Pixuvri

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. nᵃ

Ciemnoniebieski liofilizowany proszek. a i

eⁿ

oˡ

z

Produkt Pixuvri jest wskazany do stosowania w mpoᵒnoterapii w leczeniu wielokrotnie nawracającego lub opornego na leczenie, agresywnego chłoniaka nieziarniczego z komórek B (ang. Non-Hodgkin Lymphoma, o NHL) u osób dorosłych. Nie udowodniono kgorzyści z leczenia piksantronem stosowanym w piątej lub dalszej linii chemioterapii u pacjentów z opornością na ostatnio stosowane leczenie.

nᵉ

aż

w Produkt Pixuvri powinien podawać lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków z przeciwnowotworowych przy zapewnionym dostępie do aparatury umożliwiającej regularne monitorowanie parametrów klinicznych, hematologicznych i biochemicznych w trakcie leczenia i po leczeniu (patrz punkt 6.6). bᵉ

y Dawkowanie

z c i Zalecana dawka wynosi 50 mg/m²pc. piksantronu w dniach 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu przez n maksymalnie 6 cyzkli.

Uwaga: c

e W UE zalecanla dawka odnosi się do substancji czynnej - zasady (piksantronu). Obliczenie indywidualnej dawki, którą należy podać pacjentowi należy wykonać na podstawie mocy roztworu po rekonstytucji kᵗ

zawierającego 5,8 mg/ml piksantronu oraz zalecanej dawki 50 mg/m²pc. W niektórych testach u i publikacjach zalecaną dawkę oparto na formie soli (dimaleinianu piksantronu).

d przed rozpoczęciem każdego cyklu dawkę można dostosować na podstawie najniższych wartości klinoicznych

Jpeardranmakeżterów hematologicznych lub maksymalnej toksyczności obserwowanych w trakcie poprzedzającego cyklu P

leczenia. Ilość produktu Pixuvri w miligramach, którą należy podać, ustala się na podstawie powierzchni ciała pacjenta. Wielkość powierzchni ciała pacjenta ustala się za pomocą standardowo stosowanych metod obliczania powierzchni ciała z wykorzystaniem masy ciała mierzonej w pierwszym dniu każdego cyklu.

Należy zachować ostrożność u otyłych pacjentów jako, że dane dotyczące dawkowania w oparciu o wielkość powierzchni ciała w tej grupie pacjentów są bardzo ograniczone.

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki

Dostosowanie dawki i czas podawania kolejnych dawek należy ustalać w oparciu o ocenę kliniczną w zależności od stopnia i czasu trwania supresji szpiku kostnego. W kolejnych cyklach leczenia można zazwyczaj stosować wcześniej podawaną dawkę, jeśli liczby krwinek białych i płytek krwi powróciły do poziomów możliwych do zaakceptowania. u oᵗ Jeśli w pierwszym dniu któregokolwiek cyklu bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrofil Count, ANC) wynosi < 1,0 x 10⁹/l lub liczba płytek krwi wynosi < 75 x 10⁹/l, zaleca się odroczenie leczenia doʳ momentu, kiedy ANC powróci do wielkości ≥ 1,0 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi do wielkości ≥ 75 x o 10ᵇ⁹/l.

W tabelach 1 i 2 przedstawiono wytyczne dotyczące dostosowania dawki w dniach 8. i 15. cykdluᵒ 28-dniowego. e

Tabela 1 ⁱ Modyfikacja dawki z powodu toksyczności hematologicznej w dniach 8. i 15.eⁿ dego cyklu każ
Stopień	Liczba płytek krwi	Bezwzględna liczba neutrofilów	z c Modyfikacja dawki z
1-2	DGN* – 50 x 10⁹/l	DGN – 1,0 x 10⁹ /l	uˢ Bez zmiany dawki i schematu dawkowania. ᵖ dᵒ
3	< 50 – 25 x 10⁹/l	< 1,0 – 0,5 x 10⁹/l	Odroczenie leczenia do momentu powrotu liczby płytek krwi ≥ 50 x 10⁹/l i ANC** ≥ 1,0 x 10⁹/l.
4	< 25 x 10⁹/l	< 0,5 x 10⁹/l	nᵃ Odroczenie leczenia do momentu powrotu liczby płytek krwi ≥ 50 x 10⁹/l i ANC** ≥ 1,0 x 10⁹/l.a Zmniejszenie dawki o 20%.ⁱ
* DGN: dolna granica normy eⁿ l ** ANC: ang. Absolute Neutrophil Count - bezwzględna liczba neutrofilów

wᵒ

Tabela 2 Modyfikacja leczenia z przyczyn innych niż toksyczność hematologicznaᶻ
pᵒ Toksyczność	Modyfikacja
Jakakolwiek toksyczność karowookswanaoekiem spdiotdo yczn l ść gᵒ 3. lub 4. stopnia inna niż e i inna niż nudności i wymioty n	Odroczenie leczenia do powrotu do stopnia 1. Zmniejszenie dawki o 20%.
ż Jakakolwiek kardiotoksyczność 3. ab 4. lu stopnia wg NYHA* lub utrzymuwcy sięją spadek LVEF** z e	Odroczenie leczenia i monitorowanie do czasu wyzdrowienia. W przypadku, gdy utrzymuje się spadek LVEF** ≥ 15% w stosunku do stanu wyjściowego należy rozważyć przerwanie leczenia.
* NYHA: ang. New York beart Association - Nowojorskie Towarzystwo Chorób Serca H ** LVEF: ang. Left Veyricular Ejection Function - frakcja wyrzutowa lewej komorynt z

c Szczególne grupy pacijentów

n Dzieci i młodzież

z Nie określono dcotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Pixuvri u dzieci i młodzieży w wieku poniżeej 18 lat. Dane nie są dostępne.

l t Pacjencik w podeszłym wieku

ma potrzeby specjalnego dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat).

dᵘ

ᴺⁱᵉo

czynności nerek

Zarburzenie

PNie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Pixuvri u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w osoczu przekraczającym ponad > 2-krotnie górną granicę normy byli wykluczeni z badań z randomizacją. Dlatego podczas stosowania produktu Pixuvri u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Pixuvri u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czyn3ności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym produkt Pixuvri należy stosować z ostrożnością. Nie zaleca się stosowania produktu Pixuvri u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wydzielniczej wątroby (patrz punkt 4.3).

