Pemetrexed medac

Pemetrexed medac 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci soli 2,5-sodowej pemetreksedu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda 100 mg fiolka zawiera około 11 mg sodu.

Pemetrexed medac 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci soli 2,5-sodowej pemetreksedu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda 500 mg fiolka zawiera około 54 mg sodu.

Pemetrexed medac 1000 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera 1000 mg pemetreksedu (w postaci soli 2,5-sodowej pemetreksedu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda 1000 mg fiolka zawiera około 108 mg sodu.

Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6) każda fiolka zawiera roztwór pemetreksedu o stężeniu 25 mg/mL.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Proszek o barwie od białej do jasnożółtej.

Złośliwy międzybłoniak opłucnej

Pemetrexed medac w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Pemetrexed medac w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

Produkt Pemetrexed medac jest wskazany do stosowania w monoterapii podtrzymującej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).

Pemetrexed medac jest wskazany do stosowania w monoterapii drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

Produkt Pemetrexed medac można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.

Dawkowanie

Pemetreksed w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka produktu Pemetrexed medac wynosi 500 mg/m² powierzchni ciała (pc.). Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m² pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed podaniem cisplatyny i(lub) po jej podaniu (szczegółowe dane na temat dawkowania cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).

Pemetreksed w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka produktu Pemetrexed medac wynosi 500 mg/m² pc. Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia.

Premedykacja W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać 4 mg deksametazonu podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

W celu zmniejszenia toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek w dawce 350 - 1000 µg. W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowy preparat witaminy B 12 w dawce1000 µg. Kolejne wstrzyknięcia witaminy B12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu.

Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynność nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1500 komórek/mm³, liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm³, klirens kreatyniny ≥ 45 mL/min.

Bilirubina całkowita powinna być ≤ 1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. Fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) powinny być ≤ 3 razy górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT ≤ 5-krotnie przekraczające wartości uznane za prawidłowe.

Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności pozahematologicznej. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu Pemetrexed medac w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną.

Tabela 1 - Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów < 500/mm³ i najmniejsza liczba płytek ≥50 000/mm³	75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm³ bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów	75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm³ oraz krwawieniea bez względu na to, jaka jest najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów	50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny)

a Zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute. Jeżeli wystąpią pozahematologiczne działania toksyczne ≥ 3. stopnia (z wyjątkiem toksyczności wneaurrtoolśocgi iscpzrnzeejd),lnecazleeżnyiaplruzbernwiżasćzsytcohs.oPwoannoiewpneemleectrzeeknsieednualaeżżydoropzopworcoztąućozcgeondinanieyczhwpyatryacmzneytrmówi do z tabeli 2.

Tabela 2 - Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – pozahematologiczne działania toksyczne a,b
	Dawka pemetreksedu (mg/m²)	Dawka cisplatyny (mg/m²)
Jakiekolwiek działania toksyczne stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4.	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4.	50% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki

a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute b Bez objawów toksyczności neurologicznej

Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę pemetreksedu i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

Tabela 3 - Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie działań toksycznych wg CTCa	Dawka pemetreksedu (mg/m²)	Dawka cisplatyny (mg/m²)
0-1	100% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
2	100% poprzedniej dawki	50% poprzedniej dawki

a CTC – Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

Leczenie pemetreksedem należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią hematologiczne lub inne działania toksyczne stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Należy stosować ogólne zalecenia dotyczące redukcji dawkowania.

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Pemetrexed medac u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (w zaleceniach uwzględniono wzór Cockrofta i Gaulta lub pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥45 mL/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 mL/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, bilirubiną całkowitą, a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz pacjentów z określonymi objawami zaburzenia czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby).

Sposób podawania

Produkt Pemetrexed medac podaje się dożylnie. Produkt Pemetrexed medac należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego Pemetrexed medac oraz instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu Pemetrexed medac przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).

Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

Pemetreksed może wywoływać mielosupresję objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy bezwzględna liczba neutrofilów wzrośnie do poziomu ≥ 1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi wzrośnie do poziomu ≥ 100 000 komórek/mm³. Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości bezwzględnej liczby neutrofilów i płytek krwi i maksymalnej toksyczności pozahematologicznej (patrz punkt 4.2).

U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniej działań toksycznych oraz zmniejszenie częstości występowania toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia działań toksycznych (patrz punkt 4.2).

Opisywano odczyny skórne u pacjentów, którzy przed leczeniem nie otrzymywali kortykosteroidów. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2).

W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 mL/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 mL/min (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 mL/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy w dawce > 1,3 g na dobę na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie eliminacji na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).

Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U wielu pacjentów w tej grupie stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie lub współistniejące nadciśnienie tętnicze lub cukrzycę. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia).

Nie określono działania pemetreksedu u pacjentów z obecnością płynu w tak zwanej trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza. W badaniu 2. fazy u 31 pacjentów z guzami litymi i stałą objętością płynu w trzeciej przestrzeni nie obserwowano różnic pod względem klirensu ani stężenia osoczowego z uwzględnieniem dawki w porównaniu z analogicznymi wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego można rozważyć wykonanie drenażu płynu w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak nie jest to zawsze konieczne.

Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed leczeniem i (lub) po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie leczenie przeciwwymiotne i nawodnienie.

Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, współistniały czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8).

U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się immunosupresję. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo unikali prokreacji podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

U pacjentów poddawanych radioterapii przed leczeniem pemetreksedem, w trakcie leczenia, lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki popromiennego śródmiąższowego zapalenia płuc. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków radiouczulających.

U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii, zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych.

Substancje pomocnicze

Pemetrexed medac 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę 100 mg, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Pemetrexed medac 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu na fiolkę 500 mg, co odpowiada 2,70% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Pemetrexed medac 1000 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Produkt leczniczy zawiera 108 mg sodu na fiolkę 1000 mg, co odpowiada 5,40% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może prowadzić do wydłużenia okresu eliminacji pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

Równoczesne stosowanie pemetreksedu z inhibitorami OAT3 (transportera anionów organicznych 3) (np. probenecydem, penicyliną, inhibitorami pompy protonowej (IPP)) prowadzi do wydłużenia okresu eliminacji pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami.

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 mL/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, np. ibuprofenu w dawce >1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥ 1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu, a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zachować szczególną ostrożność w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego w kojarzeniu z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 mL/min).

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 mL/min) należy unikać skojarzonego stosowania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).

Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy przerwać stosowanie tych leków na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest skojarzone stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego.

Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Na podstawie badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed eliminacji leków w układach enzymatycznych CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych

Ze względu na zwiększone zagrożenie powikłaniami zatorowo-zakrzepowymi u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania parametrów układu krzepnięcia u pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi doustnych leków przeciwzakrzepowych.

Skojarzone stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3).

Skojarzone stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia ogólnoustrojowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta. Ryzyko jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli są dostępne (np. przeciwko poliomyelitis) (patrz punkt 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w okresie ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okaże się to konieczne (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć występowania działań niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matek leczonych pemetreksedem. Podczas leczenia pemetreksedem należy przerwać karmienie piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.

