Polivy

Polivy 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 30 mg polatuzumabu wedotyny.

Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg polatuzumabu wedotyny.

Polivy 140 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 140 mg polatuzumabu wedotyny.

Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg polatuzumabu wedotyny.

Polatuzumab wedotyny jest koniugatem przeciwciało-lek, składającym się ze środka antymitotycznego monometyloaurystatyny E (MMAE), skoniugowanej kowalencyjnie z przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD79b [rekombinowana humanizowana immunoglobulina G1 (IgG1), wytwarzana w komórkach jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA].

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka produktu leczniczego Polivy 30 mg zawiera 1,8 mg polisorbatu 20.

Każda fiolka produktu leczniczego Polivy 140 mg zawiera 8,4 mg polisorbatu 20.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Biała do szarawobiałej, liofilizowana masa.

Produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CHP) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), którzy nie byli poddani wcześniejszej terapii.

Produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym/opornym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Polivy musi być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z chorobami nowotworowymi.

Dawkowanie

Chłoniak rozlany z dużych komórek B

Pacjenci nie poddani wcześniejszej terapii

Zalecana dawka produktu leczniczego Polivy to 1,8 mg/kg mc., podawana w infuzji dożylnej co 21 dni w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CHP) przez 6 cykli. Produkt leczniczy Polivy, rytuksymab, cyklofosfamid i doksorubicyna mogą być podawane w dowolnej kolejności w 1. dniu każdego cyklu po podaniu prednizonu. Prednizon jest podawany w dniach 1.-5. każdego cyklu. Cykle 7 i 8 polegają na podaniu rytuksymabu jako jedynego leku.

Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych (ChPL) podawanych w skojarzeniu z produktem leczniczym Polivy pacjentom z DLBCL nie poddanym wcześniejszej terapii.

Pacjenci z chorobą nawrotową lub oporną

Zalecana dawka produktu leczniczego Polivy to 1,8 mg/kg mc., podawana w infuzji dożylnej co 21 dni w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem przez 6 cykli. Produkt leczniczy Polivy, bendamustyna i rytuksymab mogą być podawane w dowolnej kolejności w 1. dniu każdego cyklu. W leczeniu skojarzonym z produktem leczniczym Polivy zalecana dawka bendamustyny wynosi 90 mg/m² pc./dobę w 1. i 2. dniu każdego cyklu, a zalecana dawka rytuksymabu wynosi 375 mg/m² pc. w 1. dniu każdego cyklu. W związku z ograniczonym doświadczeniem klinicznym, u pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w dawce 1,8 mg/kg masy ciała (mc.), którzy otrzymali go w dawce całkowitej > 240 mg, zaleca się, aby nie przekraczać dawki 240 mg na cykl.

Pacjenci z chorobą nawrotową lub oporną niepoddani wcześniejszej terapii

Jeśli pacjent nie otrzymał wcześniejszej premedykacji, przed podaniem produktu leczniczego Polivy należy zastosować u pacjenta premedykację lekiem antyhistaminowym i przeciwgorączkowym.

Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawek leku

Jeśli planowana dawka produktu leczniczego Polivy zostanie pominięta, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie dostosować harmonogram podawania leku w taki sposób, by utrzymać 21-dniowe odstępy pomiędzy dawkami.

Modyfikacje dawki

Należy zmniejszyć szybkość wlewu lub przerwać wlew produktu leczniczego Polivy, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja związana z infuzją. Podawanie produktu leczniczego Polivy należy natychmiast przerwać i na stałe zakończyć, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja zagrażająca życiu.

Istnieją różne możliwości modyfikacji dawki produktu leczniczego Polivy u pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii oraz u pacjentów z chorobą nawrotową lub oporną.

Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej (punkt 4.4), patrz Tabela 1 poniżej.

Tabela 1 Modyfikacje dawki produktu leczniczego Polivy w przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej (ang. peripheral neuropathy, PN)

Wskazanie	Nasilenie PN w 1. dniu dowolnego cyklu	Modyfikacja dawki
Wcześniej nieleczony DLBCL	Stopień 2ᵃ	Neuropatia czuciowa: • Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do 1,4 mg/kg mc. • Jeśli zdarzenie stopnia 2. utrzyma się lub wystąpi ponownie w 1. dniu kolejnego cyklu, zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do 1,0 mg/kg mc. • Jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy. Neuropatia ruchowa: • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1. • Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w dawce 1,4 mg/kg mc. od kolejnego cyklu. • Jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,4 mg/kg mc. wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w dawce 1,0 mg/kg mc. • Jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy. W przypadku współistniejącej neuropatii czuciowej i ruchowej należy stosować się do najbardziej restrykcyjnych spośród powyższych zaleceń.
	Stopień 3ᵃ	Neuropatia czuciowa: • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 2. • Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do 1,4 mg/kg mc. • Jeśli jest już stosowana dawka 1,4 mg/kg mc., zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do 1,0 mg/kg mc. Jeśli jest już stosowana dawka 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy. Neuropatia ruchowa: • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1. • Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w dawce 1,4 mg/kg mc. od kolejnego cyklu. • Jeśli zdarzenie stopnia 2.-3. wystąpi po zastosowaniu dawki 1,4 mg/kg mc. wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w dawce 1,0 mg/kg mc.
		• Jeśli zdarzenie stopnia 2.-3. wystąpi po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy. W przypadku współistniejącej neuropatii czuciowej i ruchowej należy stosować się do najbardziej restrykcyjnych spośród powyższych zaleceń.
	Stopień 4	Zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.
Nawrotowy/oporny DLBCL	Stopień 2-3	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1. Jeśli nasilenie PN zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w 14. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w zmniejszonej na stałe dawce 1,4 mg/kg mc. Jeśli dawka leku została wcześniej zmniejszona do 1,4 mg/kg mc., zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy. Jeśli nasilenie PN nie zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w 14. dniu cyklu lub wcześniej, zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy.
	Stopień 4	Zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy.

ᵃ Podawanie R-CHP może być kontynuowane.

Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia mielosupresji (punkt 4.4), patrz Tabela 2 poniżej.

Tabela 2 Modyfikacje dawki produktu leczniczego Polivy, chemioterapii i rytuksymabu w przypadku wystąpienia mielosupresji

Wskazanie	Nasilenie mielosupresji w 1. dniu dowolnego cyklu	Modyfikacja dawki
Wcześniej nieleczony DLBCL	Neutropenia stopnia 3.-4.	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdy ANC* osiągnie wartość > 1000/µl. Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, należy wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek dodatkowego zmniejszania ich dawek. Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl po 7. dniu cyklu: • wznowić podawanie wszystkich leków; rozważyć zmniejszenie dawki cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny o 25-50%. • jeśli dawka cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny została już wcześniej zmniejszona o 25%, rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obu leków o 50%.
	Małopłytkowość stopnia 3-4	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdy liczba płytek krwi osiągnie wartość > 75 000/µl. Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek zmniejszania ich dawki. Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl po 7. dniu cyklu: • wznowić całe leczenie; rozważyć zmniejszenie dawki cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny o 25-50%.
		• jeśli dawka cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny została już wcześniej zmniejszona o 25%, rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obu leków o 50%.
Nawrotowy/oporny DLBCL	Neutropenia¹ stopnia 3-4	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdy ANC osiągnie wartość > 1000/µl. Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, należy wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek dodatkowego zmniejszania ich dawek. Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl po 7. dniu cyklu: • wznowić podawanie wszystkich leków zmniejszając dawkę bendamustyny z 90 mg/m² pc. do 70 mg/m² pc. lub z 70 mg/m² pc. do 50 mg/m² pc. • jeśli dawka bendamustyny została już wcześniej zmniejszona do 50 mg/m² pc., zakończyć leczenie.
	Małopłytkowość¹ stopnia 3-4	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdy liczba płytek krwi osiągnie wartość > 75 000/µl. Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek zmniejszania ich dawki. Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl po 7. dniu cyklu: • wznowić całe leczenie zmniejszając dawkę bendamustyny z 90 mg/m² pc. do 70 mg/m² pc. lub z 70 mg/m² pc. do 50 mg/m² pc. • jeśli dawka bendamustyny została już wcześniej zmniejszona do 50 mg/m² pc., zakończyć całe leczenie.

¹Jeśli pierwotną przyczyną jest chłoniak, zmniejszenie dawki bendamustyny może nie być konieczne. *ANC: bezwględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count)

Modyfikacje dawki w przypadku opanowania reakcji związanych z wlewem (ang. Infusion-Related Reactions, IRR) (punkt 4.4), patrz Tabela 3 poniżej.

