Podmiot odpowiedzialny: Merck sharp & dohme b.v.

Prevymis

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 240 mg (20 mg/ml)

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 240 mg (20 mg/ml)
Opakowanie
1 fiol. 12 ml	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli (profilaktyka CMV po allogenicznym HSCT): 480 mg raz na dobę we wlewie dożylnym trwającym około 60 minut. W przypadku jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkę zmniejszyć do 240 mg raz na dobę.

Dzieci

Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg (biorcy HSCT): 480 mg raz na dobę dożylnie. Dzieci o masie ciała od 15 kg do poniżej 30 kg: 120 mg raz na dobę dożylnie.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie letermowirem powinno być rozpoczynane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczepieniu nerki.

Dawkowanie

Letermowir jest także dostępny w postaci doustnej (tabletki powlekane 240 mg i 480 mg oraz granulat 20 mg i 120 mg w saszetce).

Letermowir tabletki, granulat w saszetce i koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji mogą być stosowane zamiennie według uznania lekarza. Dostosowanie dawki może być konieczne u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg w przypadku zmiany leczenia z postaci doustnej na postać dożylną. Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi letermowiru w postaci tabletek powlekanych lub letermowiru w postaci granulatu w saszetce w celu uzyskania informacji dotyczących dawkowania.

HSCT Stosowanie letermowiru należy rozpocząć po HSCT. Stosowanie letermowiru można rozpocząć w dniu przeszczepienia i nie później niż 28 dni po HSCT. Podawanie letermowiru można rozpocząć przed przeszczepieniem lub po jego wykonaniu. Stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki należy kontynuować przez 100 dni po HSCT.

Przedłużone stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki powyżej 100 dni po HSCT może być korzystne u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem późnej reaktywacji CMV (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności letermowiru stosowanego dłużej niż 200 dni.

Dorośli oraz dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg, którzy są biorcami HSCT Zalecana dawka letermowiru wynosi 480 mg raz na dobę.

Dostosowanie dawki u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg, którzy są biorcami HSCT Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii letermowirem, następną dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę.
Jeśli po wdrożeniu terapii letermowirem leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną dawkę letermowiru należy zwiększyć do 480 mg raz na dobę.
Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężenia we krwi, nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru.

Dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 30 kg, którzy są biorcami HSCT Zalecane dawki letermowiru u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg przedstawiono w tabeli 1 (patrz także punkt 5.2). Letermowir należy podawać raz na dobę.

Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, którzy są biorcami HSCT Jeśli letermowir podawany dożylnie jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru, jak pokazano w tabeli 1 (patrz także punkty 4.5 i 5.2).

Tabela 1: Zalecana dawka letermowiru w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji bez cyklosporyny lub z cyklosporyną u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg Masa ciała Dobowa dawka dożylna bez cyklosporyny lub z cyklosporyną Od 15 kg do poniżej 30 kg 120 mg Od 7,5 kg do poniżej 15 kg 60 mg Od 5 kg do poniżej 7,5 kg 40 mg

Przeszczepienie nerki Stosowanie letermowiru należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i nie później niż 7 dni po przeszczepieniu nerki i kontynuować przez 200 dni po przeszczepieniu.

Dorośli oraz dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 40 kg, którzy są biorcami przeszczepu nerki Zalecana dawka letermowiru to 480 mg raz na dobę.

Dostosowanie dawki u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg, którzy są biorcami przeszczepu nerki Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii letermowirem, następną dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę.
Jeśli po wdrożeniu terapii letermowirem leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną dawkę letermowiru należy zwiększyć do 480 mg raz na dobę.
Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężenia we krwi, nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy podać ją pacjentowi tak szybko, jak to możliwe. Jeśli powinna już zostać podana następna dawka, należy pominąć nieprzyjętą dawkę i wrócić do normalnego schematu dawkowania. Nie należy podwajać następnej dawki ani podawać dawki większej niż przepisana.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru ze względu na wiek (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru w przypadku łagodnych (klasa A w skali Childa-Pugha) do umiarkowanych (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeń czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania letermowiru u pacjentów z ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie zaleca się stosowania letermowiru u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki letermowiru u pacjentów, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek. Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (ang. ESRD, end-stage renal disease) wymagających dializy lub niewymagających dializy. Nie wykazano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ESRD.

Produkt leczniczy PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera hydroksypropylobetadeks (patrz punkty 4.4 i 5.3). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min) lub u małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat), którzy otrzymują produkt leczniczy PREVYMIS, może dojść do akumulacji hydroksypropylobetadeksu. U tych pacjentów należy stale monitorować stężenia kreatyniny w osoczu.

Dzieci i młodzież Jeśli to możliwe, podawanie dożylne nie powinno trwać dłużej niż 4 tygodnie.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności letermowiru u pacjentów po HSCT o masie ciała poniżej 5 kg lub u pacjentów po przeszczepieniu nerki o masie ciała poniżej 40 kg. Dane nie są dostępne. Ekstrapolacja danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych nie dostarczyła podstaw do określenia zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki o masie ciała poniżej 40 kg.

Sposób podawania

Wyłącznie do podania dożylnego.

Letermowir koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wymaga rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem.

Rozcieńczony roztwór letermowiru musi być podawany przez sterylny, wbudowany filtr z polieterosulfonu (PES) o wielkości porów 0,2 mikrona lub 0,22 mikrona. Nie należy podawać rozcieńczonego roztworu przez inny niż sterylny, wbudowany filtr z polieterosulfonu (PES) o wielkości porów 0,2 mikrona lub 0,22 mikrona.

Letermowir należy podawać jedynie w postaci wlewu dożylnego.

