PHELINUN

PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 50 mg melfalanu (w postaci melfalanu chlorowodorku).

Po rekonstytucji z użyciem 10 ml rozpuszczalnika stężenie końcowe uzyskanego roztworu wynosi 5 mg/ml.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 0,68 mmola (15,63 mg) sodu, 400 mg etanolu oraz 6,2 g glikolu propylenowego.

PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 200 mg melfalanu (w postaci melfalanu chlorowodorku).

Po rekonstytucji z użyciem 40 ml rozpuszczalnika stężenie końcowe uzyskanego roztworu wynosi 5 mg/ml.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 2,72 mmola (62,52 mg) sodu, 1,6 g etanolu oraz 24,9 g glikolu propylenowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Proszek: biały lub jasnożółty liofilizowany proszek albo zwarta masa. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny, ciekły roztwór.

Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi 6,0–7,0, a osmolalność — 75 mOsm/kg.

Duże dawki produktu PHELINUN, stosowanego w monoterapii albo w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi i (lub) napromienianiem całego ciała, są wskazane w leczeniu:

• szpiczaka mnogiego;

• chłoniaka złośliwego (chłoniaka ziarniczego i nieziarniczego);

• ostrej białaczki limfoblastycznej i szpikowej;

• nerwiaka zarodkowego wieku dziecięcego;

• raka jajnika;

• gruczolakoraka piersi.

Produkt PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jest wskazany do stosowania jako kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (RIC) przed allogenicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT) w przypadku złośliwych chorób hematologicznych u pacjentów dorosłych.

Produkt PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jest wskazany do stosowania w schemacie kondycjonowania przed allogenicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych w przypadku chorób hematologicznych u dzieci i młodzieży w charakterze:

• kondycjonowania mieloablacyjnego (MAC) w przypadku złośliwych chorób hematologicznych;
• kondycjonowania RIC w przypadku niezłośliwych chorób hematologicznych.

Produkt PHELINUN musi być podawany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków i kondycjonowania przed przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych.

Dawkowanie

Dorośli

Szpiczak mnogi, chłoniak złośliwy (chłoniak ziarniczy i nieziarniczy), ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa (ALL i AML), rak jajnika i gruczolakorak piersi, leczenie dużymi dawkami Schemat dawkowania jest następujący: jedna dawka 100–200 mg/m2 powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach. Po podaniu dawek większych niż 140 mg/m2 powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych.

Złośliwe choroby hematologiczne przed wykonaniem allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych Zalecana dawka wynosi 140 mg/m2 w pojedynczej infuzji w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m2 raz na dobę przez dwa kolejne dni.

Dzieci i młodzież

Ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa, leczenie dużymi dawkami Schemat dawkowania jest następujący: pojedyncza dawka 100–200 mg/m2 powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach. Po podaniu dawek większych niż 140 mg/m2 powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych.

Nerwiak zarodkowy wieku dziecięcego Zalecana dawka w celu utrwalenia odpowiedzi na konwencjonalne leczenie to pojedyncza dawka 100– 240 mg/m2 powierzchni ciała (czasami podzielona na równe części, podawane w 3 kolejnych dniach); leczenie jest stosowane wraz z wykonaniem autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. Produkt leczniczy w infuzji podaje się w monoterapii albo w skojarzeniu z radioterapią i (lub) innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi.

Choroby hematologiczne przed wykonaniem allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych Zalecana dawka wynosi:

• złośliwe choroby hematologiczne: 140 mg/m2 w pojedynczej infuzji w ciągu jednego dnia;
• niezłośliwe choroby hematologiczne: 140 mg/m2 w pojedynczej infuzji w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m2 raz na dobę przez dwa kolejne dni.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Co najmniej przez pierwszych 5 miesięcy leczenia należy stosować profilaktykę przeciwzakrzepową, zwłaszcza u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy. Decyzję o włączeniu profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po dokładnej ocenie podstawowego ryzyka u danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania produktu PHELINUN u osób w podeszłym wieku. Często jednak u osób w podeszłym wieku stosuje się u standardowe dawki melfalanu. Doświadczenie w stosowaniu dużych dawek melfalanu u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Dlatego przed zastosowaniem dużych dawek melfalanu w tej grupie pacjentów należy upewnić się, że ich sprawność i czynność narządów, na to pozwalają.

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować dawkowanie (patrz punkt 4.4). Klirens melfalanu, choć jest parametrem zmiennym, w przypadku zaburzeń czynności nerek może być zmniejszony. Melfalan w dużych dawkach, wraz z rezerwowym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych, z powodzeniem stosowano u pacjentów dializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek. Standardowo w przypadku leczenia dużymi dawkami melfalanu bez wykonania rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) zwykle stosuje się zmniejszenie dawki o 50%. U pacjentów z cięższymi zaburzeniami czynności nerek nie należy stosować dużych dawek melfalanu (powyżej 140 mg/m2) bez wykonania rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. W przypadku dużych dawek dożylnych melfalanu (100–240 mg/m2 powierzchni ciała) konieczność zmniejszenia dawki zależy od stopnia zaburzenia czynności nerek, stosowania ponownej infuzji z krwiotwórczymi komórkami macierzystymi oraz potrzeb terapeutycznych. Melfalan we wstrzyknięciu w dawkach większych niż 140 mg/m2 należy podawać wraz z wykonaniem rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, a dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są niewystarczające.

