Pharmavate

Pharmavate, 50 j.m./ml Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. lub 500 j.m. ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia. Produkt zawiera około 50 j.m./ml ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia po rekonstytucji w załączonym rozpuszczalniku (5 ml dla fiolki 250 j.m. i 10 ml dla fiolki 500 j.m.). Produkt zawiera nie więcej niż 30 j.m./ml czynnika von Willebranda (vWF: RCo). Pharmavate, 100 j.m./ml Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia. Produkt zawiera około 100 j.m./ml ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia po rekonstytucji w 10 ml rozpuszczalnika. Produkt zawiera nie więcej niż 60 j.m./ml czynnika von Willebranda (vWF: RCo).

*Aktywność (j.m.) została określona przy pomocy metody chromogennej zgodnie z Farmakopeą Europejską. Średnia aktywność swoista produktu Pharmavate wynosi co najmniej 100 j.m./mg białka.

Wytwarzany z osocza pochodzącego od ludzkich dawców.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Fiolka 250 j.m.: mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn. produkt jest praktycznie „wolny od sodu”. Fiolka 500 j.m.: maksymalnie 1,75 mmol (40 mg) sodu na dawkę. Fiolka 1000 j.m.: maksymalnie 1,75 mmol (40 mg) sodu na dawkę. Stężenie sodu po rekonstytucji: 125-175 mmol/l. W przypadku fiolki 500 j.m. i 1000 j.m. produkt zawiera maksymalnie 1,75 mmol sodu (40 mg) na dawkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Należy to uwzględnić u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub jasnożółty proszek, lub krucha masa. Rozpuszczalnik jest przezroczystym, bezbarwnym płynem.

Leczenie i profilaktyka krwawień u chorych na hemofilię A (wrodzony niedobór czynnika VIII).

Produkt leczniczy Pharmavate może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

Ten produkt nie zawiera farmakologicznie skutecznej ilości czynnika von Willebranda, dlatego nie może być stosowany w leczeniu choroby von Willebranda.

Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii.

Monitorowanie leczenia W trakcie leczenia zalecane jest oznaczanie stężenia czynnika VIII w celu ustalenia dawki i częstości podawania powtarzanych infuzji. Odpowiedź na leczenie z użyciem czynnika VIII może różnić się u poszczególnych pacjentów, co wyrażać się może różnymi okresami półtrwania i różnym poziomem odzysku. Dawka ustalana na podstawie masy ciała może wymagać modyfikacji w przypadku pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłąszcza w przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych, niezbędne jest dokładne monitorowanie terapii zastępczej poprzez kontrolowanie wskaźników krzepnięcia (aktywność czynnika VIII w osoczu).

Dawkowanie

Dawkowanie oraz długość trwania terapii substytucyjnej zależy od stopnia niedoboru czynnika VIII, miejsca i rozległości krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta.

Liczba jednostek podawanego czynnika VIII jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.) zgodnych z obowiązującym standardem dla produktów zawierających koncentrat czynnika VIII zatwierdzonym przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona albo procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) albo, optymalnie, w jednostkach międzynarodowych (j.m.) zgodnie z międzynarodowym standardem dla czynnika VIII w osoczu.

Jedna Jednostka Międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika VIII odpowiada zawartości czynnika VIII w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika VIII jest oparte na doświadczeniach empirycznych dowodzących, iż 1 j.m. czynnika VIII na kilogram masy ciała podwyższa aktywność osoczowego czynnika VIII o 1,5% - 2% normalnej aktywności. Wymagana dawka jest obliczana przy pomocy następującego wzoru: wymagana ilość jednostek = masa ciała (kg) x wymagany wzrost aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl) x 0,5

Ilość, jaka powinna być podana oraz częstość podawania produktu powinny być zawsze modyfikowane w zależności od skuteczności klinicznej w indywidualnym przypadku.

W następujących przypadkach krwawień, aktywność czynnika VIII nie powinna obniżać się poniżej podanego poziomu aktywności osoczowej (w % wartości normalnych) w danym okresie. Następująca tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadku krwawień lub zabiegów chirurgicznych:

Nasilenie krwawienia / Rodzaj procedury chirurgicznej	Wymagany poziom czynnika VIII (%) (j.m./dl)	Częstość podawania (godziny)/ Długość trwania terapii (dni)
Krwawienie
Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej	20-40	Powtarzać co 12 do 24 godzin. Co najmniej 1 dzień aż do ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany.
Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak	30-60	Powtarzać infuzję co 12 do 24 godzin przez 3 do 4 dni lub więcej aż do momentu ustąpienia bólu i powrotu czynności.
Krwawienia zagrażające życiu	60-100	Powtarzać infuzję co 8 do 24 godzin aż do momentu ustąpienia zagrożenia.
Operacje
Mniejsze operacje/zabiegi Włączając ekstrakcję zęba.	30-60	Co 24 godziny, przez przynajmniej 1 dzień, aż do zagojenia.
Większe operacje	80-100 (przed i pooperacyjne)	Powtarzać infuzję co 8 do 24 godzin, aż do momentu odpowiedniego zagojenia rany, potem kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni w celu utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie 30% do 60%.

Profilaktyka W długoterminowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A powinno podawać się czynnik VIII w dawce 20 do 40 j.m. na kilogram masy ciała w odstępach 2 do 3 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, konieczne mogą być krótsze odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami lub większe dawki.

Infuzja ciągła Przed zabiegiem chirurgicznym należy przeprowadzić analizę farmakokinetyczną w celu uzyskania szacunkowej wartości klirensu.

Początkową szybkość infuzji można obliczyć następująco: klirens x pożądane stężenie w stanie stacjonarnym = szybkość infuzji (j.m./kg/h).

Po pierwszych 24 godzinach ciągłego wlewu klirens należy ponownie obliczać każdego dnia przy pomocy wzoru w stanie stałym z mierzonym stężeniem i znaną szybkością infuzji.

Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem 15 pacjentów w wieku do 6 lat nie wykazano żadnych specjalnych wymagań dotyczących dawkowania u dzieci. Dawkowanie jest takie samo u dorosłych i u dzieci, zarówno w ramach leczenia, jak i profilaktyki.

Sposób podawania Podanie dożylne. Zaleca się podawanie wlewu nie szybciej niż 2 – 3 ml/min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikalność W celu poprawienia identyfikalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nadwrażliwość

Podczas stosowania produktu Pharmavate możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt ten zawiera śladowe ilości białek ludzkich innych niż czynnik krzepnięcia VIII. Należy poinformować pacjentów o tym, że jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości, należy niezwłocznie przerwać stosowanie produktu i skontaktować się z lekarzem. Należy poinformować pacjentów o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości takich jak pokrzywka, pokrzywka uogólniona, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia krwi i anafilaksja.

