Piasky

Każda fiolka o pojemności 2 ml zawiera 340 mg krowalimabu.

Każdy ml roztworu do wstrzykiwań / do infuzji zawiera 170 mg krowalimabu.

Krowalimab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary, CHO).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji (wstrzyknięcie/infuzja).

Roztwór przejrzysty do silnie opalizującego i niemal bezbarwny do brązowawożółtego. Odczyn pH roztworu wynosi około 5,8, a osmolalność około 297 mOsm/kg.

Produkt leczniczy Piasky w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, których masa ciała wynosi 40 kg i więcej z napadową nocną hemoglobinurią (ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PNH):

• U pacjentów z hemolizą z objawami klinicznymi wskazującymi na dużą aktywność choroby.
• U pacjentów, którzy są stabilni klinicznie po leczeniu inhibitorem składowej C5 dopełniacza przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy.

Leczenie powinno być rozpoczęte pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń hematologicznych.

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania obejmuje jedną dawkę nasycającą podawaną w infuzji dożylnej (w dniu 1.), po której podaje się cztery dodatkowe dawki nasycające podawane co tydzień we wstrzyknięciu podskórnym (w dniu 2., 8., 15. i 22.). Pierwszą dawkę podtrzymującą podaje się w dniu 29., a kolejne co 4 tygodnie we wstrzyknięciu podskórnym. Podawane dawki są uzależnione od masy ciała pacjenta, jak przedstawiono w Tabeli 1.

W przypadku pacjentów leczonych wcześniej innymi inhibitorami układu dopełniacza, u których zmieniana jest metoda leczenia na produkt leczniczy Piasky, pierwszą dożylną dawkę nasycającą należy podać w terminie kolejnego zaplanowanego podania inhibitora układu dopełniacza (dodatkowe informacje dotyczące zmiany metody leczenia z inhibitora składowej C5 dopełniacza, patrz punkt 4.4). Dodatkowe podskórne dawki nasycające i dawki podtrzymujące produktu leczniczego Piasky będą podawane zgodnie ze schematem przedstawionym w Tabeli 1.

Tabela 1: Schemat dawkowania produktu leczniczego Piasky w zależności od masy ciała

Masa ciała	≥40 kg do <100 kg	≥100 kg
Dawka nasycająca Dzień 1. Dzień 2., 8., 15., 22.	1000 mg (dożylnie) 340 mg (podskórnie)	1500 mg (dożylnie) 340 mg (podskórnie)
Dawka podtrzymująca Dzień 29., a następnie Q4Wᵃ	680 mg (podskórnie)	1020 mg (podskórnie)

ᵃ Q4W = co 4 tygodnie

Dopuszczalne są sporadyczne zmiany schematu dawkowania w zakresie 2 dni od dnia zaplanowanego podania (z wyjątkiem dnia 1. i dnia 2.). W takim przypadku należy podać kolejną dawkę zgodnie z ustalonym schematem dawkowania.

Czas trwania leczenia

Produkt leczniczy Piasky jest przeznaczony do długotrwałego stosowania, chyba że przerwanie stosowania tego produktu leczniczego jest wskazane ze względów klinicznych (patrz punkt 4.4).

Opóźnienie lub pominięcie dawki

Jeśli dojdzie do pominięcia całej lub części zaplanowanej dawki produktu leczniczego Piasky, pominiętą dawkę lub część zaplanowanej dawki należy podać tak szybko, jak to możliwe, przed terminem przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki. Następną dawkę należy podać w ustalonym dniu dawkowania zgodnie ze schematem. Nie należy przyjmować dwóch dawek ani podawać dawki większej niż przepisana tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Modyfikacje dawki

Jeśli masa ciała pacjenta ulegnie zmianie o 10% lub więcej, tak że w czasie leczenia będzie stale większa lub mniejsza niż 100 kg, konieczne jest dostosowanie dawki podtrzymującej (zalecane dawki przedstawiono w Tabeli 1). W związku z tym w zależności od sytuacji należy okresowo i na bieżąco kontrolować masę ciała pacjenta.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat, jednak doświadczenie z badań klinicznych dotyczące stosowania krowalimabu u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano stosowania krowalimabu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i w związku z tym nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie jest wymagane dostosowanie dawki krowalimabu u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat lub starszych o masie ciała ≥40 kg. Nie określono dotychczas skuteczności i bezpieczeństwa stosowania krowalimabu u dzieci w wieku poniżej 12 lat i u dzieci o masie ciała <40 kg. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Piasky jest podawany w postaci infuzji dożylnej (pierwsza dawka) oraz we wstrzyknięciu podskórnym (kolejne dawki).

Podanie dożylne

Przed podaniem produkt leczniczy Piasky powinien zostać przygotowany do podania dożylnego z zastosowaniem odpowiedniej techniki aseptycznej. Produkt leczniczy Piasky musi być rozcieńczony i podawany przez fachowy personel medyczny w formie infuzji dożylnej trwającej 60 minut ± 10 minut (1000 mg) lub 90 minut ± 10 minut (1500 mg). Produktu leczniczego Piasky nie należy podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani bolusie.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja związana z wlewem, można spowolnić lub przerwać podawanie infuzji krowalimabu. Infuzję należy natychmiast przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4).

Podanie podskórne

Produkt leczniczy Piasky musi być stosowany w postaci nierozcieńczonej i należy go przygotować z zastosowaniem odpowiednich zasad aseptyki. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego Piasky w brzuch. Miejsca wstrzyknięć w obrębie skóry brzucha należy zmieniać po każdym wstrzyknięciu. Wstrzyknięcia nigdy nie należy podawać w znamiona i blizny oraz okolice skóry, które są tkliwe, zasinione, zaczerwienione, stwardniałe lub uszkodzone.

Podawanie przez pacjenta i (lub) opiekuna

Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie prawidłowego wykonywania wstrzyknięć podskórnych pacjent może samodzielnie podawać sobie produkt leczniczy Piasky lub też opiekun może go podawać bez nadzoru fachowego personelu medycznego, jeśli lekarz prowadzący uzna to za właściwe.

Pełna instrukcja podawania produktu leczniczego Piasky znajduje się na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Pacjenci z niewyleczonym zakażeniem wywołanym przez bakterie Neisseria meningitidis.
• Pacjenci, którzy nie są obecnie zaszczepieni przeciwko Neisseria meningitidis, chyba że są poddawani profilaktycznemu leczeniu odpowiednimi antybiotykami przez 2 tygodnie po szczepieniu (patrz punkt 4.4).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ciężkie zakażenie meningokokowe

Ze względu na mechanizm działania, stosowanie krowalimabu może zwiększać podatność pacjenta na zakażenia meningokokowe [posocznica i (lub) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych]. U pacjentów leczonych inhibitorami końcowej aktywacji dopełniacza obserwowano przypadki ciężkich lub śmiertelnych zakażeń meningokokowych lub posocznicy meningokokowej, co jest znanym efektem leków tej klasy.

Zakażenie meningokokowe może gwałtownie rozwinąć się do postaci zagrażającej życiu lub prowadzącej do zgonu, jeśli nie zostanie wcześnie rozpoznane i leczone. W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia każdego pacjenta należy zaszczepić czterowalentną szczepionką przeciw meningokokom co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki krowalimabu. Jeśli wskazane jest natychmiastowe leczenie krowalimabem u pacjenta, który nie został zaszczepiony, wymaganą szczepionkę należy podać tak szybko, jak to możliwe, a pacjenci powinni otrzymywać profilaktycznie antybiotyki od momentu rozpoczęcia stosowania krowalimabu do 2 tygodni po szczepieniu. W celu zapobiegania zakażeniom zwykle chorobotwórczymi grupami serologicznymi meningokoków zaleca się podawanie szczepionek przeciwko grupom serologicznym A, C, Y, W i B, jeśli są dostępne. Pacjenci powinni otrzymywać aktualne szczepienia zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Jeśli pacjent zmienia metodę leczenia z innego inhibitora końcowej aktywacji dopełniacza, lekarz powinien sprawdzić, czy szczepienie meningokokowe jest aktualne zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczepienie może spowodować dodatkową aktywację układu dopełniacza. W konsekwencji u pacjentów z chorobami wywołanymi aktywnością układu dopełniacza, w tym z PNH, może dochodzić do przejściowego nasilenia objawów choroby podstawowej, takich jak hemoliza. Dlatego po podaniu zalecanego szczepienia należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów choroby.

