5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy kod ATC: J01CR05.
Mechanizm działania Piperacylina, półsyntetyczna penicylina o szerokim spektrum działania, działa bakteriobójczo poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej.
Tazobaktam, beta-laktam o budowie podobnej do penicylin, jest inhibitorem wielu beta-laktamaz, które zwykle powodują oporność drobnoustrojów na penicyliny i cefalosporyny, ale nie hamuje enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Tazobaktam rozszerza spektrum działania piperacyliny o wiele wytwarzających beta-laktamazy bakterii, które nabyły oporność na samą piperacylinę.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Czas, w którym stężenie w osoczu przekracza minimalne stężenie hamujące (T > MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.
Mechanizm oporności Dwa główne mechanizmy powstawania oporności na piperacylinę z tazobaktamem to:
- Unieczynnienie piperacyliny przez te beta-laktamazy, które nie ulegają zahamowaniu przez tazobaktam: beta-laktamazy z klas molekularnych B, C i D.
- Modyfikacja białek wiążących penicylinę (ang. penicillin-binding proteins, PBP), co powoduje zmniejszenie powinowactwa piperacyliny do docelowych elementów cząsteczkowych bakterii.
Dodatkowo, do powstania oporności na piperacylinę z tazobaktamem mogą przyczynić się zmiany przepuszczalności błony komórkowej bakterii oraz zwiększenie ekspresji wielolekowej pompy usuwającej lek z komórki, zwłaszcza w bakteriach Gram-ujemnych.
Wartości graniczne
| Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego wg EUCAST piperacyliny z tazobaktamem (Tabele klinicznych wartości granicznych EUCAST wersja 12.0, obowiązująca od 2022-01-01). Dla potrzeb badania wrażliwości, stężenie tazobaktamu jest stałe i wynosi 4 mg/L. |
|
| Patogen |
Wartości graniczne zależne od gatunku bakterii (S ≤ /R >), mg/L piperacyliny |
| Enterobacteriales (dawniej Enterobacteriaceae) |
|
| Pseudomonas aeruginosa |
< 0,001/161 |
| Staphylococcus spp. |
|
| Enterococcus spp. |
-3 |
| Streptococcus Grupy A, B, C i G |
-4 |
| Streptococcus pneumoniae |
-5 |
| Streptococcus spp. grupa viridans |
-6 |
| Haemophilus influenzae |
0,25/0,25 |
| Moraxella catarrhalis |
-7 |
| Bacteroides spp. (z wyjątkiem B.thetaiotaomicron) |
8/8 |
| Prevotella spp. |
0,5/0,5 |
| Fusobacterium necrophorum |
0,5/0,5 |
| Clostridium perfringens |
0,5/0,5 |
| Cutibacterium acnes |
0,25/0,25 |
| Achromobacter xylosoxidans |
4/4 |
| Vibrio spp. |
1/1 |
| PK/PD - wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem drobnoustrojów |
8/16 |
| 1 Dla kilku antybiotyków, EUCAST wprowadził wartości graniczne, wg których szczepy dzikie (izolaty bez widocznych fenotypowo nabytych mechanizmów oporności na dany lek) oznaczone są jako "Wrażliwy, zwiększona ekspozycja (I)" zamiast „Wrażliwy, standardowe dawkowanie (S)". Wartości graniczne wrażliwości dla tych połączeń drobnoustrój-lek są oznaczane jako odgórnie przyjęte wartości graniczne „wykraczające poza skalę”: S ≤ 0,001 mg/L. 2 Większość gronkowców wytwarza penicylinazę, a niektóre są oporne na metycylinę. Oba mechanizmy skutkują ich opornością na penicylinę benzylową, fenoksymetylopenicylinę, ampicylinę, amoksycylinę, piperacylinę i tikarcylinę. Izolaty wykazujące