W przypadku wystąpienia wstrząsu należy zastosować odpowiednie postępowanie medyczne w terapii wstrząsu.

Inhibitory Wytwarzanie neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji, lecz utrzymuje się przez całe życie, chociaż zdarza się to niezbyt często. Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory, które występują przejściowo lub stale w niskim mianie, stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, leczenie zastępcze z zastosowaniem FVIII może zwiększyć ryzyko takich zdarzeń.

Powikłania związane z cewnikowaniem Jeśli wymagane jest zastosowanie kaniuli do cewnikowania żył centralnych (ang. Central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko powikłań związanych z jej zastosowaniem, w tym miejscowych zakażeń, bakteriemii i zakrzepicy w obszarze miejsca użycia.

Czynniki zakaźne Standardowe działania mające na celu zabezpieczenie przed infekcjami wynikającymi ze stosowania produktów otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza polegają na selekcji dawców, badaniu poszczególnych dawców i puli osocza pod względem specyficznych markerów zakażeń oraz skutecznych etapach procesu wytwarzania mających na celu inaktywację/usunięcie wirusów. Pomimo to nie można w pełni wykluczyć przeniesienia czynników zakaźnych podczas stosowania produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza. Odnosi się to także do nieznanych lub powstających wirusów i innych patogenów. Zastosowane metody są uważane za skuteczne w stosunku do wirusów otoczkowych takich jak: ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz do bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV). Zastosowane metody mogą mieć ograniczoną skuteczność w stosunku do wirusów bezotoczkowych takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może powodować poważne powikłania u kobiet w ciąży (zakażenia płodu) oraz u pacjentów z niedoborem odporności lub w stanach zwiększonego wytwarzania krwinek czerwonych (np. niedokrwistość hemolityczna).

U pacjentów stosujących regularnie lub powtórnie produkty zawierające ludzki VIII czynnik krzepnięcia należy rozważyć odpowiednie szczepienie (przeciw zapaleniu wątroby typu A i B).

Zaleca się, by przy każdym podawaniu Pharmavate pacjentowi, zapisać nazwę i numer serii produktu, aby zachować związek między pacjentem i numerem serii produktu.

W przypadku fiolki 250 j.m. produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. W przypadku fiolki 500 j.m. i 1000 j.m. produkt zawiera maksymalnie 1,75 mmol sodu (40 mg) na dawkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Należy to uwzględnić u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia VIII z innymi produktami leczniczymi.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, nie ma doświadczenia nad zastosowaniem czynnika VIII podczas ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik VIII podczas ciąży i laktacji powinien być podany tylko, gdy jest to ściśle wskazane.

Pharmavate nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i parzącego bólu w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, spadek ciśnienia, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech) były obserwowane rzadko i mogą w pewnych przypadkach prowadzić do ciężkiej reakcji anafilaktycznej (włączając wstrząs).

W rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie gorączki.

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym Pharmavate, patrz punkt 5.1. Jeżeli wystąpią takie inhibitory, będzie się to objawiało jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz preferowaną terminologią).

Częstość występowania sklasyfikowano na podstawie następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1,000 do <1/100); rzadko (≥1/10,000 do <1/1,000); bardzo rzadko (<1/10,000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Wzorzec MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
klasyfikacji układów i narządów
Zaburzenia układu immunologicznego	reakcja nadwrażliwości wstrząs anafilaktyczny	rzadko bardzo rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka	rzadko
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	inhibicja czynnika VIII	niezbyt często (PUL)* bardzo często (PUN)*
Badania diagnostyczne	dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko czynnikowi VIII	rzadko

*Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. PUL = pacjenci uprzednio leczeni, PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni.

Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych są takie same u dzieci, jak i u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL - 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

Nie odnotowano żadnych objawów przedawkowania ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02 BD02

Czynnik krzepnięcia VIII występuje w postaci dwucząsteczkowego kompleksu z czynnikiem von Willebranda (FVIII i vWF), który pełni różne fizjologiczne funkcje. Po podaniu pacjentom chorym na hemofilię, czynnk VIII łączy się z czynnikiem von Willebranda w krwioobegu pacjenta.

Aktywny czynnik VIII działa jako kofaktor aktywnego czynnika IX przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywny czynnik X. Aktywny czynnik X przemienia protrombinę w trombinę. Następnie trombina przemienia fibrynogen we włóknik, który umożliwia powstanie skrzepu.

Hemofilia A jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem krzepnięcia krwi, spowodowanym zmniejszonym stężeniem czynnika VIII:C, powodującym obfite krwawienia do stawów, mięśni i narządów wewnętrznych, albo samoistne albo jako wynik przypadkowego lub chirurgicznego urazu. W leczeniu substytucyjnym stężenie czynnika VIII w osoczu wzrasta, w związku z czym następuje tymczasowa poprawa niedoboru czynnika i zmniejszenie tendencji do krwawień.

Uprzednio nieleczeni pacjenci Przeciwciała przeciwko FVIII rozwijają się najczęściej u wcześniej nieleczonych pacjentów. Do prospektywnego badania prowadzonego metodą otwartej próby, oceniającego immunogenność produktu u wcześniej nieleczonych pacjentów, włączono 51 pacjentów. Dwudziestu pacjentów leczono doraźnie, a 31 pacjentów leczono profilaktycznie. Łącznie 44 pacjentów spełniało kryteria oceny immunogenności (tzn. >50 dni ekspozycji [DE] i FVIII:C < 1%). Inhibitory zanikły podczas regularnego leczenia produktem bez żadnej zmiany dawki ani częstości podawania u dwóch spośród pięciu pacjentów z inhibitorami (jednego z wysokim mianem i jednego z niskim mianem inhibitorów). Wszystkie przypadki powstałych inhibitorów zaobserwowano u pacjentów leczonych doraźnie. Średni czas do wytworzenia wysokiego i niskiego miana inhibitorów wynosił odpowiednio 10 DE (zakres 3-19) i 48 DE.

Produkt leczniczy Pharmavate był oceniany pod kątem indukcji stanu tolerancji immunologicznej (ITI) w trwającym obserwacyjnym badaniu klinicznym.

