5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw bakteryjne do stosowania ogólnego, połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy; kod ATC: J01C R05.
Mechanizm działania
Piperacylina, półsyntetyczna penicylina o szerokim spektrum działania, działa bakteriobójczo ham ując syntezę przegrody poprzecznej i ściany komórkowej.
Tazobaktam, beta -laktam strukturalnie powiązany z penicylinami, to inhibitor wielu beta laktamaz, które często powodują oporność na penicyliny i cefalosporyny, ale nie hamuje aktywności enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Tazobaktam rozszerza spektrum działania piperacyliny na wiele bakterii wytwarzających beta-laktamazy, które nabyły oporność na samą pi peracylinę.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Czas, w którym stężenie piperacyliny w osoczu przewyższa minimalne stężenie hamujące (T>MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.
Mechanizm oporności
Opisano dwa główne mechanizmy oporności na połączenie piperacyliny z tazobaktamem:
- Unieczynnianie piperacyliny przez beta-laktamazy, które nie są hamowane przez tazobaktam: beta-laktamazy z klas molekularnych B, C i D.
- Modyfikacja białek wiążących penicyliny (PBP), w wyniku czego dochodzi do zmniejszenia powinowactwa piperacyliny w stosunku do docelowych elementów cząsteczkowych bakterii.
Ponadto zmiany przepuszczalności błony komórkowej bakterii oraz zwiększenie ekspresji wielolekowej pompy usuwającej l ek z komórki może spowodować lub przyczynić się do powstania oporności na piperacylinę z tazobaktamem. Dotyczy to zwłaszcza bakterii Gram - ujemnych.
Wartości graniczne Opracowane przez EUCAST wartości graniczne klinicznego minimalnego stężenia hamującego dla połączenia piperacyliny z tazobaktamem ( wersja 14.0, obowiązująca od 01-01-2024). Na potrzeby badania wrażliwości stężenie tazobaktamu jest stałe i wynosi 4 mg/L.
| Drobnoustrój chorobotwórczy |
Wartości graniczne zależne od gatunku bakterii (S≤/R>) mg/L piperacyliny |
| Enterobacterales (dawniej Enterobacteriaceae) |
8/8 |
| Rodzaj Pseudomonas |
0.00 1/16 |
| Rodzaj Staphylococcus |
Uwaga 1,2 |
| Rodzaj Enterococcus |
Uwaga 3 |
| Streptococcus grupy A, B, C, i G5 |
Uwaga 4 |
| Streptococcus pneumoniae5 |
Uwaga 6,7 |
| Grupa Streptococcus viridans 5 |
Uwaga 8 |
| Haemophilus influenzae |
0.25/0.25 |
| Moraxella catarrhalis |
Uwaga 9 |
| Rodzaj Bacteroides |
2/2 |
| Rodzaj Prevotella |
Uwaga 10,11 |
| Fusobacterium necrophorum |
0.5/0.5 10 |
| Clostridium perfringens |
0.5/0.5 10 |
| Cutibacterium acnes |
Uwaga 10,11 |
| Achromobacter xylosoxidans |
4/4 |
| Rodzaj Vibrio |
1/1 |
| 1Większość S.aureus wytwarza penicylinazę, a niektóre z nich są oporne na metycylinę. Każdy z tych mechanizmów powoduje ich oporność na penicylinę benzylową, fenoksymetylopenicylinę, ampicylinę, amoksycylinę, piperacylinę i tikarcylinę. Gronkowce wykazujące wrażliwość na penicylinę benzylową i cefoksytynę mogą być opisywane jako |
|