wrażliwość na penicylinę benzylową i cefoksytynę mogą być raportowane jako wrażliwe na wszystkie penicyliny. Izolaty oporne na penicylinę benzylową, ale wrażliwe na cefoksytynę są wrażliwe na połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamaz oraz penicyliny izoksazolilowe (oksacylinę, kloksacylinę, dikloksacylinę i flukloksacylinę) oraz nafcylinę. W przypadku leków podawanych doustnie należy zapewnić wystarczającą ekspozycję w miejscu zakażenia. Izolaty oporne na cefoksytynę są oporne na wszystkie penicyliny. Izolaty S. saprophyticus wrażliwe na ampicylinę nie posiadają genu mecA i są wrażliwe na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (same oraz w połączeniu z inhibitorem beta-laktamazy). 3 Wrażliwość na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (bez i z inhibitorami beta-laktamaz) może być wnioskowana na podstawie wyników oznaczenia wrażliwości na ampicylinę. Oporność na ampicylinę występuje niezbyt często u E. faecalis (należy potwierdzić oznaczeniem wartości MIC), ale często u E. faecium. 4 Wrażliwość paciorkowców grup A, B, C i G na penicyliny można przewidywać na podstawie oznaczenia wrażliwości na penicylinę benzylową, z wyjątkiem wrażliwości paciorkowców grupy B na fenoksymetylopenicylinę i penicyliny izoksazolilowe. Paciorkowce grup A, B, C i G nie wytwarzają beta-laktamaz. Dodatek inhibitora beta-laktamaz nie wpływa na efekt kliniczny. 5 Badanie przesiewowe z zastosowaniem krążka z oksacyliną 1 µg lub oznaczenie wartości MIC penicyliny benzylowej powinny być stosowane do wykluczania obecności mechanizmów oporności na antybiotyki beta-laktamowe. Jeżeli wynik badania przesiewowego jest ujemny (strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z oksacyliną ≥ 20 mm lub MIC penicyliny benzylowej ≤ 0,06 mg/L), wszystkie antybiotyki beta-laktamowe, dla których ustalono kliniczne wartości graniczne (w tym antybiotyki, dla których interpretację wyniku podano w komentarzach), mogą być raportowane jako wrażliwe bez dalszych badań; prócz cefakloru, który jeśli jest podawany na wyniku, powinien być raportowany jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja (I)”. Streptococcus pneumoniae nie wytwarza beta-laktamaz. Dodanie inhibitora beta-laktamaz nie wpływa na efekt kliniczny. Wrażliwość wnioskowana na podstawie oznaczania wartości dla ampicyliny (MIC lub strefy zahamowania wzrostu wokół krążka). 6 Dla izolatów wrażliwych na penicylinę benzylową, wrażliwość może być przewidywana na podstawie wyniku oznaczania wrażliwości na penicylinę benzylową lub ampicylinę. Dla izolatów opornych na penicylinę benzylową, wrażliwość przewidywana jest na podstawie wyniku oznaczenia |
|
wrażliwości na ampicylinę.
7 Wrażliwość przewidywana na podstawie oznaczania wrażliwości na amoksycylinę z kwasem
klawulanowym.
Wrażliwość Występowanie nabytej oporności poszczególnych gatunków może różnić się pod względem położenia geograficznego oraz zmieniać się w czasie. Szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń należy korzystać z lokalnej informacji o oporności. Jeżeli jest to konieczne, należy zasięgnąć porady specjalisty w sytuacji, gdy lokalna oporność powoduje, że zasadność użycia danego środka w przynajmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.