W analizie okresowej, z 69 pacjentów leczonych dotychczas produktem Pharmavate przez wywołanie stanu tolerancji immunologicznej - ITI, 49 pacjentów ukończyło badanie. U pacjentów, u których z powodzeniem wyeliminowano inhibitory, miesięczna częstość występowania krwawień była znacznie mniejsza.

5.2 Farmakokinetyka

Ludzki VIII czynnik krzepnięcia (z proszku) jest fizjologicznym składnikiem ludzkiego osocza i zachowuje się jak endogenny czynnik VIII. Po wstrzyknięciu produktu, około 2/3 do 3/4 czynnika VIII pozostaje w krążeniu. Poziom aktywności czynnika VIII osiągnięty w osoczu powinien wynosić od 80% do 120% przewidywanej aktywności czynnika VIII. Aktywność osoczowa czynnika VIII zmniejsza się w dwufazowym rozkładzie wykładniczym. W początkowej fazie, dystrybucja między wewnątrznaczyniowymi i innymi kompartymentami (płyny ciała) odbywa się z okresem półtrwania eliminacji z osocza wynoszącym od 3 do 6 godzin. W następnej, wolniejszej fazie, która prawdopodobnie odzwierciedla zużycie czynnika VIII, okres półtrwania wynosi od 8 do 20 godzin, ze średnią 12 godzin. Odpowiada to biologicznemu okresowi półtrwania.

W dwóch badaniach farmakokinetycznych z zastosowaniem produktu Pharmavate u 10 i 14 pacjentów z hemofilią A uzyskano odpowiednio następujące wyniki:

	Odzysk (% x j.m. – 1 x kg)	AUC*norm (% x h x j.m. 1 x kg)	Okres półtrwania (h)	MRT* (h)	Klirens (ml x h 1 x kg)
Badanie 1, n = 10 Średnia ± SD*	2,4 ± 0,36	45,5 ± 17,2	14,3 ± 4,01	19,6 ± 6,05	2,6 ± 1,21
Badanie 2, n = 14 Średnia ± SD*	2,4 ± 0,25	33,4 ± 8,50	12,6 ± 3,03	16,6 ± 3,73	3,2 ± 0,88

*AUC = obszar pod krzywą *MRT = średni czas obecności *SD = odchylenie standardowe

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dostępne dane toksykologiczne dotyczące tri-n-butylofosforanu (TNBP) i polisorbatu 80 (tween 80), reagentów stosowanych w metodzie rozpuszczalnik/detergent (SD) do inaktywacji wirusów w procesie wytwarzania produktu Pharmavate, choć ograniczone w przypadku tego ostatniego, wykazują, że działania niepożądane są mało prawdopodobne po spodziewanych ekspozycjach u człowieka.

Wielokrotne podwyższenie dawki, przewyższające zalecane dawkowanie na kilogram masy ciała człowieka, nie wykazało toksycznych działań u zwierząt doświadczalnych. Nie zaobserwowano również mutagennego działania któregokolwiek z tych związków.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek:

• sodu cytrynian
• sodu chlorek
• wapnia chlorek
• glicyna

Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Do sporządzenia roztworu i podania należy używać tylko dołączonych zestawów do wstrzykiwań i/lub infuzji, ponieważ leczenie może być nieskuteczne z powodu adsorpcji ludzkiego czynnika VIII na wewnętrznej powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań lub infuzji.

6.3 Okres ważności

2 lata Po rekonstytucji zużyć natychmiast i tylko w trakcie jednorazowego podania.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Jedno opakowanie produktu Pharmavate zawiera:

• Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa) i wieczkiem typu flip-off
• Rozpuszczalnik w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa) i wieczkiem typu flip off

oraz dodatkowo 1 system do transferu Mix2VialTM, 1 strzykawkę jednorazowego użytku, 1 igłę do wstrzykiwań i 2 waciki nasączone alkoholem lub 1 zestaw do transferu (1 igła dwustronna i 1 igła filtrująca), 1 strzykawkę jednorazowego użytku, 1 igłę do wstrzykiwań i 2 waciki nasączone alkoholem.

Dostępne wielkości opakowań zawierają różne ilości ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia i rozpuszczalnika: Fiolka 250 j.m.: do rekonstytucji w 5 ml Fiolka 500 j.m.: do rekonstytucji w 10 ml Fiolka 1000 j.m.: do rekonstytucji w 10 ml

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

• Należy przeczytać wszystkie instrukcje i dokładnie ich przestrzegać!
• Nie stosować produktu Pharmavate po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie.
• Podczas opisanej poniżej procedury należy zachować warunki jałowe!
• Przed podaniem należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany roztwór produktu nie zawiera cząsteczek stałych ani przebarwień.
• Roztwór w strzykawce powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący. Nie wstrzykiwać roztworów, które są mętne lub zawierają cząstki stałe.
• Przygotowany roztwór zużyć niezwłocznie w celu zapobiegnięcia zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu.
• Używać wyłącznie dostarczonego zestawu do wstrzykiwań. Stosowanie innego sprzętu do wstrzykiwań/infuzji może powodować dodatkowe zagrożenia i niepowodzenie leczenia.

Instrukcja przygotowania roztworu z użyciem systemu Mix2VialTM:

1. Nie używać produktu bezpośrednio po wyjęciu z lodówki. Pozostawić rozpuszczalnik

i proszek w zamkniętych fiolkach aż do uzyskania temperatury pokojowej.

2. Usunąć wieczka z obu fiolek i wyczyścić gumowe korki jednym z dołączonych wacików

nasączonych alkoholem.

3. System Mix2vial™ jest przedstawiony na ryc. 1. Umieścić fiolkę z rozpuszczalnikiem

na płaskiej powierzchni i mocno przytrzymać. Wziąć system Mix2Vial™ i obrócić. Umieścić niebieską część Mix2Vial™ na górze fiolki z rozpuszczalnikiem i mocno wcisnąć aż do zatrzaśnięcia (ryc. 2 + 3).

adapter fiolki z proszkiem (przezroczysty) wbudowany filtr adapter fiolki z rozpuszczalnikiem (niebieski) rozpuszczalnik rozpuszczalnik

ryc. 1	ryc. 2	ryc. 3

4. Umieścić fiolkę z proszkiem na płaskiej powierzchni i mocno przytrzymać. Wziąć fiolkę z rozpuszczalnikiem z podłączonym systemem Mix2Vial™ i obrócić ją do góry dnem. Umieścić przezroczystą część zestawu na górze fiolki z proszkiem i mocno wcisnąć aż do zatrzaśnięcia (ryc. 4). Rozpuszczalnik przepływa automatycznie do fiolki z proszkiem.	rozpuszczalnik proszek ryc. 4
5. Z jednocześnie podłączonymi obiema fiolkami delikatnie obracać fiolką z proszkiem do czasu rozpuszczenia produktu. Rozpuszczanie jest zakończone w mniej niż 10 minut w temperaturze pokojowej. Podczas przygotowania może powstać nieznaczna piana. Rozkręcić Mix2Vial™ na dwie części (ryc. 5). Piana zniknie. Wyrzucić pustą fiolkę z rozpuszczalnikiem z niebieską częścią Mix2Vial™.	rozpuszczalnik proszek ryc. 5

Instrukcja wykonywania wstrzyknięcia:

Jako środek ostrożności należy przed wstrzyknięciem i w czasie wstrzyknięcia zbadać tętno. W przypadku znacznego zwiększenia częstotliwości tętna należy zmniejszyć szybkość wstrzykiwania lub przerwać podawanie leku na krótki czas.