Po rozcieńczeniu, letermowir należy podać w trwającym około 60 minut wlewie dożylnym przez wkłucie obwodowe lub centralne. Należy podać całą zawartość worka do wlewu dożylnego.

Obserwacja pod kątem DNA CMV u biorców HSCT

W badaniu fazy 3 (P001), bezpieczeństwo stosowania i skuteczność letermowiru określono u pacjentów HSCT z negatywnym wynikiem testu na obecność DNA CMV przed rozpoczęciem stosowania profilaktyki. Pacjentów monitorowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tygodnia po przeszczepieniu, a następnie co dwa tygodnie do 24. tygodnia po przeszczepieniu. W przypadkach istotnej klinicznie CMV DNA-emii lub choroby, przerywano stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki i wdrażano standardowe leczenie wyprzedzające CMV (ang. PET, pre-emptive therapy) lub leczenie. U pacjentów, u których rozpoczęto stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki, a wynik testu na obecność DNA CMV wykonanego przed rozpoczęciem stosowania okazywał się być pozytywny, możliwe było kontynuowanie stosowania w ramach profilaktyki, o ile nie były spełnione kryteria wdrożenia PET (patrz punkt 5.1).

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub zmniejszenia działania terapeutycznego w wyniku interakcji z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne stosowanie letermowiru i niektórych produktów leczniczych może spowodować wystąpienie znanych lub potencjalnie istotnych interakcji lekowych. Niektóre z nich mogą prowadzić do:

możliwych istotnych klinicznie działań niepożądanych wskutek zwiększonej ekspozycji na stosowane jednocześnie produkty lecznicze lub letermowir.
istotnego zmniejszenia stężenia stosowanego jednocześnie produktu leczniczego w osoczu, które może prowadzić do zmniejszonego działania terapeutycznego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego. W tabeli 2 zestawiono metody zapobiegania lub reagowania na znane lub potencjalnie istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi, w tym zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Interakcje z lekami

Letermowir należy stosować ostrożnie z produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl i chinidyna), ponieważ jednoczesne podawanie może spowodować zwiększenie stężeń substratów CYP3A w osoczu. Zaleca się uważną obserwację i (lub) dostosowanie dawki jednocześnie podawanych substratów CYP3A (patrz punkt 4.5).

Przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.5) a także po zmianie drogi podawania letermowiru, zaleca się zwiększone monitorowanie stężeń cyklosporyny, takrolimusu, syrolimusu.

Letermowir jest umiarkowanym induktorem enzymów i transporterów. Indukcja może spowodować zmniejszenie stężeń w osoczu niektórych metabolizowanych i transportowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych (ang. TDM, therapeutic drug monitoring) worykonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności dabigatranu.

Letermowir może powodować zwiększenie stężeń w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OATP1B1/3, takich jak wiele statyn (patrz punkt 4.5 i tabela 2).

Podawanie przez sterylny, wbudowany filtr z polieterosulfonu (PES) o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrona

PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji może zawierać kilka związanych z produktem małych półprzezroczystych lub białych cząstek. Podawanie rozcieńczonego roztworu produktu leczniczego PREVYMIS zawsze wymaga zastosowania sterylnego, wbudowanego filtra z polieterosulfonu (PES) o wielkości porów 0,2 mikrona lub 0,22 mikrona, niezależnie od tego, czy cząstki związane z produktem są widoczne w fiolce czy w rozcieńczonym roztworze (patrz punkty 4.2 i 6.6).

Substancje pomocnicze

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg (albo 1 mmol) sodu w fiolce zawierającej 240 mg, co odpowiada 1,15% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki sodu w diecie osoby dorosłej. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Ten produkt leczniczy zawiera 46 mg (albo 2 mmol) sodu w fiolce zawierającej 480 mg, co odpowiada 2,30% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki sodu w diecie osoby dorosłej. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Cyklodekstryna

Ten produkt leczniczy zawiera 300 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny) dla dawki 40 mg. Ten produkt leczniczy zawiera 450 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny) dla dawki 60 mg. Ten produkt leczniczy zawiera 900 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny) dla dawki 120 mg. Ten produkt leczniczy zawiera 1800 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny) dla dawki 240 mg. Ten produkt leczniczy zawiera 3600 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny) dla dawki 480 mg.

Ogólne informacje dotyczące różnic w ekspozycji w różnych schematach leczenia letermowirem

Szacowana ekspozycja na letermowir w osoczu różni się w zależności od stosowanego schematu podawania (patrz tabela w punkcie 5.2). W związku z tym konsekwencje kliniczne wynikające z interakcji letermowiru z innymi produktami leczniczymi, będą zależały od schematu stosowania letermowiru oraz tego, czy letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, czy też nie.
Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i letermowiru może prowadzić do silniej zaznaczonego wpływu lub dodatkowego oddziaływania na jednocześnie stosowane produkty lecznicze w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie letermowiru (patrz tabela 2).

Wpływ innych produktów leczniczych na letermowir

Drogi eliminacji letermowiru in vivo to wydalanie z żółcią i glukuronidacja. Względne znaczenie tych szlaków nie jest znane. Obydwie drogi eliminacji uwzględniają aktywny wychwyt do hepatocytów zachodzący przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Po wychwycie, zachodzi glukuronidacja letermowiru w której pośredniczy UGT1A1 i 3. Letermowir wydaje się również podlegać usuwaniu w wątrobie i jelicie za pośrednictwem glikoproteiny P (P-gp) i BCRP (patrz punkt 5.2).

Induktory enzymów lub transporterów biorących udział w metabolizmie leków

Nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru (z cyklosporyną lub bez cyklosporyny) z silnymi i umiarkowanymi induktorami transporterów (np. glikoproteiny P) i (lub) enzymów (np. UGT), ponieważ może to prowadzić do ekspozycji na letermowir poniżej wartości terapeutycznych (patrz tabela 2).