Sposób podawania

Zaleca się zapewnienie pacjentom właściwego nawodnienia, stosowanie wymuszonej diurezy oraz profilaktyczne podawanie leków przeciwzakaźnych (przeciwko bakteriom, grzybom, wirusom) (patrz punkt 4.4).

Wydaje się, że zastosowanie cyklofosfamidu przed podaniem dużych dawek produktu PHELINUN zmniejsza stopień nasilenia uszkodzeń przewodu pokarmowego. Szczegółowe informacje można znaleźć w literaturze (patrz punkt 4.8).

Przydatne może być zastosowanie środków profilaktycznych, takich jak podawanie leków przeciwzakaźnych (patrz punkt 4.8).

Wystąpieniu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) można zapobiegać, stosując w ramach profilaktyki leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 4.8).

Produkt PHELINUN jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. W przypadku podawania produktu PHELINUN w infuzji do żył obwodowych istnieje ryzyko wynaczynienia. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu i zastosować podanie przez cewnik centralny.

W celu uniknięcia wynaczynienia w przypadku podawania dużych dawek, także w przypadku wykonania przeszczepu, zaleca się podawanie po rozcieńczeniu przez cewnik centralny. Zaleca się powolne wstrzykiwanie koncentratu (5 mg/ml) produktu PHELINUN do portu szybko podawanego roztworu do infuzji. Jeśli powolne wstrzyknięcie koncentratu (5 mg/ml) do szybko podawanego roztworu do infuzji jest nieodpowiednie, to produkt PHELINUN można podawać wolno po dalszym rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w worku infuzyjnym. Całkowity czas od przygotowania roztworu do zakończenia infuzji nie powinien przekraczać 1,5 godziny. Po dalszym rozcieńczeniu roztworem do infuzji produkt PHELINUN ma zmniejszoną stabilność, a szybkość jego rozkładu znacznie się zwiększa wraz ze wzrostem temperatury.

Zaleca się podawanie infuzji w temperaturze poniżej 25°C.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Roztwory cytotoksyczne do wstrzykiwań muszą być przygotowywane przez wykwalifikowanego pracownika opieki zdrowotnej, mającego wiedzę na temat obchodzenia się ze środkami alkilującymi, w warunkach zapewniających ochronę środowiska i bezpieczeństwo pracownika służby zdrowia. Z wydzielinami i wymiocinami należy postępować ostrożnie. Kobiety ciężarne powinny zostać ostrzeżone i unikać kontaktu z produktem PHELINUN. W razie przypadkowego kontaktu produktu PHELINUN ze skórą należy natychmiast dokładnie umyć zanieczyszczony obszar wodą z mydłem. W razie przypadkowego kontaktu z oczami lub błonami śluzowymi należy przepłukać je dużą ilością wody. Należy unikać wdychania produktu.

Pozostałości produktu leczniczego, a także materiały używane do rekonstytucji i podawania należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami dotyczącymi produktów cytotoksycznych, przestrzegając miejscowych wymagań w zakresie usuwania odpadów niebezpiecznych.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża (wyłącznie w odniesieniu do leczenia przed HSCT) i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Melfalan może powodować miejscowe uszkodzenie tkanki. W przypadku wystąpienia wynaczynienia nie należy podawać produktu w bezpośrednim wstrzyknięciu do żyły obwodowej (patrz punkt 4.2).

Głównym powikłaniem mogącym wystąpić w trakcie leczenia melfalanem jest choroba zarostowa żył wątroby.

Monitorowanie

Ponieważ melfalan jest silnym środkiem mielosupresyjnym, istotne jest dokładne monitorowanie parametrów krwi w celu uniknięcia nadmiernej supresji szpiku oraz ryzyka wystąpienia nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego lub nieodwracalnej niewydolności szpiku kostnego. Po przerwaniu leczenia cytopenia może dalej się pogłębiać. W związku z tym w momencie pojawienia się pierwszych objawów nieprawidłowego, znacznego zmniejszenia liczby leukocytów lub ciężkiej trombocytopenii należy tymczasowo wstrzymać leczenie. Ze względu na nasilone działanie toksyczne na szpik kostny produkt PHELINUN należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno zostali poddani radioterapii lub chemioterapii.

Zaleca się zapewnienie pacjentom właściwego nawodnienia, stosowanie wymuszonej diurezy oraz profilaktyczne podawanie leków przeciwzakaźnych (przeciwko bakteriom, grzybom, wirusom). W razie konieczności należy rozważyć podanie produktów krwiopochodnych. Zaleca się monitorowanie ogólnego stanu i czynności nerek pacjentów przyjmujących duże dawki produktu PHELINUN.

U pacjentów otrzymujących dożylnie duże dawki produktu PHELINUN w związku z autologicznym przeszczepem szpiku kostnego częstość występowania działań toksycznych, takich jak biegunka, wymioty i zapalenie jamy ustnej, stanowi czynnik ograniczający wielkość dawki. Wydaje się, że zastosowanie cyklofosfamidu przed podaniem dużych dawek produktu PHELINUN zmniejsza stopień nasilenia uszkodzeń przewodu pokarmowego. Szczegółowe informacje można znaleźć w literaturze.