1. Podłączyć strzykawkę do przezroczystej części Mix2Vial™. Obrócić fiolkę do góry dnem

i pobrać roztwór do strzykawki (ryc. 6). Roztwór w strzykawce powinien być przejrzysty lub lekko perłowy, błyszczący. Po przeniesieniu roztworu mocno przytrzymać tłok strzykawki (trzymając go skierowanym do dołu) i wyjąć strzykawkę z Mix2Vial™ (ryc. 7). Wyrzucić Mix2Vial™ i pustą fiolkę.

proszek proszek

ryc. 6 ryc. 7

2. Oczyścić wybrane miejsce wstrzyknięcia jednym z dołączonych wacików nasączonych

alkoholem.

3. Podłączyć dostarczoną igłę do wstrzykiwań do strzykawki.

4. Wprowadzić igłę do wybranej żyły. W przypadku użycia opaski uciskowej w celu

uwidocznienia żyły należy rozluźnić opaskę przed rozpoczęciem wstrzykiwania produktu Pharmavate. Krew nie może przedostać się do strzykawki z powodu ryzyka wytworzenia się skrzepów fibryny.

5. Roztwór wstrzykiwać powoli do żyły, nie szybciej niż 2-3 ml na minutę.

W przypadku używania więcej niż jednej fiolki proszku Pharmavate w trakcie jednego cyklu leczenia możliwe jest ponowne zastosowanie tej samej igły i strzykawki. Zestaw Mix2Vial™ jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcja przygotowania roztworu z użyciem zestawu transferowego (1 igła dwustronna i 1 igła filtrująca):

1. Nie używać produktu bezpośrednio po wyjęciu z lodówki. Należy ogrzać proszek

i rozpuszczalnik w zamkniętych fiolkach do uzyskania temperatury pokojowej. Taką temperaturę należy utrzymywać podczas przygotowywania. Jeśli do ogrzewania używana jest wanna do kąpieli, należy zwrócić uwagę, aby woda nie stykała się z gumowymi zatyczkami (bez lateksu) lub z kapslami fiolek. Temperatura łaźni wodnej nie powinna przekraczać + 37°C.

2. Usunąć wieczka z fiolki z proszkiem oraz z fiolki z rozpuszczalnikiem (rys. 1) i wyczyścić

gumowe korki jednym z dołączonych wacików nasączonych alkoholem (rys. 2).

rys.1	rys.2

rys.1 rys.2

3. Zdjąć osłonę ochronną z krótkiego końca igły dwustronnej (rys. 3), upewniając się, aby nie

dotknąć odkrytej końcówki igły. Następnie przekłuć środek gumowego korka fiolki z rozpuszczalnikiem z igłą w pionie (rys. 4). W celu całkowitego wycofania płynu z fiolki z rozpuszczalnikiem, igłę należy wprowadzić do korka gumowego w taki sposób, aby wnikał do korka i był widoczny w fiolce.

rys. 4

rys.3 rys.4

4. Zdjąć osłonę ochronną z drugiej, dłuższej końcówki igły dwustronnej, upewniając się, aby nie

dotknąć odkrytej końcówki igły (rys. 5). Wziąć fiolkę z rozpuszczalnikiem oraz wprowadzoną igłą do góry dnem powyżej fiolki z proszkiem i szybko przebić igłą środek gumowego korka fiolki z proszkiem (rys. 6). Próżnia wewnątrz fiolki powoduje przepływ rozpuszczalnika do fiolki z proszkiem.

rys.6

rys.5 rys.6

5. Wyjąć igłę dwustronną wraz z pustą fiolką po rozpuszczalniku (rys. 7), następnie powoli

obracać fiolkę z proszkiem i rozpuszczalnikiem do czasu rozpuszczenia produktu. Pharmavate rozpuszcza się szybko w temperaturze pokojowej do klarownego roztworu (rys. 8).

rys.8

rys.7 rys.8

Instrukcja wykonywania wstrzyknięcia:

Jako środek ostrożności należy przed wstrzyknięciem i w czasie wstrzyknięcia zbadać tętno. W przypadku znacznego zwiększenia częstotliwości tętna należy zmniejszyć szybkość wstrzykiwania lub przerwać podawanie leku.

1. Po przygotowaniu proszku w sposób opisany powyżej, zdjąć osłonę ochronną z igły filtracyjnej

i przekłuć gumowy korek fiolki z przygotowanym koncentratem.

2. Zdjąć nasadkę igły filtrującej i dołączyć strzykawkę.

3. Odwrócić fiolkę z dołączoną strzykawką do góry dnem i pobrać roztwór do strzykawki.

4. Oczyścić wybrane miejsce wstrzyknięcia jednym z dołączonych wacików nasączonym

alkoholem.

5. Zdjąć igłę filtrującą ze strzykawki i dołączyć igłę do infuzji do strzykawki.

6. Wstrzyknąć roztwór do żyły, nie szybciej niż 2-3 ml na minutę.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Pacjenci stosujący więcej niż jedną fiolkę koncentratu Pharmavate mogą użyć do wstrzyknięcia tej samej igły do infuzji i strzykawki, ale igła filtrująca jest przeznaczona tylko do jednorazowego użytku. Podczas pobierania roztworu do strzykawki zawsze należy używać igły filtrującej.

