu, pemigatynib w postaci niezmienionej był główną cząsteczką związaną z lekiem w osoczu i nie zaobserwowano metabolitów > 10% całkowitej ilości krążącej substancji radioaktywnej.

Eliminacja Po podaniu doustnym pemigatynibu w dawce 13,5 mg raz na dobę pacjentom z chorobą nowotworową średnia geometryczna okresu półtrwania (t½) wynosiła 15,4 (51,6% CV) godzin, a średnia geometryczna klirensu pozornego (CL/F) wynosiła 10,6 l/h (54% CV).

Wydalanie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej znakowanego izotopowo pemigatynibu 82,4% dawki odzyskano z kału (1,4% w postaci niezmienionej), a 12,6% z moczu (1% w postaci niezmienionej).

Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pemigatynibu oceniono w badaniu dotyczącym zaburzeń czynności nerek u uczestników bez zaburzeń czynności nerek (GFR ≥ 90 ml/min), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min i niepoddawanych hemodializom) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (end stage renal disease, ESRD; GFR < 30 ml/min i poddawanych hemodializom). U uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stosunki średnich geometrycznych (90% CI) w porównaniu do grupy kontrolnej bez zaburzeń wyniosły 64,6% (44,1%, 94,4%) dla Cmax i 159% (95,4%, 264%) dla AUC0-∞. U uczestników z ESRD przed hemodializą stosunki średnich geometrycznych (90% CI) wyniosły 77,5% (51,2%, 118%) dla C max i 76,8% (54,0%, 109%) dla AUC0-∞. U uczestników z ESRD po hemodializie stosunki średnich geometrycznych (90% CI) wyniosły 90,0% (59,3%, 137%) dla C i 91,3% (64,1%, 130%) dla max AUC 0-∞. Na podstawie tych wyników dawkę pemigatynibu należy zmniejszyć w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę pemigatynibu oceniono w badaniu dotyczącym zaburzeń czynności wątroby u uczestników bez zaburzeń czynności wątroby, z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha). U uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosunki średnich geometrycznych (90% CI) w porównaniu do grupy kontrolnej bez zaburzeń wyniosły 96,7% (59,4%, 157%) dla Cmax i 146% (100%, 212%) dla AUC 0-∞. U uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosunki średnich geometrycznych (90% CI) wyniosły 94,2% (68,9%, 129%) dla C max i 174% (116%, 261%) dla AUC0-∞. Na podstawie tych wyników nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę pemigatynibu należy zmniejszyć jednak w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Interakcje

Substraty CYP Pemigatynib w klinicznie istotnych stężeniach nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 ani induktorem CYP1A2 i CYP3A4.

Transportery Pemigatynib jest substratem zarówno P-glikoproteiny, jak i BCRP. Nie oczekuje się, że inhibitory P-glikoproteiny czy BCRP wpłyną na ekspozycję na pemigatynib w klinicznie istotnych stężeniach.

W warunkach in vitro pemigatynib jest inhibitorem OATP1B3, OCT2 i MATE1. Inhibicja OCT2 może spowodować podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ogólnoustrojowa Najbardziej istotne wyniki po podaniu dawek wielokrotnych pemigatynibu szczurom i małpom, w tym hiperfosfatemię, dysplazję nasady kości i mineralizację tkanki miękkiej, przypisywano zamierzonym właściwościom farmakologicznym pemigatynibu (inhibicja FGFR1, FGFR2 i FGFR3); niektóre z tych wyników obserwowano przy ekspozycjach (AUC) na dawki mniejsze niż terapeutyczne. Mineralizację zaobserwowano w wielu tkankach, w tym w nerkach, żołądku, tętnicach, jajnikach (wyłącznie u małp) i oczach (w rogówce, wyłącznie u szczurów). Mineralizacja tkanki miękkiej była nieodwracalna, a mineralizacja nasady kości i chrząstki stawowej była odwracalna. Ponadto zaobserwowano zmiany w szpiku kostnym (u szczurów) i w nerkach.

Genotoksyczność Pemigatynib nie wykazał działania mutagennego w bakteryjnym teście mutagenności, działania klastogennego w teście pod kątem aberracji chromosomowych in vitro, ani nie spowodował indukcji mikrojąder szpiku kostnego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów.

Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących działania karcynogennego pemigatynibu.

Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono żadnych ukierunkowanych badań nad pemigatynibem na zwierzętach w celu dokonania oceny wpływu pemigatynibu na płodność. W badaniach dotyczących toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych doustne podanie pemigatynibu nie wywoływało żadnych zależnych od dawki działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych.

Toksyczność rozwojowa U szczurów podanie pemigatynibu w dawce ≥ 0,3 mg/kg/dobę w okresie organogenezy skutkowało utratą zarodka po zagnieżdżeniu w 100% przypadków. W przypadku dawki 0,1 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie zniekształceń szkieletu płodu i zmian w obrębie głównych naczyń krwionośnych, zmniejszenie osyfikacji i zmniejszenie masy ciała płodu. Ekspozycja w przypadku tej dawki stanowi około 20% klinicznej ekspozycji w przypadku maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 13,5 mg na podstawie AUC.

Bezpieczeństwo farmakologiczne W warunkach in vitro wartość IC50 pemigatynibu w odniesieniu do hamowania hERG wyniosła > 8 μM (najwyższe możliwe stężenie na podstawie rozpuszczalności) i jest ona > 360-krotnie większa niż kliniczne niezwiązane Cmax w stanie stacjonarnym w przypadku dawki 13,5 mg. W warunkach in vivo nie uzyskano niekorzystnych wyników ocen bezpieczeństwa farmakologicznego pemigatynibu, w tym w ramach badań in vivo dotyczących czynności układu oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego u szczurów i badań układu sercowo-naczyniowego u małp.

6.1 Substancje pomocnicze

Celuloza mikrokrystaliczna (E-460) Skrobi glikolan sodowy (typu A) Magnezu stearynian (E-572)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/Al zawierający 14 tabletek. Pudełko tekturowe zawierające 14 albo 28 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. Podmiot odpowiedzialny

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

Pemazyre, tabletki 4,5 mg EU/1/21/1535/001 EU/1/21/1535/002

Pemazyre, tabletki 9 mg EU/1/21/1535/003 EU/1/21/1535/004

Pemazyre, tabletki 13,5 mg EU/1/21/1535/005 EU/1/21/1535/006

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 marca 2021 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16 lutego 2024 r.