Pacjenci w złym stanie ogólnym

Obecnie brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w złym stanie u ogólnym (ECOG >2). Podczas leczenia takich pacjentów należy zachować ostrożność. t o

Sposób podawania ʳ oᵇ

Produkt Pixuvri przeznaczony jest wyłącznie do stosowania dożylnego. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dokanałowego. dᵒ e Produkt Pixuvri jest przeznaczony do podawania w powolnym wlewie dożylnym (trwającyim co najmniej 60 n minut) za pomocą zestawu do infuzji wyposażonego w filtr, wyłącznie po rozpuszczeniu w 5 ml 0,9% roztworu e chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań i po dalszym rozcieńczeniu w 0,9% roztworzze chlorku sodu do wstrzykiwań do ostatecznej objętości 250 ml. c z s Instrukcje dotyczące rozpuszczania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem znajdują się w punkcie 6.6. pᵘ

dᵒ

a

• Nadwrażliwość na dimaleinian piksantronu lub na którąkolwiek sunbstancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; a i
• uodpornienie żywą szczepionką wirusową;
• głęboka supresja szpiku kostnego; eⁿ
• ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

oˡ

Przed każdym pierwszorazowym leczeniem produpktem Pixuvri należy przeprowadzić dokładną ocenę wyjściową liczby komórek krwi, stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, stężenia kreatyniny w surowicy i czynności serca określonej na podstawie wigelᵒkości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF).

konsᵉtnego.

Supresja szpiku kostnego

ż Może dojść do ciężkiej supresji szpiku U pacjentów leczonych produktem Pixuvri może dojść do a supresji szpiku kostnego (neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia i limfopenia) z neutropenią w jako dominującym objawem. Przy zalecanym dawkowaniu i schemacie podawania neutropenia jest zazwyczaj z przemijająca, osiąga najniższy poziom w dniach 15.-22. po podaniu leku w dniach 1., 8. i 15. i zazwyczaj ustępuje do 28. dnia cyklu.

bᵉ

y Konieczne jest uważne monitorowanie liczby komórek krwi, w tym leukocytów, krwinek czerwonych, płytek z krwi i bezwzględnej licczby neutrofilów. Można zastosować rekombinowane hematopoetyczne czynniki wzrostu i zgodnie z oficjalnymi wytycznymi lub wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO). n Należy rozważyćz konieczność dostosowania dawki (patrz punkt 4.2).

c e Kardiotoksyclzność

W trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem Pixuvri może dojść do zaburzeń czynności serca, kᵗ

takich jak spadek LVEF lub prowadząca do zgonu zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart

dᵘ

failoure, CHF).

Czrynna lub nieaktywna choroba sercowo-naczyniowa, wcześniejsze leczenie antracyklinami lub

P

antracenedionami, wcześniej lub jednocześnie stosowana radioterapia okolicy śródpiersia lub jednoczesne stosowanie innych kardiotoksycznych produktów leczniczych mogą zwiększać ryzyko toksycznego wpływu na serce. Kardiotoksyczność po produkcie Pixuvri może wystąpić niezależnie od tego, czy obecne są sercowe czynniki ryzyka.

U pacjentów z chorobą serca lub czynnikami ryzyka, takimi jak wyjściowa wielkość LVEF < 45% w badaniu za pomocą wielobramkowej angiografii radioizotopowej (MUGA), klinicznie istotne nieprawidłowości sercowo- naczyniowe [odpowiadające klasie 3. i 4. wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Chorób Serca (NYHA)], zawał mięśnia sercowego w okresie ostatnich 6 miesięcy, poważne zaburzenia rytmu serca, nie poddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze, niestabilna dławica piersiowa lub wcześniejsze leczenie doksorubicyną w dawce skumulowanej powyżej 450 mg/m²pc. lub jej równoważnikiem należy przeprowadzić dokładną analizę korzyści do ryzyka przed włączeniem leczenia produktem Pixuvri. u oᵗ Czynność serca należy monitorować przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia produktem Pixuvri. Jeśli r w trakcie leczenia stwierdzi się toksyczny wpływ na serce, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia produktem Pixuvri. oᵇ o Wtórny proces nowotworowy d

Rozwój procesów nowotworowych,takich jak wtórna ostra białaczka szpikowa (ang. acute myeloid leukaemia, e AML) lub zespół mielodysplastyczny (ang. myelodysplastic syndrome, MDS), jest dobrze opisanym ryzykiem n związanym z chemioterapią zawierającą antracykliny lub inne inhibitory topoizomerazy IIⁱ. Wtórne procesy e nowotworowe, w tym ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny, mogą wzystąpić podczas lub po zakończeniu leczenia produktem Pixuvri. c z s Zakażenie

Podczas badań klinicznych zgłaszano zakażenia, takie jak zapalenie płuc, zappaᵘlenie tkanki podskórnej, zapalenie oskrzeli i posocznica (patrz punkt 4.8). Zakażenia wiązały się z hospitalizacją, wstrząsem septycznym dᵒ

i zgonem. Bardziej podatni na zakażenia sa pacjenci z neutropenią, jednakże w badaniach klinicznych nie odnotowano zwiększonej częstości występowania atypowych, trudnych do wyleczenia zakażeń, takich jak ogólnoustrojowe zakażenia grzybicze lub zakażenia drobnoustrojamni ᵃ oportunistycznymi, takimi jak Pneumocystis jiroveci. a i n Produktu Pixuvri nie należy podawać pacjentom z trwającymei ciężkimi zakażeniami, u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia i u osób ze współistniejącymi schorzeniami, oˡ

które mogą dodatkowo zwiększać podatność na występowanie ciężkich zakażeń.

w z Zespół lizy guza o

Produkt Pixuvri może wywoływać hiperurykemięp w wyniku intensywnego katabolizmu puryn, który towarzyszy wywołanej przez lek szybkiej lizie komórek nowotworowych (zespół lizy guza) i może prowadzić o do rozwoju zaburzeń równowagi elektrolitowgej, co może być przyczyną uszkodzenia nerek. U pacjentów w wysokim ryzykiem wystąpienia lizy guzea o(zsfwoiręaknsózwona aktywność LDH, duża objętość guza, wysokie n wyjściowe stężenie kwasu moczowego lub f w osoczu) należy oznaczać stężenie kwasu moczowego, ż potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi po zakończeniu leczenia. Nawodnienie, alkalizacja moczu a i profilaktyka za pomocą allopurynolu lub innych środków w celu zapobiegania hiperurykemii mogą w zminimalizować możliwe powikłania zespołu lizy guza.