Tabela 3 Modyfikacje dawki produktu leczniczego Polivy w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem (ang. Infusion-Related Reactions, IRR)

Wskazania	Stopień ciężkości IRR w 1. dniu cyklu	Modyfikacja dawki
Wcześniej nieleczony i nawrotowy/oporny DLBCL	Stopień 1–3 IRR	Należy przerwać wlew produktu leczniczego Polivy i włączyć leczenie objawowe. Należy całkowicie zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy w przypadku wystąpienia po raz pierwszy następujących reakcji 3 stopnia: świszczący oddech, spastyczność oskrzeli lub uogólniona pokrzywka. Należy całkowicie zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy w przypadku powtórnego wystąpienia: - następujących reakcji 2 stopnia: świszczący oddech lub wysypka; - lub jakiegokolwiek objawu w stopniu 3. Dodatkowo, po całkowitym ustąpieniu objawów, wlew może być wznowiony z szybkością stanowiącą 50% szybkości wlewu przed wystąpieniem objawów. Jeśli nie występują objawy związane z wlewem, szybkość wlewu może być zwiększana o 50 mg/godzinę co 30 minut. W kolejnym cyklu wlew produktu leczniczego Polivy powinien trwać 90 minut. Jeśli nie wystąpią reakcje związane z wlewem, kolejne wlewy mogą być podawane przez 30 minut. Należy zastosować premedykację przed każdym cyklem leczenia.
	Stopień 4 IRR	Należy natychmiast przerwać wlew produktu leczniczego Polivy. Należy zastosować leczenie objawowe. Należy zakończyć całkowicie leczenie produktem leczniczym Polivy.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku ≥ 65 lat modyfikacja dawki produktu leczniczego Polivy nie jest wymagana (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCL) ≥ 30 ml/min modyfikacja dawki produktu leczniczego Polivy nie jest wymagana. Z powodu ograniczonych danych nie określono wielkości dawki zalecanej u pacjentów z CrCL < 30 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby

Należy unikać stosowania produktu leczniczego Polivy u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby [stężenie bilirubiny większe niż 1,5 × wartość górnej granicy normy (GGN)].

Nie jest wymagana modyfikacja dawki początkowej produktu leczniczego Polivy u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby [stężenie bilirubiny większe niż GGN ale nie większe niż 1,5 × GGN lub aktywność aminotransferazy asparaginowej (AspAT) większa niż GGN].

W badanej populacji pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby [definiowaną jako aktywność AspAT lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 1,0 do 2,5 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej >1,0 do 1,5 × GGN], nastąpiło zwiększenie ekspozycji na nieskoniugowaną MMAE o nie więcej niż 40%, co nie zostało uznane za istotne klinicznie.

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania leku. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Polivy jest przeznaczony do podawania dożylnego.

Dawkę początkową produktu leczniczego Polivy należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 90 minut. W trakcie wlewu i przez co najmniej 90 minut po zakończeniu podawania dawki początkowej, pacjentów należy monitorować pod kątem reakcji związanych z infuzją i (lub) reakcji nadwrażliwości.

Jeśli wcześniejsza infuzja była dobrze tolerowana, kolejną dawkę produktu leczniczego Polivy można podać we wlewie trwającym 30 minut, a pacjentów należy monitorować w trakcie wlewu i przez co najmniej 30 minut po zakończeniu wlewu.

Produkt leczniczy Polivy musi być rozpuszczony i rozcieńczony przy zachowaniu zasad aseptyki, pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Powinien być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną wyposażoną w jałowy, niepirogenny, wbudowany lub dołączany filtr o niskim stopniu wiązania z białkami (o średnicy porów 0,2 lub 0,22 mikrometra) i cewnik. Produktu leczniczego Polivy nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub bolusie.

Instrukcje dotyczące rekonstytucji (rozpuszczania) i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Środki ostrożności, które należy zastosować przed przygotowaniem produktu leczniczego do wlewu i jego podaniem

Produkt leczniczy Polivy zawiera składnik cytotoksyczny, który jest kowalencyjnie połączony z przeciwciałem monoklonalnym. Należy przestrzegać odpowiednich procedur dotyczących prawidłowego postępowania z produktem leczniczym i jego usuwania (patrz punkt 6.6).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Aktywne, poważne zakażenie (patrz punkt 4.4).

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Mielosupresja

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy już w pierwszym cyklu leczenia zgłaszano występowanie poważnej i ciężkiej neutropenii oraz gorączki neutropenicznej. W programie badań klinicznych wymagane było profilaktyczne podanie czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów (G-CSF) i dlatego należy je rozważyć. Po podaniu produktu leczniczego Polivy może również wystąpić małopłytkowość lub niedokrwistość w 3 lub 4 stopniu nasilenia. Przed każdym podaniem produktu leczniczego Polivy należy monitorować wyniki pełnej morfologii krwi. U pacjentów z neutropenią i (lub) małopłytkowością stopnia 3 lub stopnia 4 należy rozważyć częstsze monitorowanie parametrów laboratoryjnych i (lub) opóźnienie lub zakończenie podawania produktu leczniczego Polivy (patrz punkt 4.2).

Neuropatia obwodowa (PN)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy już w pierwszym cyklu leczenia zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej (PN) i ryzyko to wzrasta z podaniem kolejnych dawek. U pacjentów, u których wcześniej wystąpiła PN, może nastąpić pogorszenie tego stanu. PN zgłaszana w związku z leczeniem produktem leczniczym Polivy to głównie PN czuciowa. Zgłaszano również występowanie PN ruchowej i czuciowo-ruchowej. Należy monitorować pacjentów pod kątem takich objawów PN jak niedoczulica, przeczulica, parestezje, upośledzenie czucia, ból neuropatyczny, uczucie pieczenia, osłabienie mięśni lub zaburzenia chodu. U pacjentów, u których PN wystąpi po raz pierwszy lub dojdzie do nasilenia istniejącej PN, może być konieczne opóźnienie podania produktu leczniczego Polivy, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia produktem leczniczym Polivy (patrz punkt 4.2).

Zakażenia

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy zgłaszano występowanie ciężkich, zagrażających życiu lub śmiertelnych zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, takich jak zapalenie płuc (w tym wywołane przez Pneumocystis jirovecii i inne grzyby), bakteriemia, posocznica, zakażenie wirusem opryszczki i cytomegalowirusem (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki reaktywacji infekcji latentnych. Podczas leczenia produktem leczniczym Polivy pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów infekcji bakteryjnych, grzybiczych lub wirusowych, a w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych powinni zgłosić się do lekarza w celu uzyskania pomocy medycznej. Należy rozważyć profilaktykę przeciwinfekcyjną przez cały okres stosowania produktu leczniczego Polivy. Produkt leczniczy Polivy nie powinien być stosowany w przypadku obecności aktywnego, poważnego zakażenia. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy i jakąkolwiek jednocześnie stosowaną chemioterapię.

Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV)

Działanie produktu leczniczego Polivy nie było oceniane u pacjentów zarażonych HIV. Interakcje z inhibitorami CYP3A patrz punkt 4.5.

Immunizacja

Żywe lub żywe-atenuowane szczepionki nie powinny być podawane w czasie leczenia. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali żywe szczepionki.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)

U pacjentów otrzymujących leczenie produktem leczniczym Polivy zgłaszano występowanie PML (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem sugerujących PML nowych lub pogarszających się objawów neurologicznych, zmian w stanie poznawczym lub zachowaniu. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy i jakiejkolwiek jednocześnie stosowanej chemioterapii, a w przypadku potwierdzenia tego rozpoznania należy zakończyć leczenie.

Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS)

U pacjentów z dużą masą guza lub guzem o szybkiej proliferacji ryzyko wystąpienia TLS jest zwiększone. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Polivy należy zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami wdrożyć odpowiednie działania i (lub) profilaktykę. Podczas leczenia produktem leczniczym Polivy należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem TLS.

Reakcje związane z wlewem (IRR)

Produkt leczniczy Polivy może powodować IRR, w tym także ciężkie. Opóźnione IRR stwierdzano nawet po 24 godzinach po podaniu produktu leczniczego Polivy. Przed podaniem produktu leczniczego Polivy należy zastosować lek przeciwhistaminowy i lek przeciwgorączkowy, a przez cały okres trwania wlewu należy dokładnie monitorować pacjentów. W przypadku wystąpienia IRR należy przerwać wlew i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.2).