7. Podmiot odpowiedzialny

Octapharma (IP) SPRL Route de Lennik 451

1070 Anderlecht

Belgia

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr: 22978 (Pharmavate 50 j.m./ml) Pozwolenie nr: 22979 (Pharmavate 100 j.m./ml)

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 11.02.2016 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

01.01.2025

Pharmavate, 50 j.m./ml Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. lub 500 j.m. ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia. Produkt zawiera około 50 j.m./ml ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia po rekonstytucji w załączonym rozpuszczalniku (5 ml dla fiolki 250 j.m. i 10 ml dla fiolki 500 j.m.). Produkt zawiera nie więcej niż 30 j.m./ml czynnika von Willebranda (vWF: RCo). Pharmavate, 100 j.m./ml Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia. Produkt zawiera około 100 j.m./ml ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia po rekonstytucji w 10 ml rozpuszczalnika. Produkt zawiera nie więcej niż 60 j.m./ml czynnika von Willebranda (vWF: RCo).

*Aktywność (j.m.) została określona przy pomocy metody chromogennej zgodnie z Farmakopeą Europejską. Średnia aktywność swoista produktu Pharmavate wynosi co najmniej 100 j.m./mg białka.

Wytwarzany z osocza pochodzącego od ludzkich dawców.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Fiolka 250 j.m.: mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn. produkt jest praktycznie „wolny od sodu”. Fiolka 500 j.m.: maksymalnie 1,75 mmol (40 mg) sodu na dawkę. Fiolka 1000 j.m.: maksymalnie 1,75 mmol (40 mg) sodu na dawkę. Stężenie sodu po rekonstytucji: 125-175 mmol/l. W przypadku fiolki 500 j.m. i 1000 j.m. produkt zawiera maksymalnie 1,75 mmol sodu (40 mg) na dawkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Należy to uwzględnić u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub jasnożółty proszek, lub krucha masa. Rozpuszczalnik jest przezroczystym, bezbarwnym płynem.

Leczenie i profilaktyka krwawień u chorych na hemofilię A (wrodzony niedobór czynnika VIII).

Produkt leczniczy Pharmavate może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

Ten produkt nie zawiera farmakologicznie skutecznej ilości czynnika von Willebranda, dlatego nie może być stosowany w leczeniu choroby von Willebranda.

Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii.

Monitorowanie leczenia W trakcie leczenia zalecane jest oznaczanie stężenia czynnika VIII w celu ustalenia dawki i częstości podawania powtarzanych infuzji. Odpowiedź na leczenie z użyciem czynnika VIII może różnić się u poszczególnych pacjentów, co wyrażać się może różnymi okresami półtrwania i różnym poziomem odzysku. Dawka ustalana na podstawie masy ciała może wymagać modyfikacji w przypadku pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłąszcza w przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych, niezbędne jest dokładne monitorowanie terapii zastępczej poprzez kontrolowanie wskaźników krzepnięcia (aktywność czynnika VIII w osoczu).

Dawkowanie

Dawkowanie oraz długość trwania terapii substytucyjnej zależy od stopnia niedoboru czynnika VIII, miejsca i rozległości krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta.

Liczba jednostek podawanego czynnika VIII jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.) zgodnych z obowiązującym standardem dla produktów zawierających koncentrat czynnika VIII zatwierdzonym przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona albo procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) albo, optymalnie, w jednostkach międzynarodowych (j.m.) zgodnie z międzynarodowym standardem dla czynnika VIII w osoczu.

Jedna Jednostka Międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika VIII odpowiada zawartości czynnika VIII w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika VIII jest oparte na doświadczeniach empirycznych dowodzących, iż 1 j.m. czynnika VIII na kilogram masy ciała podwyższa aktywność osoczowego czynnika VIII o 1,5% - 2% normalnej aktywności. Wymagana dawka jest obliczana przy pomocy następującego wzoru: wymagana ilość jednostek = masa ciała (kg) x wymagany wzrost aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl) x 0,5

Ilość, jaka powinna być podana oraz częstość podawania produktu powinny być zawsze modyfikowane w zależności od skuteczności klinicznej w indywidualnym przypadku.

W następujących przypadkach krwawień, aktywność czynnika VIII nie powinna obniżać się poniżej podanego poziomu aktywności osoczowej (w % wartości normalnych) w danym okresie. Następująca tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadku krwawień lub zabiegów chirurgicznych:

Nasilenie krwawienia / Rodzaj procedury chirurgicznej	Wymagany poziom czynnika VIII (%) (j.m./dl)	Częstość podawania (godziny)/ Długość trwania terapii (dni)
Krwawienie
Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej	20-40	Powtarzać co 12 do 24 godzin. Co najmniej 1 dzień aż do ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany.
Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak	30-60	Powtarzać infuzję co 12 do 24 godzin przez 3 do 4 dni lub więcej aż do momentu ustąpienia bólu i powrotu czynności.
Krwawienia zagrażające życiu	60-100	Powtarzać infuzję co 8 do 24 godzin aż do momentu ustąpienia zagrożenia.
Operacje
Mniejsze operacje/zabiegi Włączając ekstrakcję zęba.	30-60	Co 24 godziny, przez przynajmniej 1 dzień, aż do zagojenia.
Większe operacje	80-100 (przed i pooperacyjne)	Powtarzać infuzję co 8 do 24 godzin, aż do momentu odpowiedniego zagojenia rany, potem kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni w celu utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie 30% do 60%.

Profilaktyka W długoterminowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A powinno podawać się czynnik VIII w dawce 20 do 40 j.m. na kilogram masy ciała w odstępach 2 do 3 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, konieczne mogą być krótsze odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami lub większe dawki.

Infuzja ciągła Przed zabiegiem chirurgicznym należy przeprowadzić analizę farmakokinetyczną w celu uzyskania szacunkowej wartości klirensu.

Początkową szybkość infuzji można obliczyć następująco: klirens x pożądane stężenie w stanie stacjonarnym = szybkość infuzji (j.m./kg/h).

Po pierwszych 24 godzinach ciągłego wlewu klirens należy ponownie obliczać każdego dnia przy pomocy wzoru w stanie stałym z mierzonym stężeniem i znaną szybkością infuzji.

Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem 15 pacjentów w wieku do 6 lat nie wykazano żadnych specjalnych wymagań dotyczących dawkowania u dzieci. Dawkowanie jest takie samo u dorosłych i u dzieci, zarówno w ramach leczenia, jak i profilaktyki.

Sposób podawania Podanie dożylne. Zaleca się podawanie wlewu nie szybciej niż 2 – 3 ml/min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikalność W celu poprawienia identyfikalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nadwrażliwość

Podczas stosowania produktu Pharmavate możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt ten zawiera śladowe ilości białek ludzkich innych niż czynnik krzepnięcia VIII. Należy poinformować pacjentów o tym, że jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości, należy niezwłocznie przerwać stosowanie produktu i skontaktować się z lekarzem. Należy poinformować pacjentów o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości takich jak pokrzywka, pokrzywka uogólniona, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia krwi i anafilaksja.

