Piqray

Piqray 50 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg alpelisybu.

Piqray 150 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg alpelisybu.

Piqray 200 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg alpelisybu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Piqray 50 mg tabletki powlekane

Jasnoróżowa, okrągła, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „L7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżona średnica: 7,2 mm.

Piqray 150 mg tabletki powlekane

Bladoczerwona, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „UL7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 14,2 mm (długość); 5,7 mm (szerokość).

Piqray 200 mg tabletki powlekane

Jasnoczerwona, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „YL7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 16,2 mm (długość); 6,5 mm (szerokość).

Produkt leczniczy Piqray jest wskazany w skojarzeniu z fulwestrantem w leczeniu kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptora hormonalnego (HR-dodatnim) i niewykazującym ekspresji ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2-ujemnym) oraz mutacją PIK3CA, w przypadku stwierdzenia progresji choroby po schemacie leczenia hormonalnego (patrz punkt 5.1, a w sprawie doboru pacjentów na podstawie biomarkerów – patrz punkt 4.2).

Leczenie produktem Piqray powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Pacjentów z zaawansowanym HR-dodatnim, HER2-ujemnym rakiem piersi należy kwalifikować na podstawie obecności mutacji PIK3CA w próbkach tkanki nowotworowej lub osocza ocenianej przy użyciu wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD), posiadającego znak CE, właściwego dla zamierzonego celu. Jeśli wyrób medyczny IVD posiadający znak CE nie jest dostępny, należy użyć alternatywnego, zwalidowanego testu. Gdy w próbce osocza nie wykryto mutacji, należy zbadać wycinek tkanki nowotworowej, jeśli jest dostępny.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 300 mg alpelisybu (2 tabletki powlekane po 150 mg) przyjmowane raz na dobę w sposób nieprzerwany. Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Piqray wynosi 300 mg.

W razie pominięcia dawki można ją przyjąć bezpośrednio po posiłku w ciągu 9 godzin od zwykłej pory podawania produktu. Jeśli upłynie ponad 9 godzin, dawkę wyznaczoną w tym dniu należy pominąć. Następnego dnia dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Jeśli po przyjęciu dawki pacjent zwymiotuje, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w tym dniu. Następnego dnia należy wznowić leczenie według zwykłego schematu, przyjmując dawkę o zwykłej porze.

Produkt leczniczy Piqray należy podawać jednocześnie z fulwestrantem. Zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane domięśniowo w 1., 15. i 29. dniu terapii, a następnie raz w miesiącu. Należy zapoznać się z pełną informacją dotyczącą przepisywania fulwestrantu.

Leczenie należy kontynuować, dopóki widoczne są korzyści kliniczne lub dopóki nie wystąpią nieakceptowane objawy toksyczności. Może być konieczna modyfikacja dawki w celu poprawy tolerancji.

Modyfikacja dawki

W przypadku ciężkich lub nietolerowanych działań niepożądanych produktu (ang. adverse drug reaction, ADR) może być wymagane przerwanie dawkowania na pewien czas, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, wytyczne dotyczące zmniejszania dawki w przypadku wystąpienia ADR podano w Tabeli 1. Zaleca się maksymalnie dwukrotne zmniejszenie dawki, po czym należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray. Dawkę należy zmniejszać na podstawie najcięższych, poprzedzających interwencję, objawów toksyczności.

Tabela 1 Zalecane wytyczne dotyczące zmniejszania dawki w przypadku wystąpienia ADR¹

Dawka produktu Piqray	Dawka i schemat dawkowania	Liczba i moc tabletek
Dawka początkowa	300 mg na dobę w sposób nieprzerwany	2 tabletki po 150 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	250 mg na dobę w sposób nieprzerwany	1 tabletka 200 mg i 1 tabletka 50 mg
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg na dobę w sposób nieprzerwany	1 tabletka 200 mg
¹ W przypadku zapalenia trzustki dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki.

W Tabelach 2-5 przedstawiono w skrócie wytyczne dotyczące przerwania dawkowania, zmniejszania dawki lub zaprzestania podawania produktu Piqray w ramach leczenia określonych ADR. Ustalając plan postępowania oparty na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka u każdego pacjenta, należy kierować się oceną kliniczną lekarza z uwzględnieniem potwierdzenia parametrów laboratoryjnych, jeśli zajdzie taka konieczność.

Hiperglikemia

Należy zawsze rozważyć konsultację z pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii. Jest to zalecane w przypadku pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo (ang. fasting glucose, FG) >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l, ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 lub w wieku ≥75 lat.

Należy zawsze przeprowadzić konsultację z diabetologiem lub pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii u pacjentów z cukrzycą.

Tabela 2 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku hiperglikemii

Stężenie glukozy na czczo (FG)¹	Zalecenia
Modyfikacja dawki i postępowanie powinno opierać się wyłącznie na wartościach FG (w osoczu/krwi).
>GGN -160 mg/dl lub >GGN -8,9 mmol/l	Modyfikacja dawki produktu leczniczego Piqray nie jest konieczna. Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe².
>160-250 mg/dl lub >8,9-13,9 mmol/l	Modyfikacja dawki produktu leczniczego Piqray nie jest konieczna. Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe². Jeśli w ciągu 21 dni FG nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l mimo stosowania odpowiednich doustnych leków przeciwcukrzycowych²,³, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Piqray o 1 poziom i postępować według zaleceń właściwych dla wartości FG.
>250-500 mg/dl lub >13,9-27,8 mmol/l	Przerwać podawanie produktu leczniczego Piqray. Rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe² i rozważyć stosowanie dodatkowych leków przeciwcukrzycowych, takich jak insulina³ przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, w zależności od wskazań klinicznych. Zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć odpowiednie leczenie (np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne). Jeśli FG obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej, wznowić podawanie produktu leczniczego Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom. Jeśli FG nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej, zaleca się konsultację z pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii. Jeśli FG nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 21 dni po zastosowaniu odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej²,³, należy definitywnie zakończyć podawanie produktu leczniczego Piqray.
>500 mg/dl lub >27,8 mmol/l	Przerwać podawanie produktu leczniczego Piqray. Rozpocząć podawanie odpowiednich leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe²,³ (zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć właściwe leczenie [np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne]), wykonać badania kontrolne FG w ciągu 24 godzin i w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych. Jeśli FG obniży się do ≤500 mg/dl lub ≤27,8 mmol/l, postępować według zaleceń właściwych dla wartości FG <500 mg/dl. Jeśli po 24 godzinach potwierdzone zostanie FG wynoszące >500 mg/dl lub >27,8 mmol/l, definitywnie zakończyć podawanie produktu leczniczego Piqray.
1 Stężenie glukozy na czczo odpowiada klasyfikacji hiperglikemii według CTCAE w wersji 4.03; CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) = ogólne kryteria terminologiczne NCI dotyczące zdarzeń niepożądanych. 2 Należy rozpocząć podawanie stosownych leków przeciwcukrzycowych, takich jak metformina, inhibitory SGLT2 lub leki uwrażliwiające na działanie insuliny (takie jak tiazolidynediony lub inhibitory dipeptydylopeptydazy 4) i zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi przepisywania produktu leczniczego aby uzyskać zalecenia dotyczące dawkowania oraz modyfikacji dawki, w tym także miejscowe wytyczne w sprawie leczenia cukrzycy. W badaniach klinicznych fazy III zalecano podawanie metforminy według następujących wytycznych: należy rozpocząć podawanie metforminy w dawce 500 mg raz na dobę. W zależności od tolerancji dawkę metforminy można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę, następnie do 500 mg przyjmowanych podczas śniadania i 1 000 mg przyjmowanych podczas posiłku spożywanego wieczorem, a później dodatkowo zwiększyć do 1 000 mg dwa razy na dobę, jeśli zajdzie taka konieczność (patrz punkt 4.4). 3 Insulinę można stosować przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, tak jak zalecano w badaniach klinicznych fazy III. W większości przypadków hiperglikemii spowodowanych przez alpelisyb może to jednak nie być konieczne, zważywszy na krótki okres półtrwania alpelisybu i przewidywaną normalizację stężenia glukozy po przerwaniu podawania produktu Piqray.

Stwierdzono, że występująca wyjściowo cukrzyca i stan przedcukrzycowy, wyjściowy BMI ≥30 i wyjściowy wiek pacjenta ≥75 lat są czynnikami ryzyka hiperglikemii u pacjentów leczonych alpelisybem. Te czynniki ryzyka występowały u 72,9% pacjentów z hiperglikemią dowolnego stopnia oraz u 83% pacjentów z hiperglikemią stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4).

Wysypka

Można rozważyć profilaktyczne podanie doustnego leku przeciwhistaminowego w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray. Ponadto zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych w celu opanowania objawów wysypki.

Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo w chwili wystąpienia pierwszych oznak wysypki i rozważyć podawanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w przypadku wysypki o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zależnie od nasilenia wysypki może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.8).

