Pepaxti

Jedna fiolka z proszkiem zawiera 20 mg flufenamidu melfalanu (w postaci chlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych — patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Biały lub białawy, liofilizowany proszek.

Produkt leczniczy Pepaxti jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej trzy linie leczenia, u których choroba jest oporna na co najmniej jeden inhibitor proteasomów, jeden lek immunomodulujący i jedno przeciwciało monoklonalne przeciwko CD38 i u których w trakcie ostatniego leczenia lub po jego zakończeniu wystąpiła progresja choroby. U pacjentów z wcześniejszym autologicznym przeszczepem komórek macierzystych czas między przeszczepieniem a progresją powinien wynosić co najmniej 3 lata od momentu przeszczepienia (patrz punkt 4.4).

Terapię produktem leczniczym Pepaxti powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze z doświadczeniem w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Pepaxti wynosi 40 mg w 1. dniu każdego 28 dniowego cyklu leczenia. U pacjentów o masie ciała do 60 kg zalecana dawka początkowa wynosi 30 mg w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnego działania toksycznego (patrz punkt 5.1).

Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie w 1., 8., 15. i 22. dniu każdego 28-dniowego cyklu leczenia. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych zalecana dawka deksametazonu wynosi 20 mg. Dodatkowe informacje dotyczące podawania deksametazonu znajdują się w punkcie 5.1 i w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego.

Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pepaxti, jeśli liczba neutrofili wynosi mniej niż 1 × 109/l lub liczba płytek krwi wynosi mniej niż 50 × 109/l.

Zalecane zmniejszenie dawki i modyfikacje dawkowania w przypadku działań niepożądanych produktu leczniczego Pepaxti przedstawiono odpowiednio w tabeli 1 i tabeli 2.

Tabela 1. Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Pepaxti

Zmniejszenie dawki	Dawka* w przypadku pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg	Dawka* w przypadku pacjentów o masie ciała 60 kg lub mniejszej
	40 mg	30 mg
Pierwsze	30 mg	20 mg
Drugie	20 mg	15 mg
Trzecie	15 mg	Należy na stałe odstawić produkt leczniczy Pepaxti u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 15 mg.
Kolejne	Należy na stałe odstawić produkt leczniczy Pepaxti u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 15 mg.	-

Produkt podaje się dożylnie w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Informacje dotyczące modyfikacji dawki przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych produktu leczniczego Pepaxti (zgodnie z klasyfikacją działań niepożądanych według CTCAE wer. 5.0)

Działanie niepożądane	Stopień nasilenia	Modyfikacja dawki
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym (patrz punkt 4.4)	Liczba płytek krwi poniżej 50 × 109/l w dniu planowego podania produktu leczniczego Pepaxti	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Pepaxti i monitorować liczbę płytek raz w tygodniu aż do uzyskania liczby płytek krwi wynoszącej co najmniej 50 × 109/l. • Wznowić leczenie produktem leczniczym Pe=paxti w dawce=o=jeden poziom niższej.=
	Bezwzględna liczba neutrofili mniejsza niż 1 × 109/l w dniu planowego podania produktu leczniczego Pepaxti	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Pepaxti i monitorować liczbę neutrofili raz w tygodniu aż do uzyskania liczby neutrofili wynoszącej co najmniej 1 × 109/l. • Wznowić leczenie produktem leczniczym Pepaxti w dawce o jeden poziom niższej.
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym (patrz punkt 4.8)	Stopień 2	• Należy rozważyć wstrzymanie podawania produktu leczniczego Pepaxti do momentu ustąpienia do co najmniej stopnia 1 lub poziomu wyjściowego. • Należy rozważyć wznowienie stosowania produktu leczniczego Pepaxti w dawce o jeden poziom niższej.
	Stopnie 3 albo 4	• DÿýÿýÿýLDÿýÿýQDÿýZÿýÿýGÿýRÿýÿýSÿýÿýDüÿýÿýP\ÿýÿýUW]ÿýVÿýÿýÿý:ÿý ÿýXÿýWÿýÿýNXÿýÿýGÿýRUÿýÿýSÿý leczniczego Pepaxti do momentu ustąpienia do co najmniej stopnia 1 lub poziomu wyjściowego. • Należy rozważyć wznowienie stosowania produktu leczniczego Pepaxti w dawce o jeden poziom niższej.

Zalecane jednoczesne stosowanie produktów leczniczych Należy rozważyć zastosowanie jednoczesnego profilaktycznego leczenia lekami przeciwdrobnoustrojowymi, aby zmniejszyć ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8). Leki przeciwwymiotne należy podawać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Pepaxti i w jego trakcie, według uznania lekarza i zgodnie z lokalną praktyką (patrz punkt 4.4).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Pepaxti u pacjentów z szacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) powyżej 45 ml/min/1,73 m2. U pacjentów z eGFR wynoszącym 30–45 ml/min/1,73 m2 zalecana dawka to 30 mg. Dane na temat pacjentów z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2 są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Pepaxti (patrz punkt 5.2). Brak jest wystarczających danych pozwalających na określenie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pepaxti u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Pepaxti jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Produkt leczniczy Pepaxti należy podawać w trwającym 30 minut wlewie przez obwodowy dostęp żylny lub cewnik centralny, jak np. cewnik centralny do wkłuć obwodowych (PICC) lub cewnik tunelizowany. W przypadku podawania obwodowego zaleca się zmianę żył do infuzji. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie i zastosować centralny dostęp żylny.