Przykładami silnych induktorów są: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna i fenobarbital.
Przykładami umiarkowanych induktorów są: tiorydazyna, modafinil, rytonawir, lopinawir, efawirenz i etrawiryna.

Jednoczesne podawanie ryfampicyny powodowało początkowe, nieznaczące klinicznie zwiększenie stężenia letermowiru w osoczu (w wyniku zahamowania aktywności OATP1B1/3 i (lub) glikoproteiny P), a następnie znaczące klinicznie zmniejszenie stężenia letermowiru w osoczu (w wyniku zwiększenia aktywności glikoproteiny P i UGT) w przypadku dalszego jednoczesnego podawania ryfampicyny (patrz tabela 2).

Dodatkowy wpływ innych produktów leczniczych na letermowir, istotny w przypadku jednoczesnego stosowania cyklosporyny

Inhibitory OATP1B1 lub 3 Jednoczesne podawanie letermowiru z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami transporterów OATP1B1/3 może spowodować zwiększenie stężeń letermowiru w osoczu. Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (silnym inhibitorem OATP1B1/3), zalecana dawka letermowiru wynosi 240 mg raz na dobę u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz tabela 2 oraz punkty 4.2 i 5.2). Jeśli letermowir podawany dożylnie jest podawany jednocześnie z cyklosporyną u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz tabela 2 oraz punkty 4.2 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania innych inhibitorów OATP1B1/3 jednocześnie z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną.

Przykładami inhibitorów OATP1B1 są: gemfibrozyl, erytromycyna, klarytromycyna oraz wiele inhibitorów proteazy (atazanawir, symeprewir).

Inhibitory glikoproteiny P/BCRP Wyniki badań in vitro wskazują, że letermowir jest substratem glikoproteiny P/BCRP. Zmiany stężeń letermowiru w osoczu spowodowane zahamowaniem glikoproteiny P/BCRP przez itrakonazol nie były istotne klinicznie.

Wpływ letermowiru na inne produkty lecznicze

Produkty lecznicze wydalane głównie w wyniku metabolizmu lub podlegające wpływowi aktywnego transportu Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem enzymów i transporterów. O ile specyficzny enzym lub transporter nie jest dodatkowo hamowany (patrz poniżej) należy oczekiwać indukcji. Z tego powodu letermowir potencjalnie może powodować zmniejszenie ekspozycji na produkt leczniczy w osoczu i być może zmniejszenie skuteczności jednocześnie podawanych produktów leczniczych wydalanych głównie w wyniku metabolizmu lub aktywnego transportu.

Nasilenie działania indukcyjnego zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie stosowana jest cyklosporyna. Pełnego działania indukcyjnego należy spodziewać się po 10-14 dniach leczenia letermowirem. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężenia w osoczu.

W warunkach in vitro letermowir jest inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 i OAT3 w stężeniach odpowiednich dla warunków in vivo. Dostępne są badania w warunkach in vivo, w których oceniano wpływ netto na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3, a także na CYP2C19. Wpływ netto w warunkach in vivo na inne wymienione enzymy i transportery nie jest znany. Szczegółowe informacje zostały przedstawione poniżej. Nie wiadomo, czy letermowir może wpływać na ekspozycję na piperacylinę z tazobaktamem, amfoterycynę B i mykafunginę. Nie badano potencjalnych interakcji między letermowirem a tymi produktami leczniczymi. Istnieje teoretyczne ryzyko zmniejszonej ekspozycji wynikającej z indukcji, ale nasilenie tego działania i w związku z tym znaczenie kliniczne są obecnie nieznane.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A Letermowir w warunkach in vivo jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Jednoczesne podawanie letermowiru i midazolamu podawanego doustnie (substrat CYP3A) prowadzi do 2-3 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu. Jednoczesne podawanie letermowiru może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń jednocześnie podawanych substratów CYP3A w osoczu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Przykładami takich produktów leczniczych są: niektóre leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), inhibitory reduktazy HMG-CoA i amiodaron (patrz tabela 2). Pimozyd i alkaloidy sporyszu są przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nasilenie działania hamującego CYP3A zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie stosowana jest cyklosporyna. Ze względu na hamowanie zależne od czasu i jednoczesną indukcję, działanie hamujące enzymy netto może nie być osiągnięte do 10-14 dnia. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężenia w osoczu. Po zakończeniu leczenia potrzeba około 10-14 dni do zaniku działania hamującego. Jeśli zostaje wprowadzone monitorowanie, jest ono

zalecane przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.4), a także po zmianie drogi podawania letermowiru.

Produkty lecznicze transportowane przez OATP1B1/3 Letermowir jest inhibitorem transporterów OATP1B1/3. Podawanie letermowiru może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami OATP1B1/3.

Przykładami takich produktów leczniczych są: leki z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, feksofenadyna, repaglinid i gliburyd (patrz tabela 2). W przypadku schematu stosowania letermowiru bez cyklosporyny, działanie to jest bardziej nasilone w przypadku podania letermowiru drogą dożylną niż doustną. Nasilenie działania hamującego wywołanego przez OATP1B1/3 na jednocześnie podawane produkty lecznicze może być większe, jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (silnym inhibitorem OATP1B1/3). Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu OATP1B1/3.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 i (lub) CYP2C19 Jednoczesne podawanie letermowiru i worykonazolu (substratu CYP2C19) prowadzi do znaczącego zmniejszenia stężeń worykonazolu w osoczu, co wskazuje, że letermowir jest induktorem CYP2C19 oraz prawdopodobnie również CYP2C9. Letermowir może powodować zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C9 i (lub) CYP2C19, co potencjalnie może skutkować stężeniami poniżej wartości terapeutycznych.