Tabela 3 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku wysypki

Stopień nasilenia¹	Zalecenia
Wszystkie stopnie	Zawsze należy rozważyć konsultację u dermatologa.
Stopień 1. (<10% pola powierzchni ciała z czynną toksyczną reakcją skórną)	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo. Rozważyć dodanie doustnego leku przeciwhistaminowego w celu opanowania objawów. Jeśli wysypka nie ulegnie poprawie w ciągu 28 dni stosowania odpowiedniego leczenia, należy włączyć kortykosteroid o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce.
Stopień 2. (10-30% pola powierzchni ciała z czynną toksyczną reakcją skórną)	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo i doustnym lekiem przeciwhistaminowym. Rozważyć leczenie kortykosteroidem o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce. Jeśli wysypka ulegnie poprawie do stopnia ≤1. w ciągu 10 dni, można zakończyć podawanie kortykosteroidu o działaniu ogólnoustrojowym.
Stopień 3. (np. ciężka wysypka nieodpowiadająca na leczenie zachowawcze) (>30% pola powierzchni ciała z czynną toksyczną reakcją skórną)	Przerwać podawanie produktu Piqray do czasu poprawy nasilenia wysypki do stopnia ≤1. Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo/o działaniu ogólnoustrojowym i lekiem przeciwhistaminowym. Po złagodzeniu nasilenia wysypki do stopnia ≤1. wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.
Stopień 4. (np. ciężkie reakcje pęcherzowe, zmiany pęcherzykowe lub złuszczanie się skóry) (dowolny % pola powierzchni ciała z towarzyszącym rozległym nadkażeniem, gdy wskazane jest podanie antybiotyków dożylnie; następstwa zagrażające życiu)	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray.
1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.0

Biegunka lub zapalenie okrężnicy

Tabela 4 Modyfikacja dawki i postępowanie z biegunką lub zapaleniem okrężnicy

Stopień nasilenia¹	Zalecenie
Stopień 1.	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.
Stopień 2.²	Przerwać podawanie produktu Piqray. Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w tej samej dawce. W przypadku ponownego wystąpienia biegunki lub zapalenia okrężnicy w stopniu ≥2., przerwać podawanie produktu Piqray aż do uzyskania poprawy do stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.
Stopień 3.²,³	Przerwać podawanie produktu Piqray. Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.
Stopień 4.²,³	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray.
1 Klasyfikacja według CTCAE wersja 5.0. 2 W przypadku stopnia ≥2. należy rozważyć dodatkowe leczenie, takie jak podanie steroidów. 3 Pacjenci powinni dodatkowo otrzymać leczenie zgodne z lokalnie obowiązującym standardem postępowania, obejmujące kontrolowanie stężenia elektrolitów, podawanie przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych produktów leczniczych i (lub) uzupełnienie płynów oraz suplementację elektrolitów, w zależności od wskazań klinicznych.

Inne objawy toksyczności

Tabela 5 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku innych objawów toksyczności (z wyłączeniem hiperglikemii, wysypki i biegunki lub zapalenia okrężnicy)

Stopień nasilenia¹	Zalecenia
Stopień 1. lub 2.	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć odpowiednie leczenie i monitorować stosownie do wskazań klinicznych²,³.
Stopień 3.	Przerwać dawkowanie produktu Piqray do czasu zmniejszenia nasilenia objawów do stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom².
Stopień 4.	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray³.
1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.0 2 W przypadku zapalenia trzustki stopnia 2. i 3. przerwać dawkowanie produktu Piqray, dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia ≤1., a następnie wznowić jego podawanie w dawce mniejszej o jeden poziom. Dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki. Jeśli objawy toksyczności nawrócą, definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray. 3 W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., należy przerwać podawanie produktu Piqray aż do złagodzenia tych odchyleń do stopnia ≤1., a następnie wznowić leczenie w tej samej dawce, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu ≤14 dni lub wznowić leczenie w dawce mniejszej o jeden poziom, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu >14 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja schematu dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat, a zwłaszcza u pacjentów w wieku ≥85 lat są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak doświadczeń związanych ze stosowaniem produktu Piqray w tej populacji.

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby u osób bez nowotworów z osłabioną czynnością wątroby ustalono, że nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio stopnia A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Piqray przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Nie należy ich żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Nie należy przyjmować tabletek połamanych, popękanych ani uszkodzonych w inny sposób.

Tabletki należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Fulwestrant

Ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów stosujących wcześniej fulwestrant (n=39, badanie CBYL719X2101), uważa się, że skuteczność nie została ustalona w tej populacji (patrz punkt 5.1).

Nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna)

U pacjentów leczonych produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości (w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego) z towarzyszącymi objawami, między innymi takimi jak duszność, nagłe zaczerwienie skóry, wysypka, gorączka lub tachykardia (patrz punkt 4.8). Należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray i nie podawać go ponownie u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości. Należy szybko rozpocząć właściwe leczenie.

Ciężkie reakcje skórne

Po zastosowaniu alpelisybu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych. W zbiorczym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z badań klinicznych III fazy zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i rumień wielopostaciowy (EM) zgłoszono odpowiednio u 2 (0,5%) i 3 (0,8%) pacjentów. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) (patrz punkt 4.8).

Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi w wywiadzie.

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych (np. o zapowiadającej chorobę gorączce, objawach grypopodobnych, zmianach dotyczących błon śluzowych lub postępującej wysypce skórnej). Jeśli pojawią się przedmiotowe lub podmiotowe objawy ostrej reakcji skórnej, należy przerwać podawanie produktu Piqray do czasu ustalenia etiologii tej reakcji. Zaleca się konsultację u dermatologa.

W przypadku potwierdzenia ciężkiej reakcji skórnej należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray. Nie należy go ponownie podawać u pacjentów, u których wystąpiły opisane wcześniej ciężkie reakcje skórne. Jeśli rozpoznanie ciężkiej reakcji skórnej nie potwierdzi się, może być konieczne przerwanie leczenia produktem Piqray, zmniejszenie dawki produktu lub zakończenie terapii zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.2).

Hiperglikemia

U pacjentów leczonych produktem Piqray obserwowano przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy przebiegające z nieketonowym hiperglikemicznym zespołem hipermolalnym (ang. hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS) lub z kwasicą ketonową. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano pewną liczbę przypadków kwasicy ketonowej zakończonej zgonem.

W zbiorczym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z badań klinicznych fazy III hiperglikemia występowała częściej u pacjentów, u których podczas badań przesiewowych stwierdzono cukrzycę (u 1 z 18 pacjentów [5,6%] stopnia 1.-2. oraz u 15 z 18 pacjentów [83,3%] stopnia 3.-4.), stan przedcukrzycowy (u 55 ze 192 pacjentów [28,6%] stopnia 1.-2. oraz u 91 ze 192 pacjentów [47,4%] stopnia 3.-4.), u pacjentów z BMI ≥30 (u 21 z 91 pacjentów [23,1%] stopnia 1.-2. i u 47 z 91 pacjentów [51,6%] stopnia 3.-4.) lub w wieku ≥75 lat (u 10 z 46 pacjentów [21,7%] stopnia 1.-2. i u 22 z 46 pacjentów [47,8%] stopnia 3.-4.)

Hiperglikemia może wystąpić szybko po rozpoczęciu leczenia, dlatego zaleca się częste samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy przez pacjentów w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii, stosownie do wskazań klinicznych. W Tabeli 6 podano specjalny zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo.

W badaniu klinicznym fazy III CBYL719C2301 u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie zintensyfikowano doustne leczenie przeciwcukrzycowe w czasie stosowania produktu Piqray.

Wszystkim pacjentom należy przekazać zalecenia dotyczące zmian stylu życia, które mogą zmniejszyć ryzyko hiperglikemii (np. ograniczenia żywieniowe i aktywność fizyczna).

Tabela 6 Harmonogram kontroli stężeń glukozy na czczo

	Zalecany harmonogram kontroli stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1c u wszystkich pacjentów leczonych produktem Piqray	Zalecany harmonogram kontroli stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1c u pacjentów z cukrzycą, stanem przedcukrzycowym, BMI ≥30 lub w wieku ≥75 lat leczonych produktem Piqray
W czasie badań przesiewowych przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray	Oznaczyć stężenie glukozy w osoczu na czczo i stężenie HbA1c oraz zoptymalizować stężenie glukozy we krwi u pacjenta (patrz Tabela 2).
Po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray	Monitorować stężenie glukozy na czczo w tygodniu 1., 2., 4., 6. i 8. po rozpoczęciu leczenia, a następnie co miesiąc.
	Należy regularnie kontrolować/pacjent powinien samodzielnie kontrolować stężenie glukozy na czczo, częściej w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, zgodnie z zaleceniami pracownika należącego do fachowego personelu medycznego*.	Należy kontrolować/pacjent powinien samodzielnie kontrolować stężenie glukozy na czczo codziennie w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Następnie, należy kontynuować kontrolę stężenia glukozy na czczo tak często, jak to konieczne w ramach postępowania z hiperglikemią, zgodnie z zaleceniami pracownika należącego do fachowego personelu medycznego*.
	Stężenie HbA1c należy skontrolować po 4 tygodniach leczenia, a następnie co 3 miesiące.
Jeśli wystąpi hiperglikemia po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray	Należy regularnie kontrolować stężenie glukozy na czczo, według miejscowych standardów postępowania, co najmniej do czasu obniżenia się stężenia glukozy na czczo do prawidłowego poziomu.
	W czasie stosowania leku przeciwcukrzycowego należy nadal kontrolować stężenie glukozy na czczo co najmniej raz w tygodniu przez 8 tygodni, a następnie raz na 2 tygodnie oraz kontrolować stężenie glukozy na czczo zgodnie z zaleceniami pracownika należącego do fachowego personelu medycznego mającego doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.
* Kontrolowanie stężenia glukozy należy zawsze wykonywać na polecenie lekarza w zależności od wskazań klinicznych.

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach hiperglikemii (np. o wzmożonym pragnieniu, częstszym niż zwykle oddawaniu moczu lub oddawaniu moczu w ilościach większych niż zazwyczaj, zwiększonym łaknieniu z towarzyszącą utratą masy ciała).

Spośród 258 pacjentów z hiperglikemią u 86% (222/258) zastosowano leczenie lekami przeciwcukrzycowymi, a 74,4% (192/258) zgłaszało stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. insuliną, inhibitorami dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), inhibitorami SGLT2 i sulfonylomocznikami).

Doustne leki przeciwcukrzycowe były stosowane u 204 pacjentów. Dziewiętnastu (9,3%) spośród tych 204 pacjentów zakończyło leczenie badane z powodu hiperglikemii. Jednoczesne podawanie leku zawierającego insulinę zastosowano u 76 pacjentów; 15 (19,7%) spośród tych pacjentów zakończyło badane leczenie z powodu hiperglikemii.

