Pheburane

Każdy gram granulatu zawiera 483 mg fenylomaślanu sodu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każdy gram fenylomaślanu sodu zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu oraz 768 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Granulat.

Granulat koloru od białego do białawego.

PHEBURANE jest wskazany jako leczenie wspomagające w przewlekłej terapii zaburzeń cyklu mocznikowego, w tym niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej.

Lek ten jest wskazany u wszystkich pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie noworodkowym (całkowite niedobory enzymów, pojawiające się w ciągu pierwszych 28 dni życia). Lek jest także wskazany u pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie późniejszym (częściowe niedobory enzymów, pojawiające się po upływie pierwszego miesiąca życia), z encefalopatią hiperamonemiczną w wywiadzie.

Leczenie produktem PHEBURANE powinien nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego.

Dawkowanie

Dawkę dobową należy dostosować indywidualnie z uwzględnieniem tolerancji białka przez pacjenta oraz dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju.

Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:

• 450 - 600 mg/kg mc./dobę dla noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg
• 9,9 - 13,0 g/m² pc./dobę dla dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fenylomaślanu sodu w dawkach większych niż 20 g/dobę.

Monitorowanie leczenia

Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny oraz białek w osoczu krwi powinny być utrzymywane w prawidłowym zakresie. Stężenie glutaminy w osoczu krwi powinno być mniejsze niż 1000 µmol/l.

Zalecenia dietetyczne

PHEBURANE należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny.

U pacjentów ze zdiagnozowanym w okresie noworodkowym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej lub karbamoilotransferazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny lub argininy w dawce 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m² pc./dobę.

U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w dawce 0,4-0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8-15,4 g/m² pc./dobę.

Jeśli wskazane jest dodatkowe spożycie kalorii, zaleca się podawanie produktu bezbiałkowego.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Ponieważ w metabolizmie oraz wydalaniu fenylomaślanu sodu udział biorą wątroba i nerki, produkt PHEBURANE należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

Sposób podawania

PHEBURANE należy podawać doustnie. Ze względu na powolne rozpuszczanie granulatu PHEBURANE, nie należy go podawać za pomocą zgłębnika nosowo-żołądkowego lub gastrostomijnego.

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku (np. 4–6 razy na dobę u małych dzieci). Granulat można połykać bezpośrednio, popijając napojem (takim jak woda, soki owocowe lub gotowy pokarm dla niemowląt niezawierający białka) lub można wysypać na łyżkę z pokarmem stałym (takim jak ziemniaki pureé lub mus jabłkowy); w takim wypadku ważne jest szybkie ich spożycie, aby smak leku został skutecznie zamaskowany.

Dawka leku PHEBURANE jest wyrażona w gramach fenylomaślanu sodu. W zestawie znajduje się skalibrowana łyżka miarowa. Umożliwia ona dozowanie do 3 g fenylomaślanu sodu z wykorzystaniem podziałki co 250 mg.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża.
• Karmienie piersią.

Zawartość klinicznie istotnych elektrolitów

• PHEBURANE zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram fenylomaślanu sodu, co odpowiada 2,5 g (108 mmol) sodu na 20 g fenylomaślanu sodu, co stanowi maksymalną dawkę dobową. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu PHEBURANE u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek oraz w stanach klinicznych, w których dochodzi do retencji sodu z obrzękami.
• Podczas leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może być przyczyną utraty potasu z moczem.

Uwagi ogólne

• Nawet w czasie leczenia u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna.
• Lek PHEBURANE nie jest zalecany do leczenia ostrej hiperamonemii, która stanowi nagły przypadek medyczny wymagający natychmiastowej pomocy lekarskiej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

• Ten produkt leczniczy zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram fenylomaślanu sodu, co odpowiada 6,2% zalecanej przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu. Maksymalna dawka dobowa tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu w 20 gramach fenylomaślanu sodu, co odpowiada 125% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
• PHEBURANE to produkt o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie uwzględnić u pacjentów stosujących dietę niskosodową.
• Ten produkt leczniczy zawiera 768 mg sacharozy na gram fenylomaślanu sodu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie sprzężonego metabolitu fenylomaślanu sodu przez nerki. Opublikowano raporty dotyczące hiperamonemii wywołanej przez haloperydol oraz kwas walproinowy. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek strukturalnych, a tym samym zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu krwi. W przypadku stosowania tych produktów leczniczych zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu krwi.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fenylomaślanu sodu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Pheburane jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia.