Toksyczny wpływ na zarodek i płód

Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań nieklinicznych można stwierdzić, że produkt leczniczy Polivy stosowany u kobiet w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód (patrz punkt 5.3). W związku z tym należy poinformować kobiety w ciąży o ryzyku dla płodu.

Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Polivy i przez co najmniej 9 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.6). Mężczyźni, których partnerki są kobietami w wieku rozrodczym, powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Polivy i przez co najmniej 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.6).

Płodność

W badaniach przedklinicznych polatuzumab wedotyny wykazywał toksyczny wpływ na jądra i może zaburzać funkcje reprodukcyjne i płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym produktem leczniczym Polivy zaleca się posiadanie zebranych przed leczeniem zakonserwowanych próbek nasienia (patrz punkt 4.6).

Pacjenci w podeszłym wieku

Spośród 435 pacjentów z nieleczonym wcześniej chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP w badaniu GO399942, 227 (52,2%) było w wieku ≥ 65 lat. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła 39,2% oraz 28,4% u pacjentów w wieku < 65 lat. Podobną częstość występowania ciężkich działań niepożądanych obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku w grupie otrzymującej R-CHOP.

Spośród 151 pacjentów z leczonym wcześniej chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) w badaniu GO29365, w wieku ≥ 65 lat było 103 pacjentów (68%). U pacjentów w wieku ≥ 65 lat ciężkie działania niepożądane występowały z podobną częstością (55%) jak u pacjentów w wieku < 65 lat (56%). Do badań klinicznych z produktem leczniczym Polivy nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku ≥ 65 lat, aby można było ocenić czy odpowiedź na leczenie w tej grupie różni się od odpowiedzi w grupie młodszych pacjentów.

Toksyczny wpływ na wątrobę

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy występowały ciężkie przypadki toksycznych działań na wątrobę, odpowiadające uszkodzeniu komórek wątrobowych, w tym zwiększeniu aktywności aminotransferaz i (lub) stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8). Współwystępująca choroba wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia i jednocześnie stosowane produkty lecznicze mogą zwiększać to ryzyko. Należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny (patrz punkt 4.2).

Urazy związane z wynaczynieniem w miejscu infuzji

Po podaniu polatuzumabu wedotyny, uszkodzenia skóry i tkanek miękkich obserwowano w ciągu godzin do tygodni od wystąpienia wynaczynienia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Polivy należy zapewnić dobry dostęp żylny oraz monitorować pacjenta w celu wykluczenia możliwego wynaczynienia w miejscu infuzji w trakcie podawania leku. W przypadku wystąpienia wynaczynienia należy przerwać infuzję, monitorować pacjenta w celu wykrycia uszkodzenia tkanek i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi klinicznymi.

Na podstawie decyzji klinicznej pozostałą część dawki można podać do innej kończyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 20. Każda fiolka produktu leczniczego Polivy 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 1,8 mg polisorbatu 20. Każda fiolka produktu leczniczego Polivy 140 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 8,4 mg polisorbatu 20, co odpowiada stężeniu 1,2 mg/ml. Polisorbat 20 może powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań u ludzi, oceniających interakcje polatuzumabu wedotyny z innymi lekami.

Interakcje z podawanymi jednocześnie lekami będącymi inhibitorami, induktorami lub substratami CYP3A4 oraz inhibitorami glikoproteiny P (P-gp)

Na podstawie symulacji farmakokinetyki opartej na modelach fizjologicznych (ang. physiological- based pharmacokinetic, PBPK) dotyczących uwalniania MMAE z polatuzumabu wedotyny stwierdzono, że silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. ketokonazol) mogą zwiększać o 48% pole pod krzywą (AUC) zależności stężenia nieskoniugowanej MMAE od czasu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia z inhibitorem CYP3A4. Pacjenci otrzymujący jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 (np. boceprewir, klarytromycynę, kobicystat, indynawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycynę, worykonazol) powinni być ściślej monitorowani pod kątem występowania objawów działań toksycznych.

Nie przewiduje się, że nieskoniugowana MMAE ma wpływ na AUC jednocześnie podawanych leków będących substratami CYP3A4 (np. midazolamu).

Silne induktory CYP3A4 [np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)] mogą zmniejszyć ekspozycję nieskoniugowanej MMAE.

Interakcje między rytuksymabem, bendamustyną, cyklofosfamidem i doksorubicyną podawanymi w skojarzeniu z polatuzumabem wedotyny

Polatuzumab wedotyny podawany w skojarzeniu z rytuksymabem, bendamustyną, cyklofosfamidem i doksorubicyną nie ma wpływu na farmakokinetykę (PK) tych leków. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji stwierdzono, że jednoczesne stosowanie rytuksymabu wiąże się ze zwiększeniem o 24% osoczowego AUC MMAE skoniugowanej z przeciwciałami (ang. antibody conjugated MMAE, acMMAE) oraz ze zmniejszeniem o 37% osoczowego AUC nieskoniugowanej MMAE. Osoczowe AUC acMMAE i nieskoniugowanej MMAE dla produktu leczniczego Polivy podawanego w skojarzeniu z R-CHP są zgodne z innymi badaniami dotyczącymi produktu leczniczego Polivy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Bendamustyna nie wpływa na osoczowe AUC acMMAE i nieskoniugowanej MMAE.

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety

Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia polatuzumabem wedotyny i przez co najmniej 9 miesięcy przyjęciu ostatniej dawki leku.

Mężczyźni

Mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia polatuzumabem wedotyny i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Polivy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań nieklinicznych można stwierdzić, że polatuzumab wedotyny stosowany u kobiet w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód. U kobiet w wieku rozrodczym przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Polivy należy sprawdzić czy są w ciąży (wykonać próbę ciążową). Produkt leczniczy Polivy nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy polatuzumab wedotyny lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Kobiety powinny zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Polivy oraz przez okres co najmniej 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

W badaniach przedklinicznych polatuzumab wedotyny wykazywał toksyczny wpływ na jądra i może zaburzać funkcje reprodukcyjne i płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3).

Dlatego mężczyznom leczonym produktem leczniczym Polivy zaleca się posiadanie zebranych przed leczeniem zakonserwowanych próbek nasienia. Mężczyźni leczeni produktem leczniczym Polivy nie powinni płodzić dziecka podczas leczenia produktem leczniczym Polivy i 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki.

Produkt leczniczy Polivy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia produktem leczniczym Polivy mogą wystąpić IRR, PN, uczucie zmęczenia i zawroty głowy (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo produktu leczniczego Polivy oceniano u 435 pacjentów w badaniu GO39942 (POLARIX). Zidentyfikowano działania niepożądane leku (ang. adverse drug reactions, ADR) opisane w punkcie 4.8:

• podczas leczenia i obserwacji pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii, uczestniczących w głównym badaniu klinicznym GO39942 (POLARIX), którzy otrzymywali produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP (n=435) lub R-CHOP (n=438). W grupie przyjmującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP 91,7% pacjentów otrzymało 6 cykli produktu leczniczego Polivy w porównaniu z 88,5% pacjentów, którzy otrzymali 6 cykli leczenia winkrystyną w grupie R-CHOP.

U pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP:

• Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z DLBCL niepoddanych wcześniejszej terapii, leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP były neuropatia obwodowa (52,9%), nudności (41,6%), neutropenia (38,4%) i biegunka (30,8%).
• Ciężkie działania niepożądane zgłaszano u 24,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP.
• Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 5% pacjentów były gorączka neutropeniczna (10,6%) i zapalenie płuc (5,3%).
• ADR prowadzącym do zakończenia leczenia tym schmatem u > 1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP było zapalenie płuc (1,1%).