Spośród 206 pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. u 195 nastąpiła poprawa przynajmniej o 1 stopień, mediana czasu do poprawy od wystąpienia pierwszego zdarzenia wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do 10 dni).

Spośród pacjentów z podwyższonym stężeniem glukozy w osoczu na czczo, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray (n=80), u 95,0% (n=76) stężenie glukozy w osoczu na czczo powróciło do poziomu wyjściowego.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu Piqray u pacjentów z cukrzycą typu I i niekontrolowaną cukrzycą typu II, ponieważ pacjentów tych wykluczono z udziału w badaniach klinicznych fazy III. Do badania włączono pacjentów z cukrzycą typu II stwierdzoną w wywiadzie chorobowym. Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego. Należy ich bardzo dokładnie obserwować.

Zależnie od nasilenia hiperglikemii może być wymagane przerwanie podawania leku, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).

Zapalenie płuc

U pacjentów leczonych produktem Piqray w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zapalenia płuc, w tym ciężkie przypadki zapalenia płuc/ostrej choroby śródmiąższowej płuc. Pacjentom należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali wszelkie nowe objawy lub nasilenie istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpiły nowe objawy lub stwierdzono nasilenie istniejących już objawów ze strony układu oddechowego, albo u których podejrzewa się zapalenie płuc, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem Piqray i przeprowadzić ocenę pod kątem zapalenia płuc. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów zgłaszających się z nieswoistymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, takimi jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniu radiologicznym oraz u osób, u których na podstawie wyników odpowiednich badań diagnostycznych wykluczono przyczynę zakaźną, nowotworową i inne przyczyny. Podawanie produktu Piqray należy definitywnie zakończyć u wszystkich pacjentów z potwierdzonym zapaleniem płuc.

Biegunka lub zapalenie okrężnicy

Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia biegunki i innych objawów zapalenia okrężnicy, takich jak ból brzucha oraz obecność śluzu lub krwi w stolcu.

Ciężką biegunkę i jej kliniczne następstwa, takie jak odwodnienie i ostre uszkodzenie nerek zgłaszano podczas leczenia produktem leczniczym Piqray i ustąpiły one po podjęciu odpowiedniej interwencji. W zbiorczym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z badań klinicznych III fazy u 57,7% pacjentów (n=217) biegunka wystąpiła podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. Biegunka stopnia 3. wystąpiła u 6,1% (n=23) pacjentów i nie zgłoszono przypadków w 4. stopniu nasilenia. Wśród pacjentów z biegunką stopnia 2. lub 3. (n=94) mediana czasu do początku biegunki wyniosła 49,5 dni (zakres: 1 do 1 731 dni).

W zbiorczym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z badań klinicznych III fazy zmniejszenie dawki produktu leczniczego Piqray było konieczne u 4,8% pacjentów, a 2,7% pacjentów zakończyło leczenie produktem leczniczym Piqray z powodu biegunki. U 217 pacjentów z biegunką podanie leków przeciwbiegunkowych (np. loperamidu) w celu opanowania objawów było konieczne u 62,2% (135/217).

W zależności od nasilenia biegunki lub zapalenia okrężnicy może zajść konieczność przerwania podawania produktu leczniczego Piqray, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w Tabeli 4 (patrz punkt 4.2).

Należy doradzić pacjentom rozpoczęcie leczenia przeciwbiegunkowego, zwiększenie ilości płynów przyjmowanych doustnie i powiadomienie lekarza w przypadku wystąpienia biegunki lub innych objawów zapalenia okrężnicy podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. W przypadku zapalenia okrężnicy można rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia, takiego jak steroidy, w zależności od wskazań klinicznych.

Martwica kości szczęki

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego lub następowego stosowania produktu leczniczego Piqray i bisfosfonianów lub inhibitorów liganda receptora RANK (np. denozumabu). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Piqray u pacjentów z trwającą martwicą kości szczęki spowodowaną wcześniejszym lub jednoczesnym leczeniem bifosfonianami/denozumabem. Należy doradzić pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wszelkich nowych objawów w obrębie jamy ustnej lub nasilenia istniejących objawów (takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojące się owrzodzenia w jamie ustnej lub wydzielina) występujące podczas leczenia produktem Piqray.

U pacjentów, u których wystąpi martwica kości szczęki należy rozpocząć standardowe postępowanie medyczne.

Objawy zajęcia narządów trzewnych

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego nie były badane u pacjentów z objawami zajęcia narządów trzewnych.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć stężenie alpelisybu w osoczu

Inhibitory białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistance protein, BCRP)

Alpelisyb jest substratem BCRP in vitro. BCRP uczestniczy w wydalaniu z wątroby i dróg żółciowych oraz wydzielaniu alpelisybu w jelitach, zatem zahamowanie aktywności białka transportującego BCRP w wątrobie i w jelitach w fazie eliminacji może prowadzić do wzrostu ekspozycji ustrojowej na alpelisyb. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta pod kątem działań toksycznych podczas jednoczesnego leczenia inhibitorami BCRP (np. eltrombopagiem, lapatynibem, pantoprazolem).

Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie alpelisybu w osoczu

Leki zobojętniające kwas solny w żołądku

Jednoczesne podawanie antagonisty receptora H2, ranitydyny, w skojarzeniu z alpelisybem w pojedynczej dawce doustnej 300 mg spowodowało nieznaczne pogorszenie biodostępności alpelisybu i zmniejszenie całkowitej ekspozycji na alpelisyb. W obecności niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (ang. low-fat low-calorie, LFLC) nastąpiło zmniejszenie wartości AUCinf średnio o 21% i wartości Cₘₐₓ o 36% w przypadku podania ranitydyny. Bez pokarmu efekt ten był bardziej wyraźny - w przypadku podania ranitydyny wartość AUCinf zmniejszyła się o 30%, a wartość Cₘₐₓ o 51% w porównaniu z wartością na czczo, gdy nie podano jednocześnie ranitydyny. W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano brak istotnego wpływu podawanych jednocześnie leków zobojętniających (w tym inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających kwas solny w żołądku) na farmakokinetykę alpelisybu. Dlatego alpelisyb może być podawany jednocześnie z lekami zobojętniającymi, o ile alpelisyb będzie przyjmowany bezpośrednio po posiłku (patrz punkt 4.2).

Induktory CYP3A4

Podawanie 600 mg ryfampicyny raz na dobę (silny induktor CYP3A4) przez 7 dni, a następnie jednoczesne podawanie z pojedynczą doustną dawką 30 mg alpelisybu w dniu 8., prowadziło do zmniejszenia Cₘₐₓ alpelisybu o 38% i AUC o 57% u zdrowych osób dorosłych (N=25). Jednoczesne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 15 dni z alpelisybem w dawce 300 mg raz na dobę począwszy od dnia 8. do dnia 15. zmniejszyło Cₘₐₓ alpelisybu w stanie stacjonarnym o 59% i AUC o 74%.

Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A4 zmniejsza AUC alpelisybu, co może zmniejszać skuteczność alpelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania alpelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) i należy rozważyć jednoczesne podawanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie indukuje lub indukuje w niewielkim stopniu CYP3A4.

Produkty lecznicze, których stężenie osoczowe może zostać zmienione przez alpelisyb

Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6

Modyfikacja dawki nie jest konieczna w przypadku podawania alpelisybu jednocześnie z substratami CYP3A4 (np. z ewerolimusem, midazolamem), substratami CYP2C8 (np. z repaglinidem), substratami CYP2C9 (np. z warfaryną), substratami CYP2C19 (np. z omeprazolem). W przypadku substratu CYP2B6 nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspozycji podczas jednoczesnego podawania z alpelisybem, jednak wyniki należy rozpatrywać ostrożnie ze względu na ograniczone dane (patrz punkt 5.2).

W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ewerolimusem będącym wrażliwym substratem CYP3A4, potwierdzono brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych (zmniejszenie wartości AUC o 11,2%) pomiędzy alpelisybem a substratami CYP3A4. Nie wykazano zmiany ekspozycji na ewerolimus w przypadku podawania alpelisybu w dawkach mieszczących się w przedziale od 250 do 300 mg.

U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z alpelisybem zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUCinf i Cₘₐₓ w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny, co wskazuje, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9.

Substancje będące substratami transporterów

Badania in vitro wskazywały, że alpelisyb (i [lub] jego metabolit BZG791) ma potencjał do hamowania aktywności transporterów leków OAT3 oraz BCRP i P-gp w jelitach. Należy zachować ostrożność stosując alpelisyb w skojarzeniu z wrażliwymi substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ alpelisyb może zwiększać ekspozycję ustrojową na te substraty.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących oceny możliwych interakcji między alpelisybem a hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Piqray jest wskazany do stosowania u mężczyzn i kobiet po menopauzie. Nie należy stosować go u kobiet, które są w ciąży lub mogą być w ciąży albo karmić piersią (patrz punkt 4.1).

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę należy poinformować, że wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania wskazują na możliwość szkodliwego wpływu alpelisybu na rozwijający się płód.

W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne (patrz punkt 5.3).

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę, które przyjmują produkt leczniczy Piqray powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. metody podwójnej bariery mechanicznej) w trakcie leczenia i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia tym produktem.

Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, mogą być w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w trakcie przyjmowania produktu Piqray i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia.

Należy zapoznać się z treścią punktu 4.6 informacji dotyczącej przepisywania produktu leczniczego zawierającego fulwestrant.

Ciąża

Produkt leczniczy Piqray nie jest wskazany i nie powinien być stosowany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży (patrz punkt 4.1).

Brak danych dotyczących stosowania alpelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Piqray nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę należy sprawdzić, czy nie są w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy alpelisyb przenika do mleka kobiecego lub do mleka samic zwierząt.

Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią zalecane jest powstrzymanie się kobiety od karmienia piersią w czasie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Piqray.