z Immunizacja

bᵉ

Uodpornianie stosowane w czasie leczenia produktem Pixuvri może być nieskuteczne. Z uwagi na y immunosupresję związaną z leczeniem produktem Pixuvri uodpornianie żywymi szczepionkami wirusowymi z jest przeciwwskazanec (patrz punkt 4.3).

i n Wynaczynienie z

W przypadku wcystąpienia wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć ponownie e przez inną żylłę. Właściwości nie wywołujące powstawania pęcherzy produktu Pixuvri sprawiają, że ryzyko wystąpienia reakcji miejscowej po wynaczynieniu jest minimalne.

kᵗ

u reakcjom nadwrażliwości na światło

d ryzyko nadwrażliwości na światło na podstawie danych z badań nieklinicznych in vitro oraz in vivo. Zapoobieganie

IZsgrtnłoiesjzeono jeden przypadek reakcji nadwrażliwości na światło w programie badań klinicznych, uznany za

P

niezbyt ciężki, który ustąpił bez następstw. Jako środek ostrożności należy poradzić pacjentom przestrzeganie zasad ochrony przed słońcem, takich jak noszenie odzieży chroniącej przed słońcem i stosowanie filtrów słonecznych. Ponieważ większość reakcji nadwrażliwości na światło wywołanych przez produkty lecznicze jest spowodowanych przez fale o długości w zakresie promieniowania UV-A, zaleca się stosowanie filtrów absorbujących promieniowanie UV-A.

Pacjenci stosujący dietę z ograniczeniem sodu

Po rozcieńczeniu produkt leczniczy zawiera około 1000 mg (43 mmol) sodu na dawkę. Należy to uwzględnić u pacjentów stosujących dietę z ograniczeniem sodu.

r

Badania dotyczące hamowania in vitro oᵇ W badaniach in vitro z najczęściej występującymi u ludzi izoenzymami układu cytochromu P450o (takimi jak CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) wykazano możliwe hamowanie typu mieszanegod CYP1A2 i CYP1C8, które może mieć znaczenie kliniczne. Nie obserwowano innych istotnych interakcji mających e znaczenie kliniczne z izoenzymami CYP cytochromu P450. i n e,

Teofilina: podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego z wąskim wskaźnzikiem terapeutycznym - teofiliny, która jest głównie metabolizowana przez CYP1A2, istnieje teoretyczne ryczyko że dojdzie do z podwyższenia stężenia tego substratu, co może prowadzić do toksycznego działania teofiliny. Należy uważnie s monitorować stężenie teofiliny w tygodniach następujących bezpośrednio po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia produktem Pixuvri. pᵘ ooretyczna d Warfaryna jest częściowo metabolizowana przez CYP1A2, zatem istnieje te obawa dotycząca jednoczesnego podawania tego produktu leczniczego i wpływu, jaki maoₐż,e z mwiłeaćsz zcazhaamowanie jego metabolizmu na jego zakładane działanie. Należy monitorować parametry krzepnnięci międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. international normalised raatio, INR) w dniach bezpośrednio i następujących po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia produktem Pixuvri.

ₒₗ

eⁿ

Amitryptylina, haloperydol, klozapina, ondansetron i propranol są metabolizowane przez CYP1A2, zatem oˡ

istnieje teoretyczna obawa, że jednoczesne stosowanie produktu Pixuvri może zwiększyć stężenie tych w produktów leczniczych we krwi.

z

Chociaż nie potwierdzono ryzyka hamowania CYpPᵒ2C8 przez piksantron, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania substancji, których metabolizm zachodzi głównie przez CYP2C8, takich jak repaglinid, rozyglitazon lub paklitaksel, np. pgoᵒprzez uważną obserwację występowania działań niepożądanych.

hamowanina ᵉᵗʸᶜʰ

W badaniach in vitro wykazano, że piksantron jest substratem białek transportowych P-gp/ BRCP i OCT1, zaś czynniki, które mają zdolność białek, zmniejszają wychwyt i wydalanie piksantronu przez ażstosowanymi wątrobę. Podczas jednoczesnego podawania piksantronu ze środkami hamującymi te transportery, takimi jak w cyklosporyna A lub takrolimus, często w chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, i leki z przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV (rytonawir, sakwinawir lub nelfinawir), należy dokładnie monitorować morfologię krwi be.

transportyłonowy

Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku stałego jednoczesnego podawania piksantronu z lekami zᵢₐ

pobudzającymi c b (efflux), takimi jak ryfampicyna, karbamazepina i glikokortykoidy, z uwagi na możliwość zwiększen wydalania piksantronu i w wyniku tego zmniejszenia ekspozycji ogólnoustrojowej. nⁱ

nza

e l Kobiety wt wieku rozrodczym

k Kobietom w wieku rozrodczym i ich partnerom należy zalecić zapobieganie ciąży.

ₑ

dᵘ

trakci leczenia i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia kobiety i mężczyźni muszą stosować ᵂ o skruteczne metody zapobiegania ciąży.

Piąża

C

Brak danych dotyczących stosowania piksantronu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt Pixuvri nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy produkt Pixuvri i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Podczas leczenia produktem Pixuvri należy przerwać karmienie piersią. u oᵗ Płodność

r Po wielokrotnym podawaniu produktu Pixuvri w małych dawkach rzędu 0,1 mg/kg mc./dobę, wykrytbo zależną od dawki atrofię jąder u psów. Wpływ ten nie został oceniony u ludzi. Tak samo ( jDakN wA) p,r sztyopsoadwkauni ienonych środków z ogólnej klasy środków uszkadzających kwas deoksyrybonukleinowy produktu Pixuvri może wiązać się z osłabieniem płodności. Ponieważ nie ustalono wpływu na płodnośćd - ᵒpacjentom płci męskiej, jako środek ostrożności, należy zalecić stosowanie metod zapobiegania ciąży (najlepiej e mechanicznych) w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, abi y zapewnić n odpowiednią dojrzałość nowego nasienia. Aby uniknąć ryzyka długotrwałej niepłodności, należy rozważyć e depozycję spermy w banku spermy. z c z 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn s

Nie wiadomo, czy produkt Pixuvri wywiera wpływ na zdolność prowadzeniap pᵘojazdów i obsługiwania maszyn.