Mutagenność

Melfalan ma działanie mutagenne u zwierząt, a u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym obserwowano aberracje chromosomowe.

Rakotwórczość

Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne Zgłaszano, że melfalan wywołuje białaczki (ostrą białaczkę i zespoły mielodysplastyczne). Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki po zastosowaniu melfalanu w leczeniu takich chorób, jak: amyloidoza, złośliwy czerniak, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, choroba zimnych aglutynin i rak jajnika. Rozważając zastosowanie melfalanu, zwłaszcza w skojarzeniu z talidomidem lub lenalidomidem i prednizonem, należy wyważyć ryzyko związane z możliwością wywołania białaczek i potencjalne korzyści z leczenia. Stwierdzono bowiem, że wymienione skojarzenia zwiększają ryzyko białaczek. Przed rozpoczęciem leczenia, w jego trakcie i po jego zakończeniu lekarz powinien kontrolować stan pacjentów wykonując zwykłe badania w celu wczesnego wykrycia nowotworu i w razie potrzeby wdrożenia niezbędnego leczenia.

Guzy lite Stosowanie środków alkilujących jest związane z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (ang. second primary malignancy, SPM). Szczególnie stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem, a w mniejszym stopniu w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem, jest związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia litego SPM u pacjentów w podeszłym wieku z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem lub deksametazonem jest związane ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należy rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową, zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonymi czynnikami ryzyka zakrzepicy (patrz punkty 4.2 i 4.8). W przypadku wystąpienia u pacjenta powikłań zakrzepowo-zatorowych należy przerwać leczenie i rozpocząć standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta w wyniku zastosowania leczenia przeciwzakrzepowego i zakończeniu leczenia powikłań epizodu zakrzepowo zatorowego można wznowić podawanie melfalanu w uprzednio podawanej dawce w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem, w zależności od wyniku oceny stosunku korzyści do ryzyka. U pacjenta należy kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe podczas leczenia melfalanem.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może występować znaczna supresja szpiku kostnego, dlatego należy ich ściśle monitorować.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których może również wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego spowodowane mocznicą, klirens melfalanu może być zmniejszony. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki, a takich pacjentów należy ściśle monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności melfalanu, a następnie allo-HSCT u dzieci w wieku poniżej 2 lat z AML, ponieważ w tej grupie wiekowej dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i przeżycia całkowitego (OS) nie są oddzielnie raportowane (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności melfalanu stosowanego w ramach schematu kondycjonowania przed allo-HSCT u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ALL.

Melfalanu, jako kondycjonowania z następczym allo-HSCT, nie należy stosować u młodzieży w wieku powyżej 12 lat z AML ze względu na zwiększony odsetek zgonów związanych z przeszczepem (patrz punkt 5.1).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Etanol

PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Ten produkt leczniczy zawiera 0,4 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce z rozpuszczalnikiem, co odpowiada stężeniu 42 mg/ml (0,42% obj.). Ilość alkoholu zawarta w 10 ml tego leku jest równoważna 10 ml piwa albo 4 ml wina.

PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Ten produkt leczniczy zawiera 1,6 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce z rozpuszczalnikiem, co odpowiada stężeniu 42 mg/ml (0,42% obj.). Ilość alkoholu zawarta w 40 ml tego leku jest równoważna 40 ml piwa albo 17 ml wina.

Dla porównania u osoby dorosłej po wypiciu kieliszka wina albo 500 ml piwa stężenie alkoholu we krwi prawdopodobnie wyniesie około 50 mg/100 ml.

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zawierającymi glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do gromadzenia się etanolu i wywoływać działania niepożądane, zwłaszcza u małych dzieci z małą zdolnością metaboliczną lub z niedojrzałością metaboliczną.

Dorośli Dawka 200 mg/m2 pc. tego leku, podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 40 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 6,67 mg/100 ml. Ilość alkoholu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na osoby dorosłe.

Dzieci i młodzież Dawka 240 mg/m2 pc. tego leku, podana dziecku w wieku 8 lat i o masie ciała 30 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 76,8 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 12,8 mg/100 ml.

Dawka 240 mg/m2 pc. tego leku, podana dziecku w wieku 12 lat i o masie ciała 40 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 110 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 18,3 mg/100 ml.

Alkohol zawarty w tym produkcie będzie może mieć wpływ na dzieci i młodzież. Objawami mogą być: uczucie senności i zmiany zachowania. Może również wpływać na ich zdolność koncentracji i aktywność fizyczną. Należy to wziąć pod uwagę u dzieci i młodzieży oraz w grupach podwyższonego ryzyka, np. u pacjentów z chorobą wątroby lub padaczką.

Glikol propylenowy

PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Ten produkt leczniczy zawiera 6,2 g glikolu propylenowego w 10 ml rozpuszczalnika, co odpowiada stężeniu 0,62 g/ml.

PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Ten produkt leczniczy zawiera 24,9 g glikolu propylenowego w 40 ml rozpuszczalnika, co odpowiada stężeniu 0,62 g/ml.

Jednoczesne podawanie z substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat.