Bezpieczeństwo produktu leczniczego Polivy oceniano u 151 pacjentów w badaniu GO29365. Zidentyfikowano działania niepożądane opisane w punkcie 4.8:

• u wcześniej leczonych pacjentów z DLBCL (n=151) uczestniczących w głównym badaniu klinicznym GO29365, podczas leczenia i w okresie obserwacji (ang. follow-up). Grupa ta obejmuje pacjentów włączonych do fazy „run-in” (n=6), pacjentów zrandomizowanych (n=39) oraz pacjentów z rozszerzonej kohorty (n=106) do grupy otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR (n=39), których porównano z grupą pacjentów otrzymujących tylko BR (n=39). Mediana liczby cykli leczenia pacjentów przydzielonych do grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy wynosiła 5, a w grupie leczonej BR 3 cykle.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR poddanych wcześniejszej terapii:

• Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30%) ADR (wszystkich stopni) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR poddanych wcześniejszej terapii były neutropenia (45,7%), biegunka (35,8%), nudności (33,1%), małopłytkowość (32,5%), niedokrwistość (31,8%) i neuropatia obwodowa (30,5%).
• Ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 41,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR.
• Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 5% pacjentów były: gorączka neutropeniczna (10,6%), posocznica (9,9%), zapalenie płuc (8,6%) oraz gorączka (7,9%).
• ADR prowadzącym do zakończenia leczenia tym schematem u > 5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR była małopłytkowość (7,9%).

Tabelaryczne zestawienie ADR występujących w badaniach klinicznych

Działania niepożądane występujące u 586 pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy przedstawiono w Tabeli 4. Poniższe ADR zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów (SOC) MedDRA oraz kategorii częstości występowania. Częstości występowania każdego działania niepożądanego zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej z wyżej wymienionych grup częstości, działania niepożądane wymieniono w kolejności zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 4 Tabelaryczna lista ADR występujących u pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Polivy w badaniach klinicznych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zapalenie płucᵃ, zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	posocznicaᵃ, zakażenie wirusem opryszczkiᵃ, zakażenie cytomegalowirusem, zakażenie dróg moczowychᶜ
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia
Często	limfopenia, pancytopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	hipokaliemia, zmniejszone łaknienie
Często	hipokalcemia, hipoalbuminemia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	neuropatia obwodowa
Często	zawroty głowy
Zaburzenia oka
Niezbyt często	zaburzenia widzeniaᵇ
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	kaszel
Często	zapalenie płuc, dusznośćᶜ
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, nudności, zaparcia, wymioty, zapalenie błony śluzowejᶜ, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	łysienieᶜ
Często	świąd, zakażenia skóryᶜ, wysypkaᶜ, suchość skóryᶜ
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	ból stawów, ból mięśniᶜ
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	gorączka, uczucie zmęczenia, astenia
Często	obrzęk obwodowyᶜ, dreszcze
Niezbyt często	wynaczynienie w miejscu infuzji
Badania diagnostyczne
Bardzo często	zmniejszenie masy ciała
Często	zwiększona aktywność lipazyᵇ, hipofosfatemia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	zwiększona aktywność aminotransferaz
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Bardzo często	reakcja związana z infuzją

ᵃ ADR zakończone zgonem

ᵇ ADR obserwowane wyłącznie u pacjentów z nawrotowym/opornym DLBCL.

ᶜ ADR obserwowane wyłącznie u pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii.

Poza przypadkami opisanymi w przypisach wymienione ADR obserwowano zarówno u pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii jak i z nawrotowym lub opornym DLBCL.

ADR występujące rzadko i bardzo rzadko: brak

Opis wybranych działań niepożądanych

Mielosupresja

W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo 0,5% pacjentów zakończyło przyjmowanie produktu leczniczego Polivy w skojarzeniu z R-CHP z powodu neutropenii. Wystąpienie neutropenii nie doprowadziło do zakończenia leczenia u ani jednego pacjenta w grupie otrzymującej R-CHOP. Przypadki małopłytkowości prowadzące do zakończenia podawania leków w badaniu wystąpiły u 0,2% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP, natomiast nie wystąpiły u ani jednego pacjenta w grupie otrzymującej R-CHOP. Żaden pacjent nie zakończył przyjmowania leków z powodu niedokrwistości zarówno w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP jak i R-CHOP.

W otwartym badaniu GO29365 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR 4% pacjentów zakończyło przyjmowanie produktu leczniczego Polivy z powodu neutropenii w porównaniu do 2,6% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Wystąpienie małopłytkowości doprowadziło do zakończenia leczenia u 7,9% pacjentów z grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR i u 5,1% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Żaden z pacjentów nie zakończył leczenia z powodu niedokrwistości ani w grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, ani w grupie otrzymującej BR. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego zgłaszano odpowiednio u 40,4%, 25,8% i 12,6% pacjentów.

Neuropatia obwodowa (PN)

W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP zgłoszono PN stopnia 1., 2. i 3. odpowiednio u 37,2%, 15,5% i 1,1% pacjentów. Nie zgłoszono żadnego przypadku PN stopnia 4.-5. zarówno w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP jak i R-CHOP. Siedem dziesiątych procent (0,7%) pacjentów zakończyło przyjmowanie produktu leczniczego Polivy w skojarzeniu z R-CHP z powodu PN w porównaniu z 2,3% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. U 4,6% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP zmniejszono dawkę leków badanych z powodu PN w porówaniu z 8,2% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP mediana czasu do wystąpienia pierwszego przypadku PN wynosiła 2,27 miesiąca w porównaniu z 1,87 miesiąca w grupie otrzymującej R-CHOP. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP przypadki PN ustąpiły u 57,8% pacjentów w dniu odcięcia danych klinicznych w porównaniu z 66,9% w grupie otrzymującej R-CHOP. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP mediana czasu do ustąpienia objawów neuropatii obwodowej wynosiła 4,04 miesiąca w porównaniu z 4,6 miesiąca w grupie otrzymującej R-CHOP.

W otwartym badaniu GO29365 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, PN stopnia 1. i PN stopnia 2. zgłaszano odpowiednio u 15,9%, i 12,6% pacjentów. W grupie leczonej BR zdarzenia PN stopnia 1, i 2, były zgłaszane odpowiednio u 2,6% i 5,1% pacjentów. W grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR zgłoszono jedno zdarzenie PN stopnia 3 i nie zgłoszono żadnych zdarzeń PN w grupie leczonej BR. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń PN stopnia 4-5 ani w grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, ani w grupie otrzymującej BR. Z powodu PN leczenie produktem leczniczym Polivy zakończono u 2,6% pacjentów, a u 2,0% pacjentów zmniejszono dawkę produktu leczniczego Polivy. U żadnego pacjenta z grupy otrzymującej BR neuropatia obwodowa nie była przyczyną zakończenia leczenia ani zmniejszenia dawki leków. W grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia PN wyniosła 1,6 miesiąca, a u 39,1% pacjentów, u których występowały objawy PN, zgłoszono ich ustąpienie.

Zakażenia

W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo zakażenia, w tym zapalenie płuc i inne rodzaje zakażeń, zgłaszano u 49,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP i 42,7% pacjentów otrzymujących R-CHOP. Zakażenia stopnia 3.-4. wystąpiły u 14,0% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP i 11,2% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP poważne zakażenia zgłaszano u 14,0% pacjentów, natomiast zakażenia prowadzące do zgonu zgłaszano u 1,1% pacjentów. W grupie otrzymującej R-CHOP, poważne zakażenia zgłaszano u 10,3% pacjentów, natomiast zakażenia prowadzące do zgonu zgłaszano u 1,4% pacjentów. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP 7 pacjentów (1,6%) zakończyło leczenie z powodu zakażeń w porównaniu z 10 pacjentami (2,3%) w grupie otrzymującej R-CHOP.

W otwartym badaniu GO29365 zakażenia, w tym zapalenie płuc i inne rodzaje zakażeń, były zgłaszane u 48,3% pacjentów w grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR oraz u 51,3% pacjentów w grupie otrzymującej BR. W grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR poważne zakażenia zgłaszano u 27,2% pacjentów, a zakażenia zakończone zgonem - u 6,6% pacjentów. W grupie otrzymującej BR poważne zakażenia zgłaszano u 30,8% pacjentów, a zakażenia zakończone zgonem - u 10,3% pacjentów. Czterech pacjentów (2,6%) z grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR zakończyło leczenie z powodu zakażenia, w porównaniu do 2 pacjentów (5,1%) z grupy otrzymującej BR.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo nie zgłoszono żadnego przypadku PML.

W otwartym badaniu GO29365 u jednego pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i obinutuzumabem wystąpił jeden przypadek PML, który zakończył się zgonem. Ten pacjent otrzymał wcześniej trzy linie leczenia zawierające przeciwciała anty-CD20.