wrażliwe na wszystkie penicyliny. Gronkowce wykazujące oporność na penicylinę benzylową, ale wrażliwe na cefoksytynę, są wrażliwe na połączenie penicylin z inhibitorami beta-laktamaz oraz penicyliny izoksazolilowe (oksacylinę, kloksacylinę, dikloksacylinę i flukloksacylinę) oraz nafcylinę. W przypadku leków podawanych doustnie należy zapewnić wystarczającą ekspozycję w miejscu zakażenia. Izolaty oporne na cefoksytynę są oporne na wszystkie penicyliny. Żadna obecnie dostępna metoda nie jest w stanie wiarygodnie wykryć produkcji penicylinazy u wszystkich gatunków gronkowców, ale oporność na metycylinę można wykryć za pomocą cefoksytyny, jak opisano. 2Wrażliwe na ampicylinę S. saprophyticus są mecA -negatywne (nie posiadają genu mecA) i wrażliwe na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (bez lub z inhibitorem beta laktamazy). 3U E.faecalis spodziewanym fenotypem jest wrażliwość na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (z lub bez inhibitora beta-laktamazy), podczas gdy u E.faecium oporność jest powszechna. Izolaty oporne na ampicylinę mogą być zgłaszane jako oporne na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (z inhibitorem lub bez). W przypadku E.faecalis, które wykazują oporność na ampicylinę metodą dyfuzyjno-krążkową, należy potwierdzić testem MIC. 4O wrażliwości paciorkowców grupy A, B, C i G na penicyliny można wnioskować na podstawie oznaczenia wrażliwości na penicylinę benzylową (we wskazaniach innych niż zapalenie opon mózgowych) z wyjątkiem wrażliwości paciorkowców grupy B na fenoksymetylopenicylinę i penicylin izoksazolilowe. 5Dodanie inhibitora beta-laktamazy nie zwiększa korzyści klinicznej. 6W celu wykluczenia obecności mechanizmów oporności na antybiotyki beta-laktamowe należy przeprowadzić badanie przesiewowe z zastosowaniem krążka z oksacyliną 1 μg lub wykonać oznaczenie wartości MIC penicyliny benzylowej. Jeżeli wynik badania przesiewowego będzie ujemny (strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z oksacyliną ≥ 20 mm lub wartość MIC penicyliny benzylowej ≤ 0,06 mg/l), wszystkie antybiotyki beta laktamowe, dla których ustalono kliniczne wartości graniczne, w tym antybiotyki, dla których interpretację wyniku podano w „komentarzach”, mogą być opisywane jako wrażliwe bez przeprowadzania dalszych badań oprócz cefakloru, który, jeśli został podany na wyniku, powinien być opisywany jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja”. Jeśli wynik badania jest dodatni (strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z oksacyliną <20 mm lub MIC penicyliny benzylowej >0,06 mg/L):
- strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z oksacyliną 9-19 mm: Należy raportować wrażliwość (S) na wszystkie beta-laktamy, dla których wyznaczono wartości graniczne, także te opatrzone komentarzami, z wyjątkiem cefakloru, który powinien być raportowany jako "wrażliwy przyzwiększonej ekspozycji" (I)
- strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z oksacyliną < 9 mm: Należy wykonać testy wrażliwości dla odpowiednich substancji i interpretować zgodnie z wartościami granicznymi Wytyczne te dotyczą również punktów przerwania dla zapalenia opon mózgowych. 7Wrażliwość wnioskowana na podstawie oznaczenia wrażliwości na ampicylinę (we wskazaniach innych niż zapalenie opon mózgowych). 8Penicylina benzylowa (oznaczenie MIC lub test z zastosowaniem dyfuzji krążkowej) może być stosowana do badań przesiewowych w kierunku oporności na beta-laktamy u paciorkowców grupy viridans. Izolaty sklasyfikowane jako ujemne (wrażliwe na penicylinę benzylową) mogą być zgłaszane jako wrażliwe na środki beta-laktamowe, dla których wymienione są wartości graniczne (w tym te dla których interpretację wyniku podano w „komentarzach”). Izolaty sklasyfikowane jako dodatnie (niewrażliwe na penicylinę benzylową) powinny być badane pod kątem wrażliwości na poszczególne antybiotyki lub zgłaszane jako oporne.