Karmienie piersią

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie fenylomaślanu sodu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3.). Nie wiadomo, czy fenylomaślan sodu/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Stosowanie produktu PHEBURANE w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność

Brak jest dostępnych dowodów na wpływ fenylomaślanu sodu na płodność.

PHEBURANE wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych z zastosowaniem fenylomaślanu sodu u 56% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, uważa się przy tym, że 78% tych przypadków nie miało związku z fenylomaślanem sodu.

Działania niepożądane dotyczyły głównie układu rozrodczego i pokarmowego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane są wymienione w tabeli poniżej, uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określa się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, leukocytoza, trombocytoza
	Niezbyt często	niedokrwistość aplastyczna, wybroczyny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	kwasica metaboliczna, zasadowica, zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Często	depresja, drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego	Często	omdlenia, bóle głowy
Zaburzenia serca	Często	obrzęki
	Niezbyt często	arytmia
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	bóle brzucha, wymioty, nudności, zaparcia, zaburzenia smaku
	Niezbyt często	zapalenie trzustki, wrzody trawienne, krwawienia z odbytnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	wysypka, inny niż zazwyczaj zapach skóry
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	nerkowa kwasica kanalikowa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Bardzo często	brak miesiączki, nieregularne miesiączki
Badania diagnostyczne	Często	Zmniejszenie stężenia potasu, albumin, białka całkowitego i fosforanów we krwi. Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny, kwasu moczowego, chlorków, fosforanów oraz sodu. Zwiększenie masy ciała.

Opis wybranych działań niepożądanych

Prawdopodobną toksyczną reakcję na podawanie fenylomaślanu sodu (450 mg/kg/dobę) zaobserwowano u 18-letniej pacjentki z brakiem łaknienia, u której rozwinęła się encefalopatia metaboliczna w powiązaniu z kwasicą mleczanową, ciężką hipokaliemią, pancytopenią, neuropatią obwodową i zapaleniem trzustki. Po zmniejszeniu dawki leku nastąpiła poprawa stanu pacjentki z wyjątkiem epizodów nawrotowego zapalenia trzustki, które ostatecznie były przyczyną przerwania leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Jeden przypadek przedawkowania wystąpił u 5-miesięcznego niemowlęcia po przypadkowym podaniu pojedynczej dawki 10 g (1370 mg/kg mc.). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego.

Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazuje zależne od dawki działanie neurotoksyczne po podaniu dożylnym w dawce do 400 mg/kg mc./dobę. Objawy neurotoksyczności obejmowały przede wszystkim senność, zmęczenie oraz zawroty głowy. Rzadziej występowały objawy takie jak: zaburzenia świadomości, bóle głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia słuchu, dezorientacja, zaburzenia pamięci oraz nasilenie istniejącej neuropatii.

W przypadku przedawkowania, należy przerwać leczenie i zastosować leczenie podtrzymujące. Wskazane może być przeprowadzenie hemodializy lub dializy otrzewnowej.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na przewód pokarmowy oraz metabolizm, różne leki wpływające na przewód pokarmowy oraz metabolizm, kod ATC: A16AX03.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Fenylomaślan sodu jest prolekiem, który szybko ulega przemianie do fenylooctanu. Fenylooctan jest związkiem metabolicznie czynnym, który wiąże się z glutaminą poprzez acetylację i tworzy fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Pod względem molarnym fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Na podstawie badań wydalania fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego możliwe jest oszacowanie, że na każdy gram podanego fenylomaślanu sodu powstaje od 0,12 do 0,15 g azotu z fenyloacetyloglutaminy. Fenylomaślan sodu zmniejsza zatem podwyższone stężenia amoniaku i glutaminy w osoczu krwi u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Ważne jest wczesne postawienie diagnozy i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia w celu zwiększenia przeżywalności i poprawienia wyników klinicznych.

