Pombiliti

Jedna fiolka zawiera 105 mg cypaglukozydazy alfa.

Po rekonstytucji każdej fiolki (patrz punkt 6.6) skoncentrowany roztwór zawiera 15 mg cypaglukozydazy alfa* na mL.

*Ludzka kwaśna α-glukozydaza z bis-fosforylowanymi N-glikanami (bis-M6P) jest wytwarzana w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary cells, CHO) przy zastosowaniu technologii rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 10,5 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu)

Biały do lekko żółtawego, liofilizowany proszek

Produkt leczniczy Pombiliti (cypaglukozydaza alfa) jest stosowany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej w skojarzeniu ze stabilizatorem enzymu miglustatem, w leczeniu osób dorosłych z późną postacią choroby Pompego (niedobór kwaśnej α-glukozydazy [GAA]).

Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą Pompego lub innymi wrodzonymi chorobami metabolicznymi lub nerwowo-mięśniowymi.

Cypaglukozydazę alfa należy stosować w skojarzeniu z miglustatem 65 mg, kapsułki twarde. Z tego powodu należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL) miglustatu 65 mg w kapsułkach twardych przed przyjęciem cypaglukozydazy alfa w celu określenia liczby kapsułek (na podstawie masy ciała), czasu podania dawki i wymaganego okresu na czczo.

Dawkowanie

Zalecana dawka cypaglukozydazy alfa wynosi 20 mg/kg mc. co drugi tydzień. Infuzję produktu leczniczego Pombiliti należy rozpocząć 1 godzinę po przyjęciu kapsułek miglustatu. W przypadku opóźnienia infuzji podawanie infuzji należy rozpocząć nie później niż 3 godziny od przyjęcia miglustatu.

Rysunek 1. Harmonogram dawkowania

• Infuzję produktu leczniczego cypaglukozydazy alfa należy rozpocząć 1 godzinę po przyjęciu kapsułek miglustatu. W przypadku opóźnienia infuzji, podawanie infuzji należy rozpocząć nie później niż 3 godziny od przyjęcia miglustatu.

Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna być rutynowo oceniana na podstawie kompleksowej oceny wszystkich objawów klinicznych choroby. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub niedopuszczalnego ryzyka dla bezpieczeństwa należy rozważyć odstawienie cypaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem (patrz punkt 4.4). Należy kontynuować lub przerwać stosowanie obu produktów leczniczych.

Pacjenci przechodzący z innej enzymatycznej terapii zastępczej (ang. enzyme replacement therapy, ERT) Jeżeli pacjent przechodzi z innej terapii ERT na leczenie cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem, może rozpocząć leczenie cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem w kolejnym zaplanowanym terminie podania dawki (tj. po około 2 tygodniach od podania ostatniej dawki ERT).

Pacjentów, którzy przeszli z innej terapii ERT na cypaglukozydazę alfa w skojarzeniu z miglustatem należy poinstruować, aby kontynuowali stosowanie wszelkiej premedykacji stosowanej w ramach poprzedniej terapii ERT, w celu zminimalizowania reakcji związanych z wlewem (ang. infusion-associated reactions, IARs). W zależności od tolerancji, premedykacja może zostać zmodyfikowana (patrz punkt 4.4).

Pominięcie przyjęcia dawki Jeśli nie można rozpocząć infuzji cypaglukozydazy alfa w ciągu 3 godzin od doustnego podania miglustatu, należy zmienić termin leczenia cypaglukozydazą alfa i miglustatem na co najmniej 24 godziny po przyjęciu miglustatu. Jeśli zostanie pominiętą dawka zarówno cypaglukozydazy alfa jak i miglustatu, należy podać leki możliwie jak najszybciej.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu cypaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności cypaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. W przypadku podawania co drugi tydzień nie oczekuje się, aby zwiększone stężenie miglustatu w osoczu, wynikające z umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek lub wątroby, miało wyraźny wpływ na ekspozycję na cypaglukozydazę alfa i nie przewiduje się, aby miało wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cypaglukozydazy alfa w znaczący klinicznie sposób. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności cypaglukozydazy alfa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie można zalecić określonego schematu dawkowania dla tych pacjentów.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania cypaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Cypaglukozydazę alfa należy podawać we wlewie dożylnym.

Infuzja dawki 20 mg/kg mc. jest zazwyczaj podawana w ciągu 4 godzin, jeżeli jest ona dobrze tolerowana. Infuzję należy podawać stopniowo. Zaleca się podawanie infuzji z początkową szybkością 1 mg/kg mc./godz. Szybkość infuzji można stopniowo zwiększać o 2 mg/kg mc./godz. co około 30 minut, jeżeli nie wystąpią żadne oznaki IARs, do osiągnięcia maksymalnej szybkości infuzji 7 mg/kg mc./godz. Szybkość infuzji należy określić na postawie wcześniejszych doświadczeń pacjenta podczas infuzji. Można zmniejszyć szybkość podawania infuzji lub tymczasowo przerwać infuzję w przypadku wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych IAR. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej, anafilaksji, poważnych lub ciężkich IAR należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Podawanie infuzji w domu Infuzję cypaglukozydazy alfa w domu można rozważyć u pacjentów tolerujących infuzje, i u których w ciągu kilku ostatnich miesięcy nie występowały umiarkowane lub ciężkie epizody IARs. Decyzję o podawaniu infuzji u pacjenta w domu podejmuje lekarz po ocenie pacjenta. Podczas oceny pacjenta pod kątem kwalifikacji do otrzymywania infuzji w domu należy uwzględnić choroby współistniejące pacjenta i jego zdolność do przestrzegania wymogów dotyczących podawania infuzji w domu. Należy wziąć pod uwagę następujące kryteria:

• U pacjenta nie może obecnie występować choroba współistniejąca, które w opinii lekarza może wpłynąć na zdolność pacjenta do tolerowania infuzji.
• Pacjenta uznaje się za stabilnego pod względem medycznym. Przed rozpoczęciem podawania infuzji w domu należy poddać pacjenta kompleksowej ocenie.
• Pacjent musi otrzymywać infuzje cypaglukozydazy alfa pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą Pompego przez kilka miesięcy w szpitalu lub w innym odpowiednim ośrodku opieki ambulatoryjnej. Udokumentowany schemat dobrze tolerowanych infuzji jest wstępnym warunkiem rozpoczęcia podawania infuzji w domu.
• Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania warunków procedury podawania infuzji w domu.
• Należy określić infrastrukturę, materiały i procedury dotyczące podawania infuzji w domu, w tym szkolenia, i udostępnić te ustalenia osobie należącej do fachowego personelu medycznego. Osoba

należąca do fachowego personelu medycznego powinna być zawsze obecna podczas podawania infuzji w domu oraz przez określony czas po zakończeniu infuzji, w zależności od poziomu tolerancji pacjenta przed rozpoczęciem podawania infuzji w domu.

Jeżeli podczas podawania infuzji w domu u pacjenta wystąpią działania niepożądane należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4). Może być konieczne podane kolejnych infuzji w szpitalu lub w odpowiednim ośrodku opieki ambulatoryjnej do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Nie wolno zmieniać dawki ani szybkości podawania infuzji bez konsultacji z odpowiedzialnym lekarzem.

Rozpuszczony produkt przed rozcieńczeniem ma postać przejrzystego do opalizującego bezbarwnego do lekko żółtawego roztworu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, przy braku skuteczności ponownego podania leku, patrz punkty 4.4 i 4.8.

Przeciwwskazanie do stosowania miglustatu.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Anafilaksja i reakcje związane z wlewem

U niektórych pacjentów wystąpiły poważne reakcje anafilaktyczne i IAR podczas infuzji cypaglukozydazy alfa i po zakończeniu infuzji (patrz punkt 4.8). Aby pomóc w leczeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z IAR, które wystąpiły podczas wcześniejszej ERT można stosować premedykację doustnymi lekami przeciwhistaminowymi, lekami przeciwgorączkowymi i (lub) kortykosteroidami. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości infuzji, tymczasowe przerwanie infuzji, leczenie objawowe doustnymi lekami przeciwhistaminowymi lub lekami przeciwgorączkowymi, a także zastosowanie odpowiednich środków resuscytacyjnych w celu kontrolowania ciężkich IARs. Łagodne do umiarkowanych i przejściowe IAR mogą być odpowiednio kontrolowane przez zmniejszenie szybkości infuzji lub przerwanie infuzji; zastosowanie leczenia lub zaprzestanie stosowania cypaglukozydazy alfa może nie być wymagane.

W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub ciężkich reakcji alergicznych infuzję należy natychmiast wstrzymać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych w zakresie leczenia nagłych reakcji anafilaktycznych, a sprzęt do resuscytacji krążeniowo-oddechowej powinien być łatwo dostępny. Należy dokładnie rozważyć ryzyko i korzyści związane z ponownym podawaniem cypaglukozydazy alfa po wystąpieniu anafilaksji lub ciężkiej reakcji alergicznej oraz zapewnić odpowiednie środki resuscytacyjne, jeżeli zostanie podjęta decyzja o ponownym podaniu produktu leczniczego. Jeżeli u pacjenta wystąpi anafilaksja lub ciężkie reakcje alergiczne w warunkach domowych, a pacjent kontynuuje terapię, następną infuzję należy podać w ośrodku klinicznym posiadającym odpowiedni sprzęt umożliwiający podjęcie odpowiednich działań w stanie nagłego zagrożenia zdrowia.

Ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności krążeniowo-oddechowej u podatnych pacjentów

Pacjenci z ostrą chorobą układu oddechowego lub zaburzoną czynnością serca i (lub) układu oddechowego mogą być narażeni na poważne zaostrzenie choroby serca lub układu oddechowego podczas infuzji. W trakcie infuzji cypaglukozydazy alfa odpowiednie wsparcie medyczne i środki monitorujące powinny być łatwo dostępne.

Reakcje związane z kompleksem immunologicznym

Zgłaszano reakcje związane z kompleksem immunologicznym u pacjentów z wysokim mianem przeciwciał IgG, u których stosowano inne ERT, w tym ciężkie reakcje skórne i zespół nerczycowy. Nie można wykluczyć potencjalnego efektu klasy. Pacjentów należy monitorować pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych ogólnoustrojowych reakcji związanych z kompleksem immunologicznym podczas przyjmowania cypaglukozydazy alfa z miglustatem. W przypadku wystąpienia reakcji związanych z kompleksem immunologicznym należy rozważyć przerwanie podawania cypaglukozydazy alfa i rozpocząć odpowiednie leczenie. U każdego pacjenta należy ponownie rozważyć ryzyko i korzyści związane z ponownym podaniem cypaglukozydazy alfa po wystąpieniu reakcji związanej z kompleksem immunologicznym.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera 10,5 mg sodu na fiolkę. Odpowiada to 0,52% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji związanych ze zastosowaniem cypaglukozydazy alfa lub ze stosowaniem cypaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem. Ponieważ cypaglukozydaza alfa jest rekombinowanym białkiem ludzkim, jest mało prawdopodobne, aby była podatna na interakcje zależne od cytochromu P450 lub P-gP z innymi produktami leczniczymi.