Szczepienie może nie być wystarczające, aby zapobiec zakażeniu meningokokowemu. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leków przeciwbakteryjnych zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Wszystkich pacjentów należy monitorować pod kątem wczesnych objawów zakażenia meningokokowego, natychmiast ocenić ich w przypadku podejrzenia zakażenia i w razie potrzeby wdrożyć leczenie odpowiednimi antybiotykami. Należy poinformować pacjentów o tych objawach i krokach, które powinni podjąć w celu niezwłocznego uzyskania pomocy medycznej. Lekarze muszą omówić z pacjentami korzyści i zagrożenia związane z leczeniem produktem leczniczym Piasky oraz przekazać im przewodnik dla pacjenta i jego opiekuna oraz kartę pacjenta (patrz poniżej „Narzędzia edukacyjne”). Zgodnie z instrukcją zawartą w corocznych przypomnieniach, przedstawiciele fachowego personelu medycznego powinni zapewnić, że status szczepień pacjenta jest aktualny.

Inne zakażenia ogólnoustrojowe

Ze względu na mechanizm działania, należy zachować ostrożność w przypadku podawania krowalimabu pacjentom z czynnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi. Pacjenci mogą wykazywać zwiększoną podatność na zakażenia, zwłaszcza na zakażenia wywołane przez Neisseria spp. i inne bakterie otoczkowe. Szczepienia w celu zapobiegania zakażeniom wywoływanym przez Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae typu b (Hib) należy podawać zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Jeśli lokalnie obowiązujące wytyczne zalecają szczepienia w celu zapobiegania zakażeniom wywołanym przez Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae typu b (Hib), należy je podać co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki krowalimabu. Jeśli wskazane jest natychmiastowe leczenie krowalimabem u pacjenta, który nie został zaszczepiony, wymagana szczepionka powinna zostać podana tak szybko, jak to możliwe, a pacjenci powinni otrzymać antybiotyki profilaktyczne w okresie od momentu rozpoczęcia leczenia krowalimabem do 2 tygodni po szczepieniu lub zgodnie z lokalnie obowiązującym standardem opieki, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

Jeśli produkt leczniczy Piasky jest stosowany u pacjentów z czynnym zakażeniem ogólnoustrojowym, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nasilenia zakażenia. Pacjenci byli wykluczeni z badań klinicznych krowalimabu, jeśli mieli jakiekolwiek ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.

Pacjentom należy przekazać informacje zawarte w ulotce dla pacjenta, aby zwiększyć ich świadomość na temat przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnych ciężkich zakażeń.

Reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych (typu III)

U pacjentów, u których zmieniana jest metoda leczenia między inhibitorami układu dopełniacza, które wiążą się z różnymi epitopami, dochodzi do tworzenia kompleksów immunologicznych (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów tworzenie się tych kompleksów może prowadzić do reakcji wywołanych przez kompleksy immunologiczne, nazywanych również reakcjami z udziałem kompleksów immunologicznych (typu III). Pacjenci, którzy nigdy wcześniej nie byli leczeni inhibitorem C5 lub pacjenci, u których wcześniej stosowany inhibitor C5 uległ eliminacji z organizmu (tj. od podania ostatniej dawki minęło co najmniej 5,5 okresu półtrwania poprzedniego leku) nie są narażeni na reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych. W badaniach klinicznych dotyczących stosowania krowalimabu zgłaszano zdarzenia niepożądane związane z reakcjami z udziałem kompleksów immunologicznych (patrz punkt 4.8).

Objawami przedmiotowymi i podmiotowymi reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych obserwowanymi w badaniach klinicznych były ból stawów i inne zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej, wysypka i inne zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, gorączka, osłabienie lub zmęczenie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból głowy i neuropatia aksonalna. Reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych mogą również objawiać się jako zaburzenia czynności nerek, jednak nie zaobserwowano tego podczas badań klinicznych dotyczących stosowania krowalimabu.

W oparciu o czas do wystąpienia reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych obserwowany w badaniach klinicznych zaleca się monitorowanie pacjentów przez pierwsze 30 dni po zmianie metody leczenia z ekulizumabu lub rawulizumabu na leczenie krowalimabem (lub vice versa) w celu wykrycia objawów reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych. W przypadku wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych można rozważyć zastosowanie leczenia objawowego [np. miejscowe podanie kortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i (lub) leków przeciwbólowych]. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji można rozpocząć doustne lub pozajelitowe leczenie kortykosteroidami, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Reakcje związane z wlewem i wstrzyknięciem

Podawanie krowalimabu może powodować reakcje związane z wlewem lub ogólnoustrojowe reakcje związane ze wstrzyknięciem, w zależności od drogi podania. Reakcje te mogą obejmować reakcje alergiczne lub nadwrażliwości (w tym reakcje anafilaktyczne), ale także szereg innych objawów, takich jak ból głowy lub ból mięśni.

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji związanej z wlewem po dożylnym podaniu produktu leczniczego Piasky leczenie należy przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji związanej ze wstrzyknięciem po podaniu podskórnym lub jakiejkolwiek ciężkiej reakcji alergicznej po podaniu dożylnym lub podskórnym pacjenci lub opiekunowie powinni natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną, a pacjenci powinni otrzymać odpowiednie leczenie. Pacjenci powinni ustalić z przedstawicielem fachowego personelu medycznego czy leczenie produktem leczniczym Piasky może być kontynuowane.

Ciężka hemoliza po przerwaniu leczenia u pacjentów z PNH

W przypadku przerwania leczenia produktem leczniczym Piasky należy ściśle monitorować pacjentów, u których nie zmieniono metody leczenia na inną metodę leczenia PNH, pod kątem objawów ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej charakteryzującej się podwyższoną aktywnością dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase, LDH) i nagłym zmniejszeniem wielkości klonów PNH lub stężenia hemoglobiny, lub ponownym wystąpieniem objawów, takich jak zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, ciężkie niepożądane zdarzenia naczyniowe (w tym zakrzepica), dysfagia lub zaburzenia erekcji. W przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów hemolizy po przerwaniu leczenia, włącznie z podwyższoną aktywnością LDH, należy rozważyć wznowienie odpowiedniego leczenia.

Immunogenność prowadząca do utraty ekspozycji i skuteczności leczenia

U pacjentów mogą wytworzyć się przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies, ADA), które mogą zaburzać ekspozycję na krowalimab. Wytworzenie przeciwciał ADA może prowadzić do utraty ekspozycji na krowalimab, co może następnie skutkować utratą skuteczności krowalimabu. U pacjentów leczonych krowalimabem w badaniach klinicznych obserwowano utratę skuteczności i utratę ekspozycji wynikającą z wytworzenia się ADA. Pacjenci powinni być rutynowo monitorowani w celu wykrycia klinicznych objawów utraty ekspozycji na produkt i skuteczności, w tym ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej. W przypadku uporczywej ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej pomimo prawidłowo stosowanego leczenia krowalimabem pacjenci powinni zostać niezwłocznie poddani badaniom w celu oceny etiologii i możliwości pojawienia ADA prowadzących do utraty ekspozycji i skuteczności leczenia. Należy dokonać oceny stosunku korzyści do zagrożeń związanych z kontynuacją leczenia krowalimabem i rozważyć zmianę na inną metodę leczenia. Pacjentom lub opiekunom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów nasilenia PNH natychmiast zgłaszali się do lekarza. Patrz punkty 4.8 i 5.1.

Narzędzia edukacyjne

Wszyscy przedstawiciele fachowego personelu medycznego, którzy mogą przepisywać, stosować i nadzorować podanie produktu leczniczego Piasky, powinni upewnić się, że otrzymali i zapoznali się z przewodnikiem dla fachowego personelu medycznego. Przedstawiciele fachowego personelu medycznego będą otrzymywać coroczne przypomnienia w celu zapewnienia, że status szczepień pacjenta jest aktualny. Lekarze przepisujący lek muszą wyjaśnić i omówić z pacjentem i (lub) jego opiekunami korzyści i ryzyka związane z leczeniem produktem leczniczym Piasky i zapewnić przekazanie przewodnika dla pacjenta lub opiekuna i karty pacjenta.