Choć nie wykazano, by glikol propylenowy miał działanie toksyczne na rozrodczość lub wywoływał toksyczność rozwojową u zwierząt i ludzi, to może on przedostawać się do płodu, a jego obecność stwierdzano też w mleku. W związku z tym podawanie glikolu propylenowego pacjentkom w cięży lub karmiącym piersią należy rozważać indywidualnie.

Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy monitorować, ponieważ zgłaszano występowanie różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.

Podczas stosowania dużych dawek lub długotrwałego stosowania glikolu propylenowego zgłaszano różne działania niepożądane, takie jak: hiperosmolalność, kwasica mleczanowa, zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek, kardiotoksyczność (arytmia, niedociśnienie), zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (depresja, śpiączka, drgawki), depresja oddechowa, duszność, zaburzenia czynności wątroby, reakcja hemolityczna (hemoliza wewnątrznaczyniowa) i hemoglobinuria lub niewydolność wielonarządowa. Działania niepożądane zwykle ustępowały po odstawieniu glikolu propylenowego, a w cięższych przypadkach — po hemodializie.

Konieczne jest monitorowanie pacjentów.

Sód

PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Ten produkt leczniczy zawiera 62,52 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 3% maksymalnego dziennego spożycia zalecanego przez WHO, wynoszącego 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Kwas nalidyksowy

Podanie dożylne dużych dawek produktu PHELINUN razem z kwasem nalidyksowym u dzieci spowodowało krwotoczne zapalenie jelit zakończone zgonem. Należy unikać skojarzonego leczenia melfalanem z kwasem nalidyksowym.

Busulfan

U dzieci i młodzieży, u których stosowano schemat skojarzenia busulfanu i melfalanu zgłaszano, że podanie melfalanu przed upływem 24 godzin od doustnego podania ostatniej dawki busulfanu może wywołać działania toksyczne.

Cyklosporyna

U pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego, u których wcześniej zastosowano kondycjonowanie dużymi, podawanymi dożylnie dawkami melfalanu i którzy następnie otrzymywali cyklosporynę w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi, opisywano przypadki zaburzenia czynności nerek.

Żywe szczepionki atenuowane

Opisywano ryzyko choroby uogólnionej, która może prowadzić do zgonu. Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów z obniżoną odpornością w związku z chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli są dostępne (np. przeciw poliomyelitis).

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych mężczyźni i kobiety przyjmujący melfalan powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania melfalanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko u ludzi jest nieznane, ale ze względu na właściwości mutagenne oraz podobieństwo strukturalne melfalanu do znanych związków teratogennych możliwe jest wywoływanie przez melfalan wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa leczonych pacjentów. Jeśli to tylko możliwe, w trakcie ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, należy unikać stosowania melfalanu jako leku przeciwnowotworowego. W każdym przypadku należy ocenić, czy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne zagrożenia dla płodu.

U kobiet w ciąży przeciwwskazany jest HSCT. Dlatego melfalan w tym wskazaniu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy melfalan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości mutagenne stosowanie melfalanu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność

Melfalan powoduje zahamowanie czynności jajników u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, co u znacznej liczby pacjentek powoduje brak miesiączki. Dane z badań na zwierzętach wskazują na to, że melfalan może mieć niekorzystne działanie na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). W związku z tym możliwe jest wywoływanie przez melfalan okresowej lub trwałej niepłodności u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się kriokonserwację nasienia.

Melfalan wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane melfalanu, jak nudności i wymioty, mogą wpływać na tę zdolność. Ten produkt leczniczy zawiera także alkohol, który może oddziaływać na dzieci i młodzież (patrz punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były toksyczność hematologiczna i dotycząca żołądka i jelit oraz zaburzenia układu odpornościowego, uznawane za przewidywane skutki mielosupresji. W przypadku allo-HSCT jako główne przyczyny zachorowalności i zgonów zgłaszano zakażenia oraz ostrą i przewlekłą chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD). Często zgłaszano również niewydolność szpiku kostnego, zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, krwotok z przewodu pokarmowego, biegunkę, nudności, wymioty, brak miesiączki, zaburzenia czynności jajników i przedwczesną menopauzę.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane leku wymienione w tym punkcie określono na podstawie informacji dotyczących innych produktów zawierających melfalan, przeglądu opublikowanej literatury oraz europejskiej bazy danych Eudravigilance pod kątem stosowania melfalanu w ramach schematów leczenia skojarzonego w związku z allo-HSCT. Z wyjątkiem zespołu Stevensa-Johnsona oraz zespołu toksycznej martwicy naskórka, które stwierdzono tylko u jednego pacjenta, w poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone co najmniej u dwóch pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane leku
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie
	Niezbyt często=	Wstrząs septyczny
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane leku
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Drugi pierwotny nowotwór złośliwy = Wtórna ostra białaczka szpikowa Zespół mielodysplastyczny=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Mielosupresja prowadząca do neutropenii Trombocytopenia Niedokrwistość=
	Niezbyt często=	Mikroangiopatia zakrzepowa
	Rzadko	Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo często	Ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi
	Rzadko	Nadwrażliwość (pokrzywka,= obrzęk, wysypki skórne i wstrząs anafilaktyczny)=
	Nieznana	Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Krwotok wewnątrzczaszkowy
Zaburzenia serca	Rzadko	Zatrzymanie akcji serca
	Nieznana	Niewydolność serca= Kardiomiopatia Wysięk osierdziowy=
Zaburzenia naczyniowe	Nieznana	Krwotok = Zakrzepica żył głębokich Zatorowość płucna=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Choroba śródmiąższowa płuc = Włóknienie płuc Zespół idiopatycznego zapalenia płuc Krwotok płucny Niewydolność oddechowa Zespół ostrej niewydolności oddechowej Zapalenie płuc=
	Nieznana	Nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Biegunka Nudności Wymioty Zapalenie jamy ustnej Krwotok z przewodu pokarmowego=
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Hepatotoksyczność Choroba zarostowa żył wątroby
	Rzadko	Nieprawidłowa czynność wątroby = Stwierdzona w badaniach, żółtaczka=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Łysienie po podaniu dużych dawek
	Często	Łysienie po podaniu konwencjonalnych dawek
	Niezbyt często	Wysypka grudkowo-plamista, Łysienie
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane leku
	Rzadko	Świąd
	Nieznana	Zespół StevensaJJohnsona = Zespół toksycznej martwicy naskórka=
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Ostre uszkodzenie nerek Niewydolność nerek
	Nieznana	Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zespół nerczycowy=
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Brak miesiączki Niewydolność jajników Zaburzenia jajników Przedwczesna menopauza Azoospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zapalenie błon śluzowych = Zespół niewydolności wielonarządowej Gorączka
	Niezbyt często	Uczucie gorąca Parestezja
Badania diagnostyczne	Nieznana	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi=