Antykoncepcja u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u kobiet zdolnych do posiadania potomstwa, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania cypaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach z zastosowaniem cypaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem, a także miglustatu w monoterapii, wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania cypaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy miglustat i cypaglukozydaza alfa przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie miglustatu i cypaglukozydazy alfa do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu zawierającego cypaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu cypaglukozydazy alfa w monoterapii lub w skojarzeniu z miglustatem na płodność.

U samców szczurów nie obserwowano wpływu podania cypaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem lub w monoterapii na spermatogenezę (patrz punkt 5.3).

U samic szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości obumarcia zarodka przed implantacją podczas stosowania miglustatu w monoterapii lub w skojarzeniu z cypaglukozydazy alfa (patrz punkt 5.3).

Cypaglukozydaza alfa wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ jako jej działania niepożądane zgłaszano zawroty głowy, niedociśnienie i senność. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub używania jakichkolwiek narzędzi lub maszyn po otrzymaniu cypaglukozydazy alfa.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi, przypisywanymi wyłącznie cypaglukozydazie alfa, były zawroty głowy (2,6%), zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca (2,0%), senność (2,0%), dyskomfort w klatce piersiowej (1,3%), kaszel (1,3%), obrzęk w miejscu infuzji (1,3%) i ból (1,3%).

Zgłaszane ciężkie reakcje niepożądane, przypisywane wyłącznie z cypaglukozydazie alfa, obejmowały obrzęk gardła (0,7%), stan przedomdleniowy (0,7%), gorączka (0,7%), dreszcze (4,0%), duszność (0,7%) i świszczący oddech (0,7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Ocenę działań niepożądanych przeprowadzono na podstawie informacji uzyskanych od uczestników leczonych cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem z połączonej analizy bezpieczeństwa, przeprowadzonej na podstawie danych z 3 badań klinicznych. Łączny średni czas ekspozycji wynosił 28,0 miesięcy.

Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA w Tabeli 1. Odpowiednie kategorie częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych u pacjentów leczonych cypaglukozydazą alfa

Klasyfikacja układów i	Częstość	Działanie niepożądane (preferowany
narządów		termin)
Zaburzenia układu immunologicznego=	Często=	Reakcja anafilaktyczna‡1=
	Niezbyt często=	Nadwrażliwość=
Zaburzenia układu nerwowego=	Bardzo często=	Bóle głowy=
Klasyfikacja układów i	Częstość	Działanie niepożądane (preferowany
narządów		termin)
	Często=	Zawroty głowy*, drżenie, senność*, zaburzenia smaku, parestezja==
	Niezbyt często=	Zaburzenia równowagi, uczucie pieczenia*, migrena4, stan przedomdleniowy*
Zaburzenia serca	Często	Tachycardia6
Zaburzenia naczyniowe	Często	Zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca*, niedociśnienie
	Niezbyt często	Bladość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Duszność, kaszel*
	Niezbyt często	Astma, dyskomfort w jamie ustnej i gardle*, obrzęk gardła*, świszczący oddech*
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Biegunka, nudności, ból brzucha7, wzdęcia z oddawaniem gazów, rozdęcie brzucha, wymioty
	Niezbyt często	Dyspepsja*, ból przełyku*, skurcz przełyku,
		dyskomfort w jamie ustnej*, ból w jamie
		ustnej, obrzęk języka*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często=	Pokrzywka3, wysypka2, świąd, nadmierna potliwość=
	Niezbyt często=	Przebarwienie skóry, obrzęk skóry;*=
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej	Często=	Skurcze mięśni, mialgia, ból stawów, osłabienie mięśni=
	Niezbyt często=	Ból w=okolicy lędźwiowej, zmęczenie mięśni, sztywność mięśniowoJszkieletowa=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często=	Zmęczenie, gorączka, dreszcze, dyskomfort w klatce piersiowej*, obrzęk w miejscu infuzji*, ból*, obrzęk obwodowy
	Niezbyt często	Astenia, ból twarzy, ból w miejscu infuzji*, złe samopoczucie*, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, obrzęk twarzy*
Badania diagnostyczne	Często	Podwyższone ciśnienie krwi5
	Niezbyt często	Wahania temperatury ciała*, zmniejszenie liczby limfocytów
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	Otarcia skóry*

• Zgłaszane tylko w przypadku cypaglukozydazy alfa ‡ Patrz niżej „Reakcje związane z wlewem”.

1 Anafilaksja, reakcja anafilaktyczna i reakcja anafilaktoidalna są skategoryzowane jako reakcja anafilaktyczna.

2 Wysypka i wysypka rumieniowata są skategoryzowane jako wysypka. 3 Pokrzywka, wysypka pokrzywkowa i pokrzywka fizykalna są skategoryzowane jako pokrzywka. 4 Migrena i migrena z aurą są skategoryzowane jako migrena. 5 Nadciśnienie ciśnienie tętnicze i podwyższone ciśnienie krwi są skategoryzowane jako podwyższone ciśnienie krwi. 6 Tachykardia i częstoskurcz zatokowy są skategoryzowane jako częstoskurcz. 7 Ból brzucha, ból w nadbrzuszu i ból w podbrzuszu są skategoryzowane jako ból brzucha.

