5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy; kod ATC: J01CR05
Mechanizm działania Piperacylina, półsyntetyczna penicylina o szerokim spektrum, działa bakteriobójczo, hamując syntezę przegrody poprzecznej i ściany komórkowej. Tazobaktam, beta-laktam strukturalnie powiązany z penicylinami, jest inhibitorem wielu beta laktamaz, które często powodują oporność drobnoustrojów na penicyliny i cefalosporyny, ale nie hamuje enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Tazobaktam rozszerza spektrum działania piperacyliny na wiele bakterii wytwarzających beta-laktamazy, które nabyły oporność na samą piperacylinę.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Czas, w którym stężenie piperacyliny utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T > MIC) jest uznany za główny farmakodynamiczny wyznacznik jej skuteczności.
Mechanizm powstawania oporności Dwoma głównymi mechanizmami powstawania oporności na piperacylinę z tazobaktamem są:
- unieczynnienie piperacyliny przez te beta-laktamazy, których nie hamuje tazobaktam: beta-laktamazy z klasy molekularnej B, C i D.
- modyfikacja białek wiążących penicylinę (PBP, ang. penicillin-binding proteins), co zmniejsza powinowactwo piperacyliny do docelowych elementów cząsteczkowych bakterii.
Ponadto, zmiany przepuszczalności błony komórkowej bakterii oraz zwiększenie ekspresji wielolekowej pompy usuwającej lek z komórki może spowodować lub przyczynić się do powstania oporności na piperacylinę z tazobaktamem. Dotyczy to zwłaszcza bakterii Gram-ujemnych.
Stężenia graniczne
Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego wg EUCAST piperacyliny z tazobaktamem (Tabele klinicznych wartości granicznych EUCAST wersja 12.0, obowiązująca od 2022-01-01). Dla potrzeb badania wrażliwości, stężenie tazobaktamu jest stałe i wynosi 4 mg/L.
| Patogen |
Wartości graniczne zależne od gatunku bakterii (S ≤ / R >), mg/L piperacyliny |
| Enterobacteriales (dawniej Enterobacteriaceae) |
8/8 |
| Pseudomonas aeruginosa. |
< 0 ,001/16 a |
| Rodzaj Staphylococcus |
b |
| Rodzaj Enterococcus |
c |
| Streptococcus grupy A, B, C i G |
d |
| Streptococcus pneumoniae |
e |
| Viridans grupa streptococci |
f |
| Haemophilus influenzae |
0 ,25/0 ,25 |
| Moraxella catarrhalis |
g |
| Rodzaj Bacteroides (z wyjątkiem B. thetaiotaomicron) |
8/8 |
| Rodzaj Prevotella |
0 ,5/0 ,5 |
| Fusobacterium necrophorum |
0 ,5/0 ,5 |
| Clostridium perfringens |
0 ,5/0 ,5 |
| Cutibacterium acnes |
0 ,25/0 ,25 |
| Achromobacter xylosoxidans |
4/4 |
| Rodzaj Vibrio |
1/1 |
| Wartości graniczne (PK/PD) niezależne od gatunku bakterii |
8/16 |
| a Dla kilku antybiotyków komitet EUCAST wprowadził wartości graniczne, które klasyfikują szczepy typu dzikiego (drobnoustroje bez wykrywalnych fenotypowo nabytych mechanizmów oporności na dany lek) jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja (I)” zamiast „wrażliwy, standardowe dawkowanie (S)”. Wartości graniczne wrażliwości dla tych skojarzeń drobnoustrój-lek wyszczególnione są jako odgórnie przyjęte wartości graniczne „wykraczające poza skalę”: S ≤ 0,001 mg/L. b Większość gronkowców wytwarza penicylinazę, a niektóre z nich są oporne na metycylinę. Każdy z tych mechanizmów powoduje ich oporność na penicylinę benzylową, fenoksymetylopenicylinę, ampicylinę, amoksycylinę, piperacylinę i tikarcylinę. Gronkowce wykazujące wrażliwość