Przed podaniem produkt leczniczy Pepaxti musi zostać zrekonstytuowany i rozcieńczony przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego. Wlew rozcieńczonego roztworu należy rozpocząć w ciągu 60 minut od rozpoczęcia wstępnej rekonstytucji lub umieścić produkt w lodówce w ciągu 30 minut od rozpoczęcia wstępnej rekonstytucji. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem — patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Flufenamid melfalanu może powodować miejscowe uszkodzenie tkanek. Jeśli dojdzie do wynaczynienia, nie należy go podawać w bezpośredniej infuzji do żyły obwodowej (patrz punkt 4.2).

Małopłytkowość

Produkt leczniczy Pepaxti może powodować małopłytkowość. W badaniach klinicznych często zgłaszano małopłytkowość (w tym spadek liczby płytek krwi; patrz punkt 4.8). Z uwagi na to, że małopłytkowość może zwiększać ryzyko poważnych krwawień, należy zalecić pacjentom skontaktowanie się z lekarzem, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe krwawienia oraz powstawanie siniaków.

Liczbę płytek krwi należy monitorować w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia pacjenci powinni być monitorowani częściej. Produktu leczniczego Pepaxti nie należy podawać, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 × 109/l. Należy wstrzymać leczenie do czasu uzyskania liczby płytek krwi wynoszącej co najmniej 50 × 109/l (bez niedawnych przetoczeń) i wznowić leczenie z zastosowaniem dawki o jeden poziom niższej. Dawkę i (lub) schemat dawkowania należy dostosować na podstawie objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia (patrz punkt 4.2). Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia małopłytkowości za pomocą przetoczeń i (lub) innych metod leczenia.

Neutropenia

Produkt leczniczy Pepaxti może powodować neutropenię. W badaniach klinicznych często zgłaszano neutropenię (w tym spadek liczby neutrofili) (patrz punkt 4.8). Z uwagi na to, że neutropenia może zwiększać ryzyko zakażeń, należy zalecić pacjentom skontaktowanie się z lekarzem w razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych zakażeń.

Liczbę neutrofili należy monitorować w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia pacjenci powinni być monitorowani częściej. Nie należy podawać produktu leczniczego Pepaxti, jeśli bezwzględna liczba neutrofili wynosi mniej niż 1 × 109/l. Należy wstrzymać leczenie do czasu uzyskania bezwzględnej liczby neutrofili wynoszącej co najmniej 1 × 109/l i wznowić leczenie z zastosowaniem dawki o jeden poziom niższej. Dawkę i (lub) schemat dawkowania należy dostosować na podstawie objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia (patrz punkt 4.2). Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia pacjentów z neutropenią hematopoetycznymi czynnikami wzrostu i (lub) profilaktyczne stosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych (patrz punkt 4.2).

Niedokrwistość

W badaniach klinicznych często zgłaszano niedokrwistość (patrz punkt 4.8). Liczbę erytrocytów należy monitorować w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia pacjenci powinni być monitorowani częściej. Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia niedokrwistości za pomocą przetoczeń i (lub) erytropoetyny.

Zakażenia

Produkt leczniczy Pepaxti może powodować zakażenia, w tym zakażenia stopnia ≥3, takie jak zapalenie płuc i zakażenie górnych dróg oddechowych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów zakażenia. Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia lekami przeciwdrobnoustrojowymi.

Zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego

W trakcie stosowania produktu leczniczego Pepaxti bardzo często występują nudności i biegunka, a wymioty — często (patrz punkt 4.8). Przed podaniem flufenamidu melfalanu we wlewie i w trakcie jego podawania należy rozważyć stosowanie profilaktyki z użyciem leków przeciwwymiotnych (patrz punkt 4.2).

Incydenty zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Pepaxti w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano występowanie żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować pacjentów z potwierdzonymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym wcześniejszą zakrzepicą. Decyzję o zastosowaniu środków profilaktycznych należy podjąć po starannej ocenie podstawowych czynników ryzyka u danego pacjenta, w tym występowania małopłytkowości. U pacjentów wysokiego ryzyka można rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową.

Mutagenność

Melfalan, będący metabolitem flufenamidu melfalanu, ma działanie mutagenne u zwierząt, a u pacjentów leczonych melfalanem obserwowano aberracje chromosomowe.

Rakotwórczość

Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne (MDS) U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali produkt leczniczy Pepaxti, występowały AML i MDS (patrz punkt 4.8). Rozważając zastosowanie flufenamidu melfalanu, należy ocenić ryzyko wystąpienia białaczki w świetle potencjalnych korzyści z leczenia. Pacjentów należy uważnie monitorować przed leczeniem i w trakcie leczenia pod kątem wystąpienia AML i MDS.