Opis wybranych działań niepożądanych
Reakcje związane z wlewem (IARs)

W badaniu fazy III zgłoszono następujące przypadki IARs podczas infuzji cypaglukozydazy alfa lub w ciągu 2 godzin po zakończeniu infuzji: rozdęcie brzucha, dreszcze, gorączka, zawroty głowy, zaburzenia smaku, duszność, świąd, wysypka i zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca.

Podczas badania fazy III u 0,7% pacjentów otrzymujących cypaglukozydazę alfa i miglustat wystąpiła ciężka reakcja niepożądana w postaci anafilaksji (charakteryzującej się uogólnionym świądem, dusznością i niedociśnieniem). 1,3% pacjentów otrzymujących cypaglukozydazę alfa i miglustat przerwało leczenie z powodu IARs (anafilaksja i dreszcze). Większość IARs miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i przejściowy charakter.

Immunogenność W badaniu fazy 3 odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność swoistych przeciwciał anty-rhGAA i wykrywalnym mianem, którzy nie byli wcześniej leczeni ERT, a którzy otrzymali leczenie cypaglukozydazą alfa, wzrósł z 0% w punkcie wyjściowym do 87,5% podczas ostatniej wizyty w ramach badania; odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność swoistych przeciwciał anty-rhGAA i wykrywalnym mianem, którzy byli wcześniej leczeni ERT, pozostał stabilny u uczestników leczonych cypaglukozydazą alfa (od 83,1% w punkcie wyjściowym do 74,1% podczas ostatniej wizyty w ramach badania).

U większości pacjentów wcześniej leczonych ERT i uczestników wcześniej nieleczonych ERT, którzy otrzymali leczenie cypaglukozydazą alfa, stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących (ang. neutralising antibodies, Nabs). Częstość występowania przeciwciał neutralizujących, hamujących aktywność enzymów, była podobna u uczestników leczonych cypaglukozydazą alfa i alglukozydazą alfa.

U uczestników, u których wystąpiła IAR, wykonano badanie na obecność przeciwciał IgE (immunoglobulina E) przeciwko rhGAA po wystąpieniu IAR; nie stwierdzono jednak wyraźnego trendu w odniesieniu do wystąpienia IAR w przypadku występowania przeciwciał IgE przeciwko rhGAA lub całkowitych przeciwciał anty-rhGAA.

Generalnie, nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy immunogennością a bezpieczeństwem stosowania, farmakokinetyką lub farmakodynamiką. Pacjentów należy jednak monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ogólnoustrojowych reakcji związanych z kompleksem immunologicznym (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie badano dawek większych niż 20 mg/kg masy ciała i brak doświadczenia z przypadkowym przedawkowaniem, które umożliwiłoby uzyskanie informacji na temat leczenia przedawkowania. Postępowanie w przypadku działań niepożądanych, patrz punkty 4.4 i 4.8.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty mające wpływ na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB23

Mechanizm działania
Choroba Pompego jest spowodowana niedoborem kwaśnej alfa-glukozydazy (ang.
acid-alpha-glucosidase, GAA), która rozkłada glikogen do glukozy w lizosomie. Zadaniem
cypaglukozydazy alfa jest zastąpienia nieobecnego lub uszkodzonego enzymu endogennego.

Cypaglukozydaza alfa jest stabilizowana przez miglustat, co minimalizuje utratę aktywności we krwi podczas infuzji tego hydrolitycznego enzymu swoistego dla glikogenu, wzbogaconego N-glikanami bis-M6P w celu uzyskania wiązania receptora mannozo-6-fosforanu (CI-MPR) o wysokim powinowactwie. Po utworzeniu wiązania jest ona internalizowana w lizosomie, w którym ulega rozszczepieniu proteolitycznemu i przycięciu N-glikanów, co jest wymagane do uzyskania najbardziej dojrzałej i aktywnej postaci enzymu GAA. Cypaglukozydaza alfa powoduje następnie działanie enzymatyczne, rozszczepiając glikogen i obniżając stężenie glikogenu w mięśniach oraz zmniejszając uszkodzenia tkanki.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeprowadzono trwające 52 tygodnie, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy III, z udziałem dorosłych uczestników (≥ 18 lat), u których rozpoznano chorobę Pompego. Uczestnicy zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej cypaglukozydazę alfa w dawce 20 mg/kg w skojarzeniu z miglustatem w dawce 195 mg lub 260 mg, w zależności od masy ciała uczestnika, lub alglukozydazę alfa w dawce 20 mg/kg w skojarzeniu z placebo co drugi tydzień przez 52 tygodnie. Populacja do oceny skuteczności obejmowała łącznie 122 uczestników, spośród których 95 uczestników otrzymywało wcześniej ERT z alglukozydazą alfa (uczestnicy wcześniej leczeni ERT), a 27 uczestników nie było wcześniej leczonych ERT. Dane demograficzne, wyjściowa wartość uzyskana w teście 6-minutowego marszu (ang. 6-Minute Walk Distance, 6MWD) oraz procentowa przewidywana wartość natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) były zasadniczo podobne w 2 grupach leczenia (patrz Tabela 2). Ponad dwie trzecie (67%) uczestników leczonych ERT otrzymywało leczenie ERT przez ponad 5 lat przed włączeniem do badania fazy III (średnio 7,4 roku).