U pacjentów, u których niedobór enzymów ujawnił się w późniejszym okresie, w tym u kobiet będących heterozygotami dla niedoboru karbamoilotransferazy ornitynowej, którzy przebyli epizod encefalopatii hiperamonemicznej, a następnie byli długotrwale leczeni dietą z ograniczeniem spożycia białka i otrzymywali fenylomaślan sodu, wskaźnik przeżycia wyniósł 98%. U większości tych pacjentów iloraz inteligencji badany w testach mieścił się w zakresie pomiędzy przeciętnym ilorazem inteligencji a granicą opóźnienia umysłowego. Ich funkcje poznawcze pozostawały względnie niezmienione w trakcie leczenia fenylomaślanem. Mało prawdopodobne jest ustąpienie istniejących wcześniej zaburzeń neurologicznych w trakcie leczenia, a u niektórych pacjentów może nadal postępować pogorszenie stanu neurologicznego.

Podawanie produktu PHEBURANE może być konieczne przez całe życie, chyba że przeprowadzona zostanie ortotropowa transplantacja wątroby.

Dzieci i młodzież

Dawniej zaburzenia cyklu mocznikowego, które pojawiły się już w okresie noworodkowym, niemal zawsze kończyły się śmiercią w pierwszym roku życia, nawet jeśli stosowano dializy otrzewnowe i podawano niezbędne aminokwasy lub ich odpowiedniki niezawierające azotu. Po zastosowaniu hemodializy, wykorzystaniu alternatywnych dróg wydalania nadmiaru azotu (fenylomaślan sodu, benzoesan sodu oraz fenylooctan sodu), ograniczeniu spożycia białka, a także, w niektórych przypadkach, suplementacji aminokwasów, współczynnik przeżycia noworodków zdiagnozowanych po urodzeniu (ale w ciągu pierwszego miesiąca życia) zwiększył się do prawie 80%, przy czym większość zgonów wystąpiła w przebiegu epizodu ostrej encefalopatii hiperamonemicznej.

U pacjentów, u których choroba wystąpiła w okresie noworodkowym, odnotowano wysoki wskaźnik upośledzenia umysłowego.

U pacjentów zdiagnozowanych w okresie ciąży i poddanych leczeniu przed wystąpieniem encefalopatii hiperamonemicznej, wskaźnik przeżycia wyniósł 100%, ale nawet u wielu spośród tych pacjentów stwierdzono później upośledzenie funkcji poznawczych oraz inne zaburzenia neurologiczne.

5.2 Farmakokinetyka

Wiadomo, że fenylomaślan utlenia się do fenylooctanu, który wiąże się enzymatycznie z glutaminą i tworzy fenyloacetyloglutaminę w wątrobie i nerkach. Fenylooctan jest także hydrolizowany przez esterazy w wątrobie i we krwi.

Stężenia fenylomaślanu i jego metabolitów w osoczu krwi i moczu określono na czczo u zdrowych osób dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę 5 g fenylomaślanu sodu, a także u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, hemoglobinopatią oraz marskością wątroby, którym podano doustnie dawki pojedyncze i wielokrotne do 20 g/dobę (badania niekontrolowane). Zbadano także właściwości fenylomaślanu oraz jego metabolitów u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe po podaniu we wlewie dożylnym fenylomaślanu sodu (do 2 g/m² pc.) lub fenylooctanu.

Wchłanianie

Fenylomaślan jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu oznaczalne stężenia fenylomaślanu w osoczu krwi były wykrywane 15 minut po podaniu dawki. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosił 1 godzinę, a średnie maksymalne stężenie wynosiło 195 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano na 0,8 godziny.

Nie jest znany wpływ pokarmu na wchłanianie.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji fenylomaślanu wynosi 0,2 l/kg.