dᵒ

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa nᵃᵤ

Najczęściej występującym działaniem toksycznym jest supresja sazpik kostnego, zwłaszcza w linii neutrofilów. i Chociaż częstość występowania ciężkiej supresji szpiku z następstwami klinicznymi jest stosunkowo mała, n pacjenci leczeni produktem Pixuvri byli uważnie monitoroweani za pomocą regularnych badań morfologii krwi, zwłaszcza w kierunku neutropenii. Częstość występowania cliężkich zakażeń była mała i nie obserwowano o zakażeń oportunistycznych związanych z osłabieniem odporności. Chociaż częstość występowania w kardiotoksyczności z objawami niewydolności serca była mniejsza od zakładanej podczas stosowania z pokrewnych produktów leczniczych, takich jak antracykliny, zaleca się monitorowanie LVEF za pomocą badania MUGA lub ECHO serca w celu oceny kaprdᵒóiwotoksyczności subklinicznej. Doświadczenie dotyczące stosowania piksantronu jest ograniczone do pacjent z LVEF ≥ 45%, dla większości chorych wartość tego o parametru była ≥ 50%. Doświadczenie dotycgzące podawania produktu Pixuvri u pacjentów z większego stopnia zaburzeniem czynności serca jest ograniczonᵢeₐ i takie leczenie można podjąć wyłącznie w kontekście badania nᵉ

klinicznego. Inne działania toksyczne, takie jak nudności, wymioty i biegunka były ogólnie niezbyt częste, czynność łagodne, odwracalne, możliwe do opanowan i przewidywane u pacjentów leczonych środkami aż cytotoksycznymi. Wpływ na wątroby i nerek był minimalny.

w niepożądanezzgłoszone

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

e Polekowe działania w związku ze stosowaniem produktu Pixuvri pochodzą b z końcowych danych wszystkich zakończonych badań obejmujących monoterapię (n=197). W tabeli 3 poniżej y wymieniono polekowe działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości z ;

występowania: bardzoc często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100), rzadko i (≥ 1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie n dostępnych danyczhᵢ)ₑ. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgocdn ze zmniejszającym się nasileniem.

e l t

uᵏ

oᵈ

Pʳ

Tabela 3 Polekowe działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem produktu Pixuvri w zakończonych badaniach dotyczących stosowania produktu Pixuvri w monoterapii zgodnie z częstością występowania u
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane oᵗ
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie z neutropenią, zakażenie układu ʳ oddechowego, zakażenie, posocznica oᵇ
	Niezbyt często	Zapalenie oskrzeli, drożdżyca, zapalenie tkanki podskórnej, półpasiec, zapalenie opon mózdᵒwo-go rdzeniowych, zakażenie paznokci, grzyeczebi zakażenie jamy ustnej, opryszczka jamy ustnej, ⁱ zapalenie płuc, zapalenie żołądka ieeⁿt wywołane j li przez Salmonella, wstrząs septycznyz
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często	c Progresja nowotworu z Wtórny proces nowotworowy (w tym ostra białaczka szpikowa i zespół mielodyuplastyczny)s ˢ
Zaburzenia krwi i układu chłonnego*	Bardzo często	Neutropenia, leukopenia, limfopenia, niedokrwistość, ᵖ trombocytopenia dᵒ
	Często	Neutropenia z gorączką, choroba krwi
	Niezbyt często	Niewydolność snpᵃku kostnego, eozynofiliaz i
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	a Nadwrażliwość na produkt leczniczy ⁱ
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Jadłowseęⁿ hipofosfatemiatr t,
	Niezbyt często	oˡ Hiperurykemia, hipokalcemia, hiponatremia w
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Lzk, bezseność, zaburzenia snuę
Zaburzenia układu nerwowego	Często	pᵒ aburzenia smaku, parestezje, ból głowy, senność Z
	Niezbyt częstoo	Zawroty głowy, letarg
Zaburzenia oka	Często eᵍ	Zapalenie spojówek
	n często	Suchość oka, zapalenie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika	Nieabżtz y Niezbyt często w	Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca* bᵉ y	z Często	Niewydolność lewej komory, choroba serca, zastoinowa niewydolność serca, blok odnogi pęczka Hisa, tachykardia
	Niezbyt często	Zaburzenia rytmu serca
z Zaburzenia naczynioiwec układun	Często	Bladość, zmiana zabarwienia żył, niedociśnienie
	Niezbyt często	Choroba żył
Zaburzenia zₖᵢ c oddechowegoe klat, piersiowej i śródpiersial	Często	Duszność, kaszel
	Niezbyt często	Wysięk w opłucnej, zapalenie płuc, wyciek z nosa
kᵗud żołądka i jelitZaborzeniaurP	Bardzo często	Nudności, wymioty
	Często	Zapalenie jamy ustnej, biegunka, zaparcie, ból brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność
	Niezbyt często	Zapalenie przełyku, parestezje w jamie ustnej, krwawienie z odbytu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Hiperbilirubinemia, hepatotoksyczność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej*	Bardzo często	Zmiana zabarwienia skóry, łysienie
	Często	Rumień, zmiany w obrębie paznokci, świąd
Tabela 3 Polekowe działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem produktu Pixuvri w zakończonych badaniach dotyczących stosowania produktu Pixuvri w monoterapii zgodnie z częstością występowania
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	u Działanie niepożądane oᵗ
	Niezbyt często	Nocne poty, wybroczyny, wysypka plamista, owrzodzenie skóry ʳ
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często	oᵇ Ból kości
	Niezbyt często	Bóle stawów, zapalenie stawów, bóle pleców, dᵒ osłabienie mięśni, mięśniowo-szkieletowe bóle w klatce piersiowej, sztywność mięśni sekieletowych,z bóle szyi, bóle kończyn ⁱ
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	eⁿ Przebarwienie moczu z
	Często	c Białkomocz, krwiomocz z
	Niezbyt często	Skąpomocz uˢ
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	Samoistna erekcja ᵖ dᵒ
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu odania	Bardzo często	Osłabienie ,
	Często	Zmęczenie, zapnenie błon śluzowych, gorączka, bólealᵃ w klatce piersiowej obrzęk a
	Niezbyt często	Dreszcze, uczucie zimna w miejscu wstrzyknięcia,i reakcja minjscowae e
Badania diagnostyczne	Często p	aktywności aminotransferazy oˡ zwiększenie aktywności aminotransferazy Zswwnozneanowej, zwiększenie aktywności fosfatazyalanęksw nie a pii agieij,ar z zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny o we krwi
	o Niezbyt częᵍtos nᵉ ż	Obecność bilirubiny w moczu, zwiększenie stężenia fosforu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie liczby neutrofilów, zmniejszenie masy ciała