Tabela 2: Dane demograficzne i charakterystyka uczestników w punkcie wyjściowym

Charakterystyka w punkcie wyjściowym	Cypaglukozydaza alfa w skojarzeniu z miglustatem n = 85	Alglukozydaza alfa w skojarzeniu z placebo n‽″T
Wiek w chwili wyrażenia świadomej zgody (w latach), średnia (SD)	47,6 (13,3)	45,4 (13,4)
Płeć męska, (n %)	36 (42,4)	19 (51,4)
Masa ciała (kg), średnia (SD)	72,8 (14,7)	79,4 (25,0)
Wcześniejsze leczenie ERT, n, (%)	65 (76,5)	30 (81,1)
Wiek w chwili przyjęcia pierwszej dawki ERT (lata), średnia (SD)	40,8 (12,7)	38,7 (15,1)
6MWD (m), średnia (SD)	357,9 (111,8)	351,0 (121,3)
% wartość FVC w pozycji siedzącej, średnia (SD)	70,7 (19,6)	69,7 (21,5)

6MWD: test 6-minutowego marszu; ERT: enzymatyczna terapia zastępcza; FVC: procentowa przewidywana natężona pojemność życiowa w pozycji siedzącej; SD: odchylenie standardowe

Kluczowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały ocenę 6MWD (pierwszorzędowy punkt końcowy) i procentową przewidywaną wartość FVC w pozycji siedzącej. Główne punkty końcowe farmakodynamiki obejmowały kinazę kreatynową (CK) i tetrasacharydy glukozowe w moczu (Hex 4).

Funkcje motoryczne

Test 6-minutowego marszu (6MWD) po 52 tygodniach

Wszyscy uczestnicy (wcześniej leczeni i nieleczeni ERT) leczeni cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem osiągnęli średnią poprawę w pokonanej odległości w teście marszu, która wyniosła 20,0 metrów w stosunku do punktu wyjściowego, w porównaniu z uczestnikami leczonymi alglukozydazą alfa, którzy pokonali średnio 8,3 metra, co oznacza, że wynik leczenia cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem wynosi 11,7 m (95% CI [-1,0; 24,4]; p = 0,07) (Tabela 3).

Uczestnicy wcześniej leczeni ERT, którzy otrzymali leczenie cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem (n = 65), wykazywali średnią poprawę długości marszu w stosunku do punktu wyjściowego na poziomie 15,8 metra, w porównaniu ze średnią wartością 0,9 metra dla alglukozydazy alfa-placebo w skojarzeniu z placebo (n = 30), co wskazuje, że wynik leczenia cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem wynosi 14,9 metra (95% CI [1,2; 28,6]).

Uczestnicy wcześniej nieleczeni ERT, którzy otrzymali leczenie cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem (n = 20), wykazywali średnią poprawę długości marszu w stosunku do punktu wyjściowego na poziomie 28,5 metra, w porównaniu ze średnią wartością 52,7 metra dla alglukozydazy alfa w skojarzeniu z placebo (n = 7), co wskazuje na wpływ leczenia cypaglukozydazą alfa/miglustatem na poziomie -24,2 metra 95% CI (-60,0; 11,7).

Tabela 3: Podsumowanie testu 6MWD dla wszystkich uczestników po 52 tygodniach

6MWD (w metrach)	Cypaglukozydaza alfa w skojarzeniu z miglustatem	Alglukozydaza alfa w skojarzeniu z placebo
Punkt wyjściowy n Średnia (SD) Mediana=	n = 85 357,9 (111,8) 359,5=	n = 37 351,0 (121,3) 365,5=
Zmiana w=tygodniu=52, w stosunku do wartości wyjściowej n Średnia (SD) (95% CI) =	n = 85 20,0 (3,5) (13,1; 26,9) =	n = 37 8,3 (5,3) (J2,2; 18,8) =
Zmiana w=tygodniu=52= Różnica między średnimi (SE) (95% CI) 2Jstronna wartość=é=	= 11,7 (6,4) (-1,0; 24,4) p = 0,07*=

CI: przedział ufności; Diff.: różnica; SD: odchylenie standardowe; SE: błąd standardowy Dane zgłaszane w oparciu o mieszany model analizy powtarzanych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) z rzeczywistym punktem czasowym oceny (populacja ITT-OBS), z wyłączeniem wartości odstających w populacji ITT.

• Główny punkt końcowy nie osiągnął nadrzędności.

Czynność płuc

Przewidywana wartość procentowa FVC w pozycji siedzącej po 52 tygodniach Wszyscy uczestnicy (wcześniej leczeni i nieleczeni ERT), którzy otrzymali leczenie cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem, wykazywali średnią zmianę FVC w stosunku do punktu wyjściowego na poziomie -1,4%, w porównaniu z uczestnikami leczonymi alglukozydazą alfa i placebo, dla których wartość ta wynosiła -3,7%, co wskazuje na wynik leczenia cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem na poziomie 2,3% (95% CI [0,2; 4,4]) (Tabela 4).

Uczestnicy wcześniej leczeni ERT, którzy otrzymali leczenie cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem (n = 65), wykazywali średnią zmianę FVC w stosunku do punktu wyjściowego na poziomie -0,2%, w porównaniu z uczestnikami leczonymi alglukozydazą alfa w skojarzeniu z placebo (n = 30), dla których wartość ta wynosiła -3,8%, co wskazuje na wynik leczenia cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem na poziomie 3,6% (95% CI [1,3; 5,9]).