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia i GvHD, choć niezwiązane bezpośrednio z melfalanem, były główną przyczyną zachorowalności i zgonów, zwłaszcza w przypadku przeszczepienia allogenicznego.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

U wszystkich pacjentów w populacji docelowej występuje ryzyko zakażeń ze względu na obniżoną odporność. Mielosupresja i immunosupresja wywoływane przez melfalan mogą ułatwiać rozwój zakażeń, które w przypadku ciężkich postaci mogą prowadzić do zgonu. Przydatne może być stosowanie profilaktyki, np. podawanie leków przeciwzakaźnych.

Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi

GvHD jest bardzo częstym powikłaniem allo-HSCT. Ostra i (lub) przewlekła GvHD występuje maksymalnie u około 60% pacjentów. Jej stopień nasilenia może być różny, od łagodnego do prowadzącego do zgonu w przypadku najcięższych postaci choroby. Wystąpieniu GvHD może zapobiec stosowanie po przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych leczenia immunosupresyjnego.

Dzieci i młodzież

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Na podstawie opisanych w literaturze raportów dotyczących bezpieczeństwa stosowania wydaje się, że dzieci i młodzież są bardziej podatne na wystąpienie powikłań oddechowych niż osoby dorosłe. W szczególności u niemowląt w wieku poniżej 2 lat — w porównaniu z dziećmi i młodzieżą — częściej zgłaszano powikłania oddechowe zakończone zgonem.

Zaburzenia żołądka i jelit

Na podstawie opisanych w literaturze raportów dotyczących bezpieczeństwa stosowania wydaje się, że dzieci i młodzież są bardziej podatne na wystąpienie powikłań ze strony przewodu pokarmowego niż osoby dorosłe.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedmiotowymi ostrego przedawkowania po podaniu dożylnym są objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty. Może też dojść do uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Po przedawkowaniu po podaniu dożylnym zgłaszano także biegunkę, w niektórych przypadkach krwotoczną. Głównym działaniem toksycznym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii.

Leczenie

Nie ma swoistej odtrutki. Co najmniej przez 4 tygodnie od przedawkowania, do momentu pojawienia się przesłanek wskazujących na ustępowanie działań, należy ściśle monitorować obraz krwi. Należy stosować leczenie objawowe: przetoczenie krwi, antybiotykoterapię, w razie konieczności czynniki wzrostu komórek układu krwiotwórczego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi iperytu azotowego, kod ATC: L01AA03.

Mechanizm działania

Melfalan jest dwufunkcyjnym związkiem alkilującym, zapobiegającym rozdzielaniu się i replikacji DNA. Powstawanie pośrednich związków karboniowych z każdej z dwóch grup bis-2 chloroetylowych umożliwia alkilację przez wiązanie kowalencyjne z azotem w pozycji 7 guaniny w DNA, sieciując dwa łańcuchy DNA, co zapobiega replikacji komórkowej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi określono na podstawie przeglądu literatury. Ogółem w badaniach zgłoszono wyniki skuteczności dotyczące 3096 pacjentów, z których 607 pochodziło z badań, z których zgłoszono wyniki wyłącznie u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Punktami końcowymi w tych badaniach były: przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS), przeżycie bez choroby (ang. disease-free survival, DFS), przeżycie bez zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) i współczynnik śmiertelności bez nawrotu choroby (ang. non-relapse mortality, NRM). Opublikowane wyniki badań klinicznych potwierdzających skuteczność melfalanu zebrano poniżej, z podziałem na dorosłych oraz dzieci i młodzież.