W przypadku wystąpienia wstrząsu należy zastosować odpowiednie postępowanie medyczne w terapii wstrząsu.

Inhibitory Wytwarzanie neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji, lecz utrzymuje się przez całe życie, chociaż zdarza się to niezbyt często. Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory, które występują przejściowo lub stale w niskim mianie, stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, leczenie zastępcze z zastosowaniem FVIII może zwiększyć ryzyko takich zdarzeń.

Powikłania związane z cewnikowaniem Jeśli wymagane jest zastosowanie kaniuli do cewnikowania żył centralnych (ang. Central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko powikłań związanych z jej zastosowaniem, w tym miejscowych zakażeń, bakteriemii i zakrzepicy w obszarze miejsca użycia.

Czynniki zakaźne Standardowe działania mające na celu zabezpieczenie przed infekcjami wynikającymi ze stosowania produktów otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza polegają na selekcji dawców, badaniu poszczególnych dawców i puli osocza pod względem specyficznych markerów zakażeń oraz skutecznych etapach procesu wytwarzania mających na celu inaktywację/usunięcie wirusów. Pomimo to nie można w pełni wykluczyć przeniesienia czynników zakaźnych podczas stosowania produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza. Odnosi się to także do nieznanych lub powstających wirusów i innych patogenów. Zastosowane metody są uważane za skuteczne w stosunku do wirusów otoczkowych takich jak: ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz do bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV). Zastosowane metody mogą mieć ograniczoną skuteczność w stosunku do wirusów bezotoczkowych takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może powodować poważne powikłania u kobiet w ciąży (zakażenia płodu) oraz u pacjentów z niedoborem odporności lub w stanach zwiększonego wytwarzania krwinek czerwonych (np. niedokrwistość hemolityczna).

U pacjentów stosujących regularnie lub powtórnie produkty zawierające ludzki VIII czynnik krzepnięcia należy rozważyć odpowiednie szczepienie (przeciw zapaleniu wątroby typu A i B).

Zaleca się, by przy każdym podawaniu Pharmavate pacjentowi, zapisać nazwę i numer serii produktu, aby zachować związek między pacjentem i numerem serii produktu.

W przypadku fiolki 250 j.m. produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. W przypadku fiolki 500 j.m. i 1000 j.m. produkt zawiera maksymalnie 1,75 mmol sodu (40 mg) na dawkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Należy to uwzględnić u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia VIII z innymi produktami leczniczymi.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, nie ma doświadczenia nad zastosowaniem czynnika VIII podczas ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik VIII podczas ciąży i laktacji powinien być podany tylko, gdy jest to ściśle wskazane.

Pharmavate nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i parzącego bólu w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, spadek ciśnienia, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech) były obserwowane rzadko i mogą w pewnych przypadkach prowadzić do ciężkiej reakcji anafilaktycznej (włączając wstrząs).

W rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie gorączki.

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym Pharmavate, patrz punkt 5.1. Jeżeli wystąpią takie inhibitory, będzie się to objawiało jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz preferowaną terminologią).

Częstość występowania sklasyfikowano na podstawie następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1,000 do <1/100); rzadko (≥1/10,000 do <1/1,000); bardzo rzadko (<1/10,000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Wzorzec MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
klasyfikacji układów i narządów
Zaburzenia układu immunologicznego	reakcja nadwrażliwości wstrząs anafilaktyczny	rzadko bardzo rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka	rzadko
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	inhibicja czynnika VIII	niezbyt często (PUL)* bardzo często (PUN)*
Badania diagnostyczne	dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko czynnikowi VIII	rzadko

*Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. PUL = pacjenci uprzednio leczeni, PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni.

Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych są takie same u dzieci, jak i u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL - 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

Nie odnotowano żadnych objawów przedawkowania ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02 BD02

Czynnik krzepnięcia VIII występuje w postaci dwucząsteczkowego kompleksu z czynnikiem von Willebranda (FVIII i vWF), który pełni różne fizjologiczne funkcje. Po podaniu pacjentom chorym na hemofilię, czynnk VIII łączy się z czynnikiem von Willebranda w krwioobegu pacjenta.

Aktywny czynnik VIII działa jako kofaktor aktywnego czynnika IX przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywny czynnik X. Aktywny czynnik X przemienia protrombinę w trombinę. Następnie trombina przemienia fibrynogen we włóknik, który umożliwia powstanie skrzepu.

Hemofilia A jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem krzepnięcia krwi, spowodowanym zmniejszonym stężeniem czynnika VIII:C, powodującym obfite krwawienia do stawów, mięśni i narządów wewnętrznych, albo samoistne albo jako wynik przypadkowego lub chirurgicznego urazu. W leczeniu substytucyjnym stężenie czynnika VIII w osoczu wzrasta, w związku z czym następuje tymczasowa poprawa niedoboru czynnika i zmniejszenie tendencji do krwawień.

Uprzednio nieleczeni pacjenci Przeciwciała przeciwko FVIII rozwijają się najczęściej u wcześniej nieleczonych pacjentów. Do prospektywnego badania prowadzonego metodą otwartej próby, oceniającego immunogenność produktu u wcześniej nieleczonych pacjentów, włączono 51 pacjentów. Dwudziestu pacjentów leczono doraźnie, a 31 pacjentów leczono profilaktycznie. Łącznie 44 pacjentów spełniało kryteria oceny immunogenności (tzn. >50 dni ekspozycji [DE] i FVIII:C < 1%). Inhibitory zanikły podczas regularnego leczenia produktem bez żadnej zmiany dawki ani częstości podawania u dwóch spośród pięciu pacjentów z inhibitorami (jednego z wysokim mianem i jednego z niskim mianem inhibitorów). Wszystkie przypadki powstałych inhibitorów zaobserwowano u pacjentów leczonych doraźnie. Średni czas do wytworzenia wysokiego i niskiego miana inhibitorów wynosił odpowiednio 10 DE (zakres 3-19) i 48 DE.

Produkt leczniczy Pharmavate był oceniany pod kątem indukcji stanu tolerancji immunologicznej (ITI) w trwającym obserwacyjnym badaniu klinicznym.