W przypadku izolatów ujemnych w badaniu przesiewowym na penicylina benzylową, wrażliwość wnioskowana na podstawie oznaczenia wrażliwości na penicylina benzylową lub ampicylinę. W przypadku izolatów z dodatnim wynikiem testu na penicylina benzylową, wrażliwość wnioskowana na podstawie oznaczenia wrażliwości na ampicylinę. 9Wrażliwość można wnioskować na podstawie oznaczenia wrażliwości na amoksycylinę w połączeniu z kwasem klawulanowym. 10Izolaty wrażliwe na penicylinę benzylową mogą być zgłaszane jako wrażliwe na środki beta-laktamowe, dla których wymienione są wartości graniczne (w tym te dla których interpretację wyniku podano w „komentarzach”) bez dalszych testów. Izolaty niewrażliwe na penicylinę benzylową powinny być badane pod kątem wrażliwości na poszczególne antybiotyki. 11Przy bardzo niskich stężeniach ampicyliny, amoksycyliny i piperacyliny w kombinacjach inhibitorów, aktywność przeciwdrobnoustrojowa in vitro stałego stężenia inhibitora (2 mg/l dla kwasu klawulanowego i 4 mg/l dla sulbaktamu i tazobaktamu) jest taka, że można uzyskać sztucznie niskie wartości MIC. Dlatego nie można podać punktów przerwania. Nie ma to wpływu na dyfuzję dyskową, w której stężenie inhibitora zmniejsza się proporcjonalnie do stężenia środka.
Wrażliwość
Rozpowszechnienie oporności nabytej wybranych szczepów może się różnić w poszczególnych lokalizacjach geograficznych i zmieniać się w czasie, w związku z czym pożądane jest korzystanie z lokalnych informacji na temat oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. Jeśli jest to konieczne, należy zasięgnąć porady eksperta, jeśli lokaln a oporność poddaje w wątpliwość zasadność stosowania danego produktu leczniczego przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń.
Klasyfikacja gatunków w zależności wrażliwości na połączenie piperacyliny z tazobaktamem GATUNKI ZWYKLE WRAŻLIWE Bakterie tlenowe Gram -dodatnie Enterococcus faecalis (wyłącznie izolaty wrażliwe na ampicylinę lub penicylinę) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (wyłącznie izolaty wrażliwe na metycylinę) Rodzaj Staphylococcus, koagulazo -ujemny (wyłącznie izolaty wrażliwe na metycylinę) Streptococcus pyogenes (pacior kowce grupy A) † Streptococcus pyogenes (paciorkowce grupy B )† Bakterie tlenowe Gram -ujemne Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Bakterie beztlenowe Gram -dodatnie Rodzaj Clostridium Rodzaj Eubacterium Beztlenowe ziarniaki Gram -dodatnie †† Bakterie beztlenowe Gram -ujemne Grupa Bacteroides fragilis Rodzaj Fusobacterium Rodzaj Porphyromonas Rodzaj Prevotella GATUNKI, U KTÓRYCH MOŻE WYSTĘPOWAĆ PROBLEM OPORNOŚCI NABYTEJ Tlenowe bakterie Gram -dodatnie Enterococcus faecium
Klasyfikacja gatunków w zależności wrażliwości na połączenie piperacyliny z tazobaktamem GATUNKI ZWYKLE WRAŻLIWE Streptococcus pneumoniae † Grupa Streptococcus viridans† Tlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii Rodzaj Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia sp. Pseudomonas aeruginosa Rodzaj Serratia GATUNKI O OPORNOŚCI WRODZONEJ Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Corynebacterium jeikeium Bakterie tlenowe Gram-ujemne Burkholderia cepacia Rodzaj Legionella Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia+,$ Inne drobnoustroje Chlamydophilia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae † Paciorkowce nie są bakteriami wytwarzającymi beta-laktamazy; oporność tych drobnoustrojów wynika ze zmian w białkach wiążących penicylinę (PBP, ang. penicillin-binding proteins) i w związku z tym wrażliwe izolaty są wrażliwe na samą piperacylinę. Brak doniesień o oporności S. pyogenes na penicylinę. †† w tym Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus oraz Peptostreptococcus spp.