Płodność

Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu alpelisybu na płodność. Na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i badań płodności u zwierząt uznano, że alpelisyb może zmniejszyć płodność u zdolnych do rozrodu osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

Piqray wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub nieostrego widzenia w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa stosowania opiera się na zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących od 376 pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Piqray w skojarzeniu z fulwestrantem w ramach badań III fazy kontrolowanych placebo i prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby CBYL719C2301 (N=284) i CBYL719C2303 (N=92).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (zgłaszanymi z częstością >20% w połączonej populacji pacjentów z mutacją i bez mutacji) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (77,4%), zwiększenie stężenia kreatyniny (68,9%), biegunka (57,7%), zmniejszenie liczby limfocytów (56,4%), wzrost aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (54,5%), wysypka (50,0%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (47,6%), nudności (46,3%), niedokrwistość (45,7%), zmęczenie (43,4%), zwiększenie aktywności lipazy (40,2%), zmniejszenie łaknienia (35,4%), zapalenie jamy ustnej (27,1%), zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu (26,9%), wymioty (26,9%), zmniejszenie masy ciała (25,0%), wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) (24,5%), hipokalcemia (23,7%), oraz zapalenie błon śluzowych (20,5%).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. (zgłaszanymi z częstością ≥2%) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (35,6%), wysypka (20,2%), wzrost aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (13,3%), zmniejszenie liczby limfocytów (8,8%), zwiększenie aktywności lipazy (6,6%), biegunka (6,1%), zmniejszenie masy ciała (5,9%), zmęczenie (5,3%), hipokaliemia (5,1%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (4,5%), niedokrwistość (4,0%), nadciśnienie tętnicze (4,0%) , zwiększenie stężenia kreatyniny (2,9%), zapalenie jamy ustnej (2,9%), nudności (2,4%), martwica kości szczęki (2,4%), zapalenie błon śluzowych (2,4%), i ostre uszkodzenie nerek (2,1%).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: hiperglikemia (5,6%), wysypka (5,1%), biegunka (2,7%) i zmęczenie (1,9%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych fazy III i po wprowadzeniu produktu do obrotu (Tabela 7) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, zaczynając od działań najcięższych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, poszczególne kategorie częstości podano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 7 Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych fazy III i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

Działanie niepożądane	Dowolny stopień (%)		Stopień 3. lub 4. (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia dróg moczowych¹	Często	35 (9,3)	2 (0,5)*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Bardzo często	172 (45,7)	15 (4,0)*
Zmniejszenie liczby limfocytów	Bardzo często	212 (56,4)	33 (8,8)
Zmniejszenie liczby płytek krwi	Bardzo często	53 (14,1)	3 (0,8)
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość²	Często	13 (3,5)	2 (0,5)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Podwyższenie stężenia glukozy w osoczu	Bardzo często	291 (77,4)	134 (35,6)
Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu	Bardzo często	101 (26,9)	1 (0,3)
Zmniejszenie łaknienia (apetytu)	Bardzo często	133 (35,4)	7 (1,9)*
Hipokaliemia	Bardzo często	48 (12,8)	19 (5,1)
Hipokalcemia³	Bardzo często	89 (23,7)	6 (1,6)
Obniżenie stężenia magnezu	Bardzo często	40 (10,6)	2 (0,5)*
Odwodnienie	Często	10 (2,7)	1 (0,3)*
Kwasica ketonowa⁴	Niezbyt często	3 (0,8)	3 (0,8)
Nieketonowy hiperglikemiczny zespół hipermolalny (ang. Hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS)#	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność	Często	28 (7,4)
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy⁵	Bardzo często	60 (16,0)	2 (0,5)*
Zaburzenie smaku⁶	Bardzo często	52 (13,8)	1 (0,3)*
Zaburzenia oka
Nieostre widzenie	Często	16 (4,3)	1 (0,3)*
Suchość oczu	Często	10 (2,7)
Zapalenie błony naczyniowej oka	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie tętnicze	Często	34 (9,0)	15 (4,0)
Obrzęk limfatyczny	Często	20 (5,3)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płuc⁷	Często	6 (1,6)	2 (0,5) *
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	217 (57,7)	23 (6,1)*
Nudności	Bardzo często	174 (46,3)	9 (2,4)*
Zapalenie jamy ustnej⁸	Bardzo często	102 (27,1)	11 (2,9)*
Wymioty	Bardzo często	101 (26,9)	2 (0,5)*
Ból brzucha	Bardzo często	63 (16,8)	5 (1,3)*
Niestrawność	Bardzo często	39 (10,4)	1 (0,3)
Ból zęba	Często	13 (3,5)	1 (0,3)*
Zapalenie dziąseł	Często	11 (2,9)	1 (0,3)*
Ból dziąseł	Często	12 (3,2)
Zapalenie kącików ust	Często	8 (2,1)
Zapalenie trzustki	Niezbyt często	1 (0,3)	1 (0,3)
Zapalenie okrężnicy#	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka⁹	Bardzo często	188 (50,0)	76 (20,2)*
Łysienie	Bardzo często	63 (16,8)
Świąd	Bardzo często	61 (16,2)	3 (0,8)*
Suchość skóry¹⁰	Bardzo często	56 (14,9)	1 (0,3)*
Rumień¹¹	Często	22 (5,9)	3 (0,8)*
Zapalenie skóry¹²	Często	12 (3,2)	2 (0,5)*
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa	Często	7 (1,9)
Rumień wielopostaciowy	Niezbyt często	3 (0,8)	2 (0,5)*
Zespół Stevensa-Johnsona	Niezbyt często	2 (0,5)	2 (0,5)*
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)#-	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy#	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Kurcze mięśni¹³	Często	26 (6,9)
Ból mięśni	Często	23 (6,1)	2 (0,5)*
Martwica kości szczęki¹⁴	Często	19 (5,1)	9 (2,4)*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Ostra niewydolność nerek	Często	22 (5,9)	8 (2,1)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie¹⁵	Bardzo często	163 (43,4)	20 (5,3)*
Zapalenie błon śluzowych	Bardzo często	77 (20,5)	9 (2,4)*
Obrzęki obwodowe	Bardzo często	56 (14,9)
Gorączka	Bardzo często	61 (16,2)	3 (0,8)
Suchość błon śluzowych¹⁶	Bardzo często	46 (12,2)	1 (0,3)
Obrzęk¹⁷	Często	23 (6,1)
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	Bardzo często	94 (25,0)	22 (5,9)*
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi	Bardzo często	259 (68,9)	11 (2,9)
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy	Bardzo często	205 (54,5)	50 (13,3)
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej	Bardzo często	179 (47,6)	17 (4,5)
Zwiększenie aktywności lipazy	Bardzo często	151 (40,2)	25 (6,6)
Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)	Bardzo często	92 (24,5)	3 (0,8)*
Zmniejszenie stężenia albuminy	Bardzo często	50 (13,3)	1 (0,3)*
Zwiększenie stężenia hemoglobiny glikowanej	Często	10 (2,7)
* Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych stopnia 4. # Działania niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pochodzą one ze zgłoszeń spontanicznych, dla których nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na produkt leczniczy. 1 Zakażenie dróg moczowych: w tym także jeden przypadek posocznicy moczopochodnej 2 Nadwrażliwość: w tym także alergiczne zapalenie skóry 3 Hipokalcemia: w tym także zmniejszenie stężenia wapnia skorygowanego 4 Kwasica ketonowa: w tym także cukrzycowa kwasica ketonowa (patrz punkt 4.4) 5 Ból głowy: w tym także dyskomfort dotyczący głowy 6 Zaburzenia smaku: w tym także utrata smaku, zmniejszone odczuwanie bodźców smakowych 7 Zapalenie płuc: w tym także choroba śródmiąższowa płuc 8 Zapalenie jamy ustnej: w tym także owrzodzenie aftowe i owrzodzenie jamy ustnej 9 Wysypka: w tym także wysypka grudkowo-plamista, wysypka plamkowa, wysypka uogólniona, wysypka grudkowa, swędząca wysypka 10 Suchość skóry: w tym także pęknięcia skóry, nadmierne rogowacenie skóry, skóra pergaminowata 11 Rumień: w tym także rumień uogólniony 12 Zapalenie skóry: w tym także trądzikopodobne zapalenie skóry 13 Kurcze mięśni: w tym także dyskomfort w obrębie mięśni 14 Martwica kości szczęki: w tym także martwica kości 15 Zmęczenie: w tym także osłabienie psychofizyczne (astenia) 16 Suchość błon śluzowych: w tym także suchość w jamie ustnej, suchość sromu i pochwy, suchość warg 17 Obrzęk: w tym także opuchlizna twarzy, obrzęk twarzy, obrzęk powiek

Opis wybranych działań niepożądanych

Hiperglikemia

W zbiorczym zestawie danych do oceny bezpieczeństwa w badaniach klinicznych III fazy hiperglikemię zgłoszono u 258 (68,6%) pacjentów; Zdarzenia stopnia 2. (FPG ≥160-250 mg/dl), 3. (FPG >250-500 mg/dl) i 4. (FPG >500 mg/dl) zgłoszono odpowiednio u 17,3%, 33,5% i 4,0% pacjentów.

Na podstawie wyjściowego stężenia glukozy w osoczu na czczo i wyjściowej wartości HbA1c uznano, że 51% pacjentów ma stan przedcukrzycowy (FPG >100-125 mg/dl [od 5,6 do 6,9 mmol/l] lub HbA1c 5,7-6,4%) a 4,8% pacjentów choruje na cukrzycę (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] lub HbA1c ≥6,5%). Łącznie u 76% pacjentów, u których w punkcie wyjścia stwierdzono stan przedcukrzycowy, wystąpiła hiperglikemia (dowolnego stopnia) w trakcie leczenia alpelisybem. W przypadku wszystkich pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. (FPG >160 mg/dl) mediana czasu, jaki upłynął do momentu jej wystąpienia po raz pierwszy, wyniosła 15 dni (przedział: od 5 dni do 1 458 dni) (na podstawie wyników badań laboratoryjnych). Mediana czasu utrzymywania się hiperglikemii stopnia ≥2. wynosiła 8 dni (95% CI: od 8 do 10 dni). U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. mediana czasu do wystąpienia poprawy (o przynajmniej jeden stopień względem pierwszego zdarzenia) wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do 10 dni). U 95,0% pacjentów, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray wartości FPG powróciły do stanu wyjściowego (prawidłowego).