• Polekowe działania niepożądane omówione poniżej

wᵃ

Opis wybranych działań niepożądanych

Toksyczne działania hematologiᶻczne i powikłania neutropenii bᵉ

Toksyczne działania hematologiczne były najczęściej obserwowanymi wpływami toksycznymi, ale były one zasadniczo łatwe do opanyowania za pomocą czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i transfuzji krwi w raziez potrzeby. Podczas gdy w badaniach z randomizacją neutropenia 3. – 4. stopnia c występowała częściej u osób otrzymujących produkt Pixuvri, w większości przypadków była ona niepowikłana, nⁱ

niekumulująca się i wiązała się z małym odsetkiem występowania neutropenii z gorączką lub zakażeń, żadna z nie prowadziła do zgonu. Istotne jest, że leczenie wspomagające za pomocą czynników wzrostu nie było rutynowo wymeaᶜgane, a transfuzje krwinek czerwonych i płytek krwi były niezbyt częste (patrz punkt 4.4).

l

Toksyczny ᵗ wpływ na serce

badanᵏiu PIX 301 u 13 pacjentów (19,1%) w grupie produktu Pixuvri doszło do zmniejszenia frakcji

ᵘ U 11 pacjentów leczonych produktem Pixuvri te zdarzenia były stopnia 1.- 2., a u 2 pacjentów - wᵂyrozᵈutowej.

stopnia 3. Zdarzenia te były przemijające i niezależne od dawki produktu Pixuvri.

PNʳiewydolność serca (w terminologii MedDRA określana jako niewydolność serca, ostra niewydolność serca i zastoinowa niewydolność serca) wystąpiła u 6 pacjentów (8,8%) leczonych produktem Pixuvri (u 2 pacjentów - w stopniu 1.- 2., u 1 pacjenta - w stopniu 3. i u 3 pacjentów, 2 przypadki uznano za niepowiązane - w stopniu 5.). U trzech pacjentów leczonych produktem Pixuvri (4,4%) wystąpiły: tachykardia, zaburzenia rytmu serca, tachykardia zatokowa, tachykardia nadkomorowa lub bradykardia. Większość pacjentów otrzymywała wcześniej doksorubicynę lub odpowiednik w dawce do 450 mg/m² pc.

Zaleca się przeprowadzenie wstępnej ceny za pomoc9ą badania MUGA lub ECHO serca, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonej kardiotoksyczności. U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak duża skumulowana ekspozycja na wcześniej podawane antracykliny lub wcześniej obecna istotna choroba serca, należy rozważyć powtarzanie badania MUGA lub ECHO serca w celu oceny frakcji wyrzutowej lewej komory (patrz punkt 4.4).

u Inne często występujące działania toksyczne

oᵗ Zmiana zabarwienia skóry i przebarwienie moczu są znanymi skutkami stosowania produktu Pixuvri r wywołanymi przez barwę związku (niebieska). Zmiana zabarwienia skóry z reguły ustępuje w ciągu kilku dni lub tygodni po tym jak dojdzie do eliminacji produktu leczniczego. oᵇ

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych dᵒ Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań e niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka sitosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane eⁿ

działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionezgo w załączniku V.

c z 4.9 Przedawkowanie

s

W programie badań klinicznych zgłoszono jeden przypadek przedawkowanpiaᵘ produktu Pixuvri, nie zgłoszono występujących jednocześnie działań niepożądanych.

dᵒ

W badaniach klinicznych dotyczących zwiększania dawki podawano pojedyncze dawki piksantronu sięgające 158 mg/m² bez obserwacji objawów toksycznych zależnych od dawnkiᵃ.

a W przypadku przedawkowania, zaleca się leczenie podtrzymujące.

ⁱ

eⁿ

l o 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

w z 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

pᵒ

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, antracykliny i ich pochodne.

Kod ATC: L01DB11 ᵒ

eᵍ

jestn

Mechanizm działania

Substancją czynną produktu Pixuvri piksantron, antracenedion o działaniu cytotoksycznym.

aż

w W przeciwieństwie do zarejestrowanych antracyklin (doksorubicyna i inne) i antracenedionów (mitoksantron), piksantron jest jedynie słabym inhibitorem topoizomerazy II. Ponadto w przeciwieństwie do antracyklin e i antracenedionów piksantron ᶻ alkiluje DNA tworząc trwałe związki addycyjne z DNA bbezpośrednio i prowadząc do przerwania podwójnej nici. Ponadto z powodu wbudowania heteroatomu azotu do pierścienia y i braku grup ketonowych piksantron ma mniejszy potencjał wytwarzania reaktywnych form tlenu wiążących z wą żelazo i tworzenia mectabolitów alkoholu, które uważa się za odpowiedzialne za działania kardiotoksyczne piorównaniu antracyklin. Z uwagi na s unikalną budowę, w modelach zwierzęcych piksantron wywierał minimalny wpływ n kardiotoksyczny z z doksorubicyną i mitoksantronem.

cʷ

e We wszechstlronnej retrospektywnej analizie PK/PD populacji z badań fazy 1 i badań dotyczących schematów leczenia sktojarzonego (faza 1/2) wykryto związek pomiędzy ekspozycją na produkt Pixuvri, a czasem przeżycia bez progresji choroby i neutropenią stopnia 2. - 3.

uᵏ

kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuoteᵈczność

Bwluerzpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Pixuvri podawanego w monoterapii oceniono

Pb

wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, z aktywnie leczoną grupą kontrolną u pacjentów z nawrotowym opornym na leczenie NHL, wcześniej leczonych co najmniej dwoma innymi lekami (PIX301). Do badania w drodze randomizacji (1:1) włączono 140 pacjentów, którym podawano produkt Pixuvri lub inny wybrany przez badacza chemioterapeutyk stosowany w monoterapii w grupie porównywanej. Cechy demograficzne i wyjściowe parametry choroby były równomiernie rozłożone w grupach leczenia i nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic. Ogólnie w badaniu: mediana wieku pacjentów wyniosła 59 lat, 61% stanowili mężczyźni, 64% osoby rasy kaukaskiej, 76% pacjentów na początku badania było w stadium III/IV choroby wg klasyfikacji Ann Arbor, u 74% chorych na początku badania międzynarodowy wskaźnik prognostyczny (ang. International Prognostic Index, IPI) wynosił ≥ 2 i 60% osób otrzymało wcześniej ≥ 3 inne rodzaje chemioterapii. Do badania podstawowego nie zostali włączeni pacjenci z chłoniakiem z komórek płaszcza. Do badania PIX 301 włączono pacjentów, którzy odpowiedzieli na wcześniej stosowane leczenie antracykliną [potwierdzona lub niepotwierdzona całkowita lub częściowa odpowiedź na leczenie (CR lub PR)]. u Dane dotyczące pacjentów wcześniej leczonych rytuksymabem są ograniczone (38 pacjentów w grupie oᵗ produktu Pixuvri i 39 pacjentów w grupie leku porównywanego).