na penicylinę benzylową i cefoksytynę mogą być opisywane jako wrażliwe na wszystkie penicyliny. Gronkowce wykazujące oporność na penicylinę benzylową, ale wrażliwe na cefoksytynę, są wrażliwe na połączenie penicylin z inhibitorami beta-laktamaz oraz penicyliny izoksazolilowe (oksacylinę, kloksacylinę, dikloksacylinę i flukloksacylinę) oraz nafcylinę. W przypadku leków podawanych doustnie należy zapewnić wystarczającą ekspozycję w miejscu zakażenia. Gronkowce wykazujące oporność na cefoksytynę są oporne na wszystkie penicyliny. Gronkowce S. saprophyticus wrażliwe na ampicylinę nie mają genu mecA i są wrażliwe na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (same lub w połączeniu z inhibitorem beta-laktamazy). c Wrażliwość na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (z inhibitorem beta-laktamazy lub bez niego) może być wnioskowana na podstawie wyników oznaczenia wrażliwości na ampicylinę. Oporność na ampicylinę występuje niezbyt często u E. faecalis (należy potwierdzić oznaczeniem wartości MIC), ale często u E. faecium. d Wrażliwość paciorkowców grupy A, B, C i G na penicyliny można wnioskować na podstawie oznaczenia wrażliwości na penicylinę benzylową z wyjątkiem fenoksymetylopenicyliny i penicylin izoksazolilowych w przypadku paciorkowców grupy B. Paciorkowce grup A, B, C i G nie wytwarzają beta-laktamaz. Dodanie inhibitora beta-laktamazy nie zwiększa korzyści klinicznej. e W celu wykluczenia obecności mechanizmów oporności na antybiotyki beta-laktamowe należy przeprowadzić badanie przesiewowe z zastosowaniem krążka z oksacyliną 1 µg lub wykonać oznaczenie wartości MIC penicyliny benzylowej. Jeżeli wynik badania przesiewowego będzie ujemny (strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z oksacyliną ≥ 20 mm lub wartość MIC penicyliny benzylowej ≤ 0,06 mg/L), wszystkie antybiotyki beta-laktamowe, dla których ustalono kliniczne wartości graniczne, |
|
w tym antybiotyki, dla których interpretację wyniku podano w „komentarzach”, mogą być opisywane jako wrażliwe bez przeprowadzania dalszych badań oprócz cefakloru, który, jeśli został podany na wyniku, powinien być opisywany jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja (I)”. Streptococcus pneumoniae nie wytwarzają beta-laktamaz. Dodanie inhibitora beta-laktamazy nie zwiększa korzyści klinicznej. Wrażliwość wnioskowana na podstawie oznaczania wartości dla ampicyliny (MIC lub strefy zahamowania wzrostu wokół krążka). f W przypadku izolatów wrażliwych na penicylinę benzylową wrażliwość można wnioskować na podstawie oznaczenia wrażliwości na penicylinę benzylową lub ampicylinę. W przypadku izolatów opornych na penicylinę benzylową wrażliwość można wnioskować na podstawie oznaczenia wrażliwości na ampicylinę. g Wrażliwość można wnioskować na podstawie oznaczenia wrażliwości na amoksycylinę w połączeniu z kwasem klawulanowym.
Wrażliwość Rozpowszechnienie oporności nabytej wybranych szczepów może się różnić w poszczególnych lokalizacjach geograficznych i zmieniać się w czasie, w związku z czym pożądane jest korzystanie z lokalnych informacji na temat oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. Jeśli jest to konieczne, należy zasięgnąć porady eksperta, jeśli lokalna oporność poddaje w wątpliwość zasadność stosowania danego produktu leczniczego przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń.