Nie przeprowadzano badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w leczeniu skojarzonym należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, znużenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i martwica rozpływna naskórka.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 4. wymieniono niepożądane działania niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego obserwowane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną, w głównych badaniach rejestracyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Niepożądane działania leku wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania określono w następujących kategoriach: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego, obserwowanych w głównych badaniach rejestracyjnych: JMEI (ALIMTA w porównaniu z docetakselem), JMDB (ALIMTA i cisplatyna w porównaniu z produktem GEMZAR i cisplatyną, JMCH (ALIMTA łącznie z cisplatyną w porównaniu z cisplatyną), JMEN i PARAMOUNT (pemetreksed łącznie z najlepszym leczeniem objawowym w porównaniu z placebo stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem objawowym) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniaczepasożytni	Zakażeniea Zarpalenieg a dła	Sepsab			Zapalenie skanyiit kórk podskórnej
Zaburzenia khwinnukło ducr ło i eg a	Neutropenia Leukopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	Gorączka neutropeniczn a Zmniejszenie liczby płytek krwi	Pancytopenia	Niedokrwistoś ć hemolityczna o podłożu immunologicz nym
Zaburzenia umłmdu ologiczi k a un nego		Nadwrażliwoś ć		Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego		Zaburzenia smukopatiaNear u nerwów ruchowych Neuropatia nerwów czuciowych Zawroty głowy	Incydent naczyniowo mózgowy Udar niedokrwienny Krwotok wewnątrzczasz kowy
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oczu Wawiononełz zmeżie Sapale niez uch e rogówki i spojówki Obrzęk powiek

		Choroba warstwy powierzchnio wej gałki ocznej
Zaburzenia serca		Niewydolność serca Zaburzenia rytmu serca	Dusznica bolesna Zerwowmgośnias a c ał e ię Choroba niedokrwienna serca Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca
Zaburzenia naczyniowe			Niedokrwienie obwodowec
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			Zatorowość płucna Śródmiąższow e zapalenie płucbd
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej Jadłowstręt Wymioty Biegunka Nudności	Niestrawność Zaparcie Ból brzucha	Krwotok z odbytnicy Krwotok z przewodu pokarmowego Perforacja jelit Zapalenie błony śluzowej przełyku Zapalenie okrężnicye
Zaburzenia wątciobwycdrógżół r o y i h		Zwiększenie aktinwnościferaamy otrans zy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransfera zy asparaginiano wej		Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka Łkóry zenies uszc	Hiperpigmenta cja Świąd Rumień wielopostacio wy Łysienie Pokrzywka		Rumień	Zespół Stevensa Johnsonab Toksyczna martwica rozpływna naskórkab Pemfigoid Pęcherzow e zapalenie skóry Nabyte pęcherzowe

					oddzielanie się naskórka Obrzęk rumieniow yf Rzekome zapalenie tkanki podskórnej Zapalenie skóry Wyprysk Świerzbiąc zka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zmniejszenie kliratnsninykre e y u Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwie	Niewydolność nerek Zmniejszenie wartości wskaźnika filtracji kłębuszkowej				Nefrogenn a moczówka prosta Martwica cewek nerkowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia	Gorączka Ból Obrzęk Ból w klatce piersiowej Zapalenie błon śluzowych
Badania diagnostyczne		Zwiększenie akmmnościgatywa glutamylotrans peptydazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			Popromienne zapalenie przełyku Popromienne zapalenie płuc	Nawroty objawmw nnycpopro ó ie h

a z towarzyszącą neutropenią i bez neutropenii b śmiertelne w niektórych przypadkach c czasami prowadzące do martwicy kończyny d z niewydolnością oddechową e obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną f głównie kończyn dolnych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Opisywano następujące objawy przedawkowania: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku, należy monitorować wyniki morfologii krwi i w razie potrzeby wdrożyć leczenie wspomagające. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folinianu wapnia lub kwasu folinowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04

Pemetrexed medac to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące foliany niezbędne dla podziałów komórek.

W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolianowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących foliany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych reszt kwasu foliowego i białka błonowego wiążącego foliany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany do koniugatów poliglutaminianowych przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces koniugacji z resztami poliglutaminianowymi, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku koniugacji z resztami poliglutaminianowymi charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych.

Skuteczność kliniczna

Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu z cisplatyną i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna klinicznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.

W okresie badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali pełną suplementację kwasu foliowego i witaminy B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli.