Dorośli

Baron i wsp., 2015 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Grupę Roboczą ds. ostrych białaczek przy Europejskiej Grupie ds. przeszczepu krwi i szpiku, porównywano wyniki w kohorcie 394 pacjentów z AML otrzymujących HSCT od rodzeństwa po zastosowaniu fludarabiny i busulfanu (n=218) albo fludarabiny i melfalanu (n=176). Dawka busulfanu wynosiła od 7,1 do 8,9 mg/kg mc. (doustnie) albo od 6,0 do 6,9 mg/kg mc. (dożylnie). Dawka melfalanu wynosiła od 130 do 150 mg/m2 pc.. Obydwa schematy uznano za RIC. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu po 2 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu (FM) w porównaniu ze skojarzeniem fludarabiny i busulfanu (FB) u pacjentów z AML (FM 20%, FB 30%, p=0,007), co potwierdzono w analizie wielozmiennowej (HR 0,5, 95% CI 0,3–0,8, p=0,01).

Kawamura i wsp., 2017 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym w Japonii, porównywano wyniki przeszczepu u pacjentów w wieku od 50 lat z AML, ALL lub MDS po zastosowaniu fludarabiny z melfalanem (140 mg/m2 dożylnie; FM, n=423), fludarabiny z pośrednimi dawkami busulfanu (6,4 mg/kg mc. dożylnie; FB2, n=463) i fludarabiny z większymi dawkami busulfanu (12,8 mg/kg mc. dożylnie; FB4, n=721). Schematy FM i FB2 uznano za RIC, a schemat FB4 — za MAC. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu po 3 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu w porównaniu ze skojarzeniem fludarabiny i busulfanu w pośrednich dawkach (FB2) u pacjentów z AML, ALL lub MDS (FM 27,4%, FB2 37,2%, p=0,0027), potwierdzone w analizie wielozmiennowej (HR 0,56, 95% CI 0,42–0,74, p<0,001).

Eom i wsp., 2013 W tym badaniu kliniczno-kontrolnym, przeprowadzonym w Korei Południowej z udziałem pacjentów wysokiego ryzyka z ALL po pierwszej albo drugiej remisji całkowitej, porównywano wyniki po zastosowaniu RIC (melfalan 140 mg/m2 i fludarabina 150 mg/m2; n=60) bądź MAC (TBI 13,2 Gy i cyklofosfamid 120 mg/kg mc.; n=120) w związku z allo-HSCT. Odsetek OS po 5 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu wyniósł 54,5%. Nie występowała statystycznie istotna różnica w odsetku OS po 5 latach między fludarabiną i melfalanem a TBI i cyklofosfamidem u pacjentów wysokiego ryzyka z ALL — mimo że pacjenci w schemacie RIC byli starsi lub mieli więcej chorób współistniejących, a więc nie kwalifikowali się do kondycjonowania mieloablacyjnego.

Dzieci i młodzież

Złośliwe choroby hematologiczne W trzech badaniach retrospektywnych wykazano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi przed wykonaniem allo-HPCT u dzieci i młodzieży ze złośliwymi chorobami hematologicznymi, w tym AML i MDS.

Lucchini i wsp., 2017 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Grupę Roboczą ds. ostrych białaczek przy Europejskiej Grupie ds. przeszczepu krwi i szpiku, porównywano wyniki u dzieci w wieku od >2 do <18 lat przechodzących pierwszy allo-HSCT od dopasowanego rodzeństwa albo niespokrewnionego dawcy w związku z AML w CR1 po zastosowaniu busulfanu, cyklofosfamidu i melfalanu (140 mg/m2; n=133), busulfanu i cyklofosfamidu (n=389) albo TBI i cyklofosfamidu (n=109). Wszystkie schematy uznano za MAC. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie odsetka nawrotów po 5 latach w przypadku skojarzenia busulfanu, cyklofosfamidu i melfalanu (BuCyMel) w porównaniu ze skojarzeniem TBI i cyklofosfamidu (TBICy) oraz skojarzeniem busulfanu i cyklofosfamidu (BuCy) (BuCyMel 14,7%, TBICy 30%, BuCy 31,5%, p<0,01), potwierdzony w analizie wielozmiennowej (OR 0,44, 95% CI 0,25–0,80, p<0,01). Odsetki OS i NRM po 5 latach w przypadku skojarzenia BuCyMel wynosiły 76,6% oraz 10,8%; w analizie wielozmiennowej nie występowały statystycznie istotne różnice między grupami w zakresie odsetków OS i NRM po 5 latach.

Locatelli i wsp., 2015 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez grupę AIEOP, analizowano wyniki dotyczące 143 dzieci, w tym 39 pacjentów do 1. roku życia oraz 17 pacjentów w wieku 1–2 lat, u których wykonano allo-HSCT w celu konsolidacji remisji po uzyskaniu CR1 w przebiegu AML. Schematem kondycjonowania był busulfan, cyklofosfamid i melfalan (140 mg/m2). W analizie podgrup dla różnych kategorii wiekowych (<1. roku życia, 1–2 lata, 2–10 lat, >10 lat) nie występowała statystycznie istotna różnica w przeżyciu bez choroby po 8 latach. Nie przedstawiono analizy związku między wiekiem a punktami końcowymi — OS i TRM.

Strahm i wsp., 2011 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Europejską Grupę Roboczą ds. MDS wieku dziecięcego, analizowano wyniki dotyczące 97 dzieci z MDS leczonych allo-HSCT po indukcji ze schematem BuCyMel (melfalan 140 mg/m2 w pojedynczej dawce). Po 5 latach odsetek OS wynosił 63%, odsetek EFS — 59%, a odsetek nawrotów — 21%.