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe (SPM) Stosowanie leków alkilujących jest związane z rozwojem SPM, a przypadki SPM zgłaszano także po zastosowaniu produktu leczniczego Pepaxti — patrz punkt 4.8. Stosowanie melfalanu, będącego metabolitem produktu leczniczego Pepaxti, w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem, a w mniejszym stopniu w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem, wiązano ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia litych SPM u pacjentów w podeszłym wieku z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim. Flufenamid melfalanu nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z lenalidomidem lub talidomidem. Pacjentów należy uważnie monitorować przed leczeniem i w trakcie leczenia pod kątem wystąpienia SPM.

Wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Pepaxti u pacjentów, u których doszło do progresji choroby w ciągu 36 miesięcy od wykonania ASCT (patrz punkt 4.1). Jest to oparte na wynikach badania OP-103 (OCEAN), randomizowanego badania fazy III z udziałem pacjentów z opornym na leczenie szpiczakiem mnogim po 2 do 4 liniach wcześniej stosowanego leczenia i opornych na lenalidomid oraz ostatni cykl leczenia. Analizy post-hoc wykazały, że u pacjentów leczonych flufenamidem melfalanu/deksametazonem, u których doszło do progresji choroby po upływie 36 miesięcy po wykonaniu ASCT, czas przeżycia był krótszy w porównaniu z grupą porównawczą otrzymującą pomalidomid/deksametazon, przy medianie OS wynoszącej odpowiednio 15,7 miesiąca (95 % CI: 11,9, 20,5, N=101) w porównaniu z 28,7 miesiąca (95% CI: 20.2, 34.1; n=101). U pacjentów bez wcześniejszego ASCT lub z progresją po ponad 36 miesiącach od ASCT mediana OS wynosiła 23,6 miesiąca (95% CI: 18,9, 28,0; N=145) stosując flufenamid melfalanu/deksametazonem w porównaniu z 19,8 miesiąca (95 % CI: 12,6; 26,5; N=148) w grupie otrzymującej pomalidomid/deksametazon.

Kondycjonowanie mieloablacyjne

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Pepaxti u ludzi w dawkach niezbędnych do mieloablacji. Produktu leczniczego Pepaxti nie należy stosować w ramach kondycjonowania przed przeszczepieniem komórek macierzystych.

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek może występować znaczna supresja szpiku kostnego, należy ich ściśle monitorować. Dane na temat pacjentów z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2 są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2).

Szczepionki żywe atenuowane

W przypadku metabolitu (melfalanu) u pacjentów otrzymujących szczepionki żywe atenuowane opisywano ryzyko wystąpienia ciężkiej choroby, która może prowadzić do zgonu. Ryzyko to jest wyższe u pacjentów z obniżoną odpornością w związku z chorobą podstawową.Należy stosować szczepionkę inaktywowaną lub opartą na mRNA, jeśli takowe są dostępne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji flufenamidu melfalanu. Na podstawie dostępnych danych z badań in vitro i danych klinicznych w przypadku flufenamidu melfalanu stwierdzono niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych (patrz punkt 5.2).

Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych mężczyźni i kobiety przyjmujący flufenamid melfalanu powinni stosować skuteczną i niezawodną antykoncepcję do upływu 6 miesięcy od zakończenia leczenia.

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania flufenamidu melfalanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące melfalanu, będącego metabolitem flufenamidu melfalanu, wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ze względu na właściwości genotoksyczne oraz podobieństwo strukturalne flufenamidu melfalanu do znanych teratogenów możliwe jest wywoływanie przez flufenamid melfalanu wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa leczonych pacjentów. Nie należy stosować flufenamidu melfalanu w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania flufenamidu melfalanu.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy flufenamid melfalanu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości genotoksyczne flufenamid melfalanu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność Oczekuje się, że — podobnie jak inne leki o właściwościach alkilujących— flufenamid melfalanu będzie hamować czynność jajników u kobiet w okresie przedmenopauzalnym, co spowoduje brak miesiączki u dużej liczby pacjentek. W badaniach na zwierzętach wykazano, że flufenamid melfalanu może mieć niekorzystny wpływ na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). W związku z tym możliwe jest, że flufenamid melfalanu może powodować przejściowe lub stałe zaburzenie płodności u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się krioprezerwację nasienia.

Produkt leczniczy Pepaxti wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na taką zdolność mogą wpływać niektóre działania niepożądane flufenamidu melfalanu, takie jak zawroty głowy i nudności.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Pepaxti w skojarzeniu z deksametazonem oceniano u 491 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w tym u 147 pacjentów z chorobą oporną na leczenie lekami z trzech klas, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są: małopłytkowość (83%), neutropenia (72%), niedokrwistość (66%), nudności (21%), biegunka (19%) i gorączka (19%). Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: zapalenie płuc (11%), małopłytkowość (5%) oraz zakażenie dróg oddechowych (4%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3 podsumowano działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Pepaxti. Dane odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy Pepaxti u 13 pacjentów w monoterapii i u 478 pacjentów w skojarzeniu z deksametazonem. Działania niepożądane opisano zgodnie z terminologią MedDRA. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 do <1/000); bardzo rzadko (<1/000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane są wymienione według nasilenia w porządku malejącym.

Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem leczniczym Pepaxti w badaniach klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane=	Częstość ogółem=	Częstość występowania stopnia 3/4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	wstrząs septyczny=	niezbyt często=	niezbyt często=
	posocznica1=	często=	często=
	zapalenie płucO=	bardzo często=	często=
	Zakażenie dróg oddechowych3	=bardzo często=	często=
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	zespoły mielodysplastyczne (MDS)	niezbyt często	niezbyt często
	ostra białaczka szpikowa (AML)	niezbyt często	niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	gorączka neutropeniczna= 4	często=	często=
	małopłytkowość = 5	bardzo często=	bardzo często=
	neutropenia =	bardzo często=	bardzo często=
	niedokrwistość=	bardzo często=	bardzo=często=
	leukopenia=	często=	często=
	limfopenia=	często=	często=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	obniżone łaknienie	często	niezbyt często
	hipokaliemia	często	często
	hiperurykemia	często	niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	często	niezbyt często
	zawroty głowy	często	niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	zakrzepica żył głębokich	często	niezbyt często
	krwiak	często	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	zatorowość płucna=	niezbyt często=	niezbyt często=
	duszności=	bardzo często=	niezbyt często=
	duszność wysiłkowa=	często=	J=
	kaszel=	bardzo często=	niezbyt często=
	krwawienie z nosa=	często=	niezbyt często=
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka=	bardzo często=	często=
	nudności=	bardzo często=	niezbyt często=
	wymioty=	często=	niezbyt często=
Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane=	Częstość ogółem=	Częstość występowania stopnia 3/4
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka=	bardzo często=	często=
	zmęczenie=	bardzo często=	często=
	astenia=	bardzo często=	często=

1 Posocznica obejmuje zdarzenia: posocznica, posocznica wywołana przez Escherichia, posocznica

bakteryjna i posocznica moczowa.

2 Zapalenie płuc obejmuje zdarzenia: zapalenie płuc, zapalenie płuc wywoływane przez Pneumocystis

jirovecii, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, grypowe zapalenie płuc i wirusowe zapalenie płuc.

3 Zakażenia dróg oddechowych obejmują zdarzenia: zakażenie dróg oddechowych, wirusowe zakażenie

dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, wirusowe zapalenie oskrzeli i zakażenie dolnych dróg oddechowych.

4 Małopłytkowość obejmuje zdarzenia: małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi.

5 Neutropenia obejmuje zdarzenia: neutropenia i spadek liczby neutrofili.

Opis wybranych działań niepożądanych

Małopłytkowość Małopłytkowość zgłaszano u 83% pacjentów leczonych produktem leczniczym Pepaxti, a małopłytkowość stopnia 3/4 — u 74% pacjentów. U 33% pacjentów małopłytkowość stopnia 3/4 występowała podczas pierwszego cyklu leczenia. Mediana czasu do pojawienia się małopłytkowości stopnia 3 lub 4 wynosiła 43 dni od pierwszej dawki. Małopłytkowość stopnia 3/4 w odpowiednio 41%, 23% i 12% przypadków prowadziła do opóźnienia podania dawki, zmniejszenia dawki i przerwania podawania produktu leczniczego Pepaxti.

Krwawienie Krwawienia o dowolnym stopniu nasilenia zgłoszono u 21% pacjentów. Krwawienie stopnia 3 zgłoszono u 2%, a krwawienie stopnia 4 — u <1% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienie z nosa, które występowało u 6% pacjentów, i nieokreślone krwiaki, które wystąpiły u 2% pacjentów. U 14% pacjentów zgłoszono krwawienie rozpoczynające się w cyklu odpowiadającym wystąpieniu małopłytkowości stopnia 3/4.

Neutropenia Neutropenię zgłaszano u 72% pacjentów leczonych produktem leczniczym Pepaxti, a neutropenię stopnia 3/4 — u 66% pacjentów. U 38% pacjentów neutropenia stopnia 3/4 występowała podczas pierwszego cyklu leczenia. Mediana czasu do pojawienia się neutropenii stopnia 3 lub 4 wynosiła 22 dni od pierwszej dawki.

Neutropenia stopnia 3/4 w odpowiednio 26%, 9% i 4% przypadków prowadziła do opóźnienia podania dawki, zmniejszenia dawki i przerwania podawania produktu leczniczego Pepaxti.

U 21% pacjentów zgłoszono zakażenie rozpoczynające się w cyklu odpowiadającym wystąpieniu neutropenii stopnia 3/4. Istotne klinicznie zakażenia (stopnia 3 lub wyższego) zgłaszano u 8% pacjentów, u których jednocześnie występowała neutropenia stopnia 3/4. Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 4% pacjentów.

Zakażenia U wszystkich pacjentów w populacji docelowej występuje ryzyko zakażeń ze względu na obniżoną odporność. Mielosupresja i immunosupresja wywoływane przez flufenamid melfalanu mogą ułatwiać rozwój zakażeń, które w przypadku ciężkich postaci mogą prowadzić do zgonu. Przydatne może być zastosowanie profilaktyki, jak np. podawanie leków przeciwdrobnoustrojowych (patrz punkt 4.2). Zakażenia dowolnego typu wystąpiły u 52% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Pepaxti. Najczęstszymi rodzajami zakażeń były: zapalenie płuc i inne zakażenia dróg oddechowych.