Metabolizm

Po podaniu pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu stężenia fenylooctanu oraz fenyloacetyloglutaminy w osoczu krwi były wykrywane odpowiednio 30 i 60 minut po podaniu. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosił odpowiednio 3,55 i 3,23 godziny, natomiast średnie maksymalne stężenie wynosiło odpowiednio 45,3 i 62,8 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano odpowiednio na 1,3 i 2,4 godziny.

Badania z podaniem dożylnym dużych dawek fenylooctanu wykazały nieliniową farmakokinetykę, charakteryzującą się wysycalnym metabolizmem do fenyloacetyloglutaminy. Podawanie wielokrotnych dawek fenylooctanu prowadziło do indukcji klirensu.

U większości pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego lub hemoglobinopatią, którym podawano różne dawki fenylomaślanu (300 - 650 mg/kg mc./dobę do 20 g/dobę) nie można było wykryć na czczo stężenia fenylooctanu w osoczu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przemiana fenylooctanu do fenyloacetyloglutaminy może być stosunkowo wolniejsza. U trzech pacjentów z marskością wątroby (z 6), którym podawano doustnie wielokrotne dawki fenylomaślanu sodu (20 g/dobę w trzech dawkach), stężenia fenylooctanu w osoczu trzeciego dnia były pięciokrotnie większe niż te, które uzyskano po podaniu pierwszej dawki.

U zdrowych ochotników wykryto różnice w parametrach farmakokinetycznych fenylomaślanu oraz fenylooctanu (AUC i Cₘₐₓ były o około 30-50% większe u kobiet). W przypadku fenyloacetyloglutaminy podobne różnice nie występowały. Może to być spowodowane lipofilnością fenylomaślanu sodu oraz wynikającymi z tego różnicami w objętości dystrybucji.

Wydalanie

Około 80-100% produktu leczniczego jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin w postaci produktu sprzężonego – fenyloacetyloglutaminy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Narażenie młodych szczurów w okresie płodowym na kontakt z octanem fenylu (aktywnym metabolitem fenylomaślanu) powodowało powstawanie zmian w komórkach piramidowych kory mózgowej; kolce dendrytyczne były dłuższe i cieńsze niż zwykle, a ich liczba była zmniejszona (patrz punkt 4.6).

Gdy podawano podskórnie duże dawki (190–474 mg/kg) octanu fenylu młodym szczurom, zaobserwowano zmniejszone namnażanie się neuronów i ich zwiększoną utratę, jak również zmniejszenie się mieliny ośrodkowego układu nerwowego. Dojrzewanie synaps mózgowych było opóźnione, a liczba działających zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszyła się, co spowodowało zaburzenia rozwoju mózgu (patrz punkt 4.6).

Fenylomaślan sodu nie wykazywał żadnego działania mutagennego w 2 testach na mutagenność, tj. teście Amesa oraz teście mikrojądrowym. Wyniki wskazują na to, że fenylomaślan sodu nie wywołał działania mutagennego w teście Amesa z aktywacją metaboliczną lub bez takiej aktywacji. Wyniki testu mikrojądrowego wskazują na to, że fenylomaślan sodu podawany szczurom w dawkach toksycznych i nietoksycznych nie powodował żadnego działania klastogennego (badanie po

24 i 48 godzinach po podaniu doustnie pojedynczej dawki 878 do 2800 mg/kg mc.).

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości fenylomaślanu sodu oraz jego wpływu na płodność.

6.1 Substancje pomocnicze

Granulki cukrowe (sacharoza i skrobia kukurydziana)

Hypromeloza

Etyloceluloza

Makrogol 1500

Powidon K25

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po pierwszym otwarciu opakowania zużyć w ciągu 45 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie dotyczy.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z HDPE z zabezpieczeniem przed odkręceniem przez dziecko oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierająca 174 g granulatu.

Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę.

Do opakowania dołączona jest skalibrowana łyżka miarowa.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Jeśli granulki zostaną wymieszane z jedzeniem lub płynem, ważne jest, aby przyjąć je natychmiast po wymieszaniu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Eurocept International BV

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/13/822/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31 lipca 2013

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21 marca 2018