ʳ Odpowiedź guza oceniał niezależny centralny zespół zgodnie z międzynarodowymi ustaleniami w coeᵇlu standaryzacji kryteriów odpowiedzi na leczenie w NHL. U pacjentów leczonych produktem Pixuvri wykazano istotnie większy odsetek całkowitej odpowiedzi na leczenie i niepotwierdzonej całkowitej odpdowᵒiedzi na leczenie (ang. complete response/ unconfirmed complete response, CR/CRu) i większy odsetek odpowiedzi e obiektywnej (ang. objective response rate, ORR) w porównaniu z grupą leku porównywaniego (patrz tabela 4). eⁿ

Tabela 4 z Podsumowanie odpowiedzi wg oceny przeprowadzonej przez niezależny zcspół (populacja ITT)e z
	Koniec leczenia			Koniec badanias
	Produkt Pixuvri (n=70)	Lek porównywany (n=70)	Wartość p	Produpᵘkt Pixuv₎ ir dᵒ (n=70 a	Lek porównywany (n=70)	Wartość p
CR/CRu	14 (20,0%)	4 (5,7%)	0,021 n	17 (24,3%)	5 (7,1%)	0,009
CR	8 (11,4%)	0 (0%)	a i eⁿ	11 (15,7%)	0 (0,0%)
CRu	6 (8,6%)	4 (5,7%)		6 (8,6%)	5 (7,1%)
ORR (CR, Cru i PR)	26 (37,1%)	10 (14,3%)	0oˡ03,0	28 (40,0%)	10 (14,3%)	0,001
W celu porównania odsetków w grupach produktu Pwuvri i porównywanego chemioterapeutykuix zastosowano dokładny test Fishera. oᶻ

p W grupie pacjentów leczonych produktem Pixuvri doszło do 40% poprawy czasu przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) w porównaniu z pacjentami leczonymi lekami porównywanymi gᵒ

z medianą czasu PFS dłuższą o 2,7 miesiąca (współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) = 0,60; p=0,005 logarytmiczny test rang) (patrz Rycina 1 poniżej).

nᵉ

Mediana całkowitego czasu przeżyciaa pżacjentów leczonych produktem Pixuvri była o 2,6 miesiąca dłuższa w porównaniu z pacjentami leczonwymi lekiem porównywanym (HR=0,79, p=0,25 logarytmiczny test rang) (patrz Rycina 2 poniżej).

eᶻ Rycina 1

PIX301b Czas przeżycia bez progresji choroby - koniec badania y

kᵗ u	z c Piksantron Lek porównywany nⁱ z życia bez c N=70 N=70 e l Zdarzenie (progresja 58 (83%) 64 (91%) choroby lub zgon) Mediana PFS 5,3 (2,3, 6,2) 2,6 (1,9, 3,5) (miesiące) wartość p w logarytmicznym teście rang = 0,005 HR = 0,60 (95% CI 0,42, 0,86) Prawdopodobieństwo cza progresji choro Piksantron Leki porównywane Czas od momentu randomizacji (miesiące)

oᵈ

r P

Rycina 2

PIX 301 Całkowity czas przeżycia – koniec badania

Piksantron Lek u porównywany t o N=70 N=70 r

Zdarzenie (zgon) 47 (67%) 52 (74%) oᵇ Mediana OS (95% CI) 10,2 (6,4, 15,7) 7,6 (5,4, 9,3) wartość p w logarytmicznym teście rang = 0,251 dᵒ

Prawdopodobieństwo całkowitego czasu przeżycia HR = 0,79 (95% CI 0,53, 1,18) e Piksantron

nⁱ

e z Leki porównywane

c z

uˢ

ᵖ Czas od momentu randomizacji (miesiąc dᵒᵉ⁾

nᵃ

Wyniki u pacjentów wcześniej leczonych rytuksymabem nadal wskazywały na większą korzyść a leczenia produktem Pixuvri niż lekiem porównywa pnoyrómw pnoadni wuzględem ogólnego odsetka odpowiedzi na nⁱ

leczenie (31,6% w przypadku produktu Pixuvri w z 17,9% w przypadku leku e porównywanego) i mediany czasu bez progresji chorobyp (ol3r,ó3w mniyewsiaąnceag wo) p. rzypadku produktu o Pixuvri w porównaniu z 2,5 miesiąca w przypadku leku Jednakże nie ustalono chorychw korzyści ze stosowania produktu Pixuvri w piątej lub dalszej linii chemioterapii u pacjentów opornych na ostatnio stosowane leczenie i w tej grupie ᶻ dane są bardzo ograniczone.

pᵒ

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowigązᵒek dołączania wyników badań produktu leczniczego

Pixuvri we wszystkich podgrupach populacji dzieci w leczeniuNHL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). nᵉ

5.2 Farmakokinetyka

wᵃ

Wchłanianie z

Po podaniu dożylnym stężenie piksantronu w osoczu osiągnęło maksimum pod koniec wlewu bᵉ

i następnie obniżało się w sposób wielowykładniczy. Farmakokinetyka produktu Pixuvri była niezależna y od dawki w zakresie dawek od 3 mg/m²pc. do 105 mg/m²pc. i nie obserwowano istotnych różnic z ᵢᵤ

podczas podawania produktu leczniczego w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami. Średnie c ekspozycje po podawan w monoterapii wynosiły:

nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Dawka produktu Liczba pacjentów AUC (0-24 godz.)