Przedstawiciele fachowego personelu medycznego powinni poinstruować pacjenta i (lub) jego opiekunów, aby zawsze nosili przy sobie kartę pacjenta zawierającą informacje na temat kluczowych objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń meningokokowych i ciężkich reakcji alergicznych oraz konieczności niezwłocznego zwrócenia się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów zakażeń meningokokowych i (lub) ciężkich reakcji alergicznych.

Krowalimab i inne inhibitory C5 wiążą się z różnymi epitopami na C5, w związku z czym kompleksy immunologiczne składające się z przeciwciał połączonych przez C5 mogą tworzyć się, gdy oba takie inhibitory są obecne w krążeniu. Te kompleksy immunologiczne, nazywane również kompleksami lek-cel-lek (ang. drug-target-drug complexes, DTDC), mogą składać się z jednej lub więcej jednostek C5 związanych zarówno z krowalimabem, jak i z innym inhibitorem C5 i oczekuje się, że ulegną one eliminacji w ciągu około 8 tygodni (w przypadku ekulizumabu). Kompleksy immunologiczne mogą ulegać eliminacji po dłuższym czasie w przypadku zmiany z metody leczenia inhibitorami C5 o wydłużonym okresie półtrwania, takimi jak rawulizumab. U niektórych pacjentów tworzenie tych kompleksów powoduje reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów stosujących wcześniej inny inhibitor C5 obserwuje się przejściowe zwiększenie klirensu w wyniku tworzenia się kompleksów immunologicznych, co prowadzi do szybszej eliminacji krowalimabu. Jednak to przejściowe zwiększenie klirensu nie ma znaczenia klinicznego i nie wymaga dostosowywania dawki u pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z innego inhibitora C5.

Nie przeprowadzono swoistych badań dotyczących interakcji.

Nie przewiduje się, aby stosowanie krowalimabu powodowało interakcje farmakokinetyczne z innymi produktami leczniczymi zakłócającymi działanie metabolizujących enzymów cytochromu P450 (CYP), ponieważ szlaki klirensu immunoglobulin G (IgG) różnią się od szlaków klirensu małych cząsteczek.

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania krowalimabu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że po pierwszym trymestrze ciąży ludzkie IgG przechodzą przez łożysko. Ze względu na mechanizm działania, krowalimab może potencjalnie powodować zahamowanie końcowej aktywacji dopełniacza w krążeniu płodu.

W związku z tym można rozważyć zastosowanie produktu leczniczego Piasky u kobiet w okresie ciąży, jeśli stan kliniczny danej kobiety wymaga leczenia krowalimabem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy krowalimab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzka IgG1 przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.

Decyzja dotycząca zakończenia karmienia piersią lub zakończenia leczenia produktem leczniczym Piasky powinna zostać z uwzględnieniem korzyści płynących z karmienia piersią dla niemowlęcia i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu krowalimabu na płodność u ludzi. Dane z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt nie wykazały wpływu na narządy rozrodcze samców ani samic (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Piasky nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych typu III (18,9% u pacjentów, u których zmieniono leczenie z innego inhibitora C5 na krowalimab), zakażenie górnych dróg oddechowych (18,6%), gorączka (13,5%), ból głowy (10,9%) i reakcje związane z wlewem (10,2%). Najczęściej obserwowanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych (4,0% u pacjentów, u których zmieniono leczenie z innego inhibitora C5 na krowalimab) i zapalenie płuc (1,5%).

Wyniki dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania zebrane od 44 pacjentów w badaniu COMPOSER, w którym mediana czasu leczenia wynosiła 4,69 roku (zakres: 0,4-6,3 lat), nie wykazały żadnych dodatkowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa związanych z długotrwałym stosowaniem krowalimabu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania krowalimabu u pacjentów z PNH oceniano w trzech badaniach klinicznych fazy III: COMMODORE 2 (BO42162), COMMODORE 3 (YO42311) i

COMMODORE 1 (BO42161) oraz w jednym badaniu fazy I/II (COMPOSER, BP39144).

W Tabeli 2 wymieniono działania niepożądane zgłoszone związku ze stosowaniem krowalimabu w zbiorczej analizie 393 pacjentów włączonych do badań III fazy, chyba że podano inaczej. Mediana czasu leczenia krowalimabem na podstawie zbiorczej analizy danych 393 pacjentów wyniosła 64 tygodnie (zakres: 0,1-136,4 tygodnia).

Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych określono jako: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości.

Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych produktem leczniczym Piasky

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Kategoria częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	Bardzo często
	Zapalenie płuc	Często
	Zakażenie dróg oddechowych
	Zakażenie dróg moczowych
	Zapalenie nosogardła
	Posocznica	Niezbyt często
	Wstrząs septyczny
	Bakteriemia
	Odmiedniczkowe zapalenie nerek
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja przy udziale kompleksów immunologicznych typu III*	Bardzo często
	Nadwrażliwość	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból w jamie brzusznej	Często
	Biegunka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często
	Astenia	Często
	Zmęczenie
	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia	Niezbyt często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcja związana z wlewem	Bardzo często
	Reakcja związana ze wstrzyknięciem	Często

*Reakcja z udziałem kompleksów immunologicznych typu III (nazywana również przemijającą reakcją z udziałem kompleksów immunologicznych typu III) ogranicza się do pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z innego inhibitora C5 na krowalimab lub z krowalimabu na inny inhibitor C5. Częstość występowania reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych podano w podgrupie 201 pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z innego inhibitora C5 na krowalimab, przy czym wskaźniki zachorowalności obliczono przy użyciu tych N=201 pacjentów jako mianownika. Patrz niżej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych (typu III) (patrz punkty 4.4 i 4.5)

W badaniach klinicznych III fazy u 19,4% (39 z 201) pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z ekulizumabu lub rawulizumabu na krowalimab, wystąpiła reakcja z udziałem kompleksów immunologicznych typu III (zgłaszana jako reakcja z udziałem kompleksów immunologicznych typu III). U 2 z tych 39 pacjentów wystąpiła druga reakcja z udziałem kompleksów immunologicznych po przerwaniu stosowania krowalimabu i zmianie metody leczenia na rawulizumab. Najczęstszymi zgłaszanymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi były ból stawów i wysypka, a inne zgłaszane objawy to: gorączka, ból głowy, ból mięśni, ból brzucha, osłabienie lub zmęczenie i neuropatia aksonalna. Mediana czasu do wystąpienia reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych typu III u pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z ekulizumabu lub rawulizumabu na krowalimab, wynosiła 1,6 tygodnia (zakres: 0,7–4,4 tygodnia), przy czym u 5,1% (2 z 39) pacjentów wystąpiła reakcja z udziałem kompleksów immunologicznych typu III, a czas do jej wystąpienia przekroczył 4 tygodnie. Większość przypadków reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych typu III miało charakter przemijający, a mediana czasu ich trwania wynosiła 1,7 tygodnia (zakres 0,4–34,1 tygodnia). U większości pacjentów wystąpiło zdarzenie stopnia 1. lub 2. (u 23 z 39 pacjentów), przy czym zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 8% (16 z 39) pacjentów leczonych krowalimabem, u których zmieniono metodę leczenia z ekulizumabu lub rawulizumabu. Większość zdarzeń ustąpiła bez wprowadzania zmian w schemacie leczenia krowalimabem w ramach badania.

W badaniu COMPOSER wśród 26 pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z ekulizumabu na krowalimab, 2 pacjentów zgłosiło zdarzenie niepożądane w postaci reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych typu III. Zdarzenia te miały charakter łagodny lub umiarkowany i nie były ciężkie. U jednego dodatkowego pacjenta wystąpiła łagodna reakcja z udziałem kompleksów immunologicznych typu III po przerwaniu stosowania krowalimabu i zmianie metody leczenia na inny inhibitor C5.