Niedokrwistość Niedokrwistość zgłaszano u 66% pacjentów leczonych produktem leczniczym Pepaxti, niedokrwistość stopnia 3 — u 41% pacjentów, a stopnia 4 — u 1% pacjentów.

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe Stosowanie leków alkilujących wiązano z powstawaniem MDS, AML i innych drugich pierwotnych nowotworów złośliwych. Rozwój MDS i AML u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Pepaxti w badaniach klinicznych był niezbyt częsty. Zgłaszano również niewielką liczbę innych drugich pierwotnych nowotworów złośliwych, z których najczęstsze to rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić zdarzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności i wymioty, oraz zdarzenia hematologiczne z powodu supresji szpiku kostnego. Pacjenta należy monitorować pod kątem wszelkich objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, w tym przez wykonywane raz w tygodniu przez co najmniej 4 tygodnie badanie morfologii krwi obwodowej, a w razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, np. przetoczenie krwi, leki przeciwdrobnoustrojowe lub hematopoetyczne czynniki wzrostu. Nie jest znana swoista odtrutka na flufenamid melfalanu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, pochodne iperytu azotowego, kod ATC: L01AA10

Mechanizm działania Flufenamid melfalanu jest lekiem alkilującym sprzężonym z peptydem. Lek składa się z dipeptydu i grupy alkilującej należącej do analogów iperytu azotowego. Lipofilowy koniugat peptydowy w postaci nienaruszonej ulega szybkiej dystrybucji na drodze biernego transportu komórkowego, gdzie wiąże się z esterazami i peptydazami, które katalizują jego rozkład z utworzeniem metabolitu — melfalanu. Podobnie jak w przypadku innych leków będących pochodnymi iperytu azotowego, w działaniu przeciwnowotworowym flufenamidu melfalanu uczestniczy sieciowanie DNA. W badaniach komórkowych flufenamid melfalanu hamował proliferację i wywołał apoptozę komórek nowotworowych układu krwiotwórczego. W przypadku komórek szpiczaka mnogiego z zaburzoną funkcją p53 lub jej brakiem wykazano utrzymanie działania cytotoksycznego. W przypadku opornych i nieopornych linii komórkowych szpiczaka mnogiego flufenamid melfalanu wykazał synergiczną cytotoksyczność z deksametazonem.

Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W zatwierdzonej dawce flufenamid melfalanu nie wpływa w istotnym klinicznie stopniu na parametry zapisu EKG: odstęp PR, odstęp QRS lub odstęp QTc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flufenamidu melfalanu w skojarzeniu z deksametazonem oceniano w ramach wieloośrodkowego badania klinicznego HORIZON w pojedynczej grupie 157 pacjentów z nawrotowym, opornym na leczenie szpiczakiem mnogim (RRMM). Flufenamid melfalanu 40 mg w dniu 1 i deksametazon 40 mg (20 mg u pacjentów ≥75. roku życia) w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu otrzymało łącznie 157 pacjentów. Leczenie pacjentów kontynuowano do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. U 110 pacjentów występował szpiczak mnogi oporny na leczenie co najmniej jednym inhibitorem proteasomów, co najmniej jednym lekiem immunomodulującym i przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD38, tj. szpiczak oporny na leczenie lekami z trzech klas (TCR) — pacjenci ci wcześniej otrzymali co najmniej 3 linie leczenia. Z badania wyłączono pacjentów z pierwotnym szpiczakiem opornym na leczenie.

Mediana czasu trwania leczenia flufenamidem melfalanu w populacji pacjentów TCR (n=110) wynosiła 3,0 miesiąca (zakres: 1,0–28,0 miesięcy).

Spośród 110 pacjentów TCR >3. linii pacjentów w badaniu Horizon u 52 pacjentów nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT, a u 58 pacjentów doszło do progresji choroby w ciągu 36 miesięcy od ASCT. Charakterystykę choroby i wyniki skuteczności u pacjentów TCR, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia i u których nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT, zebrano w tabelach 4 i 5.

Głównym kryterium oceny skuteczności był całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) oceniany przez badaczy według kryteriów IMWG.

Tabela 4. Charakterystyka choroby u pacjentów w badaniu HORIZON ze szpiczakiem opornym na leczenie lekami z trzech klas, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia i u których nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT.

Parametr	Badanie HORIZON,= (n=52)=
Mediana lat od rozpoznania do rozpoczęcia leczenia w ramach badania (zakres)	7,4 (0,7 - 24,6)
Wcześniejsze schematy leczenia, mediana (zakres)	5 (3 - 10)
Wiek, mediana (zakres) Pacjenci w wieku <65 lat, n (%) Pacjenci w wieku 65–74 lat, n (%) Pacjenci w wieku ≥75 lat, n (%)=	70 (42 J=86)= 18 (35%) 18 (35%) 16 (31%)=
Udokumentowana lekooporność, n (%)= Lenalidomid Pomalidomid Bortezomib Karfilzomib Daratumumab=	= 47 (90%) 49 (94%) 37 (71%) 26 (50%) 49 (94%)=
Oporność na leczenie lekami alkilującymi= Ekspozycja na melfalan Oporność na leczenie melfalanem=	32 (62%)= 30 (58%) 11 (21%)=
Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych, n (%)=	19 (37%)=
ECOG w punkcie wyjściowym, n (%)= 0/1 2/3=	= 9 (17%)/34 (65%) 8 (15%)/1 (2%)=
Stadium wg ISS w punkcie wyjściowym, n (%)= I II III Brak danych /=Dane nieznane=	= 15 (29%) 15 (29%) 19 (37%) 3 (6%) =
Wyniki cytogenetyczne wskazujące na wysokie ryzykoa, n (%)=	21 (40%)=
Parametr	Badanie HORIZON, (n=52)
Choroba pozaszpikowa (EMD), n (%)	22 (42%)