Przykładami takich produktów leczniczych są: warfaryna, worykonazol, diazepam, lanzoprazol, omeprazol, ezomeprazol, pantoprazol, tylidyna, tolbutamid (patrz tabela 2). Oczekuje się, że to działanie będzie mniej nasilone w przypadku doustnego stosowania letermowiru bez cyklosporyny niż w przypadku podania dożylnego letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny, lub podania doustnego letermowiru z cyklosporyną. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu CYP2C9 lub CYP2C19. Patrz również powyżej, ogólna informacja dotycząca indukcji w odniesieniu do przedziałów czasowych interakcji.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 Letermowir w warunkach in vitro hamuje CYP2C8, ale może również indukować CYP2C8 ze względu na swój potencjał do indukcji. Efekt netto w warunkach in vivo jest nieznany.

Przykładem produktu leczniczego usuwanego głównie przy udziale CYP2C8 jest repaglinid (patrz tabela 2). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania repaglinidu i letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny.

Produkty lecznicze transportowane przez glikoproteinę P w jelicie Letermowir jest induktorem glikoproteiny P w jelicie. Podawanie letermowiru może powodować istotne klinicznie zmniejszenie stężeń w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych w znaczącym stopniu transportowanych przez glikoproteinę P w jelicie, takich jak dabigatran i sofosbuwir.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2B6, UGT1A1 lub transportowane przez BCRP lub OATP2B1 Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem, jednak w warunkach in vitro obserwowano również jego działanie hamujące na CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Efekt netto w warunkach in vivo nie jest znany. Z tego powodu stężenia w osoczu jednocześnie z letermowirem podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów mogą zwiększyć się lub zmniejszyć się. Może być zalecane dodatkowe monitorowanie; należy zapoznać się z drukami informacyjnymi danego produktu leczniczego.

Przykładem produktu leczniczego metabolizowanego przez CYP2B6 jest: bupropion.
Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez UGT1A1 są: raltegrawir i dolutegrawir.
Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez BCRP są: rozuwastatyna i sulfasalazyna.
Przykładem produktu leczniczego transportowanego przez OATP2B1 jest celiprolol.

Produkty lecznicze transportowane przez nerkowe transportery OAT3 Wyniki badań w warunkach in vitro wskazują, że letermowir jest inhibitorem OAT3, w związku z tym letermowir może być inhibitorem OAT3 w warunkach in vivo. Stężenia produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 mogą być zwiększone.

Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 są: cyprofloksacyna, tenofowir, imipenem i cylastyna.

Informacje ogólne

Jeśli dawka stosowanych jednocześnie produktów leczniczych została dostosowana z powodu leczenia letermowirem, należy powrócić do początkowej dawki po zakończeniu leczenia letermowirem. Dostosowanie dawki może być również konieczne w przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego.

W tabeli 2 zestawiono potwierdzone lub potencjalnie istotne klinicznie interakcje produktów leczniczych. Opisane interakcje z produktami leczniczymi zostały potwierdzone u osób dorosłych w badaniach letermowiru lub są przewidywanymi interakcjami z produktami leczniczymi, które mogą wystąpić w przypadku stosowania letermowiru (patrz punkty 4.3, 4.4, 5.1 i 5.2).

Tabela 2: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecenia dotyczące dawki. Należy zauważyć, że tabela ta nie jest wyczerpująca i przedstawia przykłady znaczących klinicznie interakcji. Należy zapoznać się również z ogólną informacją dotyczącą interakcji lekowych powyżej.

O ile nie określono inaczej, badania dotyczące interakcji przeprowadzono u osób dorosłych z zastosowaniem letermowiru podawanego doustnie bez cyklosporyny. Należy zwrócić uwagę, że potencjał interakcji i konsekwencje kliniczne mogą być różne zależnie od tego, czy letermowir podawany jest doustnie czy dożylnie, oraz czy jednocześnie stosowana jest cyklosporyna. W przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego, należy ponownie zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi jednocześnie podawanych produktów leczniczych.