Immunogenność

W dwóch badaniach III fazy z randomizacją (COMMODORE 1 i COMMODORE 2) i jednym badaniu III fazy prowadzonym na jednej grupie pacjentów (COMMODORE 3) status ADA można było ocenić u 392 pacjentów. Spośród tych 392 pacjentów u 118 (30,1%) uzyskano pozytywny wynik testu na obecność ADA. Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania działań niepożądanych o podłożu immunogennym (takich jak reakcje związane z wlewem, reakcje w miejscu wstrzyknięcia lub nadwrażliwość) między pacjentami z przeciwciałami ADA i bez przeciwciał ADA (patrz punkt 5.1).

Immunogenność prowadząca do utraty ekspozycji i skuteczności leczenia

U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała ADA, które mogą zaburzać ekspozycję na krowalimab. Wśród 392 pacjentów ocenianych pod kątem obecności ADA, częściową lub całkowitą utratę ekspozycji związaną z wystąpieniem ADA obserwowano u 23 pacjentów (5,9%); wśród nich u 17 (4,3%) wystąpiła utrata aktywności farmakologicznej zbiegająca się z utratą ekspozycji i utratą skuteczności leczenia objawiającą się trwałą utratą kontroli hemolizy u 7 pacjentów (1,8%).

W przypadku klinicznych objawów utraty skuteczności leczenia pacjent powinien niezwłocznie skonsultować się z fachowym personelem medycznym w celu przeprowadzenia dalszej oceny (patrz punkt 4.4).

Reakcje związane z wlewem i wstrzyknięciem

W badaniach III fazy u 10,2% pacjentów leczonych krowalimabem wystąpiła reakcja związana z wlewem. Najczęściej zgłaszanymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi były: ból głowy (7,1%), wysypka (0,8%), zawroty głowy (0,8%), ból brzucha (0,5%), rumień (0,5%), nudności (0,5%), gorączka (0,5%) i parestezja (0,3%). Wszystkie zgłoszone zdarzenia miały nasilenie stopnia 1. lub 2.

W badaniach III fazy u 8,4% pacjentów leczonych krowalimabem wystąpiły reakcje związane ze wstrzyknięciem. Najczęściej zgłaszanymi objawami były: ból głowy (2,5%), rumień w miejscu wstrzyknięcia (1,0%), ból w miejscu wstrzyknięcia (1,0%) i wysypka w miejscu wstrzyknięcia (1,0%). Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. lub 2.

Zakażenia wywołane przez bakterie otoczkowe

Ze względu na mechanizm działania stosowanie krowalimabu może potencjalnie zwiększać ryzyko zakażenia, w szczególności zakażenia wywołanego przez bakterie otoczkowe, w tym Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis typu A, C, W, Y, i B oraz Haemophilus influenzae (patrz punkt 4.4).

W badaniach III fazy zgłoszono przypadki zakażeń bakteriami otoczkowymi, takimi jak Klebsiella pneumoniae, Klebsiella (bliżej nieokreślona), Haemophilus influenzae i Neisseria subflava, przy czym ostatnie z tych zakażeń wywołało u pacjenta zdarzenie niepożądane w postaci bakteriemii.

Dzieci i młodzież

U 12 pacjentów pediatrycznych z PNH o masie ciała ≥40kg (w wieku 13-17 lat) biorących udział w badaniach COMMODORE 1, COMMODORE 2 i COMMODORE 3 profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów z PNH. Działania niepożądane związane ze stosowaniem krowalimabu zgłaszane u dzieci i młodzieży z PNH to: zakażenia górnych dróg oddechowych (16,7%), zakażenia dróg moczowych (16,7%), zmęczenie (16,7%), ból głowy (8,3%), reakcja związana z wlewem (8,3%) i reakcja związana ze wstrzyknięciem (8,3%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory układu dopełniacza, kod ATC: L04AJ07

Mechanizm działania

Krowalimab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy immunoglobulin G1 (IgG1), które w sposób swoisty i z wysokim powinowactwem wiąże się ze składową 5 (C5) układu dopełniacza, hamując jej podział na C5a i C5b i zapobiegając w ten sposób tworzeniu kompleksu atakującego błonę (ang. membrane attack complex, MAC). Krowalimab powoduje zahamowanie końcowej aktywacji dopełniacza. U pacjentów z PNH krowalimab hamuje hemolizę wewnątrznaczyniową zależną od końcowej aktywacji dopełniacza.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z PNH zaobserwowano zależne od stężenia zahamowanie końcowej aktywacji dopełniacza po zakończeniu leczenia krowalimabem. Zahamowanie końcowej aktywacji dopełniacza [CH50 mierzonej za pomocą liposomalnego testu immunologicznego (LIA)] uzyskano bezpośrednio po zakończeniu pierwszej infuzji krowalimabu i na ogół utrzymywała się ona przez cały okres leczenia krowalimabem. Podobnie, średnie stężenie wolnej frakcji C5 zmniejszyło się do małych wartości (<0,0001 g/l) w porównaniu do wartości wyjściowych i pozostawało na niskim poziomie przez cały czas trwania leczenia.

Stężenia wolnej frakcji C5 i CH50 były podobne u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych leczonych krowalimabem.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność krowalimabu u pacjentów z PNH oceniono w badaniu typu non-inferiority III fazy (COMMODORE 2, BO42162) i potwierdzono na podstawie danych klinicznych pochodzących z dwóch dodatkowych badań III fazy (COMMODORE 3, YO42311 i COMMODORE 1, BO42161).

We wszystkich badaniach III fazy pacjenci musieli zostać zaszczepieni przeciwko Neisseria meningitidis w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem leczenia lub w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia krowalimabem. Pacjenci zaszczepieni w okresie 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub po rozpoczęciu leczenia w ramach badania otrzymywali odpowiednie antybiotyki profilaktyczne od momentu rozpoczęcia podawania produktu leczniczego Piasky do co najmniej 2 tygodni po zaszczepieniu (ostrzeżenia i środki ostrożności związane z ciężkim zakażeniem meningokokowym, patrz punkt 4.4). Z badania wykluczono pacjentów z zakażeniem wywołanym przez Neisseria meningitidis w wywiadzie, które wystąpiło w okresie 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i do pierwszego podania badanego leku.

Z badania wykluczono również pacjentów, którzy w przeszłości zostali poddani allogenicznemu przeszczepieniu szpiku kostnego.

W badaniach III fazy krowalimab podawano zgodnie z zalecanym dawkowaniem opisanym w punkcie 4.2. Dozwolone było stosowanie dawek ratunkowych wynoszących 340 mg krowalimabu podawanego dożylnie na podstawie oceny badacza, jeśli u pacjenta wystąpiły przedmiotowe i podmiotowe objawy PNH; jednak badania te nie miały na celu oceny wpływu podawania dawki ratunkowej na skuteczność krowalimabu. Ekulizumab podawano zgodnie z treścią lokalnych druków informacyjnych, natomiast w krajach, które nie mają dostępu do ekulizumabu (COMMODORE 2), był on podawany w dawce 600 mg dożylnie raz na tydzień przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie w dawce 900 mg co 2 tygodnie. W badaniu nie dozwolono na stosowanie dawek ratunkowych ekulizumabu.

Badania III fazy obejmowały 24-tygodniowy okres leczenia podstawowego, po którym pacjenci mieli możliwość kontynuowania leczenia lub zmiany metody leczenia na krowalimab w okresie kontynuacji badania.

Badania obejmujące pacjentów z PNH nieleczonych uprzednio inhibitorami układu dopełniacza

COMMODORE 2 (badanie BO42162)

COMMODORE 2 było otwartym, wieloośrodkowym badaniem III fazy z randomizacją i aktywną kontrolą zaprojektowanym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa krowalimabu w porównaniu z ekulizumabem u pacjentów z PNH, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem układu dopełniacza. Łącznie 204 pacjentów (o masie ciała ≥40 kg) przydzielono losowo w stosunku 2:1 do ramienia otrzymującego krowalimab (n=135) albo do ramiona otrzymującego ekulizumab (n=69). Do badania włączono dodatkowo 6 pacjentów pediatrycznych (w wieku <18 lat i o masie ciała ≥40 kg) do grupy opisowej, którzy otrzymywali krowalimab (patrz punkt 5.1). Pacjenci włączeni do badania wykazywali wysoką aktywność choroby podczas badań przesiewowych, co wykazano na podstawie aktywności LDH ≥2 u górnej granicy normy (GGN) oraz obecności jednego lub więcej objawów przedmiotowych lub podmiotowych związanych z PNH w ciągu ostatnich 3 miesięcy: zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <10 g/dl), poważny niepożądany incydent naczyniowy (w tym zakrzepica) w wywiadzie, dysfagia lub zaburzenia erekcji; albo przebyte przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) w związku z PNH.