Pogrupowanie gatunków bakterii wg wrażliwości na piperacylinę z tazobaktamem GATUNKI ZWYKLE WRAŻLIWE Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Enterococcus faecalis (tylko izolaty wrażliwe na ampicylinę lub penicylinę) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) Rodzaj Staphylococcus, koagulazo-ujemny (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) Streptococcus agalactiae (paciorkowce grupy B)† Streptococcus pyogenes (paciorkowce grupy A)†
Bakterie tlenowe Gram-ujemne Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis
Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie Rodzaj Clostridium Rodzaj Eubacterium Beztlenowe ziarenkowce Gram-dodatnie††
Bakterie beztlenowe Gram-ujemne Grupa Bacteroides fragilis Rodzaj Fusobacterium Rodzaj Porphyromonas Rodzaj Prevotella
GATUNKI, U KTÓRYCH MOŻE WYSTĄPIĆ PROBLEM OPORNOŚCI NABYTEJ Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Grupa Streptococcus viridans†
Bakterie tlenowe Gram-ujemne Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Rodzaj Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Rodzaj Serratia GATUNKI O OPORNOŚCI NATURALNEJ
Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Corynebacterium jeikeium
Bakterie tlenowe Gram-ujemne Burkholderia cepacia Rodzaj Legionella Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia
Inne bakterie Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae
† Paciorkowce nie produkują beta-laktamaz; oporność tych organizmów wynika z mutacji w białkach wiążących penicylinę (ang. penicillin-binding proteins, PBP), dlatego też wrażliwe izolaty są wrażliwe na samą piperacylinę. Nie zgłaszano oporności na penicylinę dla S. pyogenes. †† Włączając Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus oraz Peptostreptococcus spp.
Badanie Merino (infekcje krwi spowodowane przez producentów ESBL)
W prospektywnym, równorzędnym, prowadzonym w grupach równoległych, opublikowanym randomizowanym badaniu klinicznym, definitywne (tj. na podstawie wrażliwości potwierdzonej in vitro) leczenie piperacyliną z tazobaktamem w porównaniu z meropenemem nie skutkowało równoważną 30-dniową śmiertelnością u dorosłych pacjentów z niewrażliwymi na ceftriakson zakażeniami krwi E. coli lub K. pneumoniae.
Łącznie 23 ze 187 pacjentów (12,3%) zrandomizowanych do grupy piperacylina z tazobaktamem osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy śmiertelności po 30 dniach w porównaniu z 7 ze 191 (3,7%) randomizowanych do grupy otrzymującej meropenem (różnica ryzyka 8,6% [1-stronny 97,5% CI −∞ do 14,5%]; P = 0,90 dlarównorzędności). Różnica nie spełniała marginesu równorzędności w wysokości 5%.
Wyniki były zgodne w analizie populacji zgodnej z protokołem, z 18 ze 170 pacjentów (10,6%) spełniających pierwszorzędowy punkt końcowy w grupie piperacyliny/tazobaktamu w porównaniu z 7 z 186 (3,8%) w grupie meropenemu (różnica ryzyka 6,8 % [jednostronny 97,5% CI, −∞ do 12,8%]; P = 0,76 dla równorzędności).
Ustąpienie kliniczne i mikrobiologiczne (wyniki drugorzędowe) do dnia 4 wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie piperacyliny z tazobaktamem w porównaniu z 138 ze 185 (74,6%), randomizowanych do grupy otrzymującej meropenem (różnica ryzyka 6,2% [95% CI − 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). W przypadku wyników drugorzędowych testy statystyczne były dwustronne, przy czym P < 0,05 uznano za istotne.
W tym badaniu stwierdzono nierównowagę śmiertelności między badanymi grupami. Przypuszczano, że zgony w grupie stosującej piperacylinę z tazobaktamem były związane raczej z chorobami podstawowymi niż ze współistniejącym zakażeniem.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Maksymalne stężenia piperacyliny i tazobaktamu po podaniu dawki 4 g + 0,5 g w infuzji dożylnej trwającej 30 minut wynoszą odpowiednio 298 μg/mL i 34 μg/mL.
Dystrybucja Piperacylina i tazobaktam wiążą się z białkami osocza w około 30%. Obecność innych związków nie wpływa na stopień wiązania. Stopień wiązania metabolitu tazobaktamu z białkami osocza jest bardzo mały.
Piperacylina z tazobaktamem dobrze przenika do tkanek i płynów ustrojowych, w tym do błony śluzowej jelit, pęcherzyka żółciowego, płuc, żółci i kości. Średnie stężenie w tkankach wynosi od 50% do 100% stężenia w osoczu. U pacjentów, u których nie ma stanu zapalnego opon mózgowych, dystrybucja do płynu mózgowo-rdzeniowego jest mała, podobnie jak w przypadku innych penicylin.