Hiperglikemię leczono podając leki przeciwcukrzycowe, patrz punkt 4.4.

Wysypka

W zbiorczym zestawie danych do oceny bezpieczeństwa w badaniach klinicznych III fazy incydenty wysypki (w tym wysypki grudkowo-plamistej, plamkowej, uogólnionej, grudkowej i, swędzącej, zapalenia skóry i trądzikopodobnego zapalenia skóry, wysypki polekowej i wysypki narządów płciowych) zgłoszono u 195 (51,9%) pacjentów. Wysypka miała przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2.) i odpowiadała na leczenie, a w niektórych przypadkach wysypce towarzyszył świąd i suchość skóry. Wysypkę stopnia 2. i 3. zgłoszono odpowiednio u 13,0% i 20,7% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do wystąpienia wysypki po raz pierwszy wyniosła 12 dni (przedział: od 2 dni do 220 dni).

Wśród pacjentów, którzy otrzymali profilaktyczne leczenie przeciwwysypkowe, w tym leki przeciwhistaminowe wysypkę zgłaszano rzadziej niż w całej populacji; 28,9% w porównaniu z 51,9% w przypadku wysypki wszystkich stopni nasilenia, 14,1% w porównaniu z 20,7% dla stopnia 3. oraz 4,4% w porównaniu z 5,1% dla wysypki prowadzącej do definitywnego zakończenia stosowania produktu leczniczego Piqray. W związku z tym, można profilaktycznie zacząć podawać leki przeciwhistaminowe w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray.

Działanie gastrotoksyczne (nudności, biegunka, wymioty)

W zbiorczym zestawie danych do oceny bezpieczeństwa w badaniach klinicznych III fazy biegunkę, nudności i wymioty zgłoszono odpowiednio u 57,7%, 46,3% i 26,9% pacjentów (patrz Tabela 7).

Biegunkę stopnia 2. i 3. zgłoszono odpowiednio u 18,9% i 6,1% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia biegunki stopnia ≥2. wyniosła 49,5 dnia (przedział: od 1 dnia do 1 731 dni).

W trakcie leczenia produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkiej biegunki i jej następstw klinicznych, takich jak odwodnienie oraz ostre uszkodzenie nerek, które ustąpiły po odpowiedniej interwencji (patrz Tabela 4). U odpowiednio 40/197 (20,3%) i 135/217 (62,2%) pacjentów zastosowano leki przeciwwymiotne (np. ondansetron) i przeciwbiegunkowe (np. loperamid) w celu opanowania objawów.

Martwica kości szczęki

W zbiorczym zestawie danych do oceny bezpieczeństwa w badaniach klinicznych III fazy wystąpienie martwicy kości szczęki zgłoszono u 5,1% pacjentów (19/376) w grupie leczenia produktem Piqray stosowanym łącznie z fulwestrantem. Wszyscy pacjenci, u których wystąpiła martwica kości szczęki, stosowali wcześniej lub jednocześnie bisfosfoniany (np. kwas zoledronowy) lub inhibitory liganda receptora RANK (np. denozumab). Z tego względu, nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Piqray i bisfosfoniany lub inhibitory liganda receptora RANK.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W zbiorczym zestawie danych do oceny bezpieczeństwa w badaniach klinicznych III fazy u pacjentów w wieku ≥65 lat leczonych alpelisybem stosowanym łącznie z fulwestrantem częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.-4. była większa (44,6%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (32,4%), natomiast u pacjentów w wieku <75 lat hiperglikemię stopnia 3.-4. stwierdzono u 36,1% pacjentów w porównaniu z 47,8% pacjentów w wieku ≥75 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy

Działania niepożądane związane z przedawkowaniem były zgodne z profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Piqray i obejmowały hiperglikemię, nudności, osłabienie psychofizyczne (astenię) oraz wysypkę.

Postępowanie

We wszystkich przypadkach przedawkowania, w razie konieczności, należy zastosować ogólne leczenie objawowe i środki wspomagające. Nie jest znane antidotum dla produktu leczniczego Piqray.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K), kod ATC: L01EM03

Mechanizm działania

Alpelisyb jest swoistym α inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (ang. phosphatidylinositol3kinase, PI3Kα) klasy I. Mutacje typu „nabycia funkcji” (ang. gain-of-function, GOF) w genie kodującym katalityczną podjednostkę α PI3K (PIK3CA) prowadzą do aktywacji szlaku sygnałowego PI3Kα i AKT, transformacji komórkowej oraz powstawania zmian nowotworowych w modelach in vitro i in vivo.

W liniach komórkowych raka piersi alpelisyb hamował fosforylację substancji stanowiących cel PI3K na dalszych etapach szlaku, w tym AKT, i wykazywał aktywność w liniach komórkowych z mutacją PIK3CA.

In vivo, alpelisyb hamował szlak sygnałowy PI3K/AKT i ograniczał wzrost zmiany nowotworowej w modelach heteroprzeszczepów, w tym także w modelach raka piersi.

Wykazano, że zahamowanie PI3K przez alpelisyb powoduje zwiększenie transkrypcji receptora estrogenowego (ER) w komórkach raka piersi. Wykazano wzmocnienie działania przeciwnowotworowego alpelisybu stosowanego w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu z działaniem każdego z tych leków stosowanych indywidualnie w modelach heteroprzeszczepów wywodzących się z linii komórkowych ER-dodatniego raka piersi z mutacją PIK3CA.

Szlak sygnałowy PI3K/AKT odpowiada za homeostazę glukozy, a hiperglikemia jest przewidywaną reakcją niepożądaną wynikającą z zahamowania aktywności PI3K związaną z właściwym molekularnym celem działania inhibitora (ang. on-target).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie CBYL719C2301

Produkt leczniczy Piqray oceniano w kluczowym badaniu fazy III, czyli randomizowanym badaniu z grupą kontrolną placebo prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem alpelisybu podawanego w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z zaawansowanym (nawracającym lokoregionalnie lub rozsianym) rakiem piersi HR+, HER2-, u których stwierdzono progresję lub nawrót choroby w trakcie leczenia opartego na inhibitorze aromatazy(stosowanego w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 lub bez inhibitora CDK4/6) albo po jego zakończeniu.

Łącznie 572 pacjentów włączono do dwóch kohort - kohorty osób z rakiem piersi z mutacją PIK3CA i kohorty osób z rakiem piersi bez mutacji PIK3CA. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy leczenia alpelisybem podawanym w dawce 300 mg łącznie z fulwestrantem lub do grupy leczenia placebo podawanym łącznie z fulwestrantem. Randomizacji przypisano układ warstwowy na podstawie obecności przerzutów w płucach lub w wątrobie oraz wcześniejszego leczenia inhibitorem/inhibitorami CDK4/6.

W kohorcie z mutacją PIK3CA 169 pacjentów z jedną lub więcej mutacjami PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [tylko 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R lub H1047Y) randomizowano do leczenia skojarzonego alpelisybem i fulwestrantem, a 172 pacjentów randomizowano do leczenia skojarzonego placebo i fulwestrantem. W tej kohorcie u 170 (49,9%) pacjentów wykazano przerzuty w płucach/wątrobie, a 20 (5,9%) pacjentów stosowało wcześniej leczenie inhibitorem CDK4/6.

Mediana wieku pacjentów wyniosła 63 lata (przedział: od 25 do 92 lat). 44,9% pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat i ≤85 lat. Do badania włączono pacjentów rasy białej (66,3%), żółtej (21,7%) i czarnej lub Afroamerykanów (1,2%). W populacji badanej był jeden mężczyzna włączony do kohorty osób z mutacją PIK3CA, którego leczono alpelisybem i fulwestrantem. Odpowiednio u 66,0% i 33,4% pacjentów stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 i 1.

Łącznie u 97,7% pacjentów stosowano wcześniej terapię hormonalną. U 67,7% osób ostatnim rodzajem terapii stosowanej przed włączeniem do badania była terapia hormonalna. Lekami najczęściej stosowanymi w ramach terapii hormonalnej były letrozol i anastrozol. Ostatnim rodzajem terapii hormonalnej stosowanej przed włączeniem do badania była terapia systemowa u 47,8% osób i terapia adjuwantowa u 51,9% osób. Ogółem, u 85,6% pacjentów chorobę uznano za oporną na terapię hormonalną; oporność pierwotną (oporność de novo) stwierdzono u 13,2% pacjentów, a oporność wtórną (nawrót/ progresję po początkowej odpowiedzi) u 72,4% pacjentów.

Dane demograficzne oraz wyjściowe cechy charakterystyczne choroby, wyniki oceny wydolności w skali ECOG, masa guza i rodzaj stosowanego wcześniej leczenia przeciwnowotworowego były dobrze zrównoważone we wszystkich grupach leczenia.

W randomizowanej fazie leczenia podawano doustnie alpelisyb w dawce 300 mg lub placebo raz na dobę w sposób nieprzerwany. Fulwestrant w dawce 500 mg podawano domięśniowo w fazie leczenia w 1 i 15 dniu cyklu 1, a następnie w 1 dniu cyklu trwającego 28 dni (podanie ±3 dni).

Pacjentom nie wolno było zmieniać leczenia z placebo na alpelisyb w trakcie badania ani po stwierdzeniu progresji choroby.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) ustalony przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) w wersji 1.1 u pacjentów z mutacją PIK3CA. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) u pacjentów z mutacją PIK3CA.