W analizie okresowej, z 69 pacjentów leczonych dotychczas produktem Pharmavate przez wywołanie stanu tolerancji immunologicznej - ITI, 49 pacjentów ukończyło badanie. U pacjentów, u których z powodzeniem wyeliminowano inhibitory, miesięczna częstość występowania krwawień była znacznie mniejsza.

5.2 Farmakokinetyka

Ludzki VIII czynnik krzepnięcia (z proszku) jest fizjologicznym składnikiem ludzkiego osocza i zachowuje się jak endogenny czynnik VIII. Po wstrzyknięciu produktu, około 2/3 do 3/4 czynnika VIII pozostaje w krążeniu. Poziom aktywności czynnika VIII osiągnięty w osoczu powinien wynosić od 80% do 120% przewidywanej aktywności czynnika VIII. Aktywność osoczowa czynnika VIII zmniejsza się w dwufazowym rozkładzie wykładniczym. W początkowej fazie, dystrybucja między wewnątrznaczyniowymi i innymi kompartymentami (płyny ciała) odbywa się z okresem półtrwania eliminacji z osocza wynoszącym od 3 do 6 godzin. W następnej, wolniejszej fazie, która prawdopodobnie odzwierciedla zużycie czynnika VIII, okres półtrwania wynosi od 8 do 20 godzin, ze średnią 12 godzin. Odpowiada to biologicznemu okresowi półtrwania.

W dwóch badaniach farmakokinetycznych z zastosowaniem produktu Pharmavate u 10 i 14 pacjentów z hemofilią A uzyskano odpowiednio następujące wyniki:

	Odzysk (% x j.m. – 1 x kg)	AUC*norm (% x h x j.m. 1 x kg)	Okres półtrwania (h)	MRT* (h)	Klirens (ml x h 1 x kg)
Badanie 1, n = 10 Średnia ± SD*	2,4 ± 0,36	45,5 ± 17,2	14,3 ± 4,01	19,6 ± 6,05	2,6 ± 1,21
Badanie 2, n = 14 Średnia ± SD*	2,4 ± 0,25	33,4 ± 8,50	12,6 ± 3,03	16,6 ± 3,73	3,2 ± 0,88

*AUC = obszar pod krzywą *MRT = średni czas obecności *SD = odchylenie standardowe

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dostępne dane toksykologiczne dotyczące tri-n-butylofosforanu (TNBP) i polisorbatu 80 (tween 80), reagentów stosowanych w metodzie rozpuszczalnik/detergent (SD) do inaktywacji wirusów w procesie wytwarzania produktu Pharmavate, choć ograniczone w przypadku tego ostatniego, wykazują, że działania niepożądane są mało prawdopodobne po spodziewanych ekspozycjach u człowieka.

Wielokrotne podwyższenie dawki, przewyższające zalecane dawkowanie na kilogram masy ciała człowieka, nie wykazało toksycznych działań u zwierząt doświadczalnych. Nie zaobserwowano również mutagennego działania któregokolwiek z tych związków.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek:

• sodu cytrynian
• sodu chlorek
• wapnia chlorek
• glicyna

Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Do sporządzenia roztworu i podania należy używać tylko dołączonych zestawów do wstrzykiwań i/lub infuzji, ponieważ leczenie może być nieskuteczne z powodu adsorpcji ludzkiego czynnika VIII na wewnętrznej powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań lub infuzji.

6.3 Okres ważności

2 lata Po rekonstytucji zużyć natychmiast i tylko w trakcie jednorazowego podania.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Jedno opakowanie produktu Pharmavate zawiera:

• Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa) i wieczkiem typu flip-off
• Rozpuszczalnik w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa) i wieczkiem typu flip off

oraz dodatkowo 1 system do transferu Mix2VialTM, 1 strzykawkę jednorazowego użytku, 1 igłę do wstrzykiwań i 2 waciki nasączone alkoholem lub 1 zestaw do transferu (1 igła dwustronna i 1 igła filtrująca), 1 strzykawkę jednorazowego użytku, 1 igłę do wstrzykiwań i 2 waciki nasączone alkoholem.

Dostępne wielkości opakowań zawierają różne ilości ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia i rozpuszczalnika: Fiolka 250 j.m.: do rekonstytucji w 5 ml Fiolka 500 j.m.: do rekonstytucji w 10 ml Fiolka 1000 j.m.: do rekonstytucji w 10 ml

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

• Należy przeczytać wszystkie instrukcje i dokładnie ich przestrzegać!
• Nie stosować produktu Pharmavate po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie.
• Podczas opisanej poniżej procedury należy zachować warunki jałowe!
• Przed podaniem należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany roztwór produktu nie zawiera cząsteczek stałych ani przebarwień.
• Roztwór w strzykawce powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący. Nie wstrzykiwać roztworów, które są mętne lub zawierają cząstki stałe.
• Przygotowany roztwór zużyć niezwłocznie w celu zapobiegnięcia zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu.
• Używać wyłącznie dostarczonego zestawu do wstrzykiwań. Stosowanie innego sprzętu do wstrzykiwań/infuzji może powodować dodatkowe zagrożenia i niepowodzenie leczenia.

Instrukcja przygotowania roztworu z użyciem systemu Mix2VialTM:

1. Nie używać produktu bezpośrednio po wyjęciu z lodówki. Pozostawić rozpuszczalnik

i proszek w zamkniętych fiolkach aż do uzyskania temperatury pokojowej.

2. Usunąć wieczka z obu fiolek i wyczyścić gumowe korki jednym z dołączonych wacików

nasączonych alkoholem.

3. System Mix2vial™ jest przedstawiony na ryc. 1. Umieścić fiolkę z rozpuszczalnikiem

na płaskiej powierzchni i mocno przytrzymać. Wziąć system Mix2Vial™ i obrócić. Umieścić niebieską część Mix2Vial™ na górze fiolki z rozpuszczalnikiem i mocno wcisnąć aż do zatrzaśnięcia (ryc. 2 + 3).

adapter fiolki z proszkiem (przezroczysty) wbudowany filtr adapter fiolki z rozpuszczalnikiem (niebieski) rozpuszczalnik rozpuszczalnik

ryc. 1	ryc. 2	ryc. 3

4. Umieścić fiolkę z proszkiem na płaskiej powierzchni i mocno przytrzymać. Wziąć fiolkę z rozpuszczalnikiem z podłączonym systemem Mix2Vial™ i obrócić ją do góry dnem. Umieścić przezroczystą część zestawu na górze fiolki z proszkiem i mocno wcisnąć aż do zatrzaśnięcia (ryc. 4). Rozpuszczalnik przepływa automatycznie do fiolki z proszkiem.	rozpuszczalnik proszek ryc. 4
5. Z jednocześnie podłączonymi obiema fiolkami delikatnie obracać fiolką z proszkiem do czasu rozpuszczenia produktu. Rozpuszczanie jest zakończone w mniej niż 10 minut w temperaturze pokojowej. Podczas przygotowania może powstać nieznaczna piana. Rozkręcić Mix2Vial™ na dwie części (ryc. 5). Piana zniknie. Wyrzucić pustą fiolkę z rozpuszczalnikiem z niebieską częścią Mix2Vial™.	rozpuszczalnik proszek ryc. 5

Instrukcja wykonywania wstrzyknięcia:

Jako środek ostrożności należy przed wstrzyknięciem i w czasie wstrzyknięcia zbadać tętno. W przypadku znacznego zwiększenia częstotliwości tętna należy zmniejszyć szybkość wstrzykiwania lub przerwać podawanie leku na krótki czas.