a del(17p), t(4;14), t(14;16), nabycie (1q) oraz t(14;20)

Tabela 5. Skuteczność u pacjentów w badaniu HORIZON ze szpiczakiem opornym na leczenie lekami z trzech klas, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia i u których nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT.

	Badanie HORIZON,= n=52=
Odpowiedź=	lceniana=przez⁢=a
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR)a, 95% CI (%)=	28,8% (17,1%, 43,1%)=
Rygorystyczna remisja całkowita (sCR)=	0 =
Odpowiedź całkowita (CR)=	M=
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)=	5 (9,6%)=
Odpowiedź częściowa (PR)=	10 (19,2%)=
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Mediana, 95% CI (miesiące)=	7,6 (3,0J12,3)=
Czas do uzyskania odpowiedzi, mediana przedziału (miesiące)=	2,3 (1,0J10,5)=

dacza a Obejmuje sCR + CR + VGPR + PR.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pepaxti we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu szpiczaka mnogiego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Po podaniu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg maksymalne stężenie flufenamidu melfalanu w osoczu, wynoszące średnio 159 ng/ml (CV% 39), osiągano w trakcie 30-minutowego wlewu. Maksymalne stężenie aktywnego metabolitu — melfalanu — w osoczu osiągano po 4–15 minutach od zakończenia wlewu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg. Po podaniu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg średnie (CV%) Cmax wynosiło 432 ng/ml (30%), a AUC0-INF wynosiło 873 ng/ml·godz. (28%) dla metabolitu — melfalanu — po podaniu pojedynczej dawki. Średnia (CV%) Cmax wynosiła 419 ng/ml (33%), a AUC0-INF wynosiła 815 ng/ml·godz. (29%) dla metabolitu — melfalanu — w stanie stacjonarnym. Porównanie parametrów PK metabolitu melfalanu wykazało, że 90% CI dla skorygowanego stosunku średniej geometrycznej dla obwodowej i centralnej infuzji dożylnej mieściło się w zakresie 0,8 i 1,25 dla Cmax, AUC(0-t) i AUC(0-∞), co potwierdza biorównoważność dla obwodowej i centralnej infuzji dożylnej flufenamidu melfalanu.

AUC w przypadku flufenamidu melfalanu i jego metabolitu — melfalanu — wzrasta w przybliżeniu w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek 25–130 mg.

Dystrybucja W warunkach in vivo zanikanie flufenamidu melfalanu w osoczu jest szybkie i przypisuje się je dystrybucji do tkanek obwodowych.

Średnia (CV%) objętość dystrybucji wynosiła 35 l (71%) w przypadku flufenamidu melfalanu, a średnia pozorna objętość dystrybucji metabolitu — melfalanu — po podaniu pojedynczej dawki flufenamidu melfalanu wynosiła 76 l (32%).

Metabolizm Flufenamid melfalanu jest metabolizowany w tkankach do metabolitów — flufenamidu deetylowanego melfalanu i melfalanu. W osoczu nie występuje wyraźny metabolizm flufenamidu melfalanu do melfalanu. Melfalan jest metabolizowany przede wszystkim przez spontaniczną hydrolizę do monohydroksymelfalanu i dihydroksymelfalanu.

Eliminacja Po zakończeniu wlewu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg średni (CV%) okres półtrwania flufenamidu melfalanu w fazie eliminacji wynosi 2,1 minuty (34%). Średni (CV%) okres półtrwania metabolitu — melfalanu — w fazie eliminacji wynosi 70 minut (21%). Średni (CV%) klirens flufenamidu melfalanu i metabolitu — melfalanu — wynosi odpowiednio 692 l/godz. (49%) i 23 l/godz. (23%), przy zalecanej dawce 40 mg produktu leczniczego Pepaxti.

Szacuje się, że wydalanie flufenamidu melfalanu w postaci niezmienionej przez nerki i wątrobę jest nieistotne, ponieważ całkowity klirens flufenamidu melfalanu w osoczu znacznie przekracza wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) nerek i natężenie przepływu krwi w wątrobie.

Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Na podstawie analizy PK populacyjnej nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce metabolitu — melfalanu — ze względu na wiek lub płeć.

Zaburzenia czynności nerek Metabolit flufenamidu melfalanu — melfalan — jest częściowo usuwany przez nerki. U pacjentów leczonych flufenamidem melfalanu w badaniu OP-103 72 czynność nerek była prawidłowa, u 112 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek, a u 43 pacjentów — umiarkowane zaburzenia czynności nerek.