Pixuvri (ng.godz./ml) (mg/m²pc.)

u 33 3 982 ± 115 oᵗ r

49 6 1727 ± 474 oᵇ

88 2 3811 dᵒ

e Z analizy danych farmakokinetycznych populacji dla docelowej zarejestrowanej dawki 50i mg/m²pc. piksantronu mediana ekspozycji w czasie 28-dniowego cyklu wyniosła 6320 ng.godz./ml (90% CI, eⁿ 5990-6800 ng.godz./ml), dla 3 dawek podanych w cyklu 4 tygodniowym.

z c Dystrybucja wiążezsię

Produkt Pixuvri ma dużą objętość dystrybucji równą 25,8 l i w około 50% z białkami osocza. uˢ

Metabolizm oᵖ

Głównymi produktami biotransformacji piksantronu są acetylowane medtabolity. Jednakże in vitro konwersja piksantronu do acetylowanych metabolitów przez NAT1 lub NAT2 była bardzo ograniczona. W moczu u ludzi związek był głównie wydalany w pnosᵃtaci niezmienionej i wykryto bardzo małe ilości metabolitów acetylowanych fazy 1 i fazy 2. Zatem nie wydaje się, by metabolizm a stanowił ważną drogę eliminacji piksantronu. Acetylowane meitabolity były farmakologicznie nieaktywne i metabolicznie stabilne.

eⁿ

oˡ

Eliminacja

mniewj iż

Całkowity klirens piksantronu z osocza jest umiarkowany do wysokiego i wynosi 72,7 l/godz., wydalanie nerkowe związku jest małe i stanowi n 10% podanej dawki w czasie 0-24 godzin.

o Okres półtrwania wynosił od 14,5 godzin do 44,p8 ᵍᵒᶻᵈᶻⁱⁿ - średnio 23,3 ± 8,0 (n=14, CV=34%);

mediana - 21,2 godziny. Z powodu ograniczonego wkładu klirensu nerkowego, klirens z osocza jest o głównie pozanerkowy. Produkt Pixuvri może być metabolizowany w wątrobie i (lub) wydalany g z żółcią. Ponieważ metabolizm wydaje sieę być ograniczony, wydalanie z żółcią niezmienionego piksantronu może być główną drogą elinminacji. Klirens wątrobowy odpowiada w przybliżeniu przepływowi osocza przez wątrobę, co wskazuje na duży stopień wydalania przez wątrobę i zatem aż skuteczną eliminację macierzystej substancji czynnej. Możliwe jest, że pobór piksantronu przez w wątrobę jest pobudzany przez aktywne transportery OTC1, a wydalanie z żółcią przez P-gp i BCRP.

z przeze

In vitro piksantron miał tylko niewielką zdolność lub był pozbawiony zdolności hamowania b mechanizmu transportu P-gp, BCRP i BSEP.

y z Piksantron hamował pobudzany przez OTC1 transport metforminy in vitro, ale in vivo w stężeniach c istotnych klinicznieiⁿⁱᵉ należy spodziewać się wpływu hamującego OTC1.

n z In vitro piksanctrᵒⁿ był słabym inhibitorem transporterów poboru OATP1B1 i OATP1B3.

e l Liniowość lub nieliniowość

t Udowodniono, że farmakokinetyka piksantronu jest liniowa w szerokim zakresie dawek od 3 mg/m²pc. 10u5 ᵏᵐᵍ/ᵐ2 pc.

ᵈOᵒobsᵈerwowano

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Pʳ związek pomiędzy ekspozycją osoczową na piksantron, a liczbą neutrofilów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po pojedynczym podaniu dożylnym produktu Pixuvri w dawkach 29 mg/kg mc. i 38 mg/kg mc. obserwowano natychmiastowe zgony u myszy (114 mg/m²pc., LD10). Obserwowano zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych, i zmiany w szpiku kostnym, śledzionie, nerkach i jądrach. u Podobne zmiany zgłaszano u szczurów i u psów po dawkach 116 mg/m²pc. U psów bezpośrednio po oᵗ leczeniu obserwowano tachykardię i zmiany w zapisie elektrokardiograficznym (EKG). r oᵇ W badaniach ze stosowaniem dawek wielokrotnych u myszy, szczurów i psów obserwowano głównie toksyczny wpływ na szpik, nerki (z wyjątkiem psów) i uszkodzenie jąder.

dᵒ

U psów produkt Pixuvri podawany w dawkach od 0,5 do 0,9 mg/kg mc. przez 6 cyklów niee i wywoływał zgonów ani poważnych objawów klinicznych, takich jak zmiany w zapisien EKG i masie ciała. Osobniki płci męskiej były bardziej wrażliwe na wpływy leczenia, takie jak: redeukcja liczby z krwinek białych i płytek krwi (odwracalna) i deplecja tkanki limfatycznej (śledziona i grasica) oraz c wyraźna toksyczność na narządy rozrodcze, które to wpływy są przewidywane wz przypadku leków cytotoksycznych. Z wyjątkiem przemijającego wzrostu ekspozycji u osobnikóws pₑłci żeńskiej po żeńskiej.

trzecim cyklu, nie obserwowano znaczących różnic w farmakokinetyce. Jednakż u osobników płci pᵘ

męskiej ekspozycja była nieznacznie większa niż u osobników płci dᵒ

U psów leczenie nie miało wpływu na serce - nie obserwowano zmian w zapisie EKG w różnych punktach czasowych leczenia, ani nie wykryto zmian w sercu w ocenie ogólnej i histopatologicznej.

nᵃ

Podobnie nie wykryto zmian w odniesieniu do czynności i cech histologicznych nerek w badaniach a 4-tygodniowych i 26-tygodniowych.

i

Oceniono potencjał kardiotoksyczny produktu Pixuvri w poerⁿównaniu z równoważnymi dawkami doksorubicynyny i mitoksantronu u myszy wcześniej nieoleˡczonych i u myszy wcześniej leczonych doksorubicyną. Dimaleinian piksantronu podawany ww dawkach do 27 mg/kg mc. dwa razy w tygodniu przez 4 tygodnie nie wywołał żadnego wpływu kardziotoksycznego, podczas gdy mitoksantron, o zgodnie z założeniem, był kardiotoksyczny we wszystkich badanych dawkach (0,6, 1,6 p i 1,5 mg/kg mc.). Produkt Pixuvri wywoływał niewielkiego stopnia nefropatię. Potwierdzono również minimalną kardiotoksyczność produktu Pixuvori stosowanego w powtarzanych cyklach leczenia, w tych samych dawkach.

eᵍ

n W badaniach dotyczących genotoksyczności potwierdzono możliwość wpływów klastogennych w komórkach ssaków in vitro i in viavoż. Produkt Pixuvri wywoływał mutacje w teście Amesa, zwiększał liczbę aberracji chromowsomalnych w limfocytach ludzkich i zwiększał częstość występowania mikrojąderek in vivo.