Tabela 5. Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

	Pacjenci randomizowani i leczeni		Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności	Pemetreksed/ cisplatyna (n=226)	Cisplatyna (n=222)	Pemetreksed / cisplatyna (n=168)	Cisplatyna (n=163)
Mediana przeżycia całkowitego (miesiące) (95% CI)	12,1 (10,0-14,4)	9,3 (7,8-10,7)	13.3 (11.4-14.9)	10.0 (8.4-11.9)
Wartość pa w teście Log Rank	0,020		0,051
Mediana czasu do progresji nowotworu (miesiące) (95% CI)	5,7 (4,9-6,5)	3,9 (2,8-4,4)	6.1 (5.3-7.0)	3.9 (2.8-4.5)
Wartość pa w teście Log Rank	0,001		0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) (95% CI)	4,5 (3,9-4,9)	2,7 (2,1-2,9)	4.7 (4.3-5.6)	2.7 (2.2-3.1)
Wartość pa w teście Log Rank	0,001		0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenieb (95% CI)	41,3% (34,8-48,1)	16,7% (12,0-22,2)	45.5% (37.8-53.4)	19.6% (13.8-26.6)
Wartość pa w dokładnym teście Fishera	< 0,001		< 0,001

Skróty: CI – przedział ufności a wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami b w podgrupie pemetreksed +cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (n=225), pacjenci z pełną suplementacją (n=167)

Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyną (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu.

Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem. Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m² pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie II rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutującym niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat, ITT, n=283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, n=288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia ocenianymi na podstawie całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n=399, 9,3 w porównaniu do 8,0 miesięcy, skorygowany hazard względny [AHR]=0,78; 95% przedział ufności [CI]=0,61-1,00, p=0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n=172, 6,2 w porównaniu do 7,4 miesięcy, HR=1,56; 95% CI=1,08-2,26, p=0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu.

Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania III fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako całkowity czas przeżycia [OS] i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej [ang. Progression free survival – PFS] u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n=41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n=540).

Tabela 6. Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

	Pemetreksed	Docetaksel
Czas przeżycia (miesiące)	(n=283)	(n=288)
• Mediana (m)	8,3	7,9
• 95% CI dla mediany	(7,0-9,4)	(6,3-9,2)
• HR	0,99
• 95% CI dla HR	(0,82-1,20)
• Wartość p dla równoważności efektu (HR)	0,226
PFS (miesiące)	(n=283)	(n=288)
• Mediana	2,9	2,9
• HR (95% CI)	0,97 (0,82-1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)	(n=283)	(n=288)
• Mediana	2,3	2,1
• HR (95% CI)	0,84 (0,71-0,997)
Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do analizy odpowiedzi na leczenie)	(n=264)	(n=274)
• Wskaźnik odpowiedzi (%)(95% CI)	9,1 (5,9-13,2)	8,8 (5,7-12,8)
• Stabilizacja choroby (%)	45,8	46,4

Skróty: CI=przedział ufności, HR – hazard względny, ITT = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, n=całkowita liczebność populacji, PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie I rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja ITT, n=862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n=863), w zakresie OS (AHR 0,94; 95% CI=0,84-1,05). Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG.

Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością przeprowadzono też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified-PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analizami dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną.

PFS i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania. Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (AHR 1,04; 95% CI=0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI=27,3- 33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI=25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów).

Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej.

Tabela 7. Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

Populacja ITT i podział na podgrupy histologiczne	Mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI)				AHR (95% CI)	Wartość p dla przewagi metody
	Pemetreksed + cisplatyna		Gemcytabina + cisplatyna
Populacja ITT (n=1725)	10,3 (9,8-11,2)	n=862	10,3 (9,6-10,9)	n=863	0,94a (0,84-1,05)	0,259
Gruczołowy (n=847)	12,6 (10,7-13,6)	n=436	10,9 (10,2-11,9)	n=411	0,84 (0,71-0,99)	0,033
Wielkokomórko wy (n=153)	10,4 (8,6-14,1)	n=76	6,7 (5,5-9,0)	n=77	0,67 (0,48-0,96)	0,027
Inne (n=252)	8,6 (6,8-10,2)	n=106	9,2 (8,1-10,6)	n=146	1,08 (0,81-1,45)	0,586
Płaskonabłonkow y (n=473)	9,4 (8,4-10,2)	n=244	10,8 (9,5-12,1)	n=229	1,23 (1,00-1,51)	0,050