Na podstawie analizy PK populacyjnej wartość AUC melfalanu była średnio o 6% wyższa w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek, o 18% wyższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek z eGFR 45–60 ml/min/1,73 m2, i o 32% wyższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, z eGFR 30–45 ml/min/1,73 m2, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z niższym eGFR obserwowano większy wpływ produktu leczniczego Pepaxti na liczbę płytek krwi. U pacjentów z eGFR wynoszącym 30-45 ml/min/1,73 m2 zalecana dawka produktu leczniczego Pepaxti to 30 mg. Dane na temat pacjentów z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2 są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AST > GGN lub bilirubina całkowita 1–1,5 × GGN i dowolne stężenie AST) nie obserwowano różnic w farmakokinetyce metabolitu — melfalanu. Wpływ umiarkowanych albo ciężkich zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 × GGN i dowolne stężenie AST) na farmakokinetykę nie jest znany.

Masa ciała Większą ekspozycję na metabolit — melfalan — obserwowano u pacjentów o niższej masie ciała. Przy masie ciała wynoszącej 60 kg wartość Cmax była średnio o 36% wyższa, a wartość AUC — średnio o 31% wyższa w porównaniu z pacjentami o masie ciała wynoszącej 95 kg. U pacjentów o niższej masie ciała obserwowano większą częstość występowania małopłytkowości i neutropenii. U pacjentów o masie ciała do 60 kg zalecana dawka produktu leczniczego Pepaxti to 30 mg.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość i mutagenność Produkt leczniczy Pepaxti jest genotoksyczny. W mechanistycznych badaniach in vitro wykazano, że flufenamid melfalanu powodował nieodwracalne uszkodzenie DNA.

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości ani mutagenności flufenamidu melfalanu.

Toksyczność reprodukcyjna W badaniach toksyczności dawki powtarzanej flufenamid melfalanu podawano szczurom dożylnie w dawce 20, 40 albo 55 mg/m2, a psom — w dawce 0,45 albo 0,90 mg/kg (9 lub 18 mg/m2) co 21 dni jako 2 albo 3 dawki. Zaobserwowano zmniejszenie masy jąder i zmniejszenie liczby komórek płciowych u obu gatunków, a u psów zaobserwowano oligospermię z powodu zaburzeń najądrzy. Działania niepożądane na męskie narządy rozrodcze obserwowano u psów przy ekspozycji poniżej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 40 mg. Nie oceniano odwracalności działań niepożądanych na męskie narządy rozrodcze.

Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej flufenamidu melfalanu. Metabolit flufenamidu melfalanu — melfalan — wykazywał działanie teratogenne u szczurów po ekspozycji na pojedynczą dawkę. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej ekspozycja na melfalan powodowała wystąpienie działań toksycznych u matki i indukowała powstawanie wad wrodzonych. W badaniu na myszach zaobserwowano zmniejszenie liczby młodych w miocie.

6.1 Substancje pomocnicze

Sacharoza

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 4 lata

Rozcieńczony roztwór Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu. Jeżeli rozcieńczony roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, przed podaniem można go przechowywać w lodówce (2–8°C) przez maksymalnie 6 godzin. Nie zamrażać. W przypadku przechowywania w lodówce należy na maksymalnie 30 minut przed podaniem pozostawić rozcieńczony roztwór do osiągnięcia temperatury pokojowej (20–25°C).

Rozcieńczony roztwór do infuzji można przechowywać w temperaturze pokojowej przez maksymalnie 1,5 godziny (w tym przez czas wlewu).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I o pojemności 50 ml, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym kapslem, z plastikowym zdejmowanym wieczkiem, zawierająca 20 mg proszku. Wielkość opakowania: 1 fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Pepaxti powinien zostać przygotowany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego z zastosowaniem techniki aseptycznej w celu zapewnienia jałowości przygotowanego roztworu.

Dodatkowe rozpuszczalniki wymagane do przygotowania 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań / do infuzji (temperatura pokojowa). Worek o pojemności 250 ml z zimnym (2–8°C) roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (schładzać w lodówce przez co najmniej 4 godziny).

Tabela 6. Objętości rozcieńczenia na dawkę produktu leczniczego Pepaxti

Opis objętości	Dawka produktu leczniczego Pepaxti=
	40 mg (2 fiolki)	30 mg (1,5 fiolki)	20 mg (1 fiolka)	15 mg (0,75 fiolki)
Objętość rekonstytuowanego roztworu produktu leczniczego Pepaxti potrzebna do otrzymania produktu końcowego	80 ml	60 ml	40 ml	30 ml
Końcowa całkowita objętość w worku infuzyjnym po rozcieńczeniu	250 ml	230 ml	210 ml	200 ml
Stężenie produktu leczniczego Pepaxti po rozcieńczeniu	0,16 mg/ml	0,13 mg/ml	0,10 mg/ml	0,08 mg/ml

Kroki przygotowania Przed rozpoczęciem przygotowywania produktu leczniczego należy zapoznać się z pełną instrukcją. Kroki od 3 do 5 należy wykonać w ciągu 30 minut.