Toksyczny wpływ na wątrobę

W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo toksyczny wpływ na wątrobę zgłaszano u 10,6% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP i 7,3% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1.-2. (8,7%), zdarzenia stopnia 3. zgłaszano u 1,3% pacjentów. Nie wystąpiły zdarzenia stopnia 4.-5. Toksyczny wpływ na wątrobę w stopniu ciężkim zgłoszono u 1 pacjenta (0,2%) i był to przypadek odwracalny.

W innym badaniu zgłoszono dwa przypadki ciężkich, odwracalnych działań hepatotoksycznych (uszkodzenie komórek wątroby i stłuszczenie wątroby).

Toksyczny wpływ na przewód pokarmowy

W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo przypadki toksycznego wpływu na przewód pokarmowy zgłaszano u 76,1% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP w porównaniu z 71,9% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. W większości były to zdarzenia stopnia 1.-2., zdarzenia stopnia ≥ 3. zgłaszano u 9,7% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP w porównaniu z 8,2% pacjentów w grupie R-CHOP. Najczęstszymi zdarzeniami mającymi toksyczny wpływ na przewód pokarmowy były nudności i biegunka.

W otwartym badaniu GO29365 przypadki toksycznego wpływu na przewód pokarmowy zgłoszono u 72,8% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, w porównaniu do 66,7% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1-2, a zdarzenia 3-4 stopnia zgłoszono u 16,5% pacjentów z grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, w porównaniu do 12,9% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Najczęściej występującymi zdarzeniami mającymi toksyczny wpływ na przewód pokarmowy były biegunka i nudności.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych z udziałem ludzi. Największa dotychczas zbadana dawka 2,4 mg/kg mc. podana w infuzji dożylnej, była związana z częstszym występowaniem i wyższym stopniem ciężkości zdarzeń PN. U pacjentów, u których przedawkowano lek, należy natychmiast przerwać wlew i prowadzić ścisłe monitorowanie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe; inne leki przeciwnowotworowe; przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX14

Mechanizm działania

Polatuzumab wedotyny jest koniugatem przeciwciała skierowanego przeciwko CD79b i leku antymitotycznego (monometyloaurystatyna E, MMAE). Koniugat ten dostarcza silny lek antymitotyczny preferencyjnie do limfocytów B, powodując śmierć nowotworowych limfocytów B. Cząsteczka polatuzumabu wedotyny składa się z MMAE połączonej kowalencyjnie z humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym immunoglobuliną G1, za pomocą rozszczepialnego łącznika. Przeciwciało monoklonalne wiąże się z dużym powinowactwem i selektywnością z CD79b, znajdującym się na powierzchni receptora komórki B. Ekspresja CD79b jest ograniczona do komórek prawidłowych w obrębie linii komórek B (z wyjątkiem komórek plazmatycznych) i złośliwych limfocytów B; jego ekspresja występuje w > 95% chłoniaków rozlanych z dużych komórek B. Po związaniu z CD79b polatuzumab wedotyny jest szybko internalizowany, a łącznik zostaje rozszczepiony przez proteazy lizosomalne, co umożliwia dostarczenie MMAE do wnętrza komórki. MMAE wiążąc się z mikrotubulami powoduje śmierć komórek poprzez zahamowanie ich podziału i indukcję apoptozy.

Działanie farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca

W dwóch otwartych badaniach klinicznych z udziałem wcześniej leczonych pacjentów z nowotworami B-komórkowymi polatuzumab wedotyny w dawkach rekomendowanych nie wydłużał w EKG średniego odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wcześniej nieleczony DLBCL

Skuteczność produktu leczniczego Polivy oceniano u 879 pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii w międzynarodowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu (POLARIX, GO39942) z randomizacją i grupą kontrolną placebo.

Do badania włączono pacjentów w wieku 18-80 lat, których wynik w skali IPI wynosił 2-5, a stan sprawności według ECOG 0-2. Zmiany histologiczne obejmowały DLBCL [bliżej nieokreślony, (ang. not otherwise specified, NOS), typ z aktywowanych komórek B (ang. activated B-cell, ABC), typ z komórek B z ośrodka rozmnażania (ang. germinal center B-cell, GCB)], HGBL (NOS, „double-hit”, „triple-hit”) oraz inne podtypy chłoniaków z dużych komórek B (EBV+, bogaty w limfocyty T/histiocyty). Pacjenci nie mieli znanych chłoniaków w OUN ani neuropatii obwodowej stopnia > 1.

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP lub grupy otrzymującej R-CHOP przez sześć 21-dniowych cykli, po których obie grupy otrzymały 2 dodatkowe cykle leczenia samym rytuksymabem. Pacjenci byli stratyfikowani na podstawie wyniku IPI (2 w por. z 3-5), obecności lub braku choroby rozległej (zmiany ≥ 7,5 cm) i regionu geograficznego.

Produkt leczniczy Polivy podawano dożylnie w dawce 1,8 mg/kg mc. w 1. dniu cykli 1-6. R-CHP lub R-CHOP podawano począwszy od 1. dnia cykli 1-6, a następnie sam rytuksymab w 1. dniu cykli 7-8. Dawkowanie w każdej grupie odbywało się w następujący sposób:

• grupa otrzymująca produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP: produkt leczniczy Polivy w dawce 1,8 mg/kg mc., rytuksymab w dawce 375 mg/m² pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² pc., doksorubicyna w dawce 50 mg/m² pc. oraz prednizon w dawce doustnej 100 mg/dobę w dniach 1-5 każdego cyklu.
• grupa otrzymująca R-CHOP: rytuksymab w dawce 375 mg/m² pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² pc., doksorubicyna w dawce 50 mg/m² pc., winkrystyna w dawce 1,4 mg/m² pc. oraz prednizon w dawce doustnej 100 mg/dobę w dniach 1-5 każdego cyklu.

Obie grupy były zasadniczo zrównoważone pod względem podstawowej charakterystyki demograficznej i charakterystyki choroby. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres 19 do 80 lat), 53,6% pacjentów było rasy białej i 53,8% stanowili mężczyźni, u 43,8% występował guz pokaźnych rozmiarów, 38% osiągnęło wynik 2 w skali IPI, 62,0% osiągnęło wyniki 3-5 w skali IPI i u 88,7% występowała choroba stopnia 3. i 4. U większości pacjentów (84,2%) występował DLBCL (w tym NOS, ABC i GCB).

U 211 pacjentów nie odnotowano wyników badania komórki, od której pochodzi nowotwór (ang. cell of origin, COO). Na podstawie profilowania ekspresji genów w populacji, którą można było poddać ocenie COO (n=668), u 33,1% pacjentów występował DLBCL typu ABC, natomiast u 52,7% pacjentów występował DLBCL typu GCB.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji oceniany przez badacza. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 28,2 miesiąca. Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 5 i na Rycinie 1.

Tabela 5 Podsumowanie skuteczności u pacjentów z DLBCL niepoddanych wcześniejszej terapii na podstawie badania GO39942 (POLARIX)

	Polivy + R-CHP N=440	R-CHOP N=439
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji¹, *
Odsetek (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	107 (24,3%)	134 (30,5%)
HR (95% CI)	0,73 [0,57; 0,95]
Wartość p³, **	0,0177
Szacowany 2-letni PFS (%)	76,7	70,2
[95% CI]	[72,65; 80,76]	[65,80; 74,61]
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia wolny od zdarzeń (EFSeff)¹
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	112 (25,5%)	138 (31,4%)
HR [95% CI]	0,75 [0,58; 0,96]
Wartość p³, **	0,0244
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) pod koniec leczenia²
Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR)	376 (85,5%)	368 (83,8%)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	1,63 [-3,32; 6,57]
Odpowiedź całkowita (ang. complete response, CR) (%) Odsetek², *
Pacjenci z odpowiedzią (%)	343 (78,0%)	325 (74,0%)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	3,92 [-1,89; 9,70]
Odpowiedź częściowa (ang. partial response, PR) (%)	33 (7,5%)	43 (9,8%)
95% CI Cloppera-Pearsona	[5,22; 10,37]	[7,18; 12,97]

INV: Badacz (ang. investigator); BIRC: Zaślepiony Niezależny Komitet Oceniający (ang. Blinded Independent Central Review); CI: przedział ufności (ang. confidence interval); HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio); PFS: czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression-free survival); EFSeff: skuteczność w czasie wolnym od zdarzeń (ang. event-free suurvival efficacy): stosowana w celu odzwierciedlenia zdarzeń EFS, które wynikają ze skuteczności i zdefiniowana jako czas od daty randomizacji do najwcześniejszego wystąpienia któregokolwiek z poniższych: progresja choroby/nawrót choroby, zgon z jakiejkolwiek przyczyny, pierwotna przyczyna skuteczności określona przez badacza, inna niż progresja choroby/nawrót choroby, która doprowadziła do rozpoczęcia jakiegokolwiek leczenia przeciwchłoniakowego nieokreślonego w protokole (ang. non-protocol specified anti-lymphoma treament, NALT), jeśli biopsja została wykonana po zakończeniu leczenia i uzyskano pozytywny wynik dla choroby resztkowej, niezależnie od tego, czy rozpoczęto NALT, czy nie; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel

1. oceniany przez badacza

2. oceniany przez BIRC

3. według testu log-rank, stratyfikowany

*zgodnie z Kryteriami Odpowiedzi Lugano 2014

**stratyfikowany przez IPI ( 2 w por. z 3-5), obecność lub brak choroby pokaźnych rozmiarów, geograficznie

W analizie okresowej dane o głównym drugorzędowym punkcie końcowym, jakim jest OS, były niedokończone i nie różniły się statystycznie [stratyfikowany współczynnik ryzyka 0,94 (95% CI, 0,65; 1,37); p=0,7524].