Badanie kliniczne Merino (zakażenia krwi wywołane przez szczepy bakterii wytwarzające ESBL) W prospektywnym, randomizowanym, opublikowanym badaniu klinicznym typu non inferiority, prowadzonym w grupach równoległych, nie wykazano non-inferiority dla leczenia celowanego (tj. opartego na wrażliwości potwierdzonej w warunkach in vitro) piperacyliną z tazobaktamem w porównaniu z leczeniem meropenemem, pod względem śmiertelności po 30 dniach, u dorosłych pacjentów z zakażeniami krwi wywołanymi przez szczepy E. coli lub K. pneumoniae niewrażliwe na ceftriakson. Ogółem w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem 23 ze 187 pacjentów (12,3%) osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim była śmiertelność po 30 dniach, w porównaniu z 7 ze 191 (3,7%) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej meropenemem [różnica ryzyka: 8,6% (jednostronny 97,5% CI: od –∞ do 14,5%); p = 0,90 dla non-inferiority. Różnica ta nie osiągnęła górnej granicy dla hipotezy non-inferiority wynoszącej 5%. Wyniki leczenia były spójne w analizie populacji jaka zakończyła badanie zgodnie z protokołem, gdzie w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnęło 18 ze 170 pacjentów (10,6%) w porównaniu z 7 ze 186 (3,8%) w grupie leczonej meropenemem [różnica ryzyka: 6,8% (jednostronny 97,5% CI: od –∞ do 12,8%); p = 0,76 dla non-inferiority]. Ustąpienie objawów klinicznych i poprawa wyników mikrobiologicznych (drugorzędowe punkty końcowe) do 4. dnia wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem i u 138 ze 185 (74,6%) w grupie leczonej meropenemem [różnica ryzyka: 6,2% (95% CI: od –15,5 do 3,1%); p = 0,19]. W przypadku drugorzędowych punktów końcowych testy statystyczne były dwustronne, a wartość p < 0,05 uznano za istotną. W niniejszym badaniu stwierdzono dysproporcję pod względem śmiertelności między badanymi grupami. Przyjęto, że zgony w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem były związane raczej z chorobami współistniejącymi, a nie z towarzyszącym zakażeniem.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Maksymalne stężenia piperacyliny i tazobaktamu w osoczu po podaniu dawki 4 g + 0,5 g w infuzji dożylnej trwającej 30 minut wynoszą odpowiednio 298 µg/mL i 34 µg/mL.
Dystrybucja
Zarówno piperacylina, jak i tazobaktam wiążą się z białkami osocza w około 30%. Obecność innych związków nie wpływa ani na wiązanie piperacyliny, ani tazobaktamu z białkami osocza. Stopień wiązania metabolitu tazobaktamu z białkami osocza jest bardzo mały.
Piperacylina z tazobaktamem dobrze przenika do tkanek i płynów ustrojowych, w tym do błony śluzowej jelit, pęcherzyka żółciowego, płuc, żółci i kości . Średnie stężenia w tkankach stanowią na ogół od 50% do 100% stężenia w osoczu. Tak jak w przypadku innych penicylin, dystrybucja produktu leczniczego do płynu mózgowo-rdzeniowego pacjentów bez stanu zapalnego opon mózgowych jest mała.
Metabolizm
Piperacylina jest przekształcana do metabolitu deetylowego o słabszej aktywności mikrobiologicznej. Tazobaktam jest metabolizowany do jednego metabolitu, który nie wykazuje aktywności mikrobiolgicznej.
Wydalanie
Piperacylina i tazobaktam wydalane są przez nerki, w procesach przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.