Pogrupowanie gatunków bakterii według wrażliwości na piperacylinę z tazobaktamem GATUNKI ZWYKLE WRAŻLIWE T lenowe bakterie Gram -dodatnie Enterococcus faecalis (tylko izolaty wrażliwe na ampicylinę lub penicylinę) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) Rodzaj Staphylococcus, koagulazo -ujemny (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) Streptococcus agalactiae (paciorkowce grupy B) † Streptococcus pyogenes (paciorkowce grupy A) † Tlenowe b akteri e Gram -ujemne Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Beztlenowe b akterie Gram -dodatnie Rodzaj Clostridium Rodzaj Eubacterium †† Beztlenowe ziarenkowce Gram -dodatnie Beztlenowe b akterie Gram -ujemne Grupa Bacteroides fragilis Rodzaj Fusobacterium Rodzaj Porphyromonas Rodzaj Prevotella GATUNKI, U KTÓRYCH MOŻE WYSTĄPIĆ PROBLEM OPORNOŚCI NABYTEJ Tlenowe b akterie Gram -dodatnie Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Grupa Streptococcus viridans† Tlenowe b akterie Gram -ujemne Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Rodzaj Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii
Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Rodzaj Serratia GATUNKI O OPORNOŚCI NATURALNEJ Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Corynebacterium jeikeium Tlenowe bakterie Gram-ujemne Burkholderia cepacia Rodzaj Legionella Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Inne bakterie Chlamydophilia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae † Paciorkowce nie produkują beta-laktamaz; oporność tych organizmów wynika z mutacji w białkach wiążących penicylinę (ang. penicillin-binding proteins, PBP), dlatego też wrażliwe izolaty są wrażliwe na samą piperacylinę. Nie zgłaszano oporności na penicylinę dla S. pyogenes. †† Włączając Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus oraz Peptostreptococcus spp.
Badanie kliniczne Merino (infekcje krwi spowodowane przez szczepy bakterii wytwarzające ESBL) W prospektywnym, randomizowanym, opublikowanym badaniu klinicznym typu non-inferiority (tj. na podstawie wrażliwości potwierdzonej in vitro), prowadzonym w grupach równoległych, nie wykazano równoważności dla leczenia celowanego piperacyliną i tazobaktamem w porównaniu z leczeniem meropenemem, pod względem śmiertelności po 30 dniach, u dorosłych pacjentów z zakażeniami krwi wywołanymi przez szczepy E. coli lub K. pneumoniae niewrażliwe na ceftriakson. Ogółem w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem 23 ze 187 pacjentów (12,3%) osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy, którym była śmiertelność po 30 dniach, w porównaniu z 7 ze 191 (3,7%) pacjentami z grupy leczonej meropenemem (różnica ryzyka: 8,6% [jednostronny 97,5% CI: od –∞ do 14,5%]; p=0,90 dla non-inferiority). Różnica ta nie osiągnęła marginesu non-inferiority wynoszącego 5%. Wyniki były zgodne w analizie populacji zgodnej z protokołem, 18 ze 170 pacjentów (10,6%) spełniających pierwszorzędowy punkt końcowy w grupie piperacyliny z tazobaktamem w porównaniu z 7 z 186 (3,8%) w grupie meropenemu (różnica ryzyka 6,8 % [jednostronny 97,5% CI, −∞ do 12,8%]; P = 0,76 dla non-inferiority). Rozstrzygnięcie kliniczne i mikrobiologiczne (wyniki drugorzędowe) do 4. dnia wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie otrzymującej piperacylinę i tazobaktam w porównaniu ze 138 ze 185 (74,6%), którzy zostali poddani randomizacji meropenemem (różnica ryzyka, 6,2% [95% CI - 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). Dla wyników wtórnych testy statystyczne były 2-stronne, z P < 0,05 uznanym za istotny. W tym badaniu stwierdzono dysproporcję śmiertelności pomiędzy badanymi grupami. Przypuszczano, że zgony w grupie stosującej piperacylinę z tazobaktamem były związane raczej z chorobami podstawowymi niż ze współistniejącym zakażeniem.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Maksymalne stężenia piperacyliny i tazobaktamu po podaniu dawki 4 g + 0,5 g w infuzji dożylnej trwającej 30 minut wynoszą odpowiednio 298 mikrogramów/mL i 34 mikrogramów/mL.
Dystrybucja Piperacylina i tazobaktam wiążą się z białkami osocza w około 30%. Obecność innych związków nie wpływa na stopień wiązania. Stopień wiązania metabolitu tazobaktamu z białkami osocza jest bardzo mały. Piperacylina z tazobaktamem dobrze przenika do tkanek i płynów ustrojowych, w tym do błony śluzowej jelit, pęcherzyka żółciowego, płuc, żółci i kości. Średnie stężenie w tkankach wynosi od 50% do 100% stężenia w osoczu. U pacjentów, u których nie ma stanu zapalnego opon mózgowych, dystrybucja do płynu mózgowo-rdzeniowego jest mała, podobnie jak w przypadku innych penicylin.