Uczestnicy nieleczeni wcześniej ERT, którzy otrzymali leczenie cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem (n = 20), wykazywali średnią zmianę FVC w stosunku do punktu wyjściowego na poziomie -5,2%, w porównaniu z uczestnikami leczonymi alglukozydazą alfa i placebo (n = 7), dla których wartość ta wynosiła -2,4%, co wskazuje na podobne wartości pogorszenia z różnicą -2,8% i 95% CI (7,8; 2,3).

Tabela 4: Podsumowanie procentowej przewidywanej wartości FVC u wszystkich uczestników po 52 tygodniach

Przewidywana wartość procentowa FVC w pozycji siedzącej	Cypaglukozydaza alfa w skojarzeniu z miglustatem	Alglukozydaza alfa w skojarzeniu z placebo
Punkt wyjściowy n Średnia (SD) Mediana=	n = 85 70,7 (19,6) 70,0=	n = 37 69,7 (21,5) 71,0=
Zmiana w=tygodniu=52, w stosunku do wartości wyjściowej n Średnia (SD) (95% CI) =	n = 85 -1,4 (0,6) (J2,5; J0,3) =	n = 37 -3,7 (0,9) (J5,4; J2,0) =
Zmiana w=tygodniu=52= Różnica między średnimi (SE) (95% CI)=	= 2,3 (1,1) (0,2; 4,4)=

CI: przedział ufności; Diff.: różnica; SD: odchylenie standardowe; SE: błąd standardowy Dane zgłaszane w oparciu o mieszany model analizy powtarzanych pomiarów (MMRM) z rzeczywistym punktem czasowym oceny (populacja ITT-OBS), z wyłączeniem wartości odstających w populacji ITT.

Drugorzędowe punkty końcowe Zaobserwowane wyniki w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych potwierdzały wnioski wyciągnięte na podstawie testu 6-minutowego marszu oraz % wartości FVC w pozycji siedzącej.

Uczestnicy, którzy byli leczeni cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu ze stabilizatorem enzymu miglustatem co dwa tygodnie wykazywali średnie zmniejszenie aktywności CK na poziomie -22,4% w porównaniu ze średnim zwiększeniem o +15,6% u uczestników leczonych alglukozydazą alfa i placebo oraz średnie zmniejszenie stężenia Hex-4 na poziomie -31,5% w porównaniu ze średnim zwiększeniem o +11,0% u uczestników, którzy byli leczeni alglukozydazą alfa i placebo po 52 tygodniach.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego cypaglukozydaza alfa w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu choroby spichrzeniowej glikogenu typu II (choroby Pompego) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Cypaglukozydazę alfa oceniano w skojarzeniu z miglustatem i w monoterapii u 11 chodzących pacjentów leczonych wcześniej ERT z LOPD. Najwyższe stężenie osiągała pod koniec 4-godzinnego wlewu dożylnego, a jej stężenie obniżało się dwufazowo do 24 godzin od rozpoczęcia wlewu.

Tabela 5: Podsumowanie farmakokinetyczne w dawce klinicznej

Parametr farmakokinetyczny	Cypaglukozydaza alfa w dawce 20 mg/kg mc. w skojarzeniu z miglustatem wdawcem2g60	Cypaglukozydaza alfa 20 mg/kg mc.
Cmax(mcg/ml)	345 (18,5)=	325 (13,5)=
AUC0-∞ (mcg*h/mL)	1812 (20,8)=	1410 (15,9)=
AUC0J∞== obszar pod krzywą od czasu 0 do nieskończoności; Cmax== maksymalne stężenie w=oso=czu

Dystrybucja

Nie oczekuje się, że cypaglukozydaza alfa będzie się wiązać z białkami osocza. Średnia objętość dystrybucji cypaglukozydazy alfa wynosiła od 2,0 do 4,7 L. Okres półtrwania dystrybucji wydłużył się o 48% po zastosowaniu zarówno cypaglukozydazy alfa, jak i po zastosowaniu miglustatu. Odpowiednio, klirens osocza zmniejszył się o 27%.

Po podaniu pojedynczej dawki miglustatu 260 mg w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa 20 mg/kg mc. na czczo osobom dorosłym z chorobą Pompego w badaniu fazy 1/2 częściowa wartość AUC tmax-24 h dla całkowitego białka GAA (czas maksymalnego stężenia od zakończenia infuzji do 24 godzin od rozpoczęcia infuzji) wzrosła o 44% w porównaniu z cypaglukozydazą alfa 20 mg/kg mc. w monoterapii.

Cypaglukozydaza alfa nie przenika przez barierę krew-mózg.

Eliminacja

Cypaglukozydaza alfa jest eliminowana głównie przez wątrobę w drodze hydrolizy proteolitycznej. Średni okres półtrwania końcowej eliminacji dla cypaglukozydazy alfa wynosił od 1,6 do 2,6 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Płeć, osoby w podeszłym wieku i pochodzenie rasowe/etniczne

Na podstawie zbiorczej analizy farmakokinetyki populacyjnej płeć, wiek (18 do 74 lat) i pochodzenie rasowe/etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na cypaglukozydazę alfa w skojarzeniu z miglustatem. Z łącznej liczby pacjentów leczonych cypaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem w badaniach klinicznych dotyczących LOPD 17 (11%) było w wieku 65 do 74 lat i żaden z pacjentów nie był w wieku powyżej 75 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie oceniano farmakokinetyki cypaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono żadnych badań ze stosowaniem cypaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem u uczestników z zaburzeniami czynności nerek. Nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności nerek miały wpływ na właściwości cypaglukozydazy alfa.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne dotyczące stosowania cypaglukozydazy alfa, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, farmakologii, badań toksyczności.