W badaniu, które przeprowadzili Lucchini i wsp., 2017, nie uczestniczyły dzieci w wieku poniżej 2 lat, a w badaniu, które przeprowadzili Locatelli i wsp., 2015, nie podano oddzielnych wartości OS, danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani TRM dla tej grupy wiekowej. Ponadto w badaniu, które przeprowadzili Sauer i wsp., 2019, oceniającym schemat BuCyMel u dzieci z AML, TRM skorelowana z wiekiem wynosiła 9% u dzieci w wieku poniżej 12 lat oraz 31% u dzieci starszych i młodzieży. W związku z tym nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 2 lat z AML, a melfalanu nie należy stosować u dzieci w wieku powyżej 12 lat z AML (patrz punkt 4.4).

Niezłośliwe choroby hematologiczne W dziesięciu badaniach oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi podawanymi przed allogenicznym HSCT łącznie 504 pacjentom, w tym dzieciom i młodzieży (zakres wieku: od 2 miesięcy do 18 lat) z niezłośliwymi chorobami hematologicznymi, w tym z: talasemią, niedokrwistością sierpowatokrwinkową, limfohistiocytozą hemofagocytarną (HLH) oraz zespołem limfoproliferacyjnym sprzężonym z chromosomem X, złożonym niedoborem odporności i pospolitym zmiennym niedoborem odporności, ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID), zaburzeniami czynności szpiku niezwiązanymi z niedokrwistością Fanconiego oraz zaburzeniami metabolicznymi. W większości badań stosowano schemat RIC obejmujący alemtuzumab, fludarabinę i melfalan 140 mg/m2. Największe badanie przeprowadzili Marsh i wsp., 2015.

Marsh i wsp., 2015 W tym retrospektywnym badaniu dotyczącym allo-HSCT w przypadku niezłośliwych chorób hematologicznych 210 dzieci otrzymało schemat RIC obejmujący alemtuzumab, fludarabinę i melfalan 140 mg/m2. Odsetek OS po roku wynosił 78%, a po 3 latach — 69%. Odsetek EFS po 3 latach wynosił 84% w przypadku pacjentów po przeszczepie od zgodnego pod względem HLA spokrewnionego dawcy w porównaniu z 64%, 57% i 14% w przypadku pacjentów po przeszczepie odpowiednio od dopasowanego niespokrewnionego dawcy, dawcy z niedopasowaniem 1 allelu albo dawcy z niedopasowaniem 2 alleli (p<0,001). 5% pacjentów wymagało ponownego przeszczepu ze względu na utratę przeszczepu.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Wchłanianie melfalanu po podaniu doustnym jest bardzo zmienne zarówno pod względem czasu do pojawienia się produktu leczniczego w osoczu, jak i pod względem maksymalnego stężenia w osoczu. W badaniach biodostępności melfalanu średnia biodostępność bezwzględna wynosiła 56–85%. W celu uniknięcia zmienności wchłaniania podczas leczenia mieloablacyjnego można zastosować podanie dożylne.

Dystrybucja

Melfalan jest dystrybuowany do większości tkanek organizmu. Wiąże się on w umiarkowanym stopniu z białkami osocza — stopień wiązania opisywano w zakresie 69–78%. Istnieją dowody na liniowość stopnia wiązania z białkiem w zakresie stężeń w osoczu uzyskiwanych w leczeniu standardowymi dawkami, ale stopień wiązania może zależeć od stężenia w przypadku stężeń obserwowanych podczas leczenia dużymi dawkami. Głównymi białkami osocza, odpowiadającymi za około 55–60% wiązania, są albuminy osocza, a 20% wiąże się z α1-kwaśną glikoproteiną. Ponadto w badaniach wiązania melfalanu wykazano istnienie nieodwracalnego komponentu, któremu przypisuje się właściwości alkilacji białek osocza.

U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki 70–200 mg/m2 powierzchni ciała w trwających 2–20 minut infuzjach, średnie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym i kompartmencie centralnym wynosiły odpowiednio 40,2 ±18,3 l oraz 18,2 ±11,7 l.

Melfalan w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew–mózg. Kilku badaczy pozyskało próbki płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym stężenie produktu leczniczego było niemierzalne. W jednym badaniu dotyczącym stosowania dużych dawek u dzieciom zaobserwowano małe stężenia produktu w płynie mózgowo-rdzeniowym (około 10% stężenia w osoczu).

Metabolizm

Najistotniejszym szlakiem metabolicznym u ludzi jest chemiczna hydroliza melfalanu do monohydroksy- i dihydroksymelfalanu. Metabolity te są nieaktywne.

Dane z badań in vivo i in vitro sugerują, że głównym czynnikiem wpływającym na okres półtrwania produktu leczniczego u ludzi jest spontaniczny rozkład, a nie metabolizm z udziałem enzymów.