Metabolizm Piperacylina jest metabolizowana do mniej czynnego mikrobiologicznie metabolitu dietylowego. Tazobaktam jest przekształcany do pojedynczego metabolitu, który nie działa na drobnoustroje.
Eliminacja Piperacylina i tazobaktam są wydalane przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Piperacylina jest wydalana szybko w postaci niezmienionej, 68% dawki przyjętej pojawia się w moczu. Tazobaktam i jego metabolit są wydalane głównie przez nerki, przy czym 80% dawki przyjętej wydala się w postaci niezmienionej, a reszta jako metabolit. Piperacylina, tazobaktam i piperacylina dietylowa są również wydzielane do żółci. U zdrowych osób okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu piperacyliny z tazobaktamem wynosi od 0,7 do 1,2 godziny po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym i nie zależy od dawki ani czasu trwania infuzji dożylnej. Okres półtrwania w fazie eliminacji, zarówno piperacyliny jak i tazobaktamu, zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się klirensu nerkowego. Nie stwierdzono znaczących zmian w farmakokinetyce piperacyliny spowodowanych tazobaktamem. Piperacylina może nieznacznie zmniejszać klirens tazobaktamu.
Szczególne grupy pacjentów Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu u pacjentów z marskością wątroby są dłuższe odpowiednio o około 25% i 18% niż u osób zdrowych. Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu wydłużają się w miarę zmniejszania się klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 20 mL/min, okres półtrwania piperacyliny jest dwukrotnie, a tazobaktamu czterokrotnie dłuższy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podczas hemodializy usuwane jest 30% do 50% dawki piperacyliny i tazobaktamu oraz dodatkowo 5% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu. Podczas dializy otrzewnowej usuwane jest 6% dawki piperacyliny i 21% dawki tazobaktamu oraz do 18% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu.
Dzieci i młodzież W populacyjnej analizie właściwości farmakokinetycznych, szacunkowy klirens u pacjentów w wieku od 9 miesięcy do 12 lat był porównywalny do obserwowanego u pacjentów dorosłych, przy średniej dla populacji (średni błąd – SE) wynoszącej 5,64 (0,34) mL/min/kg mc. U dzieci w wieku od 2 do 9 miesięcy szacunkowy klirens piperacyliny wynosi 80% tej wartości. Średnia wartość w populacji (SE) dla objętości dystrybucji piperacyliny wynosi 0,243 (0,011) L/kg mc. i nie zależy od wieku.
Pacjenci w podeszłym wieku Średni okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu był o odpowiednio 32% i 55% dłuższy u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodszych pacjentów. Ta różnica mogła być spowodowana związanymi z wiekiem zmianami klirensu kreatyniny.
Rasa Nie obserwowano różnicy w farmakokinetyce piperacyliny lub tazobaktamu u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej (n=9) i kaukaskiej (n=9), którzy otrzymali pojedyncze dawki 4 g + 0,5 g.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności i genotoksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania piperacyliny z tazobaktamem.
W badaniu oceniającym u szczurów wpływ na płodność i reprodukcję, po podaniu dootrzewnowym tazobaktamu lub piperacyliny z tazobaktamem, notowano zmniejszenie wielkości miotu oraz zwiększenie liczby płodów z opóźnionym kostnieniem i zmianami w żebrach, równocześnie z działaniem toksycznym u matek. Płodność pokolenia F1 oraz rozwój embrionalny pokolenia F2 nie były zaburzone.
Badania teratogenności u myszy i szczurów, po podaniu dożylnym tazobaktamu lub połączenia piperacyliny z tazobaktamem w dawkach toksycznych dla matki, wykazały nieznaczne zmniejszenie masy płodów szczurzych, ale nie wykazały wpływu teratogennego.
Po podaniu dootrzewnowym tazobaktamu lub połączenia piperacyliny z tazobaktamem u szczurów zaobserwowano zaburzenia rozwoju okołoporodowego i poporodowego (zmniejszona masa płodów, zwiększona liczba poronień, zwiększona śmiertelność młodych) równocześnie z działaniem toksycznym u matki.