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

U badaniu samców szczurów w segmencie I stosowanie cypaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem lub samej cypaglukozydazy alfa nie wywierało wpływu na spermatogenezę.

W badaniu dotyczącym płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego u szczurów w segmencie I, przedimplantacyjne obumarcie zarodka u samic obserwowano zarówno w grupie otrzymującej sam miglustat, jak i w grupie leczenia skojarzonego, i uznano ją za związaną z miglustatem. W przypadku leczenia skojarzonego marginesy przy maksymalnej zalecanej dawce (MRHD) cypaglukozydazy alfa i miglustatu u ludzi były odpowiednio 27-krotne i 4-krotne, w oparciu o ekspozycję AUC w osoczu.

W badaniu rozwoju zarodkowego i płodowego w segmencie II u ciężarnych samic szczurów ani u ich potomstwa nie zaobserwowano żadnych niepożądanych zdarzeń bezpośrednio przypisywanych cypaglukozydazy alfa lub miglustatowi.

W badaniu rozwoju zarodka i płodu u królików zaobserwowano wpływ na matkę w postaci obniżonego spożycia pokarmu i przyrostu masy ciała w grupie otrzymującej leczenie skojarzone i miglustat w monoterapii. Skojarzenie cypaglukozydazy alfa z miglustatem (ale nie cypaglukozydazy alfa bez miglustatu) spowodowało zwiększenie występowania wad sercowo-naczyniowych (zarośnięcie zastawki pnia płucnego, wada przegrody komorowej i rozszerzony łuk aorty) u królików przy 16- i 3-krotności ekspozycji przy MRHD odpowiednio dla cypaglukozydazy alfa i miglustatu na podstawie dawki pojedynczej lub odpowiednio 112-krotności i 21-krotności na postawie dawki łącznej. Nie można jednak wykluczyć, że niekorzystne skutki dla zarodka i płodu zaobserwowane u królików mogły wystąpić po jednorazowym narażeniu na to skojarzenie. Nie można było ustalić poziomu, przy którym nie obserwuje się szkodliwych skutków (NOAEL) dla grupy otrzymującej leczenie skojarzone, ponieważ badano tylko jedną dawkę skojarzoną.

W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego szczurów w segmencie III nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych skutków u matki ani dla rozwoju po urodzeniu, bezpośrednio przypisywanych cypaglukozydazie alfa lub miglustatowi. Ocena mleka u szczurów z grupy leczenia skojarzonego wykazała przenikanie miglustatu i cypaglukozydazy alfa do mleka szczurów. Dwie i pół godziny po podaniu dawki stosunek ekspozycji na cypaglukozydazę alfa w mleku szczurów do osocza wynosił 0,038.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu cytrynian dwuwodny (E331)

Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Mannitol (E421) Polisorbat 80 (E433)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarty pojemnik

3 lata

Produkt leczniczy po rekonstytucji

Po rekonstytucji wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeżeli produkt nie zostanie użyty natychmiast do rozcieńczenia, przestrzeganie czasu i warunków przechowywania przed rozcieńczeniem stanowi odpowiedzialność użytkownika i na ogół czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C.

Produkt leczniczy po rozcieńczeniu

Po rozcieńczeniu po rekonstytucji wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność w stężeniachod 0,5 mg/mL i 4 mg/mL przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, oraz przez następne 6 godzin w temperaturze pokojowej (do 25°C) w celu uwzględnienia czasu infuzji. Stosowanie technik aseptycznych

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za przestrzeganie czasu i warunków przechowywania podczas użycia. Czas ten na ogół nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C–8°C, a następnie 6 godzin w temperaturze pokojowej (do 25°C) w celu uwzględnienia czasu trwania infuzji.

Nie zamrażać fiolki z rozpuszczoną zawartością lub rozcieńczonego roztworu cypaglukozydazy alfa w worku infuzyjnym.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). W celu ochrony przed światłem fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

105 mg proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji w fiolce o pojemności 20 mL z przezroczystego borokrzemowego szkła typu I, zamkniętej gumowym korkiem 20 mm z chlorobutylu, z aluminiowym kapslem zabezpieczającym oraz zrywalnym wieczkiem.

Opakowania zawierające 1, 10 i 25 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie roztworu do infuzji

Należy przestrzegać zasad aseptyki.

Każda fiolka produktu leczniczego Pombiliti jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

Obliczanie dawki Określenie liczby fiolek leku Pombiliti, które zostaną użyte do rekonstytucji w zależności od masy ciała pacjenta. 1. Masa ciała pacjenta (kg) x dawka (mg/kg) = dawka pacjenta (mg) 2. Dawka dla pacjenta (w mg) podzielona przez 105 (mg na fiolkę) = Liczba fiolek do rekonstytucji • Jeśli liczba fiolek zawiera ułamek, należy ją zaokrąglić w górę do najbliższej liczby całkowitej. Przykład: pacjent o masie ciała 65 kg otrzymujący dawkę 20 mg/kg mc. • Dawka dla pacjenta (mg): 65 kg x 20 mg/kg mc. = dawka całkowita 1300 mg • Liczba fiolek do odtworzenia: 1300 podzielone przez 105 mg na fiolkę = 12,38 fiolki. Liczbę tę należy zaokrąglić w górę do 13 fiolek. • Usunąć 7,0 ml z każdej z pierwszych 12 fiolek; 0,38 fiolki x 7,0 ml = 2,66 ml zaokrąglone do 2,7 ml z 13. fiolki.