Piperacylina jest szyb ko wydalana w postaci niezmienionej, przy czym 68% podanej dawki wykrywane jest w moczu. Tazobaktam i jego metabolit są wydalane głównie przez nerki, przy czym 80% podanej dawki występujeę w moczu w postaci niezmienionej, a pozostałe 20% w postaci metabolitu. Piperacylina, tazobaktam i deetylopiperacylina są wydzielne również do żółci.
Po podaniu zdrowym ochotnikom dawek jednorazowy ch lub wielokrotny ch produktu złożonego piperacyliny z tazobaktamem okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu w osoczu w ynosił od 0,7 do 1,2 godziny, i nie zależał oddawki i czasu trwania infuzji. Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu w fazie eliminacji zwiększają się wraz ze zmniejszaniem się klirensu nerkowego.
Tazobaktam nie wpływa w sposób znaczący na farmakokinetykę piperacyliny. Piperacylina wydaje się nieznacznie obniżać klirens tazobaktamu.
Szczególne grupy pacjentów
Okres półtrwania piperacyliny wydłuża się o około 25%, a tazobaktamu o około 18% u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami.
Okres y półtrwania zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu wydłużają się w miarę zmniejszania się klirensu kreatyniny. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 20 ml/min okres półtrwania piperacyliny jest dłuższy dwukrotnie, a tazobaktamu czterokrotnie niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
Hemodializa umożliwia usunięcie od 30% do 50% podanej dawki piperacyliny z tazobaktamem, oraz dodatkowo 5% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu. Dializa otrzewnowa umożliwia usunięcie około 6% dawki piperacyliny i około 21% dawki tazobaktamu oraz do 18% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu.
Dzieci i młodzież W analizie farmakokinetyki populacyjnej szacunkowy klirens u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 12 lat był porównywalny do klirensu obserwowanego u dorosłych. Średnia wartość dla badanej populac ji wyniosła 5,64 (0,34) mL/min/kg mc. Udzieci w wieku od 2 do 9 miesięcy szacunkowy klirens piperacyliny stanowi 80% tej wartości. Średnia objętość dystrybucji piperacyliny w populacji wynosi 0,243 (0,011) L/kg mc. i nie zależy od wieku.
Pacjenci w podeszłym wieku Średni okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu jest o odpowiednio 32% i 55% dłuższy u pacjentów w podeszłym wieku niż u osób młodszych. Ta różnica może być spowodowana przez związa ne z wiekiem zmiany klirensu kreatyniny.
Rasa Nie obserwowano różnic w farmakokinetyce piperacyliny i tazobaktamu u zdrowych ochotnik ów rasy azjatyckiej (n = 9) i kaukaskiej (n = 9), którzy otrzymali dawkę pojedynczą wynoszącą 4 g + 0,5 g.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego piperacyliny z tazobaktamem.
W badaniu wpływu na płodność i rozród u szczurów po podaniu dootrzewnowym tazobaktam lub piperacyliny z tazobaktamem, stwierdzano zmniejszenie liczebności miotów oraz zwiększenie liczby płodów z opóźnionym procesem kostnienia i wadami żeber równocześnie z toksycznością dla matek. Nie stwierdzono zaburzenia płodności pokolenia F1 ani rozwoju zarodkowego pokolenia F2.
W przeprowadzonych na myszach i szczurach badaniach teratogenności, w których zwierzętom doświadczalnym podawano dożylnie tazobaktam lub piperacylin ę z tazobaktamem, stwierdzono że dawki toksyczne dla matek powodowały niewielkie zmniejszenie masy ciała płodów u szczurów, ale nie wykazywały działania teratogennego.
Po dootrze wnowym podaniu szczurom tazobaktamu lub piperacyliny z tazobaktamem stwierdzano około- i poporodowe zaburzenia rozwoju (zmniejszoną masę ciała noworodków, zwiększony odsetek martwych urodzeń, zwiększoną śmiertelność noworodków) połączone zdziałaniem toksyc znym dla matki.