Rycina 1 Krzywa Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) ocenianego przez badacza w badaniu GO39942 (POLARIX)

Nawrotowy lub oporny DLBCL

Skuteczność produktu leczniczego Polivy oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu (GO29365), obejmującym kohortę 80 pacjentów wcześniej leczonych z powodu DLBCL. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup terapeutycznych, otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) lub tylko BR przez sześć 21-dniowych cykli. Stratyfikacja pacjentów uwzględniała czas trwania odpowiedzi na ostatnią wcześniejszą terapię: ≤ 12 lub > 12 miesięcy.

Do badania włączono pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jeden schemat układowej chemioterapii i u których stwierdzono oporność na zastosowane leczenie lub chorobę nawrotową i którzy nie kwalifikowali się do autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoetic stem cell transplant, HSCT). Kryteriami wyłączenia z badania był wcześniejszy allogeniczny HSCT, chłoniak ośrodkowego układu nerwowego, chłoniak indolentny z cechami transformacji, chłoniak grudkowy (ang. follicular lymphoma, FL) stopnia 3b, istotna klinicznie choroba układu sercowo-naczyniowego lub oddechowego, czynne infekcje, aktywność AspAT lub AlAT > 2,5 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, stężenie kreatyniny > 1,5 x GGN (lub CrCl <40 ml/min) niezależnie od choroby podstawowej (chłoniaka).

Produkt leczniczy Polivy podawano dożylnie w dawce 1,8 mg/kg mc. w 2. dniu cyklu 1 i w 1. dniu cykli 2-6. Bendamustynę podawano dożylnie w dawce 90 mg/m² pc. na dobę w 2. i 3. dniu cyklu 1 oraz w 1. i 2. dniu cykli 2-6. Rytuksymab podawano w dawce 375 mg/m² pc. w 1. dniu cykli 1-6.

Wśród 80 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR (n = 40) lub tylko BR (n = 40), większość stanowiły osoby rasy białej (71%) i mężczyźni (66%). Mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres: 30-86 lat). U 64 z 80 pacjentów (80%) stan sprawności (ang. performance status, PS) wg ECOG wynosił 0-1, a u 14 z 80 pacjentów (18%) PS wg ECOG wynosił 2. Większość pacjentów (98%) miało DLBCL bliżej nieokreślony (NOS). Łącznie 48% pacjentów miało DLBCL z aktywowanych komórek B (ABC), a 40% DLBCL z komórek B ośrodka rozmnażania (GCB). Główne przyczyny, dla których pacjenci nie kwalifikowali się do HSCT obejmowały wiek (40%), niewystarczającą odpowiedź na terapię ratunkową (26%) i wcześniejsze niepowodzenie transplantacji (20%). Mediana liczby wcześniejszych terapii wyniosła 2 (zakres: 1-7), przy czym 29% (n=23) pacjentów otrzymało wcześniej jedną terapię, 25% (n=20) otrzymało 2 wcześniejsze terapie, a 46% (n=37) otrzymało 3 lub więcej wcześniejszych terapii. Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego pacjenta z grupy otrzymującej polatuzumab w skojarzeniu z BR w randomizowanym badaniu fazy II, nie byli wcześniej leczeni bendamustyną. U 80% pacjentów występowała choroba oporna na leczenie. U pacjentów, którzy otrzymywali polatuzumab wedotyny w skojarzeniu z BR i mieli podwyższoną liczbę limfocytów CD3+, bezwzględna liczba limfocytów CD3+ wynosiła > 200 komórek/µl odpowiednio u 95%, 79% oraz 83% pacjentów analizowanych przed rozpoczęciem leczenia (n=134), pod koniec leczenia (n=72) oraz 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (n=18).

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) po zakończeniu leczenia (6-8 tygodni po 1. dniu cyklu 6. lub ostatnim podaniu leczenia w ramach badania), oceniany za pomocą PET-CT przez niezależny komitet oceniający (ang. Independent Review Committee, IRC).

Tabela 6 Ocena skuteczności w badaniu GO29365 u wcześniej leczonych pacjentów z DLBCL

	Polivy + bendamustyna + rytuksymab N = 40	Bendamustyna + rytuksymab N = 40
	Mediana czasu obserwacji: 22 miesiące
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odsetek odpowiedzi całkowitych * (w ocenie IRC) po zakończeniu leczenia **
Pacjenci z odpowiedzią (%)	16 (40,0)	7 (17,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	22,5 [2,6; 40,2]
Wartość p (test chi-kwadrat CMH ***)	0,0261
Główne drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
Czas trwania odpowiedzi (w ocenie badacza)
Liczba pacjentów objętych analizą Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	28 17 (60,7)	13 11 (84,6)
Mediana DOR (95% CI), miesiące HR [95% CI]	10,3 (5,6; NE)	4,1 (2,6; 12,7)
	0,44 [0,20; 0,95]
Wartość p (logarytmiczny test rang, ze stratyfikacją ***)	0,0321
Całkowity odsetek odpowiedzi * (w ocenie badacza) po zakończeniu leczenia **
Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR)	19 (47,5)	7 (17,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	30,0 [9,5; 47,4]
Wartość p (test chi-kwadrat CMH ***)	0,0036
Odpowiedź całkowita (%) (CR)	17 (42,5)	6 (15,0)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	27,5 [7,7; 44,7]
Wartość p (test chi-kwadrat CMH ***)	0,0061
Odpowiedź częściowa (%) (PR) 95% CI Cloppera-Pearsona	2 (5,0) [0,6; 16,9]	1 (2,5) [0,06; 13,2]
Najlepszy całkowity odsetek odpowiedzi * (w ocenie badacza)
Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR)	28 (70,0)	13 (32,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	37,5 [15,6; 54,7]
Odpowiedź całkowita (%) (CR)	23 (57,5)	8 (20,0)
95% CI Cloppera-Pearsona	[40,9; 73,0]	[9,1; 35,7]
Odpowiedź częściowa (%) (PR) 95% CI Cloppera-Pearsona	5 (12,5) [4,2; 26,8]	5 (12,5) [4,2; 26,8]

CI: przedział ufności; CMH: Cochrana-Mantela-Haenszela; CR: całkowita odpowiedź; DOR: czas trwania odpowiedzi; HR: współczynnik ryzyka; INV: badacz; IRC: niezależny komitet oceniający; NE: niemożliwe do oceny; PR: częściowa odpowiedź

*Według zmodyfikowanych kryteriów z Lugano 2014: CR uzyskane w badaniu PET-CT wymaga potwierdzenia w badaniu szpiku. PR uzyskane w badaniu PET-CT wymaga spełnienia zarówno kryteriów PET-CT, jak i kryteriów CT.

**6-8 tygodni po 1. dniu cyklu 6. lub ostatnim podaniu leczenia w badaniu

*** Stratyfikacja uwzględniająca czas trwania odpowiedzi na wcześniejszą terapię (≤ 12 miesięcy lub > 12 miesięcy)

Eksploracyjnym punktem końcowym, niekontrolowanym prawdopodobieństwem popełnienia błędu pierwszego rodzaju było przeżycie całkowite (OS). Mediana OS w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR wyniosła 12,4 miesiąca (95% CI: 9,0; NE) w porównaniu do 4,7 miesiąca (95% CI: 3,7; 8,3) w grupie kontrolnej. Szacowany dla OS nieskorygowany współczynnik HR wyniósł 0,42. Po uwzględnieniu wyjściowych kowariancji HR dla OS skorygowano do 0,59. Uwzględniono kowariancje: obecność pierwotnej oporności, liczbę wcześniejszych linii terapii, IPI i wcześniejszy przeszczep szpiku.