Losowe przydzielenie do ramion badania stratyfikowano według ostatniej wartości LDH (≥2 do ≤4 u GGN lub >4 u GGN) oraz według przetoczeń krwi w wywiadzie (0, >0 do ≤6 lub >6 jednostek KKCz podanych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją); odpowiednie kategorie stratyfikacji były zrównoważone we wszystkich ramionach badania.

Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka przydzielonej losowo populacji pacjentów biorących udział w badaniu były na ogół zrównoważone pomiędzy ramionami badania. Dane te przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3: Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka pacjentów w badaniu COMMODORE 2 (populacja przydzielona losowo)

Parametry	Krowalimab (N=135)	Ekulizumab (N=69)
Wiek (lata) w chwili rozpoznania PNH
Średnia (SD) Mediana (zakres)	35,8 (15,5) 31,0 (11,5–74,7)	37,4 (16,4) 32,1 (11,2–76,8)
Wiek (lata) w momencie pierwszego podania leku w badaniu*
Średnia (SD) Mediana (zakres)	40,5 (15,2) 36,0 (18–76)	41,9 (16,0) 38,0 (17–78)
<18 lat (n, %) 18-64 lat (n, %) ≥65 lat (n, %)	0 122 (90,4%) 13 (9,6%)	2 (2,9%) 58 (84,1%) 9 (13,0%)
Masa ciała 40 - <100 kg (n, %) ≥100 kg (n, %)	131 (97,0%) 4 (3,0%)	66 (95,7%) 3 (4,3%)
Płeć
Mężczyźni, n (%) Kobiety, n (%)	77 (57,0%) 58 (43,0%)	35 (50,7%) 34 (49,3%)
Wyjściowe stężenie LDH (x GGN)
Mediana (zakres)	7,0 (2,0–16,3)	7,7 (2,0–20,3)
Przetoczenie KKCz w wywiadzie w ciągu 12 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe Tak (n, %)	103 (77,4%)	50 (73,5%)
Liczba jednostek KKCz przetoczonych w ciągu 12 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe
Mediana (zakres)	3,8 (0–43,5)	3,0 (0–41,0)
Całkowity rozmiar klonu granulocytów PNH (%) Mediana (zakres)	91,4 (5,8–100)	93,6 (6,8–99,9)
Całkowity rozmiar klonu monocytów PNH (%) Mediana (zakres)	90,9 (42,5–99,9	95,1 (41,5–99,9)
Całkowity rozmiar klonu erytrocytów PNH (%) Mediana (zakres)	25,3 (3,5–96,0)	44,6 (0,1–88,9)
Wyjściowe stężenie hemoglobiny (g/l) Mediana (IQR)	85,0 (77,0–93,0)	87,0 (81,0–97,0)
Niedokrwistość aplastyczna w wywiadzie
Tak (n, %)	53 (39,3%)	26 (37,7%)
Zespół mielodysplastyczny w wywiadzie
Tak (n, %)	6 (4,4%)	6 (8,7%)
Poważny niepożądany incydent naczyniowy (ang. Major Adverse Vascular Event, MAVE) w wywiadzie
Tak (n, %)	21 (15,6%)	10 (14,5%)
Produkty lecznicze w punkcie wyjściowym** Leki przeciwzakrzepowe (n, %) Steroidy (n, %) Terapia immunosupresyjna (n, %)	35 (25,9%) 46 (34,1%) 23 (17,0%)	17 (24,6%) 25 (36,2%) 13 (18,8%)
Przedmiotowe i podmiotowe objawy związane z PNH w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym Ból w jamie brzusznej Niedokrwistość Dysfagia Zaburzenia erekcji Zmęczenie Hemoglobinuria MAVE (w tym zakrzepica) Zadyszka (duszność)	21 (15,6%) 109 (80,7%) 8 (5,9%) 13 (9,6%) 113 (83,7%) 79 (58,5%) 9 (6,7%) 29 (21,5%)	11 (15,9%) 57 (82,6%) 2 (2,9%) 4 (5,8%) 63 (91,3%) 45 (65,2%) 5 (7,2%) 14 (20,3%)

Uwaga: IQR = zakres międzykwartylowy (ang. interquartile range).

• Przed otwarciem oddzielnego ramienia opisowego dla dzieci i młodzieży, do ramienia otrzymującego ekulizumab przydzielono losowo dwóch nastoletnich pacjentów (obaj w wieku 17 lat). U obu pacjentów zmieniono metodę leczenia na krowalimab w okresie kontynuacji badania, po zakończeniu podstawowego okresu leczenia; jeden pacjent w dalszym ciągu był w wieku <18 lat, natomiast drugi ukończył 18 lat w momencie podania pierwszej dawki krowalimabu. Patrz punkt „Dzieci i młodzież” poniżej.

** W tym produkty lecznicze, których przyjmowanie rozpoczęto przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i które odstawiono lub kontynuowano ich stosowanie w chwili rozpoczęcia leczenia w ramach badania.

Głównym celem badania była ocena skuteczności krowalimabu w porównaniu z ekulizumabem, w oparciu o ocenę typu non-inferiority (NI) następujących równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych: kontrola hemolizy, mierzona jako średni odsetek pacjentów z LDH ≤1,5 x GGN od tygodnia 5. do tygodnia 25. oraz odsetek pacjentów, u których udało się uniknąć przetoczeń krwi, zdefiniowanych jako pacjenci bez przetoczeń KKCz od stanu wyjściowego do tygodnia 25. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek pacjentów, u których wystąpił przełom hemolityczny, odsetek pacjentów ze stabilizacją stężenia hemoglobiny oraz zmiana w odczuwaniu zmęczenia [mierzona w skali FACIT (ocena funkcjonalna leczenia chorób przewlekłych, ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)-Fatigue] od wartości wyjściowych do tygodnia 25.

W odniesieniu do obu równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych: kontroli hemolizy i unikania przetoczeń, oraz drugorzędowych punktów końcowych: stabilizacji stężenia hemoglobiny i przełomu hemolitycznego, leczenie krowalimabem spełniało kryterium non-inferiority, tj. okazało się nie gorsze niż leczenie ekulizumabem (Rycina 1). Rycina 2 przedstawia odsetek pacjentów z aktywnością LDH ≤1,5 × GGN od punktu wyjściowego do tygodnia 25.

Rycina 1: Równorzędne pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu COMMODORE 2 (populacja objęta pierwotną analizą)

Uwaga: Trójkąty oznaczają marginesy kryterium non-inferiority, a okręgi oznaczają osiągnięte punkty.

CI=przedział ufności (ang. confidence interval)

¹ U jednego pacjenta przydzielonego losowo do ramienia otrzymującego krowalimab nie oznaczono aktywności LDH po punkcie wyjściowym i nie został on uwzględniony w podstawowej analizie skuteczności.

² W przypadku unikania przetoczeń i stabilizacji stężenia hemoglobiny różnicę oblicza się jako ważoną różnicę między wartościami dla krowalimabu a wartościami dla ekulizumabu. W przypadku przełomu hemolitycznego różnicę oblicza się jako ważoną różnicę między wartościami dla ekulizumabu a wartościami dla krowalimabu.