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobny mechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z letermowirem
Antybiotyki
nafcylina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↓ letermowir (zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT)	Nafcylina może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru i nafcyliny.
Leki przeciwgrzybicze
flukonazol (dawka pojedyncza 400 mg)/ letermowir (dawka pojedyncza 480 mg)	↔ flukonazol AUC 1,03 (0,99; 1,08) Cmax 0,95 (0,92; 0,99) ↔ letermowir AUC 1,11 (1,01; 1,23) Cmax 1,06 (0,93; 1,21) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji w stanie stacjonarnym. Przewidywane: ↔ flukonazol ↔ letermowir	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
itrakonazol (200 mg raz na dobę doustnie)/ letermowir (480 mg raz na dobę doustnie)	↔ itrakonazol AUC 0,76 (0,71; 0,81) Cmax 0,84 (0,76; 0,92) ↔ letermowir AUC 1,33 (1,17; 1,51) Cmax 1,21 (1,05; 1,39)	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
pozakonazol‡ (dawka pojedyncza 300 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↔ pozakonazol AUC 0,98 (0,82; 1,17) Cmax 1,11 (0,95; 1,29)	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobny mechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z letermowirem
worykonazol‡ (200 mg dwa razy na dobę)/ letermowir (480 mg na dobę)	↓ worykonazol AUC 0,56 (0,51; 0,62) Cmax 0,61 (0,53; 0,71) (zwiększenie aktywności CYP2C9/19)	Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie, zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych worykonazolu przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu lub zakończeniu stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podawania letermowiru lub leku immunosupresyjnego.
Leki przeciwprątkowe
ryfabutyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↓ letermowir (zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT)	Ryfabutyna może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru i ryfabutyny.
ryfampicyna		Ryfampicyna podawana w dawkach wielokrotnych powoduje zmniejszenie stężeń letermowiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru i ryfampicyny.
(dawka pojedyncza 600 mg doustnie/ letermowir (dawka pojedyncza 480 mg doustnie)	↔ letermowir AUC 2,03 (1,84; 2,26) Cmax 1,59 (1,46; 1,74) C24 2,01 (1,59; 2,54) (zahamowanie aktywności OATP1B1/3 i (lub) glikoproteiny P)
(dawka pojedyncza 600 mg dożylnie/ letermowir (dawka pojedyncza 480 mg doustnie)	↔ letermowir AUC 1,58 (1,38; 1,81) Cmax 1,37 (1,16; 1,61) C24 0,78 (0,65; 0,93) (zahamowanie aktywności OATP1B1/3 i (lub) glikoproteiny P)
(600 mg raz na dobę doustnie)/ letermowir (480 mg raz na dobę doustnie)	↓ letermowir AUC 0,81 (0,67; 0,98) Cmax 1,01 (0,79; 1,28) C24 0,14 (0,11; 0,19) (Połączenie zahamowania aktywności OATP1B1/3 i (lub) glikoproteiny P oraz zwiększenia aktywności glikoproteiny P/UGT)
(600 mg raz na dobę doustnie (24 godziny po podaniu ryfampicyny))§/ letermowir (480 mg raz na dobę doustnie)	↓ letermowir AUC 0,15 (0,13; 0,17) Cmax 0,27 (0,22; 0,31) C24 0,09 (0,06; 0,12) (zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT)
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobny mechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z letermowirem
Leki przeciwpsychotyczne
tiorydazyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↓ letermowir (zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT)	Tiorydazyna może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru i tiorydazyny.
Antagoniści receptorów endotelinowych
bozentan	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↓ letermowir (zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT)	Bozentan może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru i bozentanu.
Leki przeciwwirusowe
acyklowir‡ (dawka pojedyncza 400 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↔ acyklowir AUC 1,02 (0,87; 1,2) Cmax 0,82 (0,71; 0,93)	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
walacyklowir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↔ walacyklowir	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Preparaty ziołowe
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↓ letermowir (zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT)	Ziele dziurawca zwyczajnego może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu. Jednoczesne podawanie letermowiru i ziela dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane.
Produkty lecznicze przeciw HIV
efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↓ letermowir (zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT) ↑ lub ↓ efawirenz (zahamowanie lub zwiększenie aktywności CYP2B6)	Efawirenz może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru i efawirenzu.
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobny mechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z letermowirem
etrawiryna, newirapina, rytonawir, lopinawir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↓ letermowir (zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT)	Te leki przeciwwirusowe mogą zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru z tymi lekami przeciwwirusowymi.
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
atorwastatyna‡ (dawka pojedyncza 20 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↑ atorwastatyna AUC 3,29 (2,84; 3,82) Cmax 2,17 (1,76; 2,67) (zahamowanie aktywności CYP3A, OATP1B1/3)	Należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami, takich jak miopatia. W przypadku jednoczesnego podawania letermowiru, dawka atorwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę#. Chociaż nie zostało to przebadane, gdy letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, oczekuje się, że nasilenie zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu będzie większe niż w przypadku podawania jedynie z letermowirem. W przypadku jednoczesnego podawania letermowiru z cyklosporyną, stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane.
symwastatyna, pitawastatyna, rozuwastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↑ inhibitory reduktazy HMG-CoA (zahamowanie aktywności CYP3A, OATP1B1/3)	Letermowir może znacząco zwiększać stężenia tych statyn w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z samym letermowirem. W przypadku jednoczesnego podawania letermowiru z cyklosporyną, stosowanie tych statyn jest przeciwwskazane.
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobny mechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z letermowirem
fluwastatyna, prawastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↑ inhibitory reduktazy HMG-CoA (zahamowanie aktywności OATP1B1/3 i (lub) BCRP)	Letermowir może zwiększać stężenia statyn w osoczu. W przypadku jednoczesnego podawania letermowiru z tymi statynami, może być konieczne zmniejszenie dawki statyny#. Należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami, takich jak miopatia. W przypadku jednoczesnego podawania letermowiru z cyklosporyną, nie zaleca się stosowania prawastatyny, oraz może być konieczne zmniejszenie dawki fluwastatyny#. Należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami, takich jak miopatia.
Leki immunosupresyjne
cyklosporyna (dawka pojedyncza 50 mg)/ letermowir (240 mg na dobę)	↑ cyklosporyna AUC 1,66 (1,51; 1,82) Cmax 1,08 (0,97; 1,19) (zahamowanie aktywności CYP3A)	Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę u osób dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1) oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkt 4.2). Jeśli letermowir podawany dożylnie jest podawany jednocześnie z cyklosporyną u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 4.2). W trakcie leczenia, w przypadku zmiany drogi podania letermowiru, jak i po zakończeniu leczenia letermowirem należy często monitorować stężenia cyklosporyny we krwi pełnej, a dawkę cyklosporyny należy odpowiednio dostosować#.
cyklosporyna (dawka pojedyncza 200 mg)/ letermowir (240 mg na dobę)	↑ letermowir AUC 2,11 (1,97; 2,26) Cmax 1,48 (1,33; 1,65) (zahamowanie aktywności OATP1B1/3)
mykofenolan mofetylu (dawka pojedyncza 1 g)/ letermowir (480 mg na dobę)	↔ kwas mykofenolowy AUC 1,08 (0,97; 1,20) Cmax 0,96 (0,82; 1,12) ↔ letermowir AUC 1,18 (1,04; 1,32) Cmax 1,11 (0,92; 1,34)	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobny mechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z letermowirem
syrolimus‡ (dawka pojedyncza 2 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↑ syrolimus AUC 3,40 (3,01; 3,85) Cmax 2,76 (2.48; 3,06) (zahamowanie aktywności CYP3A) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↔ letermowir	W trakcie leczenia, w przypadku zmiany drogi podania letermowiru, jak i po zakończeniu leczenia letermowirem należy często monitorować stężenia syrolimusu we krwi pełnej, a dawkę syrolimusu należy odpowiednio dostosować#. Zaleca się częste monitorowanie stężeń syrolimusu w przypadku rozpoczęcia lub zakończenia jednoczesnego podawania cyklosporyny z letermowirem. W przypadku jednoczesnego podawania letermowiru z cyklosporyną, w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania syrolimusu z cyklosporyną należy zapoznać się również z drukami informacyjnymi produktu leczniczego zawierającego syrolimus. W przypadku jednoczesnego podawania letermowiru z cyklosporyną, nasilenie zwiększenia stężeń syrolimusu może być większe niż w przypadku stosowania samego letermowiru.