Eksploracyjnym punktem końcowym, niekontrolowanym prawdopodobieństwem popełnienia błędu pierwszego rodzaju był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) oceniany przez badacza. Mediana PFS w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR wyniosła 7,6 miesiąca (95% CI: 6,0; 17,0), w porównaniu do 2 miesięcy (95% CI: 1,5; 3,7) w grupie kontrolnej. Szacowany dla PFS nieskorygowany współczynnik HR wyniósł 0,34.

Immunogenność

U pacjentów leczonych polatuzumabem wedotyny, podobnie jak w przypadku stosowania wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia odpowiedzi immunologicznej. W badaniach GO39942 (POLARIX) i GO29365, u odpowiednio 1,4% (6/427) i 5,2% (12/233) pacjentów uzyskano dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny i u żadnego pacjenta nie wystąpił dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących potencjalnego wpływu immunogenności na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku.

Wyniki testów immunogenności są w dużym stopniu zależne od kilku czynników, takich jak czułość i swoistość testu, metodologia badania, sposób postępowania z próbkami, czas pobrania próbek, jednocześnie przyjmowane leki i choroba podstawowa. Z tych powodów porównanie występowania przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny z występowaniem przeciwciał przeciwko innym produktom może być mylące.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Polivy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Ekspozycja na MMAE skoniugowaną z przeciwciałem (acMMAE) w osoczu zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,1 do 2,4 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny. Po pierwszej dawce 1,8 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny, średnie maksymalne stężenie acMMAE (Cₘₐₓ) wyniosło 803 (± 233) ng/ml, a pole pod krzywą zależności stężenia od czasu liczone od czasu zero do nieskończoności (AUCinf), wyniosło 1860 (±966) dobę•ng/ml. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji stwierdzono, że AUC acMMAE w cyklu 3. zwiększyło się o około 30% w porównaniu z AUC w cyklu 1. i osiągnęło ponad 90% AUC w cyklu 6. Końcowy okres półtrwania acMMAE w cyklu 6. wyniósł około 12 dni (95% CI 8,1-19,5 dni). Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej populacji, przewidywane stężenie acMMAE na koniec 6. cyklu stanowi w przybliżeniu 80% wartości teoretycznego stężenia w stanie stacjonarnym.

Ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE, będącą cytotoksycznym składnikiem polatuzumabu wedotyny, zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,1 do 2,4 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny. Stężenie MMAE w osoczu zależne było od kinetyki leku, ograniczonej tempem jego pojawiania się w osoczu. Po podaniu pierwszej dawki 1,8 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny Cₘₐₓ wyniosło 6,82 (± 4,73) ng/ml, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosił około 2,5 dnia, a końcowy okres półtrwania około 4 dni. Ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE w osoczu wynosiła < 3% ekspozycji na acMMAE. Analiza farmakokinetyki populacji wskazuje, że ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE w osoczu (AUC) zmniejsza się po wielokrotnym podawaniu leku w odstępach co trzy tygodnie.

Na podstawie symulacji farmakokinetyki populacji, analiza post-hoc przewiduje u pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg, zwiększenie ekspozycji na nieskoniugowaną MMAE o nie więcej niż 55%.

Wchłanianie

Produkt leczniczy Polivy jest podawany w infuzji dożylnej. Nie przeprowadzono badań nad innymi drogami podania leku.

Dystrybucja

Oszacowana w populacji objętość dystrybucji acMMAE w kompartmencie centralnym wyniosła 3,15 l, czyli miała wartość zbliżoną do objętości osocza. W warunkach in vitro MMAE wiąże się z białkami osocza ludzkiego w stopniu umiarkowanym (71%-77%). MMAE nie umiejscawia się znacząco w erytrocytach krwi człowieka in vitro; stosunek jej zawartości we krwi do zawartości w osoczu wynosi 0,79 do 0,98.

Dane z badań in vitro wskazują, że MMAE jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie hamuje P-gp w klinicznie istotnych stężeniach.

Metabolizm

Należy spodziewać się, że polatuzumab wedotyny jest katabolizowany u pacjentów do małych peptydów, aminokwasów, nieskoniugowanej MMAE i jej katabolitów. Stężenie metabolitów MMAE w osoczu u ludzi nie było mierzone.

Badania in vitro wskazują, że MMAE jest substratem dla CYP3A4/5, ale nie indukuje głównych enzymów CYP. MMAE jest słabym, zależnym od czasu, inhibitorem CYP3A4/5, ale nie hamuje konkurencyjnie CYP3A4/5 w klinicznie istotnych stężeniach.

MMAE nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6.

Eliminacja

Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji stwierdzono, że koniugat (acMMAE) jest wydalany głównie w mechanizmie nieswoistego klirensu liniowego z szybkością 0,9 l/dobę. Badania in vivo prowadzone na szczurach, którym podawano polatuzumab wedotyny (znakowany radioaktywnie na MMAE) wykazują, że większość substancji radioaktywnych jest usuwana z kałem, a mniejsza część – z moczem.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki polatuzumabu wedotyny u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat).

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacji pacjentów w wieku 19-89 lat stwierdzono, że wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę acMMAE i nieskoniugowanej MMAE. Nie obserwowano znamiennej różnicy w farmakokinetyce acMMAE i nieskoniugowanej MMAE u pacjentów w wieku < 65 lat (n = 394) i u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n = 495) na podstawie analizy PK populacji.

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie analiz farmakokinetyki w populacji stwierdzono, że u pacjentów z łagodnymi (CrCL 60-89 ml/min, n=361) lub umiarkowanymi (CrCL 30-59 ml/min, n=163) zaburzeniami czynności nerek, ekspozycja na acMMAE i ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE jest podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCL ≥ 90 ml/min, n=356). Brak wystarczających danych umożliwiających ocenę wpływu ciężkiego zaburzenia nerek (CrCL 15-29 ml/min, n=4) na farmakokinetykę leku. Dane od pacjentów ze schyłkową chorobą nerek i (lub) pacjentów dializowanych nie są dostępne.

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacji stwierdzono, że u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (AspaT lub AlAT > 1,0 do 2,5 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej > 1,0 do 1,5 × GGN, n=133) ekspozycja na acMMAE jest podobna, natomiast AUC nieskoniugowanej MMAE jest nie więcej niż 40% większe w porówananiu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (n=737).

Brak wystarczających danych, aby ocenić wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-3 × GGN, n=11) na farmakokinetykę leku. Dane od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub po transplantacji wątroby są ograniczone.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność układowa

Zarówno u szczurów jak i małp cynomolgus, toksyczność układowa związana z podawaniem MMAE i polatuzumabu wedotyny, polegała głównie na odwracalnym uszkodzeniu szpiku i wynikających z tego zmianach dotyczących komórek krwi obwodowej.

Genotoskyczność

Nie przeprowadzono badań dotyczących mutagennego działania polatuzumabu wedotyny. MMAE nie miała działania mutagennego w teście mutacji powrotnej w komórkach bakteryjnych (test Amesa) lub teście mutacji postępowej na komórkach chłoniaka myszy L5178Y.

Test mikrojądrowy szpiku kostnego szczurów wykazał, że MMAE miała działanie genotoksyczne prawdopodobnie w mechanizmie aneugenicznym. Mechanizm ten jest spójny z farmakologicznym działaniem MMAE jako środka rozrywającego mikrotubule.

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości polatuzumabu wedotyny i (lub) MMAE.

Wpływ na płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu polatuzumabu wedotyny na płodność zwierząt. Wyniki 4-tygodniowego badania toksyczności prowadzonego na szczurach wskazują jednak na potencjalne zaburzenie funkcji rozrodczych i płodności samców przez polatuzumab wedotyny. Zwyrodnienie kanalików nasiennych w jądrach było nieodwracalne przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia i korelowało ze zmniejszoną masą jąder, które w badaniu nekropsyjnym jąder samców, którym podawano dawkę ≥ 2 mg/kg mc., były małe i (lub) miękkie.