³ Iloraz szans obliczony jako szanse dla krowalimabu podzielone przez szanse dla ekulizumabu

Rycina 2: Odsetek pacjentów z aktywnością LDH ≤1,5 u GGN od wartości wyjściowej do tygodnia 25., przy 95% CI (COMMODORE 2, populacja objęta pierwotną analizą)

Odsetek pacjentów z LDH ≤1,5 x GGN, %

BL

Tygodnie

Ekulizumab

Krowalimab

Ekulizumab (N=69) Krowalimab (N=134)

Badania obejmujące pacjentów z PNH leczonych uprzednio inhibitorami układu dopełniacza

COMMODORE 1 (badanie BO42161) - pacjenci przydzieleni losowo do grupy leczonej ekulizumabem, u których zmieniono metodę leczenia

COMMODORE 1 było otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym III fazy z randomizacją i aktywną kontrolą prowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa, farmakodynamiki, farmakokinetyki i skuteczności eksploracyjnej krowalimabu u pacjentów, którzy zmienili leczenie z innego inhibitora C5. Głównym celem tego badania była ocena bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 4.8). Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do ramienia otrzymującego krowalimab (n=45) albo do ramienia otrzymującego ekulizumab (n=44). Pacjenci spełniali kryteria włączenia do ramion badania, jeśli zmieniono u nich metodę leczenia z zatwierdzonych dawek ekulizumabu i uzyskano kontrolę hemolizy w badaniu przesiewowym, definiowaną jako aktywność LDH ≤1,5 u GGN. Pacjentów wykluczono z badania, jeśli wystąpił u nich poważny niepożądany incydent naczyniowy (MAVE) w okresie 6 miesięcy przed pierwszym podaniem leku w badaniu. Losowe przydzielenie do ramion badania stratyfikowano według przetoczeń w wywiadzie (czy pacjent otrzymał przetoczenie KKCz w ciągu 12 miesięcy poprzedzających randomizację).

Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka przydzielonej losowo populacji pacjentów biorących udział w badaniu były na ogół zrównoważone pomiędzy ramionami badania. Mediana wyjściowej wartości LDH wynosiła 1,01 u GGN (zakres: 0,6-1,7) dla krowalimabu i 0,96 u GGN (zakres: 0,7-1,9) dla ekulizumabu. Odsetek pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe wykonano przetoczenia, wynosił 22,7% w grupie leczonej krowalimabem i 25% w grupie leczonej ekulizumabem, przy czym średnia wartość (SD) w grupie leczonej krowalimabem i ekulizumabem wynosiła, odpowiednio, 1,6 (3,7) i 2,3 (5,4) jednostki przetaczanego KKCz. Wyjściowe wartości mediany (zakres) wielkości klonów PNH dla łącznej liczby erytrocytów, monocytów i granulocytów w grupie pacjentów otrzymujących krowalimab w porównaniu z grupą pacjentów leczonych ekulizumabem są następujące: odpowiednio, 44,6% (2,6 - 100) wobec 54,2% (1,3 - 100), 88,6% (13,8 - 100) wobec 96,4% (7,6 - 99,9) i 88,1% (5,2 - 100) wobec 95,7% (7,9 - 99,9).

Spośród wszystkich 89 pacjentów, których przydzielono losowo do grup, eksploracyjną analizę skuteczności przeprowadzono u 76 pacjentów (n=39 w grupie krowalimabu i n=37 w grupie ekulizumabu) włączonych na co najmniej 24 tygodnie przed datą odcięcia danych do analizy pierwotnej. Ogólnie, wyniki dotyczące eksploracyjnych punktów końcowych oceny skuteczności wykazały, że u pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z ekulizumabu na krowalimab, utrzymano kontrolę choroby. Średni odsetek pacjentów, u których utrzymano kontrolę hemolizy od początku badania do 25. tygodnia wyniósł 92,9% [95% CI: 86,6; 96,4] dla pacjentów przydzielonych losowo do ramienia krowalimabu i 93,7% [95% CI: 87,3; 97,0] dla pacjentów przydzielonych losowo do ramienia ekulizumabu. U 79,5% [95% CI: 63,1; 90,1] pacjentów przydzielonych losowo do ramienia krowalimabu oraz u 78,4% [95% CI: 61,3; 89,6] pacjentów przydzielonych losowo do ramienia ekulizumabu udało się uniknąć przetoczenia krwi.

COMMODORE 1 (badanie BO42161) i COMMODORE 2 (badanie BO42162) - klinicznie stabilni pacjenci, u których zmieniono metodę leczenia

Zgłoszono dane potwierdzające dotyczące klinicznie stabilnych pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z ekulizumabu zebrane od pacjentów biorących udział w badaniu COMMODORE 1 (25 pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności) oraz COMMODORE 2 (29 pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności); są to pacjenci leczeni ekulizumabem przez co najmniej 24 tygodnie w ramach okresu leczenia pierwotnego, u których w momencie zmiany metody leczenia na krowalimab aktywność LDH wynosiła ≤1,5 × GGN.

Skuteczność oceniano u pacjentów, u których ekspozycja na krowalimab wynosiła co najmniej 24 tygodnie (lub u których przerwano leczenie przed osiągnięciem 24 tygodni leczenia). Średni odsetek klinicznie stabilnych pacjentów utrzymujących kontrolę hemolizy od momentu zmiany leczenia do tygodnia 25. zmienionego leczenia w badaniach COMMODORE 1 i COMMODORE 2 wynosił, odpowiednio, 98,7% [95% CI: 96,2; 99,5] i 95,3% [95% CI: 89,5; 97,9]. Przetoczenia krwi udało się uniknąć odpowiednio u 80,0% [95% CI: 58,70; 92,39] i 86,2% [95% CI: 67,43; 95,49] klinicznie stabilnych pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia. Wyniki uzyskane u klinicznie stabilnych pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia, były zgodne z wynikami u pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej ekulizumabem, u których zmieniono następnie metodę leczenia podczas okresu leczenia pierwotnego w badaniu COMMODORE 1.

Ponadto w grupie badania COMMODORE 1 bez randomizacji, spośród 19 klinicznie stabilnych pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z rawulizumabu, od momentu zmiany metody leczenia do tygodnia 25. u 95,8% [95% CI: 89,11; 98,43] utrzymano kontrolę hemolizy, a u 57,9% [95% CI: 33,97; 78,88] udało się uniknąć transfuzji.

Immunogenność

Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych istnieje możliwość wystąpienia reakcji immunologicznej na krowalimab.

Wyniki testów immunogenności są w dużym stopniu zależne od kilku czynników, takich jak czułość i swoistość testu, metodologia testu, sposób postępowania z próbkami, czas pobrania próbek, jednocześnie stosowane produkty lecznicze i choroba podstawowa. Z tych powodów porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwko krowalimabowi z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym produktom może wprowadzać w błąd.

W badaniu III fazy COMMODORE 2 przeciwciała przeciwlekowe (ADA) pojawiające się w trakcie leczenia zaobserwowano u 35,0% (49/140) uprzednio nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali krowalimab oraz u 38,2% (26/68) pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z innego inhibitora C5 na krowalimab. Mediana czasu do wytworzenia się pierwszych przeciwciał ADA po punkcie wyjściowym wynosiła 16,1 tygodnia (zakres: 1,1 do 72,3 tygodnia) oraz 16,6 tygodnia (zakres: 2,1 do 36,3 tygodnia) odpowiednio u pacjentów dotychczas nieleczonych i pacjentów uprzednio leczonych innym inhibitorem C5. W badaniach III fazy częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych pojawiających się podczas leczenia wyniosła 35,1% (67 ze 191 pacjentów) oraz 25,4% (51 z 201 pacjentów) odpowiednio u pacjentów uprzednio nieleczonych i pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z innego inhibitora C5 na krowalimab.

W badaniach III fazy mediana zmian stężenia u pacjentów z ADA była nieznacznie niższa w porównaniu z pacjentami, u których nie występowały ADA. Pomimo tego efektu stężenia utrzymywały się na poziomie powyżej 100 µg/ml (próg całkowitego zahamowania końcowej aktywacji dopełniacza) u ponad 80% pacjentów z ADA. Obecność ADA nie wiązała się z klinicznie znaczącym wpływem na farmakokinetykę, farmakodynamikę ani skuteczność u większości pacjentów. Jednak wśród 392 pacjentów badanych pod kątem obecności ADA, częściową lub całkowitą utratę ekspozycji związaną z wystąpieniem ADA obserwowano u 23 pacjentów (5,9%); wśród nich u 17 4,3%) pacjentów z ADA stwierdzono utratę aktywności farmakologicznej (na podstawie oznaczenia CH50 lub wolnego C5) zbiegającą się z utratą ekspozycji oraz z utratą skuteczności objawiającą się trwałą utratą kontroli hemolizy u 7 pacjentów (1,8%). Nie ma dowodów na kliniczny wpływ obecności ADA na profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Piasky (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież

Dziesięciu pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (o masie ciała ≥40 kg) leczonych krowalimabem w badaniach COMMODORE 2 (n=7; w wieku 13-17 lat) i COMMODORE 3 (n=3; w wieku 15-17 lat) kwalifikowało się do oceny skuteczności.