takrolimus (dawka pojedyncza 5 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↑ takrolimus AUC 2,42 (2,04; 2,88) Cmax 1,57 (1,32; 1,86) (zahamowanie aktywności CYP3A)	W trakcie leczenia, w przypadku zmiany drogi podania letermowiru, jak i po zakończeniu leczenia letermowirem należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi pełnej, a dawkę takrolimusu należy odpowiednio dostosować#.
takrolimus (dawka pojedyncza 5 mg)/ letermowir (80 mg dwa razy na dobę)	↔ letermowir AUC 1,02 (0,97; 1,07) Cmax 0,92 (0,84; 1,00)
Doustne środki antykoncepcyjne
etynyloestradiol (EE) (0,03 mg)/ lewonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) dawka pojedyncza/ letermowir (480 mg na dobę)	↔ EE AUC 1,42 (1,32; 1,52) Cmax 0,89 (0,83; 0,96) ↔ LNG AUC 1,36 (1,30; 1,43) Cmax 0,95 (0,86; 1,04)	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Inne działające ogólnoustrojowo doustne, steroidowe środki antykoncepcyjne	Ryzyko ↓ steroidowych środków antykoncepcyjnych	Letermowir może zmniejszać stężenia innych doustnych, steroidowych środków antykoncepcyjnych w osoczu i w ten sposób wpływać na ich skuteczność. W celu zapewnienia właściwego działania antykoncepcyjnego doustnych środków antykoncepcyjnych, należy wybierać produkty lecznicze zawierające EE i LNG.
Leki przeciwcukrzycowe
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobny mechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z letermowirem
repaglinid	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↑ lub ↓ repaglinid (zwiększenie aktywności CYP2C8, zahamowanie aktywności CYP2C8 i OATP1B)	Letermowir może zwiększać lub zmniejszać stężenia repaglinidu w osoczu (wpływ netto nie jest znany). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania. W przypadku jednoczesnego podawania letermowiru z cyklosporyną, oczekuje się, że stężenia repaglinidu w osoczu zwiększą się w wyniku dodatkowego hamowania aktywności OATP1B przez cyklosporynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania#.
gliburyd	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↑ gliburyd (zahamowanie aktywności OATP1B1/3, zahamowanie aktywności CYP3A, zwiększenie aktywności CYP2C9)	Letermowir może zwiększać stężenia gliburydu w osoczu. Zaleca się częste monitorowanie stężeń glukozy w czasie pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podania letermowiru. W przypadku jednoczesnego podawania letermowiru z cyklosporyną w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania należy zapoznać się również z drukami informacyjnymi produktu leczniczego zawierającego gliburyd.
Leki przeciwpadaczkowe (patrz również informacja ogólna)
karbamazepina, fenobarbital	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↓ letermowir (zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT)	Karbamazepina lub fenobarbital mogą zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru i karbamazepiny lub fenobarbitalu.
fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↓ letermowir (zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT) ↓ fenytoina (zwiększenie aktywności CYP2C9/19)	Fenytoina może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu. Letermowir może zmniejszać stężenia fenytoiny w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru i fenytoiny.
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobny mechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z letermowirem
Doustne leki przeciwzakrzepowe
warfaryna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↓ warfaryna (zwiększenie aktywności CYP2C9)	Letermowir może zmniejszać stężenia warfaryny w osoczu. Zaleca się częste monitorowanie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (ang. INR, International Normalised Ratio), gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z letermowirem#. Zaleca się monitorowanie w czasie pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podania letermowiru lub leku immunosupresyjnego.
dabigatran	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↓ dabigatran (zwiększenie aktywności glikoproteiny P w jelicie)	Letermowir może zmniejszać stężenia dabigatranu w osoczu oraz może zmniejszać skuteczność dabigatranu. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności dabigatranu. W przypadku jednoczesnego podawania letermowiru z cyklosporyną stosowanie dabigatranu jest przeciwwskazane.
Leki uspokajające
midazolam (dawka pojedyncza 1 mg dożylnie)/ letermowir (240 mg raz na dobę doustnie) midazolam (dawka pojedyncza 2 mg doustnie)/ letermowir (240 mg raz na dobę doustnie)	↑ midazolam Dożylnie: AUC 1,47 (1,37; 1,58) Cmax 1,05 (0,94; 1,17) Doustnie: AUC 2,25 (2,04; 2,48) Cmax 1,72 (1,55; 1,92) (zahamowanie aktywności CYP3A)	W czasie jednoczesnego podawania letermowiru z midazolamem, należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pod kątem depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu#. Zwiększenie stężenia midazolamu w osoczu może być większe w przypadku doustnego podawania midazolamu z letermowirem w dawce klinicznej niż w przypadku podawania letermowiru w dawce badanej.
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobny mechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z letermowirem
Agoniści receptorów opioidowych
Przykłady: alfentanyl, fentanyl	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↑ leki opioidowe metabolizowane przez CYP3A (zahamowanie aktywności CYP3A)	Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych związanych z tą grupą produktów leczniczych. Może być konieczne dostosowanie dawki leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A# (patrz punkt 4.4). Obserwację zaleca się również w przypadku zmiany drogi podania. W przypadku jednoczesnego podawania letermowiru z cyklosporyną, oczekuje się, że nasilenie zwiększenia stężeń leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A w osoczu będzie większe. W czasie jednoczesnego podawania letermowiru z cyklosporyną i alfentanylu lub fentanylu, należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pod kątem depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi odpowiedniego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwarytmiczne
amiodaron	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↑ amiodaron (głównie zahamowanie aktywności CYP3A i zahamowanie lub zwiększenie aktywności CYP2C8)	Letermowir może zwiększać stężenia amiodaronu w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych związanych z amiodaronem. Podczas jednoczesnego podawania amiodaronu z letermowirem należy regularnie monitorować stężenia amiodaronu#.
chinidyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↑ chinidyna (zahamowanie aktywności CYP3A)	Letermowir może zwiększać stężenia chinidyny w osoczu. Podczas podawania letermowiru z chinidyną zaleca się ścisłą obserwację kliniczną. Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi odpowiedniego produktu leczniczego#.
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobny mechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z letermowirem
Leki działające na układ sercowo-naczyniowy
digoksyna‡ (dawka pojedyncza 0,5 mg)/ letermowir (240 mg dwa razy na dobę)	↔ digoksyna AUC 0,88 (0,80; 0,96) Cmax 0,75 (0,63; 0,89) (zwiększenie aktywności glikoproteiny P)	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Inhibitory pompy protonowej
omeprazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↓ omeprazol (zwiększenie aktywności CYP2C19) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↔ letermowir	Letermowir może zmniejszać stężenia substratów CYP2C19 w osoczu. Może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki.
pantoprazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↓ pantoprazol (prawdopodobnie przez zwiększenie aktywności CYP2C19) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↔ letermowir	Letermowir może zmniejszać stężenia substratów CYP2C19 w osoczu. Może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki.
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobny mechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z letermowirem
Leki utrzymujące czujność
modafinil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przewidywane: ↓ letermowir (zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT)	Modafinil może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru i modafinilu.
* Ta tabela nie obejmuje wszystkich możliwych interakcji. † ↓ =zmniejszenie, ↑ =zwiększenie ↔ =brak klinicznie istotnej zmiany ‡ Badanie dotyczące jedynie wpływu letermowiru na przyjmowany jednocześnie produkt leczniczy. § Dane te dotyczą wpływu ryfampicyny na letermowir 24 godziny po podaniu końcowej dawki ryfampicyny. # Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi odpowiedniego produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ocenę bezpieczeństwa stosowania letermowiru oparto na trzech badaniach klinicznych fazy 3.