Kroki rekonstytucji i rozcieńczania
Krok 1. Zgodnie z tabelą 6 „Objętości rozcieńczenia na dawkę produktu leczniczego Pepaxti” określić liczbę fiolek niezbędnych do przygotowania dawki. Umieścić fiolkę (fiolki) w temperaturze pokojowej na co najmniej 30 minut.
Krok 2. Energicznie potrząsnąć lub worteksować fiolkę (fiolki), aby rozbić kek liofilizowanego proszku i uzyskać luźny proszek.
Kroki od 3 do 5 należy wykonać w ciągu 30=minut.=
Krok 3.
W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej 40 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej 30 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej 20 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej 15 mg
W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość każdej z 2 fiolek za pomocą 40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia 0,5 mg/ml.	W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość każdej z 2 fiolek za pomocą 40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia 0,5 mg/ml.	W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość 1 fiolki za pomocą 40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia 0,5 mg/ml.	W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość 1 fiolki za pomocą 40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia 0,5 mg/ml.
Upewnić się, że 5% roztwór glukozy do infuzji znajduje się w temperaturze pokojowej (20–25°C). Energicznie potrząsać fiolką (fiolkami) do momentu, aż roztwór stanie się przejrzysty.
Pozostawić fiolkę (fiolki), aby umożliwić usunięcie pęcherzyków powietrza i potwierdzić uzyskanie przejrzystego roztworu.
Krok 4. Pobrać 80 ml schłodzonego (2–8°C) roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań z worka o pojemności 250 ml. Usunąć pobrane 80 ml roztworu.
Krok 5.
W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej 40 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej 30 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej 20 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej 15 mg
Pobrać 80 ml zrekonstytuowanego roztworu z fiolek produktu leczniczego Pepaxti i przenieść do roztworu do wstrzykiwań dożylnych (IV) zawierającego chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%), aby uzyskać końcowe stężenie 0,16 mg/ml.	Pobrać 60 ml zrekonstytuowanego roztworu z fiolek produktu leczniczego Pepaxti i przenieść do roztworu do wstrzykiwań dożylnych (IV) zawierającego chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%), aby uzyskać końcowe stężenie 0,13 mg/ml.	Pobrać 40 ml zrekonstytuowanego roztworu z fiolki produktu leczniczego Pepaxti i przenieść do roztworu do wstrzykiwań dożylnych (IV) zawierającego chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%), aby uzyskać końcowe stężenie 0,10 mg/ml.	Pobrać 30 ml zrekonstytuowanego roztworu z fiolki produktu leczniczego Pepaxti i przenieść do roztworu do wstrzykiwań dożylnych (IV) zawierającego chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%), aby uzyskać końcowe stężenie 0,08 mg/ml.
Usunąć niewykorzystaną część produktu pozostałą w fiolce (fiolkach). Delikatnie odwrócić worek, aby wymieszać roztwór. Nie wstrząsać. Sprawdzić, czy roztwór produktu jest przejrzysty i bezbarwny do jasnożółtego. Nie stosować produktu, jeśli obserwuje się odbarwienie roztworu lub występowanie cząstek stałych.

Czas przechowywania Produkt leczniczy Pepaxti ulega rozkładowi w roztworze, zwłaszcza w temperaturze pokojowej, i nie należy przekraczać terminów przechowywania rozcieńczonego roztworu.

Do natychmiastowego podania
Wlew rozcieńczonego roztworu musi się rozpocząć w ciągu 60 minut=od rozpoczęcia rekonstytucji (krok 3).
Do opóźnionego podania
Jeżeli rozcieńczony roztwór nie zostanie użyty do natychmiastowego podania, należy go umieścić w lodówce (2–8°C) w ciągu 30 minut od rozpoczęcia rekonstytucji (etap 3) i przechowywać przez maksymalnie 6 godzin.

Podanie Przed podaniem produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy poddać oględzinom pod kątem cząstek stałych i odbarwienia. Nie stosować produktu, jeśli jest wyraźnie mętny, z widocznymi cząstkami, odbarwiony lub zawiera ciała obce.

Kroki podawania Krok 6. Produkt leczniczy Pepaxti podać w 30-minutowym wlewie dożylnym przez obwodowy dostęp żylny lub cewnik centralny, jak np. PICC lub cewnik tunelizowany. Jeśli worek infuzyjny był przechowywany w lodówce, należy pozostawić go do uzyskania temperatury pokojowej (20–25°C). Rozpocząć wlew w ciągu 30 minut od wyjęcia rozcieńczonego roztworu z lodówki.

Krok 7. Po zakończeniu wlewu produktu leczniczego Pepaxti należy przepłukać cewnik roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%).

Usuwanie Produkt leczniczy Pepaxti jest cytotoksycznym produktem leczniczym przeznaczonym do jednorazowego użycia. Pracownicy opieki zdrowotnej lub personel medyczny muszą przestrzegać procedur bezpiecznego przygotowania i usuwania analogów iperytu azotowego oraz aktualnych zaleceń dotyczących leków cytotoksycznych. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Oncopeptides AB (publ) Luntmakargatan 46 111 37 Stockholm Szwecja

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1669/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 sierpień 2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.