Dziewięciu pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u 1 pacjenta zmieniono metodę leczenia z ekulizumabu na krowalimab w okresie kontynuacji badania. U wszystkich pacjentów pediatrycznych stosowano takie same dawki, jak u pacjentów dorosłych, w zależności od masy ciała. U wszystkich 9 pacjentów wcześniej nieleczonych uzyskano kontrolę hemolizy (zdefiniowanej jako aktywność LDH ≤1,5 x GGN) do 4. tygodnia, która utrzymywała się u 7 pacjentów podczas każdej wizyty od punktu wyjściowego do 25. tygodnia; u pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z ekulizumabu na krowalimab, utrzymano kontrolę hemolizy przez 24 tygodnie leczenia w okresie kontynuacji badania. U siedmiu z 10 pacjentów pediatrycznych udało się uniknąć przetoczeń i osiągnięto stabilizację stężenia hemoglobiny, a u żadnego pacjenta podczas 24-tygodniowego okresu leczenia nie wystąpił przełom hemolityczny.

Ogólnie, skuteczność leczenia krowalimabem u dzieci i młodzieży z PNH była podobna do obserwowanej u dorosłych pacjentów z PNH.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Piasky w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z PNH (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne krowalimabu oceniano zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z PNH. Właściwości farmakokinetyczne oceniano z zastosowaniem nieliniowego modelu farmakokinetyki efektów mieszanych, na podstawie zbiorczej bazy danych zebranych od 9 zdrowych ochotników oraz odpowiednio 210 i 211 pacjentów dotychczas nieleczonych i pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z innego inhibitora C5 na krowalimab.

Profil zmian stężenia krowalimabu w czasie najlepiej opisać za pomocą otwartego modelu dwukompartmentowego z eliminacją pierwszego rzędu i stałą wchłaniania pierwszego rzędu po podaniu podskórnym. W celu opisania przejściowego zwiększenia klirensu z powodu tworzenia się kompleksów immunologicznych u pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z innego inhibitora C5 na krowalimab, wprowadzono dodatkowy zmienny w czasie parametr klirensu, który zmniejsza się wykładniczo wraz z upływem czasu. Oczekuje się, że w stanie stacjonarnym ekspozycja u pacjentów, którzy nie byli poddawani wcześniej leczeniu, będzie podobna jak u pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia.

Wchłanianie

Stała szybkości wchłaniania została oszacowana na 0,126 dnia⁻¹ [CV%: 38,3]. Biodostępność po podaniu podskórnym oszacowano na 83,0% [CV%: 116].

Dystrybucja

Centralną objętość dystrybucji oszacowano na 3,23 l [CV%: 22,4], a obwodową objętość dystrybucji oszacowano na 2,32 l [CV%: 70,6].

Niewielka objętość dystrybucji wskazuje na to, że krowalimab jest prawdopodobnie dystrybuowany głównie w surowicy i (lub) w dobrze unaczynionych tkankach.

Metabolizm

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań nad metabolizmem krowalimabu. Przeciwciała IgG są katabolizowane głównie w mechanizmie proteolizy lizosomalnej, a następnie usuwane z organizmu lub ponownie przez niego wykorzystywane.

Eliminacja

Klirens oszacowano na 0,0791 l/dobę [CV%: 20,6]. Końcowy okres półtrwania krowalimabu oszacowano na 53,1 dnia [CV%: 39,9]; wartość ta jest większa w porównaniu z innymi humanizowanymi przeciwciałami IgG. Taki długi okres półtrwania jest zgodny z właściwościami ponownego odzyskiwania krowalimabu.

Szczególne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki krowalimabu w szczególnych grupach pacjentów. Wykazano, że masa ciała jest istotną współzmienną: klirens i objętość dystrybucji zwiększają się, a ekspozycja na krowalimab zmniejsza się wraz ze wzrostem masy ciała. W związku z tym dawkowanie krowalimabu zależy od masy ciała pacjenta (patrz punkt 4.2).

Analiza farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z PNH wykazała, że wiek (13-85 lat) i płeć nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę krowalimabu po włączeniu do tego modelu masy ciała. Nie ma konieczności dalszego dostosowywania dawki.

Wykazano również, że rasa i pochodzenie etniczne nie mają wpływu na farmakokinetykę krowalimabu; jednakże dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są ograniczone i dlatego nie są uważane za rozstrzygające w tej populacji.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono dedykowanych badań w celu zbadania farmakokinetyki krowalimabu u pacjentów w wieku ≥65 lat, jednakże 46 (10,9%) pacjentów w podeszłym wieku z PNH zostało włączonych do badań klinicznych, w tym 35 pacjentów w wieku 65-74 lat, 10 pacjentów w wieku 75-84 lat i 1 pacjent w wieku ≥85 lat. Dane uzyskane z badań klinicznych dotyczących PNH wskazują, że ekspozycja u pacjentów w wieku ≥65 lat jest porównywalna z ekspozycją u młodszych pacjentów w innych grupach wiekowych, jednak ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku ≥85 lat farmakokinetyka krowalimabu u tych pacjentów jest nieznana.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono dedykowanych badań oceniających farmakokinetykę krowalimabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak dane uzyskane w badaniach klinicznych dotyczących PNH [62 (14,7%) pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 38 (9%) pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i 4 (1%) pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek] wskazują, że ekspozycja u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest porównywalna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek uzyskane w badaniach klinicznych dotyczących PNH są ograniczone.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono dedykowanych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak dane uzyskane w badaniach klinicznych dotyczących PNH wskazują, że ekspozycja u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [46 (11%) ocenionymi na podstawie aktywności aminotransferazy alaninowej] jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z PNH z umiarkowanymi [0 (0%)] do ciężkich [1 (0,23%)] zaburzeń czynności wątroby, dlatego wpływ umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę krowalimabu jest nieznany i nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dane uzyskane w badaniach klinicznych z udziałem 12 pacjentów pediatrycznych (w wieku 13-17 lat) z PNH wskazują, że ekspozycja u dzieci w wieku 12 lat i starszych o masie ciała 40 kg i większej była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym (w tym punktów końcowych w badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania) oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego z leczeniem krowalimabem.

Genotoksyczność

Nie przeprowadzono dedykowanych badań w celu ustalenia potencjalnego działania genotoksycznego krowalimabu.

Nie przewiduje się, aby przeciwciała monoklonalne wchodziły w bezpośrednie interakcje z DNA lub innym materiałem chromosomalnym.

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań, aby ustalić potencjalne działanie rakotwórcze krowalimabu. Ocena dostępnych danych dotyczących działania farmakodynamicznego i danych z badań toksykologicznych na zwierzętach nie wskazuje na potencjalne działanie rakotwórcze krowalimabu.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Wielokrotne podawanie krowalimabu ciężarnym makakom jawajskim w okresie ciąży nie powodowało działań toksycznych u matek ani nie wpływało na wynik ciąży. Nie zaobserwowano wpływu na żywotność, wzrost i rozwój młodych w ciągu 6 miesięcy po urodzeniu.

Płodność

Nie zaobserwowano wpływu na żeńskie ani męskie narządy rozrodcze makaków jawajskich po wielokrotnym podawaniu krowalimabu przez okres do 6 miesięcy. Nie przeprowadzono odrębnych badań na zwierzętach dotyczących wpływu krowalimabu na płodność.

6.1 Substancje pomocnicze

Histydyna

Kwas asparaginowy

Chlorowodorek argininy

Poloksamer 188

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka

3 lata.