Pozostałe drugorzędowe punkty końcowe to PFS u pacjentów bez mutacji PIK3CA oraz OS u pacjentów bez mutacji PIK3CA.

Pierwotna analiza skuteczności

Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w pierwotnej analizie PFS (data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.) wykazując statystycznie istotne wydłużenie PFS w ocenie badacza w kohorcie z mutacją PIK3CA u pacjentów otrzymujących alpelisyb łącznie z fulwestrantem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo łącznie z fulwestrantem z szacunkowym zmniejszeniem ryzyka progresji choroby lub zgonu o 35% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (patrz Tabela 8).

Tabela 8 Pierwotna analiza skuteczności w badaniu C2301 - podsumowanie wyników dotyczących skuteczności w oparciu o kryteria RECIST (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA). Data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.

	Piqray + fulwestrant (n=169)	Placebo + fulwestrant (n=172)
Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) (miesiące, 95% CI)
Ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza#
Kohorta osób z mutacją PIK3CA (N=341)	11,0 (7,5 do 14,5)	5,7 (3,7 do 7,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,65 (0,50 do 0,85)
Wartość pᵃ	0,00065
Ocena zaślepionej niezależnej komisji weryfikacyjnej*#
Kohorta osób z mutacją PIK3CA (N=173)	11,1 (7,3 do 16,8)	3,7 (2,1 do 5,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,48 (0,32 do 0,71)
Wartość p	Nie dotyczy
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; N = liczba pacjentów a Wartość p uzyskano w jednostronnym teście log-rank ze stratyfikacją. # Na podstawie kryteriów RECIST 1.1 * Według metody audytu w oparciu o 50% próbek

W kohorcie z mutacją PIK3CA w analizach PFS w podgrupach zgodnie z oceną badacza, dokonanych według czynników stratyfikacji randomizacji wykazano zasadniczo spójny efekt terapeutyczny na korzyść grupy leczonej alpelisybem, niezależnie od obecności lub braku przerzutów w płucach/wątrobie.

Wśród 20 pacjentów z wcześniejszym leczeniem inhibitorem CDK4/6 współczynnik ryzyka (HR) dla PFS wyniósł 0,48 (95% CI: 0,17; 1,36); mediana PFS wyniosła 1,8 miesiąca (95% CI: 1,7; 3,6) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem i 5,5 miesiąca (95% CI: 1,6; 16,8) w grupie otrzymującej alpelisyb z fulwestrantem.

Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. wyniki dotyczące PFS w podgrupie pacjentów z opornością na terapię hormonalną (HR=0,64; 95% CI: 0,49; 0,85, n=292) i pacjentów wrażliwych na terapię hormonalną (HR=0,87; 95% CI: 0,35; 2,17, n=39) przemawiały na korzyść leczenia skojarzonego alpelisybem z fulwestrantem. Liczba pacjentów z mutacją PIK3CA wrażliwych na terapię hormonalną była ograniczona (n=39) i należy zachować ostrożność przy interpretacji wyników.

Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. całkowity odsetek odpowiedzi u pacjentów ze zmianami możliwymi do zmierzenia w punkcie wyjściowym wyniósł 35,7% (95% CI: 27,4; 44,7) w grupie otrzymującej alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem i 16,2% (95% CI: 10,4; 23,5) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem.

W trakcie wykonywania ostatecznej analizy OS (data odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r.), przeprowadzono opisową analizę efektywności w zakresie PFS. Przy medianie czasu od randomizacji do daty odcięcia danych wynoszącej około 42 miesiące, wyniki PFS były zgodne z wynikami z uzyskanymi w pierwotnej analizie PFS. Oszacowano, że redukcja ryzyka progresji lub zgonu wyniosła 36% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (HR=0,64; 95% CI: 0,50; 0,81) (Rycina 1).

Rycina 1 Badanie C2301 - Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w ocenie badacza (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA): aktualizacja opisow0a z datą odcięcia danych 4 w dniu 23 kwietnia 2020 r.

Terminy ocenzurowania danych

Alpelisyb + fulw. (n/N = 124/169)

Placebo + fulw. (n/N = 149/172)

WspółcNzynnik ruyzykam = 0,64 ber of subjec 95% CI [0,50; 0,81]

Mediany Kaplana-Meiera (miesiące)

Alpelisyb + fulw.: 11,0

• fulw.: 5,7

Prawdopodobieństwo niewystąpienia (%)

Time ( M onths) Placebo 0 4

Alpelisib + Fulv 169 123

(miesiące)

osób pozostających w grupie ryzyka

Pᴸlⁱᶜaᶻᵇᵃ cebo + FuCzals v 172 89 Czas (miesiące)

Alpelisyb + fulw.

Placebo + fulw.

Ostateczna analiza czasu przeżycia całkowitego

W chwili przeprowadzania ostatecznej analizy OS badanie nie osiągnęło swojego najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego. W dniu odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r., łącznie zgłoszono

87 (51,5%) zgonów w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem I 94 (54,7%) zgony w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. HR wyniósł 0,86 (95% CI: 0,64; 1,15;

p=0,15, test jednostronny), a określona granica skuteczności O’Briena-Fleminga p≤0,0161 nie została przekroczona. Mediana OS wyniosła 39,3 miesiąca (95% CI: 34,1; 44,9) w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem i 31,4 miesiąca (95% CI: 26,8, 41,3) w grupie leczonej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (Rycina 2).

Logr ank p 0

Rycina 2 Analiza najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego w badaniu C2301 – wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA) 0 2 4 z datą odcięcia danych w dniu 23 kwietnia 2020 r.

Number of subjec

Terminy ocenzurowania danych

• fulw. (n/N = 87/169)

TimeAlpe(lisybM onths) 0 2 4 Placebo + fulw. (n/N = 94/172)

Współczynnik ryzyka = 0,86

95% CI [0,64; 1,15]

Mediany Kaplana-Meiera (miesiące)

APrawdopodobieństwo niewystąpienia zdar %)lpAPellapceelbisolybi + s fulw.:i 39b,3 + Fulv 169 162 159 + fulw.: 31,4

Wartość p w teście jednostronnym log-rank = 0,15

osób pozostających w grupie ryzyka (miesiące)

Czas (mPiesiąᴸcⁱeᶜl)ᶻᵇaᵃ cebo + FuCzaslv 172 164 155 Alpelisyb + fulw.

Placebo + fulw.

U pacjentów poddanych wcześniej leczeniu CDK4/6i (n=20), mediana OS w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem wyniosła 29,8 miesiąca (95% CI: 6,7; 38,2), w porównaniu do 12,9 miesiaca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (95%

CI: 2,5; 34,6) (HR=0,67; 95% CI: 0,21, 2,18).

Kohorta bez mutacji PIK3CA

U pacjentów, u których w tkance nowotworowej nie stwierdzono mutacji PIK3CA, nie odnotowano korzystnego wpływu na PFS.

Badanie CBYL719C2303

Produkt leczniczy Piqray oceniano także w randomizowanym, międzynarodowym badaniu III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną przyjmującą placebo, w którym alpelisyb stosowano w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po menopauzie i u mężczyzn z HR+,

HER2-(definiowanym na podstawie wyniku 0 lub 1+ w badaniu immunohistochemicznym [IHC], lub wyniku 2+ w badaniu IBH/z ujemnym wynikiem hybrydyzacji in situ [ISH-]) zaawansowanym rakiem piersi z mutacją PIK3CA, u których doszło do progresji lub nawrotu choroby podczas lub po leczeniu inhibitorem aromatazy (IA) w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6.

W chwili przeprowadzania pierwotnej analizy skuteczności (data odcięcia danych:15 października

2024 r.) łącznie 188 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej alpelisyb w dawce 300 mg w skojarzeniu z fulwestrantem lub do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. Randomizację poddano stratyfikacji ze względu na obecność przerzutów do płuc i (lub) wątroby oraz wcześniejsze leczenie inhibitorem (inhibitorami) CDK4/6 (leczenie adjuwantowe w porównaniu z leczeniem choroby z przerzutami).

Mediana wieku pacjentów wyniosła 62 lata (zakres: 32 do 84 lat). Ogółem 41,0% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszym. Większość pacjentów włączonych do badania była rasy białej (89,9%).

Populacja badania obejmowała dwóch mężczyzn leczonych placebo w skojarzeniu z fulwestrantem.

Łącznie u 60,1% i 38,3% pacjentów stan sprawności według ECOG wyniósł odpowiednio 0 i 1.

U wszystkich pacjentów występował zaawansowany rak piersi z mutacją PIK3CA i wcześniejszym leczeniem inhibitorem aromatazy i inhibitorem CDK4/6. Dziewięćdziesięciu trzech (98,9%) pacjentów otrzymało ostatnią wcześniejszą terapię inhibitorem CDK4/6 w ramach leczenia choroby z przerzutami, natomiast 1 (1,1%) pacjent otrzymał to leczenie w ramach terapii adjuwantowej. Najczęściej stosowanym inhibitorem aromatazy był letrozol, a rybocyklib i palbocyklib były najczęściej stosowanymi inhibitorami CDK4/6. Ostatnie leczenie hormonalne przed włączeniem do badania było stosowane z powodu przerzutów u 97,3% pacjentów, a u 9,6% pacjentów było ono stosowane w ramach leczenia adjuwantowego. Łącznie u 83,5% pacjentów występującą chorobę uznano za oporną na hormonoterapię; pierwotną oporność na hormonoterapię (oporność de novo) obserwowano u 6,9% pacjentów, a wtórną oporność na hormonoterapię (nawrót/progresja choroby po początkowej odpowiedzi na leczenie) - u 76,6% pacjentów. W przypadku leczenia choroby z przerzutami wcześniejszą chemioterapię otrzymało 12,8% i 18,1% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem i w grupie przyjmującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem.

Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby, stan sprawności według ECOG, łączna wielkość guza oraz wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe były dobrze wyważone pomiędzy grupami badania.