1. Podłączyć strzykawkę do przezroczystej części Mix2Vial™. Obrócić fiolkę do góry dnem

i pobrać roztwór do strzykawki (ryc. 6). Roztwór w strzykawce powinien być przejrzysty lub lekko perłowy, błyszczący. Po przeniesieniu roztworu mocno przytrzymać tłok strzykawki (trzymając go skierowanym do dołu) i wyjąć strzykawkę z Mix2Vial™ (ryc. 7). Wyrzucić Mix2Vial™ i pustą fiolkę.

proszek proszek

ryc. 6 ryc. 7

2. Oczyścić wybrane miejsce wstrzyknięcia jednym z dołączonych wacików nasączonych

alkoholem.

3. Podłączyć dostarczoną igłę do wstrzykiwań do strzykawki.

4. Wprowadzić igłę do wybranej żyły. W przypadku użycia opaski uciskowej w celu

uwidocznienia żyły należy rozluźnić opaskę przed rozpoczęciem wstrzykiwania produktu Pharmavate. Krew nie może przedostać się do strzykawki z powodu ryzyka wytworzenia się skrzepów fibryny.

5. Roztwór wstrzykiwać powoli do żyły, nie szybciej niż 2-3 ml na minutę.

W przypadku używania więcej niż jednej fiolki proszku Pharmavate w trakcie jednego cyklu leczenia możliwe jest ponowne zastosowanie tej samej igły i strzykawki. Zestaw Mix2Vial™ jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcja przygotowania roztworu z użyciem zestawu transferowego (1 igła dwustronna i 1 igła filtrująca):

1. Nie używać produktu bezpośrednio po wyjęciu z lodówki. Należy ogrzać proszek

i rozpuszczalnik w zamkniętych fiolkach do uzyskania temperatury pokojowej. Taką temperaturę należy utrzymywać podczas przygotowywania. Jeśli do ogrzewania używana jest wanna do kąpieli, należy zwrócić uwagę, aby woda nie stykała się z gumowymi zatyczkami (bez lateksu) lub z kapslami fiolek. Temperatura łaźni wodnej nie powinna przekraczać + 37°C.

2. Usunąć wieczka z fiolki z proszkiem oraz z fiolki z rozpuszczalnikiem (rys. 1) i wyczyścić

gumowe korki jednym z dołączonych wacików nasączonych alkoholem (rys. 2).

rys.1	rys.2

rys.1 rys.2

3. Zdjąć osłonę ochronną z krótkiego końca igły dwustronnej (rys. 3), upewniając się, aby nie

dotknąć odkrytej końcówki igły. Następnie przekłuć środek gumowego korka fiolki z rozpuszczalnikiem z igłą w pionie (rys. 4). W celu całkowitego wycofania płynu z fiolki z rozpuszczalnikiem, igłę należy wprowadzić do korka gumowego w taki sposób, aby wnikał do korka i był widoczny w fiolce.

rys. 4

rys.3 rys.4

4. Zdjąć osłonę ochronną z drugiej, dłuższej końcówki igły dwustronnej, upewniając się, aby nie

dotknąć odkrytej końcówki igły (rys. 5). Wziąć fiolkę z rozpuszczalnikiem oraz wprowadzoną igłą do góry dnem powyżej fiolki z proszkiem i szybko przebić igłą środek gumowego korka fiolki z proszkiem (rys. 6). Próżnia wewnątrz fiolki powoduje przepływ rozpuszczalnika do fiolki z proszkiem.

rys.6

rys.5 rys.6

5. Wyjąć igłę dwustronną wraz z pustą fiolką po rozpuszczalniku (rys. 7), następnie powoli

obracać fiolkę z proszkiem i rozpuszczalnikiem do czasu rozpuszczenia produktu. Pharmavate rozpuszcza się szybko w temperaturze pokojowej do klarownego roztworu (rys. 8).

rys.8

rys.7 rys.8

Instrukcja wykonywania wstrzyknięcia:

Jako środek ostrożności należy przed wstrzyknięciem i w czasie wstrzyknięcia zbadać tętno. W przypadku znacznego zwiększenia częstotliwości tętna należy zmniejszyć szybkość wstrzykiwania lub przerwać podawanie leku.

1. Po przygotowaniu proszku w sposób opisany powyżej, zdjąć osłonę ochronną z igły filtracyjnej

i przekłuć gumowy korek fiolki z przygotowanym koncentratem.

2. Zdjąć nasadkę igły filtrującej i dołączyć strzykawkę.

3. Odwrócić fiolkę z dołączoną strzykawką do góry dnem i pobrać roztwór do strzykawki.

4. Oczyścić wybrane miejsce wstrzyknięcia jednym z dołączonych wacików nasączonym

alkoholem.

5. Zdjąć igłę filtrującą ze strzykawki i dołączyć igłę do infuzji do strzykawki.

6. Wstrzyknąć roztwór do żyły, nie szybciej niż 2-3 ml na minutę.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Pacjenci stosujący więcej niż jedną fiolkę koncentratu Pharmavate mogą użyć do wstrzyknięcia tej samej igły do infuzji i strzykawki, ale igła filtrująca jest przeznaczona tylko do jednorazowego użytku. Podczas pobierania roztworu do strzykawki zawsze należy używać igły filtrującej.

7. Podmiot odpowiedzialny

Octapharma (IP) SPRL Route de Lennik 451

1070 Anderlecht

Belgia

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr: 22978 (Pharmavate 50 j.m./ml) Pozwolenie nr: 22979 (Pharmavate 100 j.m./ml)

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 11.02.2016 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

01.01.2025