HSCT W badaniu P001, 565 dorosłych biorców HSCT przyjmowało letermowir lub placebo do 14. tygodnia po przeszczepieniu i obserwowano ich pod kątem bezpieczeństwa stosowania do 24. tygodnia po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły co najmniej u 1% pacjentów w grupie otrzymującej letermowir i występującymi częściej niż w grupie otrzymującej placebo, były: nudności (7,2%), biegunka (2,4%) i wymioty (1,9%). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, które były przyczyną zakończenia leczenia letermowirem należały: nudności (1,6%), wymioty (0,8%) i ból brzucha (0,5%).

W badaniu P040, 218 dorosłych biorców HSCT przyjmowało letermowir lub placebo od 14. tygodnia (~100 dni) do 28. tygodnia (~200 dni) po HSCT i obserwowano ich pod kątem bezpieczeństwa stosowania do 48. tygodnia po HSCT (patrz punkt 5.1). Zgłaszane działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania letermowiru scharakteryzowanym w badaniu P001.

Przeszczepienie nerki W badaniu P002, 292 dorosłych biorców przeszczepu nerki przyjmowało letermowir do 28. tygodnia (~200 dni) po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane zidentyfikowano u dorosłych pacjentów przyjmujących letermowir w badaniach klinicznych. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 3: Działania niepożądane stwierdzone dla letermowiru

Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często	zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	zaburzenia smaku, ból głowy
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	nudności, biegunka, wymioty
Niezbyt często	ból brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często	zmęczenie, obrzęk obwodowy

Dzieci i młodzież

Ocenę bezpieczeństwa stosowania letermowiru u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat oparto na badaniu klinicznym fazy 2b (P030). W badaniu P030, 63 biorców HSCT leczono letermowirem do 14. tygodnia po HSCT. Ich rozkład wiekowy był następujący, tj. 28 nastolatków, 14 dzieci w wieku od 7 do poniżej 12 lat, 13 w wieku od 2 do poniżej 7 lat i 8 w wieku poniżej 2 lat (5 z nich w wieku poniżej 1 roku). Działania niepożądane były zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych z zastosowaniem letermowiru u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AX18

Mechanizm działania

Letermowir hamuje kompleks terminazy DNA CMV, który jest niezbędny do rozdzielania i łączenia DNA potomnych wirusów. Letermowir wpływa na powstawanie genomów o właściwej długości jednostek i zaburza dojrzewanie wirionów.

Działanie przeciwwirusowe

Średnia wartość EC 50 dla letermowiru w odniesieniu do licznych klinicznych izolatów CMV w modelu infekcji hodowli komórkowych wynosiła 2,1 nM (zakres od 0,7 nM do 6,1 nM, n=74).