W fazie leczenia randomizowanego alpelisyb w dawce 300 mg lub placebo podawano doustnie raz na dobę w sposób ciągły. Fulwestrant w dawce 500 mg podawano domięśniowo w 1. i 15. dniu cyklu 1., a następnie w 1. dniu 28-dniowego cyklu w fazie leczenia.

Pacjentom wolno było zmienić leczenie z placebo na alpelisyb po potwierdzeniu progresji choroby przez niezależny komitet oceniający, nieznający przydziału do grup terapeutycznych (ang. Blinded Independent Review Committee, BIRC).

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było PFS oceniane według kryteriów RECIST w. 1.1, na podstawie oceny BIRC. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: OS, całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) i wskaźnik korzyści klinicznej (ang. clinical benefit rate, CBR), na podstawie ocen przeprowadzonych przez BIRC.

Pierwotna analiza skuteczności

Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w pierwotnej analizie PFS (data odcięcia danych: 15 października 2024 r.), wykazując statystycznie istotną poprawę PFS w ocenie BIRC u pacjentów otrzymujących alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (patrz Tabela 9 i Rycina 3).

Całkowity odsetek odpowiedzi u pacjentek z mierzalną chorobą w momencie rozpoczęcia badania wyniósł 24,7% (95% CI: 16,0; 35,3) w grupie otrzymującej alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem oraz 4,4% (95% CI: 1,2; 11,0) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (data odcięcia danych: 15 października 2024 r.).

Tabela 9 Pierwotna analiza skuteczności w badaniu C2303 - podsumowanie wyników dotyczących skuteczności w oparciu o kryteria RECIST (FAS) z datą odcięcia danych w dniu 15 października 2024 r.

Parametry skuteczności	Piqray + fulwestrant (n=94)	Placebo + fulwestrant (n=94)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
Przeżycie wolne od progresji chorobyᵃ
Zdarzenia (progresja lub zgon), n (%)	62 (66,0)	79 (84,0)
Progresje	56 (59,6)	70 (74,5)
Zgony	6 (6,4)	9 (9,6)
Mediana (miesiące) (95% CI)	7,4 (5,52; 9,10)	2,8 (1,94; 3,84)
Współczynnik ryzyka (95% CI)ᵇ	0,52 (0,37; 0,72)
Wartość pᶜ	<0,0001
CI = przedział ufności; n = liczba pacjentów a Na podstawie oceny BIRC b Model Coxa ze stratyfikacją z wykorzystaniem tych samych czynników stratyfikacji co w teście log-rank c Wartość p uzyskano na podstawie testu log-rank ze stratyfikacją przy ogólnym jednostronnym poziomie istotności 2,5%.

Rycina 3 Badanie C2303 – Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w ocenie BIRC (FAS) z datą odcięcia danych w dniu 15 października 2024 r.

Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw.

Placebo + fulw.

Prawdopodobieństwo niewystąpienia zdarzenia (%)

Time (months) Czas (miesiące)

Alpelisib + fulv. Liczba osób pozostających w grupie ryzyka

Czas

Placebo +(fmuilevs.iące)

Alpelisyb + fulw.

Placebo + fulw.

Test log-rank ze stratyfikacją i model Coxa ze stratyfikacją wykorzystujący warstwy według IRT definiowane na podstawie (i) obecności przerzutów do płuc i (lub) wątroby.

Ostateczna analiza OS

Ostateczną analizę OS przeprowadzono u 212 pacjentów (105 z grupy otrzymującej alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem i 107 z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem), w dniu odcięcia danych 26 maja 2025 r., przy czym w porównaniu z analizą pierwotną losowo przydzielono dodatkowych 24 pacjentów (11 do grupy otrzymującej alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem oraz 13 do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem) W chwili przeprowadzania ostatecznej analizy łącznie zgłoszono 34 (32,4%) zgony w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem i 50 (46,7%) zgonów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. HR wyniósł 0,64 (95% CI: 0,41; 0,99; nominalna wartość p=0,021, test jednostronny). Mediana OS wyniosła 29,5 miesiąca (95% CI: 20,17, NE) w grupie otrzymującej alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem i 23,8 miesiąca (95% CI: 17,28; 28,52) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (Rycina 4). Czterdziestu trzech pacjentów leczonych placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (40,2%) z progresją choroby potwierdzoną przez BIRC przeszło do grupy leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem.

Rycina 4 Badanie C2303 – Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS (FAS) z datą odcięcia danych w dniu 26 maja 2025 r.

Terminy ocenzurowania danych

Alpelisyb + fulw.

Placebo + fulw.

Prawdopodobieństwo niewystąpienia zdarzenia (%)

Czas (miesiące)

Liczba osób pozostających w grupie ryzyka

Czas (miesiące)

Alpelisyb + fulw.

Placebo + fulw.

Test log-rank ze stratyfikacją i model Coxa ze stratyfikacją wykorzystujący warstwy według IRT definiowane na podstawie (i) obecności przerzutów do płuc i (lub) wątroby.

Wcześniejsze stosowanie fulwestrantu w badaniu CBYL719X2101

Pacjenci, którzy wcześniej stosowali fulwestrant nie zostali włączeni do kluczowych badań.

W badaniu I fazy CBYL719X2101 39 pacjentów zgłaszało wcześniejsze stosowane fulwestrantu. Najlepszymi całkowitymi odpowiedziami na leczenie alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem u 21 pacjentów z mutacjami PIK3CA i chorobą mierzalną w chwili przystąpienia do badania była odpowiedź częściowa u 7 pacjentów, stabilizacja choroby u 11 pacjentów i progresja choroby u 2 pacjentów. Zatem skuteczność tego leczenia u pacjentów wcześniej leczonych fulwestrantem nie została ustalona z powodu ograniczonych danych w tamtym czasie (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego

Piqray we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę alpelisybu oceniano u pacjentów stosujących schemat dawkowania dawką doustną mieszczącą się w przedziale od 30 do 450 mg na dobę. Osoby zdrowe otrzymywały pojedyncze dawki doustne wynoszące od 300 do 400 mg. Farmakokinetyka była porównywalna u pacjentów z chorobami nowotworowymi i u zdrowych osób.

Wchłanianie

Po podaniu alpelisybu doustnie mediana czasu upływającego do chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tₘₐₓ) wahała się w przedziale od 2,0 do 4,0 godzin, niezależnie od podanej dawki, czasu lub schematu dawkowania. Na podstawie modelowania wchłaniania ustalono, że biodostępność jest bardzo duża (>99%) po posiłku, ale mniejsza na czczo (~68,7% w przypadku dawki 300 mg). Można oczekiwać, że w przypadku podawania alpelisybu codziennie stężenie osoczowe stanu stacjonarnego osiągnięte zostanie u większości pacjentów 3 dni po rozpoczęciu leczenia.

Wpływ pokarmu

Pokarm wpływa na wchłanianie alpelisybu. U zdrowych ochotników po podaniu doustnym pojedynczej dawki alpelisybu 300 mg spożycie wysokokalorycznego posiłku bogatego w tłuszcze (985 kalorii i 58,1 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUCinf o 73%, a wartości Cₘₐₓ o 84%, natomiast spożycie niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (334 kalorii i 8,7 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUCinf o 77%, a wartości Cₘₐₓ o 145% w porównaniu ze stanem na czczo. Nie stwierdzono istotnej różnicy między wysokokalorycznym posiłkiem bogatym w tłuszcze a niskokalorycznym posiłkiem o obniżonej zawartości tłuszczu pod względem wartości AUCinf, przy stosunku średnich geometrycznych wynoszącym 0,978 (CI: 0,876; 1,09), co wskazuje na to, że ani zawartość tłuszczu, ani całkowita podaż kalorii nie mają znaczącego wpływu na wchłanianie. Możliwą przyczyną wpływu pokarmu na wchłanianie jest zwiększenie rozpuszczalności w przewodzie pokarmowym przez żółć wydzielaną w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Dlatego produkt leczniczy Piqray należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze.

Dystrybucja

Alpelisyb w stopniu umiarkowanym wiąże się z białkami, przy czym wolna frakcja stanowi 10,8% niezależnie od stężenia. Alpelisyb rozkłada się równo między krwinki czerwone a osocze, przy czym średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi in vivo 1,03. Alpelisyb jest substratem ludzkich transporterów usuwających (ang. efflux transporters), dlatego należy spodziewać się, że nie przechodzi przez barierę krew-mózg. Szacuje się, że objętość dystrybucji alpelisybu w stanie stacjonarnym (Vss/F) wynosi 114 litrów (współczynnik zmienności międzyosobniczej CV% = 49%).

Metabolizm

W badaniach in vitro wykazano, że główny szlak metaboliczny polega na powstawaniu metabolitu BZG791 w wyniku chemicznej i enzymatycznej hydrolizy amidowej, a następnie hydroksylacji z udziałem CYP3A4. Alpelisyb jest hydrolizowany w ustroju w drodze rozkładu chemicznego i rozkładu enzymatycznego przez wykazujące wszędzie ekspresję wysokowydajne enzymy (esterazy, amidazy, cholinoesterazy) występujące nie tylko w wątrobie. Metabolity powstające przy udziale CYP3A4 i glukuronidy stanowią ~15% podanej dawki; metabolit BZG791 stanowi ~40-45% dawki. Reszta dawki alpelisybu, która została wykryta jako postać niezmieniona alpelisybu w moczu i kale, była wydalana jako alpelisyb lub nie została wchłonięta.

Eliminacja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej po spożyciu pokarmu wykazano, że klirens alpelisybu jest niewielki i wynosi 9,2 l/h (CV% 21%). Okres półtrwania określony w oparciu o dane z populacji niezależnie od wysokości dawki i czasu wynosił od 8 do 9 godzin w stanie równowagi stężenia w przypadku podawania dawki 300 mg raz na dobę.