Eliminacja

U 15 dzieci i 11 dorosłych otrzymujących dożylnie duże dawki melfalanu (140 mg/m2 powierzchni ciała) i z wymuszoną diurezą średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 6,5 ±3,6 min oraz 41,4 ±16,5 min. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki 70–200 mg/m2 powierzchni ciała w trwających 2–20 minut infuzjach, średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 8,8 ±6,6 min oraz 73,1 ±45,9 min. Średni klirens wynosił 564,6 ±159,1 ml/min.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Klirens melfalanu może być zmniejszony w przypadku zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Osoby w podeszłym wieku

Nie wykazano związku między wiekiem a klirensem melfalanu ani końcowym okresem półtrwania melfalanu w fazie eliminacji (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mutagenność

Melfalan wykazywał działanie mutagenne u Salmonella typhimurium. Powodował aberracje chromosomowe w badaniach in vitro (na komórkach ssaków) i in vivo (u gryzoni). Informacje kliniczne dotyczące toksyczności melfalanu podano w punktach 4.4 i 4.6.

Rakotwórczość

Zgłaszano, że melfalan, podobnie jak inne środki alkilujące, wywołuje białaczki. Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki po zastosowaniu melfalanu w leczeniu takich chorób, jak: amyloidoza, złośliwy czerniak, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, choroba zimnych aglutynin i rak jajnika.

Rozważając zastosowanie melfalanu, należy wyważyć ryzyko i potencjalne korzyści z leczenia.

Szkodliwy wpływ na rozrodczość i płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość melfalan wykazywał działanie teratogenne u szczurów po ekspozycji na pojedynczą dawkę. W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość po podaniu wielokrotnym melfalan wykazywał działanie toksyczne u matki i powodował wrodzone wady rozwojowe. Pojedyncza dawka melfalanu u samców myszy wywoływała działanie cytotoksyczne i aberracje chromosomowe w plemnikach. U samic myszy zaobserwowano zmniejszenie liczby młodych w miocie. Po wyzdrowieniu liczba młodych w miocie również zmniejszała się wraz z upływem czasu, co było związane ze zmniejszoną liczbą pęcherzyków Graafa.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek

Kwas solny (do dostosowania pH) (E507) Powidon (E1201)

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań Glikol propylenowy (E1520) Etanol Sodu cytrynian (E331)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produkt PHELINUN jest niezgodny z roztworami do infuzji zawierającymi glukozę. Zaleca się stosowanie wyłącznie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Nieotwarta fiolka 3 lata

PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Nieotwarta fiolka 30 lata

Po rekonstytucji i rozcieńczeniu

Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna roztworu po rekonstytucji i rozcieńczeniu wynosi 1,5 godziny w temperaturze 25°C. Dlatego całkowity czas od rekonstytucji i rozcieńczenia do zakończenia infuzji nie powinien przekraczać 1,5 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeśli nie zostanie on niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu i przed zastosowaniem odpowiada użytkownik.

Roztworu po rekonstytucji nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ spowoduje to wytrącenie osadu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Proszek

Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem pokrytym gumą chlorobutylową i zabezpieczona zdejmowanym aluminiowym kapslem.

Rozpuszczalnik

Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem pokrytym gumą chlorobutylową i zabezpieczona zdejmowanym aluminiowym kapslem.

Wielkość opakowania: jedna fiolka zawierająca 50 mg lub 200 mg melfalanu oraz jedna fiolka zawierająca 10 ml lub 40 ml rozpuszczalnika.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie roztworu produktu PHELINUN

Proszek należy poddać rekonstytucji natychmiast po otwarciu fiolki. Produkt PHELINUN należy przygotowywać w temperaturze poniżej 25°C, rozpuszczając liofilizowany proszek za pomocą 10 ml albo 40 ml rozpuszczalnika i natychmiast energicznie wstrząsając aż do uzyskania klarownego roztworu bez widocznych cząstek stałych. Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu bez widocznych cząstek stałych. Jeśli koncentrat nie jest wprowadzany do szybko podawanego roztworu infuzyjnego przez port do wstrzykiwań, to roztwór po rekonstytucji należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć odpowiednią objętością roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w celu uzyskania końcowego stężenia w zakresie 0,45–4,0 mg/ml. Koncentrat i roztwór produktu PHELINUN mają ograniczoną stabilność i należy je przygotować bezpośrednio przed użyciem. Maksymalny czas między rekonstytucją i rozcieńczeniem roztworu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań a zakończeniem podawania infuzji wynosi 1,5 godziny.

Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania i usuwanie

Przygotowanie produktu PHELINUN do stosowania powinno odbywać się w wyznaczonym do tego obszarze. Pracownik opieki zdrowotnej musi dysponować odpowiednim sprzętem, w tym ubiorem z długim rękawem, ochroną twarzy, czepkiem ochronnym, okularami ochronnymi, sterylnymi jednorazowymi rękawiczkami, odpowiednią ochroną powierzchni roboczych oraz pojemnikami i workami na odpady. Uszkodzone pojemniki należy uznać za odpady zanieczyszczone i stosować wobec nich te same środki ostrożności. Pracownicy opieki zdrowotnej lub personel medyczny muszą przestrzegać procedur bezpiecznego przygotowania i usuwania leków przeciwnowotworowych oraz aktualnych zaleceń dotyczących cytotoksycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19

20867 Caponago (MB)

Włochy tel. +39 0240700445 e-mail: [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1487/001 EU/1/20/1487/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 listopada 2020 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.