Przed podaniem nieotwarte fiolki produktu leczniczego Piasky można w razie potrzeby przechowywać poza lodówką w temperaturze pokojowej, a następnie ponownie umieścić je w lodówce. Podczas przechowywania poza zakresem temperatur 2℃-8℃ nieotwarte fiolki mogą być przechowywane w temperaturze pokojowej (do 30°C) w opakowaniu zewnętrznym przez łączny czas nie dłuższy niż 7 dni. Produkt należy wyrzucić, jeśli łączny czas przechowywania poza lodówką w temperaturze pokojowej jest dłuższy niż 7 dni.

Rozcieńczony roztwór do infuzji dożylnej

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda rozcieńczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego, rozcieńczony roztwór do infuzji dożylnej należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania.

Jeśli rozcieńczony roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych, produkt można przechowywać w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C i w temperaturze pokojowej (do 30°C). Szczegółowe warunki przechowywania przygotowanego roztworu do infuzji w zależności od rodzaju użytych worków infuzyjnych przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4: Warunki przechowywania roztworu do infuzji przygotowanego z zastosowaniem techniki aseptycznej

Worki infuzyjne	Warunki przechowywania
PO/PE/PP	Do 30 dni w temperaturze od 2°C do 8°C chroniąc przed światłem oraz do 24 godzin w temperaturze pokojowej (do 30°C) przy oświetleniu otoczenia. Chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem.
PVC	Do 12 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C chroniąc przed światłem oraz do 12 godzin w temperaturze pokojowej (do 30°C) przy oświetleniu otoczenia. Chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem.

poliolefiny (PO), polietylen (PE), polipropylen (PP), polichlorek winylu (PVC)

Nierozcieńczony roztwór do wstrzykiwań podskórnych

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem, które nie powinny przekroczyć 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile przygotowywanie odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Jeśli produkt leczniczy Piasky jest przenoszony z fiolki do strzykawki w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych, produkt w zamkniętej nasadką strzykawce można przechowywać w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 14 dni, chroniąc przed światłem i w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez maksymalnie 24 godziny przy oświetleniu otoczenia.

Roztwór produktu leczniczego Piasky należy chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nieotwarta fiolka

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w pudełku zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania rozcieńczonego roztworu do infuzji dożylnej oraz nierozcieńczonego roztworu do wstrzykiwań podskórnych, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji w fiolce do jednorazowego użycia o pojemności 2 ml (szkło typu I) z korkiem (gumowym) i kapslem (aluminiowym).

Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Fiolka produktu leczniczego Piasky jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia.

Produkt leczniczy Piasky jest stosowany w postaci rozcieńczonej do infuzji dożylnej lub w postaci nierozcieńczonej do wstrzyknięć podskórnych.

Przed podaniem produktu leczniczego Piasky należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił barwy. Produkt leczniczy Piasky jest przezroczystym lub silnie opalizującym roztworem, prawie bezbarwnym do brązowawożółtego. Produkt leczniczy Piasky należy wyrzucić, jeśli jest mętny, zmieniła barwę lub zawiera widoczne cząstki.

Podanie dożylne

Produkt leczniczy Piasky musi być przygotowywany przez fachowy personel medyczny z zastosowaniem techniki aseptycznej. Przed podaniem produkt leczniczy Piasky należy rozcieńczyć w roztworze chlorku sodu do wlewu o stężeniu 0,9% (9 mg/ml). Podczas podawania przez zestaw do infuzji należy stosować wbudowany filtr o średnicy porów 0,2 μm.

Podczas podawania dożylnego należy stosować dedykowaną linię infuzyjną.

Rozcieńczenie

1. Za pomocą sterylnej strzykawki pobrać z fiolki wymaganą objętość produktu leczniczego

Piasky (patrz Tabela 5) i rozcieńczyć do worka infuzyjnego. Należy użyć kilku fiolek, aby uzyskać wymaganą objętość produktu leczniczego Piasky, którą należy dodać do worka infuzyjnego. Wszelkie niezużyte pozostałości leku w strzykawce należy wyrzucić.

Stężenie produktu leczniczego Piasky w workach infuzyjnych z roztworem chlorku sodu do wlewu o stężeniu 0,9% (9 mg/ml) musi mieścić się w zakresie 4-15 mg/ml (końcowe stężenie po rozcieńczeniu).

Można stosować worki infuzyjne o pojemności 100 ml lub 250 ml.

Tabela 5: Przykładowe określanie objętości dawki

Dawka Stężenie w worku (mg) (mg/ml)		Objętość produktu leczniczego Piasky w 0,9% roztworze chlorku sodu* (ml)	Rozmiar worków infuzyjnych (ml)
1000	4	5,9	250
1500	6	8,8	250
1000	10	5,9	100
1500	15	8,8	100

*Każda fiolka 340 mg zawiera nominalną objętość napełniania 2,0 ml.

2. Delikatnie wymieszać zawartość worka infuzyjnego poprzez jego powolne odwracanie. Nie wstrząsać.

3. Obejrzeć worek infuzyjny pod kątem obecności cząstek stałych i wyrzucić go, jeśli zawiera cząstki.

4. W celu zapewnienia całkowitego podania pełnej dawki konieczne jest przepłukanie linii infuzyjnej.

Nie zaobserwowano niezgodności między produktem leczniczym Piasky a workami infuzyjnymi z materiałów mającymi kontakt z produktem wykonanymi z polichlorku winylu (PVC) lub poliolefin (PO), takich jak polietylen (PE) i polipropylen (PP). Ponadto nie zaobserwowano niezgodności z zestawami infuzyjnymi lub urządzeniami wspomagającymi infuzję z materiałów mających kontakt z produktem wykonanymi z PVC, PE, poliuretanu (PU), polibutadienu (PBD), akrylonitrylo-butadieno-styrenu (ABS), poliwęglanu (PC), polieterouretanu (PEU) lub politetrafluoroetylenu (PTFE).

Warunki przechowywania worków infuzyjnych, patrz punkt 6.3.

Podanie podskórne

Produkt leczniczy Piasky powinien być stosowany w postaci nierozcieńczonej i przygotowywany z zastosowaniem techniki aseptycznej. Do pobrania roztworu z fiolki i podania podskórnego potrzebna jest strzykawka, igła do pobierania roztworu z fiolki i igła iniekcyjna.

Każde wstrzyknięcie ma objętość 2 ml, co odpowiada 340 mg. Do każdego wstrzyknięcia należy użyć strzykawki o pojemności 2 ml lub 3 ml. Dawkę 680 mg uzyskuje się przez wykonanie dwóch kolejnych wstrzyknięć podskórnych po 340 mg. Dawkę 1020 mg uzyskuje się przez wykonanie trzech kolejnych wstrzyknięć podskórnych po 340 mg.

Strzykawka o pojemności 2 ml lub 3 ml

Wymagania: Przezroczysta strzykawka wykonana z polipropylenu lub poliwęglanu z zakończeniem typu Luer-Lock (w przypadku gdy nie jest dostępna w danym miejscu, można użyć strzykawki z zakończeniem typu Luer Slip), sterylna, jednorazowa, pozbawiona lateksu i niepirogenna.

Igła do pobierania leku

Wymagania: Igła wykonana ze stali nierdzewnej, sterylna, najlepiej w rozmiarze 18G, z pojedynczym skosem pod kątem około 45 stopni w celu zmniejszenia ryzyka zakłucia igłą lub alternatywnie igła w rozmiarze 21G, jednorazowa, pozbawiona lateksu i niepirogenna. Zalecane jest użycie igły bez filtra do pobierania roztworu z fiolki.

Igła iniekcyjna

Wymagania: Igła do wstrzyknięć podskórnych wykonana ze stali nierdzewnej, sterylna, w rozmiarze 25G, 26G lub 27G, długości od 9 do 13 mm, jednorazowego użycia, pozbawiona lateksu i niepirogenna, najlepiej z osłoną zabezpieczającą igłę.

Dodatkowe informacje dotyczące podawania, patrz punkt 4.2.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Należy ściśle przestrzegać poniższych zaleceń dotyczących stosowania i utylizacji strzykawek i innych ostrych narzędzi:

• Nie wolno ponownie używać igieł i strzykawek ani udostępniać ich innym osobom.
• Zużyte igły i strzykawki powinny być umieszczane w pojemniku na ostre narzędzia (pojemnik jednorazowego użycia na ostre narzędzia).

7. Podmiot odpowiedzialny

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1848/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 sierpnia 2024