W badaniu masy u ludzi po podaniu doustnym alpelisyb i jego metabolity wykryto głównie w kale (81,0%), jako alpelisyb lub zmetabolizowane do BZG791. Wydalanie z moczem ma mniejsze znaczenie (13,5%), a alpelisyb wydalany jest w postaci niezmienionej (2,0%). Po podaniu doustnym [14C]-alpelisybu w dawce pojedynczej, 94,5% całkowitej podanej dawki radioaktywnej odzyskano w ciągu 8 dni.

Liniowość lub nieliniowość

Wykazano, że po spożyciu posiłku farmakokinetyka ma charakter liniowy w odniesieniu do dawki i czasu w przedziale dawek od 30 do 450 mg. Po podaniu wielokrotnym ekspozycja na alpelisyb (AUC) w stanie stacjonarnym jest tylko nieznacznie większa niż po podaniu w dawce pojedynczej, przy czym średni współczynnik kumulacji wynosił od 1,3 do 1,5 w przypadku schematu dawkowania raz na dobę.

Interakcje metaboliczne

Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6

W badaniu interakcji międzylekowych, jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek alpelisybu 300 mg z pojedynczą dawką wrażliwych substratów CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP2B6 (bupropion) podawane w postaci zmieszanej, wykazały brak klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej. Dane dotyczące substratu CYP2B6 (bupropion) należy interpretować ostrożnie ze względu na małą wielkość próbki.

U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z wielokrotnymi dawkami 300 mg alpelisybu w stanie stacjonarnym zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUCinf i Cₘₐₓ w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny. Oznacza to, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9.

W badaniu interakcji międzylekowych z wrażliwym substratem CYP3A4 i P-gp, ewerolimusem, u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, AUC spadło o 11,2%. Nie należy spodziewać się wystąpienia klinicznie znaczącej zmiany na skutek interakcji międzylekowych z substratami CYP3A4.

Induktory CYP3A4

W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, potwierdzono, że istnieje klinicznie istotna interakcja farmakokinetyczna między alpelisybem a silnymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Interakcje oparte na transporterach

Na podstawie danych z badań in vitro nie można odrzucić hamowania przez alpelisyb [i (lub) jego metabolit BZG791] nerkowego transportera anionów organicznych OAT3 u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej.

Wykazano, że w warunkach in vitro alpelisyb wywiera jedynie słabe działanie hamujące wobec wykazujących wszędzie ekspresję transporterów usuwających (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), transporterów substancji rozpuszczonych u wejścia do wątroby (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) i transporterów substancji rozpuszczonych w nerkach (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Stężenie ogólnoustrojowe frakcji niezwiązanej w stanie stacjonarnym (lub stężenie u wejścia do wątroby), zarówno w przypadku dawki terapeutycznej, jak i maksymalnej dawki tolerowanej, jest istotnie niższe od ustalonej eksperymentalnie stałej inhibicji dla frakcji niezwiązanej lub IC₅₀, dlatego zahamowanie nie przekłada się na istotność kliniczną. Ze względu na duże stężenia alpelisybu w świetle jelita nie można całkowicie wykluczyć wpływu na P-gp i BCRP w jelicie.

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ wieku, masy ciała i płci

W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że wiek, masa ciała ani płeć nie wpływają w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na alpelisyb w stopniu wymagającym modyfikacji dawki produktu leczniczego Piqray.

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)

Nie określono farmakokinetyki produktu leczniczego Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze)

157 spośród 376 pacjentów otrzymujących produkt Piqray w skojarzeniu z fulwestrantem w badaniach fazy III było w wieku ≥65 lat, a 46 pacjentów było w wieku między 75 a 87 lat. Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących ekspozycji na Piqray między tymi pacjentami a osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).

Rasa/pochodzenie etniczne

W analizach farmakokinetyki populacyjnej i analizach farmakokinetyki z badania fazy I prowadzonego z udziałem pacjentów z Japonii z chorobami nowotworowymi wykazano, że pochodzenie etniczne nie wpływa w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na produkt leczniczy Piqray.

Parametry farmakokinetyczne określone w modelach niekompartmentowych po podaniu produktu leczniczego Piqray w dawce pojedynczej i w wielokrotnych dawkach dobowych u pacjentów z Japonii były bardzo podobne do parametrów obserwowanych w populacji osób rasy białej.

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 117 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr ≥90 ml/min), 108 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do <90 ml/min/1,73 m²)/ (CLcr od 60 do <90 ml/min) i 45 pacjentów z umiarkowaymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do <60 ml/min/1,73 m²), wykazano że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, że umiarkowani i ciężkie zaburzenia czynności wątroby mają nieistotny wpływ na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2). Średnia ekspozycja na alpelisyb zwiększyła się 1,26-krotnie u pacjentów z ciężkimi (GMR: 1,00 dla Cₘₐₓ; 1,26 dla AUCₗₐₛₜ/AUCinf) zaburzeniami czynności wątroby.

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 230 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i 41 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, a nie uwzględniono żadnych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, popartych dodatkowo wynikami ze specjalnego badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby wykazano, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu wielokrotnym

Większość obserwowanych działań alpelisybu miała związek z jego aktywnością farmakologiczną jako swoistego wobec p110α inhibitora szlaku PI3K, na przykład wpływ na homeostazę glukozy powodujący wystąpienie hiperglikemii oraz ryzyko wzrostu ciśnienia krwi. Głównymi narządami, których dotyczyły zdarzenia niepożądane, były: szpik kostny, tkanka limfatyczna, trzustka oraz niektóre narządy rozrodcze u obu płci. Działania na szpik kostny i tkankę limfatyczną były na ogół odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Wpływ na trzustkę i narządy rozrodcze nie był w pełni odwracalny, ale wykazano tendencję do odwracalności zmian. We wstępnych badaniach na szczurach wykryto dowody na zmiany zapalne skóry.

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego

Wykazano zahamowanie czynności kanałów hERG in vitro (IC₅₀ = 9,4 µM) przy stężeniach ~13-krotnie większych niż narażenie u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg/dobę. Nie obserwowano istotnego działania elektrofizjologicznego u psów.

Genotoksyczność/rakotwórczość

Wyniki standardowych badań genotoksyczności z alpelisybem przeprowadzonych w warunkach in vitro były ujemne. Alpelisyb nie miał działania genotoksycznego w badaniu toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki leku przeprowadzonym na szczurach, którego integralną częścią była analiza mikrojądrowa, przy poziomie ekspozycji na alpelisyb stanowiącym maksymalnie około 2-krotność szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg.

Alpelisyb nie był rakotwórczy w 2-letnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach przy codziennym podawaniu doustnym przez zgłębnik w dawkach do 4 mg/kg (około 0,2-krotność ekspozycji klinicznej u pacjentów po podaniu największej zalecanej dawki 300 mg na dobę w oparciu o AUC).

Toksyczny wpływ na rozród

W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne. U szczurów i królików w wyniku prenatalnej ekspozycji na alpelisyb obserwowano zwiększenie częstości występowania obumarcia zarodków przed i po zagnieżdżeniu, zmniejszenia masy ciała płodów oraz nieprawidłowych zmian płodów (powiększenie komory mózgu, zmniejszone kostnienie i wady wrodzone kośćca), począwszy od ekspozycji na poziomie niższym niż u ludzi w przypadku podawania największej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg, wskazując na ich potencjalne znaczenie kliniczne.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano zdarzenia niepożądane w narządach rozrodczych, takie jak zanik pochwy lub macicy i wahania cyklu rujowego u szczurów, zmniejszona masa gruczołu krokowego i jąder u szczurów i psów oraz zanik gruczołu krokowego u psów przy klinicznie istotnych dawkach ustalonych w oparciu o wartość AUC.

W badaniach płodności przeprowadzonych na samcach i samicach szczura obserwowano podobny wpływ na płodność. U samic przy poziomie ekspozycji na alpelisyb (AUC) stanowiącym około dwukrotność ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg obserwowano zwiększoną liczbę przed- i poimplantacyjnej utraty zarodków, która skutkowała zmniejszeniem liczby miejsc implantacji i żywych zarodków. U samców ekspozycja stanowiąca około dwukrotność szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg nie miała wpływu na płodność i zdolności rozrodcze, w tym liczbę plemników i ich ruchliwość. Jednak przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej lub mniejszej niż ekspozycja po podaniu zalecanej dawki 300 mg u ludzi, masa gruczołów dodatkowych (pęcherzyki nasienne, gruczoł krokowy) była zmniejszona, a w badaniu mikroskopowym korelowała z atrofią i (lub) zmniejszonym wydzielaniem, odpowiednio, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych.

Fototoksyczność

W teście fototoksyczności in vitro przeprowadzonym w linii komórkowej fibroblastów mysich Balb/c 3T3 nie stwierdzono znaczącego potencjału fototoksycznego alpelisybu.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Mannitol

Karboksymetyloskrobia sodowa

Hypromeloza

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Żelaza tlenek, czarny (E172)

Żelaza tlenek, czerwony (E172)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol

Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Bez specjalnych wymagań dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z PVC/PCTFE/Alu (polichlorku winylu/polichlorotrifluoroetylenu/aluminium) w formie blistra zgrzanego z pudełkiem tekturowym, zawierającego 14 tabletek powlekanych.

Piqray 50 mg i 200 mg tabletki powlekane

Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych (14 tabletek po 50 mg i 14 tabletek po 200 mg) lub 56 tabletek powlekanych (28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg).

Opakowania zbiorcze zawierające 168 tabletek powlekanych (3x 56, każde zawierające 28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg).

Piqray 150 mg tabletki powlekane

Opakowania zawierające 28 lub 56 tabletek powlekanych.

Opakowania zbiorcze zawierające 168 (3x 56) tabletek powlekanych.

Piqray 200 mg tabletki powlekane

Opakowania zawierające 14 lub 28 tabletek powlekanych.

Opakowania zbiorcze zawierające 84 (3x 28) tabletki powlekane.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1455/001-009

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 lipca 2020

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 7 lutego 2025