Toksyczny wpływ na rozród

Nie przeprowadzono badań dotyczących teratogennego działania polatuzumabu wedotyny u zwierząt. Podanie ciężarnym samicom szczura MMAE w dawce 0,2 mg/kg mc. powodowało jednak śmierć zarodka i wady u płodu (w tym wystający język, malrotację kończyn, wrodzony defekt ściany jamy brzusznej i wrodzony brak żuchwy).

Ekspozycja układowa (AUC) u szczurów po podaniu dawki 0,2 mg/kg mc. MMAE, stanowi około 50% AUC u pacjentów, którzy otrzymywali zalecaną dawkę 1,8 mg/kg mc. produktu leczniczego Polivy co 21 dni.

6.1 Substancje pomocnicze

Kwas bursztynowy

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Sacharoza

Polisorbat 20 (E 432)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać ani nie rozcieńczać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka

30 miesięcy

Roztwór po rekonstytucji (rozpuszczeniu produktu)

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór, otrzymany po rozpuszczeniu produktu w fiolce, należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. Zwykle nie powinien być przechowywany dłużej niż przez 24 godziny w lodówce (2°C - 8°C), chyba że rozpuszczenie produktu miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Roztwór otrzymany po rozpuszczeniu produktu wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność do 72 godzin w lodówce (2°C - 8°C) i do 24 godzin w temperaturze pokojowej (9°C - 25°C).

Rozcieńczony roztwór

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji, należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. Zwykle nie powinien być przechowywany dłużej niż przez 24 godziny w lodówce (2°C - 8°C), chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Przygotowany roztwór do infuzji wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres podany w Tabeli 7. Rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Polivy należy wyrzucić, jeśli czas przechowywania przekracza wartości graniczne podane w Tabeli 7.

Tabela 7 Warunki, w jakich przygotowany do infuzji roztwór wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną

Rozcieńczalnik użyty do przygotowania roztworu do infuzji	Warunki przechowywania roztworu do infuzji¹
Sodu chlorek 9 mg/ml (0,9%)	Do 72 godzin w lodówce (2°C - 8°C) lub do 4 godzin w temperaturze pokojowej (9°C - 25°C)
Sodu chlorek 4,5 mg/ml (0,45%)	Do 72 godzin w lodówce (2°C - 8°C) lub do 8 godzin w temperaturze pokojowej (9°C - 25°C)
5% Glukoza	Do 72 godzin w lodówce (2°C - 8°C) lub do 8 godzin w temperaturze pokojowej (9°C - 25°C)

¹ Aby zapewnić stabilność produktu nie należy przekraczać podanych czasów przechowywania.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Polivy 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji:

Fiolka 6 ml (bezbarwne szkło typu 1) zamknięta korkiem (laminat z fluorożywicy), z aluminiową uszczelką i plastikowym kapslem typu flip-off, zawierająca 30 mg polatuzumabu wedotyny. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

Polivy 140 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji:

Fiolka 20 ml (bezbarwne szkło typu 1) zamknięta korkiem (laminat z fluorożywicy), z aluminiową uszczelką i plastikowym kapslem typu flip-off, zawierająca 140 mg polatuzumabu wedotyny. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ogólne środki ostrożności

Produkt leczniczy Polivy zawiera składnik cytotoksyczny. Produkt powinien być stosowany pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Należy zastosować procedury dotyczące właściwego postępowania z lekami przeciwnowotworowymi i cytotoksycznymi, i ich usuwania.

Po rozpuszczeniu produkt nie zawiera substancji konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do podania pojedynczej dawki. Należy zawsze przestrzegać zasad aseptyki podczas postępowania z tym produktem leczniczym.

Produkt leczniczy Polivy musi być rozpuszczony w jałowej wodzie do wstrzykiwań i przed podaniem rozcieńczony w worku infuzyjnym, zawierającym roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), lub 5% roztwór glukozy.

Roztworu otrzymanego po rozpuszczeniu produktu i roztworu do infuzji nie należy zamrażać, ani narażać na bezpośrednie działanie światła słonecznego.

Instrukcja rekonstytucji (rozpuszczenia) produktu

• Polivy 30 mg: Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wstrzyknąć 1,8 ml jałowej wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 30 mg produktu leczniczego Polivy, aby otrzymać roztwór z pojedynczą dawką leku, zawierający 20 mg/ml polatuzumabu wedotyny. Strumień należy skierować na ściankę fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowaną masę.

• Polivy 140 mg: Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wstrzyknąć 7,2 ml jałowej wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 140 mg produktu leczniczego Polivy, aby otrzymać roztwór z pojedynczą dawką leku, zawierający 20 mg/ml polatuzumabu wedotyny. Strumień należy skierować na ściankę fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowaną masę.

• Delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia jej zawartości. Nie wstrząsać.

• Obejrzeć otrzymany roztwór pod kątem przebarwień i obecności cząstek - powinien być bezbarwny do lekko brązowego, klarowny do lekko opalizującego i nie powinien zawierać widocznych cząstek. Nie używać roztworu otrzymanego po rozpuszczeniu produktu, jeśli jest przebarwiony, mętny lub zawiera widoczne cząstki.

Instrukcja rozcieńczenia produktu

1. Produkt leczniczy Polivy musi być rozcieńczony do uzyskania stężenia 0,72-2,7 mg/ml w worku infuzyjnym o minimalnej objętości 50 ml, zawierającym roztwór 9 mg/ml sodu chlorku do wstrzykiwań lub roztwór 4,5 mg/ml sodu chlorku do wstrzykiwań, lub 5% roztwór glukozy.

2. Określić potrzebną objętość roztworu o stężeniu 20 mg/ml otrzymanego po rozpuszczeniu produktu, na podstawie wymaganej dawki (patrz niżej):

Całkowita objętość rozpuszczonego

Dawka produktu Polivy (mg/kg mc.) x masa ciała pacjenta (kg)

produktu Polivy (ml) do dalszego

Stężenie roztworu w fiolce, otrzymanego po rozpuszczeniu produktu rozcieńczenia =

(20 mg/ml)

3. Za pomocą sterylnej strzykawki pobrać z fiolki z produktem leczniczym Polivy wymaganą objętość roztworu, otrzymanego po rozpuszczeniu produktu i rozcieńczyć go w worku infuzyjnym. Wszelkie niezużyte pozostałości leku w strzykawce należy wyrzucić.

4. Delikatnie wymieszać zawartość worka infuzyjnego wolno obracając worek dnem do góry. Nie wstrząsać.

5. Obejrzeć worek infuzyjny pod kątem obecności cząstek i wyrzucić go jeśli cząstki będą obecne.

Unikać przewożenia przygotowanego roztworu do infuzji, ponieważ wzburzenie roztworu może spowodować zlepianie się leku. Jeśli przygotowany roztwór do infuzji będzie transportowany, usunąć powietrze z worka infuzyjnego i ograniczyć transport do 30 minut w temperaturze pokojowej (9°C - 25°C) lub 24 godzin w lodówce (2°C - 8°C). Jeśli powietrze zostanie usunięte, należy użyć zestawu do infuzji wyposażonego w kolec z odpowietrznikiem, aby zapewnić precyzyjne podanie dawki leku podczas infuzji. Całkowity czas przechowywania wraz z transportem rozcieńczonego produktu nie powinien przekroczyć czasu przechowywania określonego w Tabeli 7 (patrz punkt 6.3).

Produkt leczniczy Polivy musi być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną wyposażoną w jałowy, niepirogenny, wbudowany lub dołączany filtr o niskim stopniu wiązania z białkami (o średnicy porów 0,2 lub 0,22 mikrometra) i cewnik.

Produkt leczniczy Polivy jest zgodny farmaceutycznie z workami infuzyjnymi wykonanymi z takich materiałów mających kontakt z produktem, jak polichlorek winylu (PVC) lub poliolefiny, np. polietylen (PE) i polipropylen. Ponadto, nie obserwowano niezgodności farmaceutycznych z zestawami do infuzji lub elementami pomocniczymi do infuzji, które w części mającej kontakt z produktem wykonane zostały z takich materiałów jak PVC, PE, poliuretan, polibutadien, akrylonitrylo-butadienostyren, poliwęglan, polieterouretan, kopolimer fluorowy etylen/propylen lub politetrafluoroetylen, oraz z membranami filtrów składających się z polieterosulfonu lub polisulfonu.

Usuwanie

Fiolka zawierająca produkt leczniczy Polivy jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/19/1388/001

EU/1/19/1388/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 stycznia 2020

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 3 grudnia 2021