Elementy potrzebne do rekonstytucji i rozcieńczenia

• Fiolki z lekiem Pombiliti 105 mg • Sterylna woda do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej od 20°C do 25°C • Roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej od 20°C do 25°C Uwaga: Wybierz rozmiar worka na podstawie masy ciała pacjenta. • Igła o średnicy 18 G lub mniejszej

Czynności przed rekonstytucją

• Fiolki z lekiem Pombiliti należy wyjąć z lodówki (2°C do 8°C) i poczekać do osiągnięcia przez nie temperatury pokojowej (tj. około 30 minut w temperaturze od 20°C do 25°C). • Nie używać, jeśli liofilizowany proszek jest przebarwiony lub jeśli zamknięcie jest uszkodzone, lub przycisk uszczelniający został usunięty.

Rekonstytucja liofilizowanego proszku

1. Przeprowadzić rekonstytucję zawartości każdej fiolki, powoli dodając 7,2 mL jałowej wody do wstrzykiwań, kroplami wzdłuż boku fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowany proszek. Unikać gwałtownego wstrzykiwania sterylnej wody do wstrzykiwań na liofilizowany proszek i unikać powstawania piany. 2. Delikatnie przechylać i obracać każdą fiolkę, aby rozpuścić proszek. Nie odwracać, nie wirować ani nie wstrząsać. Rekonstytucja liofilizowanego proszku zazwyczaj zajmuje 2 minuty. 3. Sprawdzić fiolki z rozpuszczoną zawartością pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. Zawartość po rekonstytucji ma postać przejrzystego do opalizującego, bezbarwnego do lekko żółtawego roztworu, wolnego od ciał obcych i praktycznie wolnego od białych do

półprzezroczystych cząstek. W przypadku zaobserwowania podczas kontroli ciała obcego lub jeśli roztwór jest przebarwiony, nie należy go używać. 4. Powtórzyć powyższe kroki dla wszystkich fiolek wymaganych do rozcieńczenia.

Rozcieńczenie i przygotowanie worka infuzyjnego

1. Wybrać worek infuzyjny (iv.) o wystarczającej objętości do uzyskania docelowego zakresu stężeń od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml dla rozcieńczonego roztworu cypaglukozydazy alfa do wlewu dożylnego. 2. Usunąć przestrzeń powietrzną wewnątrz worka infuzyjnego. Usunąć równe ilości roztworu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu, które zostaną zastąpione całkowitą objętością (mL) odtworzonej cypaglukozydazy alfa. 3. Objętość po rekonstytucji pozwala na dokładne pobranie 7,0 mL (równe 105 mg) z każdej fiolki. Za pomocą strzykawki o średnicy igły nie większej niż 18 G powoli pobrać rozpuszczony roztwór z fiolki, w tym mniej niż 7,0 mL dla części fiolki, do momentu uzyskania dawki określonej dla pacjenta. Unikać powstawania piany w strzykawce. Wyrzucić wszelkie pozostałości rozpuszczonego roztworu w ostatniej fiolce. 4. Powoli wstrzykiwać rozpuszczony roztwór cypaglukozydazy alfa bezpośrednio do roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do worka do wstrzykiwań. Nie dodawać bezpośrednio do przestrzeni powietrznej, która może pozostać w worku infuzyjnym. 5. Delikatnie obracać lub masować worek w celu wymieszania rozcieńczonego roztworu. Nie wstrząsać ani nie mieszać nadmiernie zawartości worka infuzyjnego. Nie używać poczty pneumatycznej do transportu worka infuzyjnego. 6. Powtórzyć czynności na pozostałych workach infuzyjnych, aby uzyskać całkowitą objętość (ml) rekonstytuowanej cypaglukozydazy alfa wymaganą dla dawki pacjenta.

Roztwór do infuzji należy podawać możliwie jak najszybciej po przygotowaniu rozcieńczonego roztworu w temperaturze pokojowej (patrz punkt 4.2).

Przygotowanie do podania

Jeśli nie jest możliwe rozpoczęcie infuzji po rozcieńczeniu, rozcieńczony roztwór zachowuje stabilność przez maksymalnie 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Przechowywanie w temperaturze pokojowej nie jest zalecane (patrz warunki przechowywania w celu zachowania stabilności). Nie zamrażać i nie wstrząsać.

Roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) z worka infuzyjnego zawierającego rozcieńczoną cypaglukozydazę alfa jest podawany za pomocą pompy infuzyjnej.

Przed infuzją należy sprawdzić worek infuzyjny pod kątem spienienia i w przypadku obecności piany należy poczekać aż piana zniknie. Unikać potrząsania i manipulowania workiem infuzyjnym, aby zapobiec spienieniu.

Zestaw do podawania dożylnego należy stosować z wbudowanym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrona i niskiej zdolności wiązania białek. W przypadku zablokowania linii dożylnej podczas infuzji należy wymienić filtr.

Inne produkty lecznicze nie powinny być podawane w tej samej linii dożylnej co rozcieńczony roztwór cypaglukozydazy alfa.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road Blanchardstown, Dublin D15 AKK1 Ireland e-mail: [email protected]

8. NUMER POZWOLENIA (NUMERY POZWOLEŃ) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/22/1714/001 EU/1/22/1714/002 EU/1/22/1714/003

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 marca 2023 r

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.