Metabolizm Piperacylina jest metabolizowana do mniej czynnego mikrobiologicznie metabolitu dietylowego. Tazobaktam jest przekształcany do pojedynczego metabolitu, który nie działa na drobnoustroje.
Eliminacja Piperacylina i tazobaktam są wydalane przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Piperacylina jest wydalana szybko w postaci niezmienionej, 68% dawki pojawia się w moczu. Tazobaktam i jego metabolit są wydalane głównie przez nerki, przy czym 80% dawki wydala się w postaci niezmienionej, a reszta jako metabolit. Piperacylina, tazobaktam i piperacylina dietylowa są również wydzielane do żółci.
U zdrowych osób okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza piperacyliny z tazobaktamem wynosi od 0,7 do 1,2 godziny po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym. Ten okres półtrwania nie zależy od dawki ani czasu trwania infuzji dożylnej. Okres półtrwania w fazie eliminacji, zarówno piperacyliny jak i tazobaktamu, zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się klirensu nerkowego.
Nie stwierdzono znaczących zmian w farmakokinetyce piperacyliny spowodowanych tazobaktamem. Piperacylina może nieznacznie zmniejszać klirens tazobaktamu.
Szczególne grupy pacjentów
Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu u pacjentów z marskością wątroby są dłuższe odpowiednio o około 25% i 18% niż u osób zdrowych.
Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu wydłużają się w miarę zmniejszania się klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 20 mL/min, okres półtrwania piperacyliny jest dwukrotnie, a tazobaktamu czterokrotnie dłuższy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
Podczas hemodializy usuwane jest 30% do 50% dawki piperacyliny z tazobaktamem oraz dodatkowo 5% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu. Podczas dializy otrzewnowej usuwane jest 6% dawki piperacyliny i 21% dawki tazobaktamu oraz do 18% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu.
Dzieci i młodzież W populacyjnej analizie właściwości farmakokinetycznych, szacunkowy klirens u pacjentów w wieku od 9 miesięcy do 12 lat był porównywalny do obserwowanego u pacjentów dorosłych, przy średniej dla populacji (średni błąd - SE) wynoszącej 5,64 (0,34) mL/min na kg mc. U dzieci w wieku od 2 do 9 miesięcy szacunkowy klirens piperacyliny wynosi 80% tej wartości. Średnia wartość w populacji (SE) dla objętości dystrybucji piperacyliny wynosi 0,243 (0,011) L/kg mc. i nie zależy od wieku.
Pacjenci w podeszłym wieku Średni okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu był o odpowiednio 32% i 55% dłuższy u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodszych pacjentów. Ta różnica mogła być spowodowana związanymi z wiekiem zmianami klirensu kreatyniny.
Rasa Nie obserwowano różnicy w farmakokinetyce piperacyliny lub tazobaktamu u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej (n=9) i kaukaskiej (n=9), którzy otrzymali pojedyncze dawki 4 g + 0,5 g.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania piperacyliny z tazobaktamem.
W badaniu oceniającym u szczurów wpływ na płodność i reprodukcję po podaniu dootrzewnowym (ip.) tazobaktamu lub piperacyliny z tazobaktamem, notowano zmniejszenie wielkości miotu oraz zwiększenie liczby płodów z opóźnionym kostnieniem i zmianami w żebrach, równocześnie z działaniem toksycznym u matek. Płodność pokolenia F1 oraz rozwój embrionalny pokolenia F2 nie były zaburzone.
Badania teratogenności u myszy i szczurów, po podaniu dożylnym tazobaktamu lub połączenia piperacyliny z tazobaktamem, wykazały nieznaczne zmniejszenie masy płodów szczurzych po podaniu toksycznych dawek dla matki, ale nie wykazały wpływu teratogennego.
Po podaniu dootrzewnowym tazobaktamu lub połączenia piperacyliny z tazobaktamem u szczurów zaobserwowano zaburzenia rozwoju okołoporodowego i poporodowego (zmniejszona masa płodów, zwiększona liczba poronień, zwiększona śmiertelność młodych) równocześnie z działaniem toksycznym u matki.