z e Produkt Pixuvri wywoływabł toksyczny wpływ na matkę i płód u szczurów i królików nawet w małych dawkach rzędu 1,8 mg/kyg mc. podawanych w 9-11 dniach ciąży; większe dawki prowadziły do poronień i całkowitej rzesorpcji zarodków. Toksyczny wpływ na zarodek objawiał się zmniejszeniem cń średniej masy płodu, wadami płodu i niepełnym lub opóźnionym kostnieniem płodowym. Nie i przeprowadzono bnada długoterminowych w celu ustalenia potencjału rakotwórczego produktu z Pixuvri. Nie przeprowadzono badania dotyczącego tolerancji miejscowej.

c e l Wykazano wpływ fototoksyczny produktu Pixuvri na komórki 3T3 in vitro.

ch

kᵗ

baduania na jednostkach tworzących kolonie u myszy wykazano podobny toksyczny wpływ na ᵂ ᵏᵒˢᵗⁿʸ produktu Pixuvri i mitoksantronu podawanych w dawkach LD10 (dimaleinian pˢᶻiokᵖsⁱᵈᵏantronu w dawce 38 mg/kg mc. i mitoksantron w dawce 6,1 mg/kg mc.).

Pʳ

6.1 Substancje pomocnicze

Chlorek sodu

Laktoza jednowodna

Wodorotlenek sodu (w celu dostosowania pH)

Kwas chlorowodorowy (w celu dostosowania pH)

6.3 Okres ważności

dᵒ Nieotwarta fiolka e

5 lat nⁱ e z Sporządzony i rozcieńczony roztwór

c Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny po przygotowaniu wz temperaturze pokojowej (15°C - 25°C), przy ekspozycji na światło dzienne, w standardowych polietylenowych uˢ

workach infuzyjnych.

prozeᵖd

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć bezpośrednio po przygotowaniu. Jeśli d produkt nie zostanie zużyty od razu za czas i warunki przechowywania zastosowaniem odpowiada użytkownik. Produktu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze nᵃ

2°C - 8°C, jeśli rekonstytucji i rozcieńczenia nie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych a warunkach aseptycznych.

nⁱ

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2°C - 8°Cw).ᵒ opakowaniuz

Fiolkę przechowywać w zewnętrznym tekturowym w celu ochrony przed światłem.

pᵒ

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

gᵒ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

nᵉ

wieczkiem, zawierająca

Fiolka ze szkła typu I z szarym korkaieżm z gumy butylowej z uszczelką aluminiową i czerwonym plastikowym w 50 mg dimaleinianu piksantronu w ilości równoważnej 29 mg piksantronu.

Wielkość opakowania - 1 fiolkᶻa.

bᵉ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

chlorkzu sodu

Z zachowaniem warunków aseptyki należy rozpuścić zawartość każdej fiolki z 29 mg w 5 ml 0,9% c roztworu e (9 mg/ml) do wstrzykiwań. Liofilizowany proszek powinien się całkowicie l rozpuścić w ciągu 60 sekund przy wstrząsaniu. Prowadzi to do uzyskania ciemnoniebieskiego t roztworu piksantronu o stężeniu 5,8 mg/ml.

k u Z zadchowaniem warunków aseptyki należy pobrać objętość potrzebną do uzyskania należnej dawki (na poodstawie stężenia 5,8 mg/ml) i przenieść ją do worka infuzyjnego zawierającego 250 ml 0,9% r roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań. Końcowe stężenie piksantronu w worku

P

infuzyjnym nie powinno przekraczać 580 mikrogramów/ml na podstawie wkładu sporządzonego koncentratu produktu leczniczego. Nie ustalono zgodności z innymi rozcieńczalnikami. Po przeniesieniu należy dokładnie wymieszać zawartość worka infuzyjnego. Mieszanina powinna mieć wygląd przejrzystego ciemnoniebieskiego roztworu.

Rozcieńczony roztwór produktu Pixuvri należy podawać używając zestawu do infuzji wyposażonego w filtr polieterosulfonowy o średnicy porów 0,2 µm.

Produkt Pixuvri jest środkiem cytotoksycznym. Należy unikać kontaktu z oczami i skórą. Podczas przygotowania produktu Pixuvri i w czasie zabiegów odkażających należy używać rękawic, masek i okularów ochronnych. u oᵗ Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

ʳ Produkt Pixuvri jest przeznaczony do jednorazowego zastosowania. Wszelkie niewykorzystane resztki oᵇ produktu lub jego odpady, w tym materiały stosowane do rekonstytucji, rozcieńczania i podawania należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi środków cytotoksycznych.

dᵒ

e 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA ⁱ DOPUSZCZENIE DO OBROTU eⁿ z c Les Laboratoires Servier z

50, rue Carnot

uˢ

92284 Suresnes cedex

Francja

ᵖ dᵒ

8. Numer pozwolenia

a EU/1/12/764/001

ⁱ

eⁿ

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLEwNᴵᴬ z ca

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 maja 2012 r.

pᵒ

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 06 czerw 2019 r.

o g PRODUKTU

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

aż

Szczegółowe informacje o tym prwodukcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków pod adresem http://www.ema.europa.eu

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS II

ⁱ

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIAeLⁿNY ZA ZWOLNIENIE SERII oˡ

B. WARUNKI LUB OGRANICwZENIA DOTYCZĄCE

ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

oᶻ

DOp

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA OBROTU

gᵒ

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

BEZPIECZNEnGᵉO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA ż PRODUKTU LECZNICZEGO

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

Les Laboratoires Servier Industrie u t 905 route de Saran o

45520 Gidy r

Francja

oᵇ

dᵒ B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA

I STOSOWANIA e i

Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I: e Chⁿarakterystyka z Produktu Leczniczego, punkt 4.2).

c POZWOLENIAz

s C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE NA pᵘ

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Periodic

dᵒ

• Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. safety update reports, PSURs) nᵃ a Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpiecziecńhstwie stosowania tego produktu leczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjny (wykaz EURD), o którym mowa eⁿ

w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnyclh aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronie internetowej dotyczącej leków.

wᵒ

z LECZNICZEGO

D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO pᵒ

STOSOWANIA PRODUKTU

o g

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP) nᵉ

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad aż bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 w dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

z Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

bᵉ

• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;
• w razie zmianyy systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych z informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku c uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu nⁱ leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