Skróty: CI=przedział ufności, AHR = Skorygowany hazard względny, ITT-populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, n= całkowita liczebność populacji a Statystycznie istotne dla potwierdzenia nie mniejszej skuteczności przy całkowitym przedziale ufności dla hazardu względnego znacznie poniżej przyjętej granicy dla równoważności metody 1,17645 (p <0,001).

Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego

Rak gruczołowy Rak wielkokomórkowy

aicyżezrpowtsńeibodopodwarP

a i c PC PC y ż GC GC e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P

Okres przeżycia (m-ce) Okres przeżycia (m-ce)

W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną. Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p<0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p<0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p=0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p=0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p=0,021).

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang. best supportive care)

(n=441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (n=222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W badaniu nie uwzględniono terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej pemetreksed. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia indukcyjnego pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo. W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia pemetreksedem.

Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n=581) w populacji analizowanej niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące (HR=0,60; 95% CI=0,49 0,73; p <0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n=663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, HR=0,79 (95% CI=0,65-0,95; p=0,01192).

Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca. W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n=430) w populacji analizowanej niezależnie mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo (HR=0,47; 95% CI=0,37-0,60; p=0,00001). Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n=481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo (HR=0,70; 95% CI=0,56-0,88; p=0,002). Mediana OS łącznie z okresem terapii indukcyjnej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (HR=0,71; 95% CI=0,56-0,88; p=0,002).

Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo.

W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu.

JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo

a

S PemetreksedFP PlaceboowtsńeibodopodwarP	icyże Pemetreksedzr PlacebopowtsńeibodopodwarP

Czas PFS (m-ce) Czas przeżycia (m-ce) PFS Przeżywalność całkowita

PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care) (n=359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (n=180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub przerzutującym (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych w ramach terapii indukcyjnej pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo. Wśród losowo przydzielonych pacjentów u 44,9% obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na indukcję z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9% stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia terapii indukcyjnej pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu (terapii indukcyjnej). Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo. Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiadało łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem.

Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n=472) w populacji analizowanej niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (HR=0,64; 95% CI=0,51-0,81; p=0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia indukcyjnego pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (HR=0,59, 95% CI=0,47-0,74).

Po indukcji pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w grupie leczonej pemetreksdem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (mediana 13,9 miesiąca w porównaniu do 11,0 miesięcy, HR=0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo pozostawało przy życiu lub wypadło z grupy obserwacji (ang. lost to follow-up). Względny efekt leczenia pemetreksedem był spójny wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie indukcyjne, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobny do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS. Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia indukcyjnego pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesięcy a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (HR=0,78; 95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w grupie placebo.

PARAMOUNT: krzywe Kaplana Meiera PFS i OS w przypadku kontynuacji leczenia podtrzymującego pemetreksedem w porównaniu z placebo u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji)

SPF Pemetreksedow PlacebotsńeibodopodwarP		SO Pemetreksedo PlacebowtsńeibodopodwarP
	Czas przeżycia bez progresji
	(m-ce)

Czas OS (m-ce)

PFS OS

Profil bezpieczeństwa pemetreksedu stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pemetreksedu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano na podstawie monoterapii u 426 pacjentów chorych na różne odmiany złośliwych guzów litych. Stosowano dawki 0,2 - 838 mg/m² pc. Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie stacjonarnym wynosi 9 L/m². Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu nasilenia zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku z moczem wydala się 70%-90% dawki w postaci niezmienionej. W badaniach in vitro wykazano, że pemetreksed jest wydalany poprzez czynne wydzielanie za pośrednictwem OAT3 (nośnika anionów organicznych). Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 mL/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 mL/min) jest równy 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest umiarkowana i wynosi 19%. Całkowita ekspozycja układowa na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same.

Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszenie żywotności i masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia.

Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w bolusach dożylnych, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic.

Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro, ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu.

Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.

6.1 Substancje pomocnicze

Mannitol (E421) Kwas chlorowodorowy (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Pemetreksed wykazuje niezgodności fizyczne z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem mleczanu Ringera i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano innych badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Zamknięta fiolka 3 lata

Roztwór pemetreksedu po rekonstytucji i po przygotowaniu do wlewu

Roztwór pemetreksedu po rekonstytucji i po przygotowaniu do wlewu zgodnie z zaleceniami nie zawiera substancji konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym. Wykazano trwałość fizyczną i chemiczną roztworu pemetreksedu po rekonstytucji i po przygotowaniu do wlewu po schłodzeniu w lodówce przez okres 24 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik: roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2ºC do 8ºC przez okres nie dłuższy niż 24 godziny.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej z powłoką fluoropolimerową zawierająca 100 mg, 500 mg lub 1000 mg pemetreksedu.

Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

1. Rekonstytucję roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego

należy prowadzić w warunkach aseptycznych.

2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu Pemetrexed medac, jaka będzie

potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości.

3. Rozpuścić zawartość fiolek zawierających po 100 mg leku w 4,2 mL roztworu chlorku sodu do

wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) bez substancji konserwujących. Stężenie pemetreksedu w tak przygotowanym roztworze wynosi 25 mg/mL. Ostrożnie obracać każdą fiolkę do całkowitego rozpuszczenia proszku. Uzyskany zostanie klarowny roztwór o barwie od żółtej do bezbarwnej (barwa nie wpływa na jakość produktu). Odczyn pH uzyskanego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Konieczne jest dalsze rozcieńczenie roztworu.

Rozpuścić zawartość fiolek zawierających po 500 mg leku w 20 mL roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL(0,9%) bez substancji konserwujących. Stężenie pemetreksedu w tak przygotowanym roztworze wynosi 25 mg/mL. Ostrożnie obracać każdą fiolkę do całkowitego rozpuszczenia proszku. Uzyskany zostanie klarowny roztwór o barwie od żółtej do bezbarwnej (barwa nie wpływa na jakość produktu). Odczyn pH uzyskanego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Konieczne jest dalsze rozcieńczenie roztworu.

Rozpuścić zawartość fiolek zawierających po 1000 mg leku w 40 mL roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) bez substancji konserwujących. Stężenie pemetreksedu w tak przygotowanym roztworze wynosi 25 mg/mL. Ostrożnie obracać każdą fiolkę do całkowitego rozpuszczenia proszku. Uzyskany zostanie klarowny roztwór o barwie od żółtej do bezbarwnej (barwa nie wpływa na jakość produktu). Odczyn pH uzyskanego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Konieczne jest dalsze rozcieńczenie roztworu.

4. Odpowiednią objętość odtworzonego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do

objętości 100 mL z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%), niezawierającego substancji konserwujących. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut.

5. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują

niezgodności fizykochemicznych z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny.

6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu

wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać.

7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie

niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku

Podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast dokładnie zmyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi obszar kontaktu należy obficie spłukać wodą. Pemetreksed nie ma działania parzącego. W przypadku wynaczynienia pemetreksedu nie istnieje swoista odtrutka. Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które zostały uznane przez badaczy za łagodne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.

7. Podmiot odpowiedzialny

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Niemcy Tel.: +49 4103 8006-0 Faks: +49 4103 8006-100

8. Numer pozwolenia

EU/1/15/1038/001 Pemetrexed medac 100 mg EU/1/15/1038/002 Pemetrexed medac 500 mg EU/1/15/1038/003 Pemetrexed medac 1000 mg

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 listopada 2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19 sierpnia 2020