Oporność wirusa

W hodowli komórkowej Geny UL51, UL56 i UL89 CMV kodują podjednostki terminazy DNA CMV. Mutanty CMV ze zmniejszoną wrażliwością na letermowir potwierdzono w hodowli komórkowej. Wartości EC 50 dla rekombinowanych mutantów CMV, u których doszło do substytucji w obrębie pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D), oraz pUL89 (N320H, D344E) były od 1,6- do < 10-krotnie większe niż dla referencyjnych wirusów typu dzikiego; substytucje te prawdopodobnie nie są istotne klinicznie. Wartości EC 50 dla rekombinowanych mutantów CMV, u których doszło do substytucji A95V w obrębie pUL51 lub substytucji N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S i R369T w obrębie pUL56, były od 10- do 9300-krotnie większe niż dla referencyjnych wirusów typu dzikiego; niektóre z tych substytucji zaobserwowano u pacjentów, u których działania profilaktyczne zakończyły się niepowodzeniem w badaniach klinicznych (patrz poniżej).

W badaniach klinicznych W badaniu fazy 2b oceniającym letermowir w dawkach 60, 120 lub 240 mg na dobę lub placebo, prowadzonym przez 84 dni z udziałem 131 dorosłych biorców HSCT, przeprowadzono sekwencjonowanie DNA wybranego regionu UL56 (aminokwasy 231 do 369) z próbek pobranych od 12 pacjentów leczonych letermowirem, u których działania profilaktyczne zakończyły się niepowodzeniem i od których możliwe było pobranie próbek do badań. U jednego pacjenta (otrzymującego dawkę 60 mg na dobę) wykryto wariant genotypu wirusa opornego na letermowir (V236M).

W badaniu fazy 3 (P001) przeprowadzono sekwencjonowanie DNA całych regionów kodujących UL56 i UL89 z próbek pobranych od 40 dorosłych pacjentów leczonych letermowirem, objętych pełną analizą (ang. FAS, Full Analysis Set), u których działania profilaktyczne zakończyły się niepowodzeniem i od których możliwe było pobranie próbek do badań. U dwóch pacjentów wykryto warianty genotypu wirusa opornego na letermowir, w obu przypadkach do substytucji doszło w obrębie pUL56. U jednego pacjenta stwierdzono substytucję V236M, a u innego substytucję E237G. Z kolei u jednego dodatkowego pacjenta z wykrywalnym DNA CMV na początku badania (w związku z czym nie włączono go do populacji objętej pełną analizą) wykryto substytucje C325W i R369T w obrębie pUL56 po odstawieniu letermowiru.

W badaniu fazy 3 (P040) przeprowadzono sekwencjonowanie DNA całych regionów kodujących UL51, UL56 i UL89 z próbek pobranych od 32 dorosłych pacjentów (bez względu na grupę leczoną), u których działania profilaktyczne zakończyły się niepowodzeniem lub którzy wcześnie przerwali leczenie z powodu wiremii CMV. Nie wykryto substytucji związanych z opornością na letermowir powyżej zwalidowanej granicy badania wynoszącej 5%.

W badaniu fazy 3 (P002) przeprowadzono sekwencjonowanie DNA całych regionów kodujących UL51, UL56 i UL89 z próbek pobranych od 52 dorosłych pacjentów leczonych letermowirem, u których wystąpiła choroba CMV lub którzy wcześnie przerwali leczenie z powodu wiremii CMV. Nie wykryto substytucji związanych z opornością na letermowir powyżej zwalidowanej granicy badania wynoszącej 5%.

W badaniu fazy 2b (P030) przeprowadzono sekwencjonowanie DNA całych regionów kodujących UL51, UL56 i UL89 z próbek pobranych od 10 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży leczonych letermowirem, podczas wizyty mającej na celu ocenę zakażenia CMV. U dwóch pacjentów wykryto łącznie dwie substytucje związane z opornością na letermowir w obrębie pUL56. U jednego pacjenta stwierdzono substytucję R369S, a u innego substytucję C325W.

Oporność krzyżowa

Występowanie oporności krzyżowej z produktami leczniczymi o innym mechanizmie działania jest mało prawdopodobne. Letermowir wykazuje pełną aktywność przeciwko populacjom wirusa, w których wystąpiły substytucje nadające im oporność na inhibitory polimerazy DNA CMV (gancyklowir, cydofowir i foskarnet). Panel rekombinowanych szczepów CMV z substytucjami nadającymi oporność na letermowir wykazywał pełną wrażliwość na cydofowir, foskarnet i gancyklowir, z wyjątkiem rekombinowanego szczepu z substytucją E237G w obrębie pUL56, która powoduje 2,1-krotne zmniejszenie wrażliwości na gancyklowir w porównaniu z wirusem typu dzikiego.

Elektrofizjologia mięśnia sercowego

Wpływ letermowiru w dawkach do 960 mg podawanych dożylnie na długość odstępu QTc oceniono w randomizowanym badaniu z zastosowaniem dawki pojedynczej (Thorough QT Trial), z kontrolą placebo i lekiem porównawczym (moksyfloksacyna w dawce 400 mg podawana doustnie) w układzie naprzemiennym z 4 okresami leczenia, z udziałem 38 zdrowych, dorosłych uczestników. Letermowir nie wydłuża odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie nawet w dawce 960 mg podanej dożylnie, przy której osiągnięte stężenia w osoczu w przybliżeniu dwukrotnie przewyższały stężenia po podaniu dożylnie dawki 480 mg.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli, seropozytywni względem CMVbiorcy [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych

Badanie P001: Profilaktyka do 14. tygodnia (~100 dni) po HSCT Aby ocenić stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki jako strategię zapobiegania zakażeniu lub chorobie CMV, skuteczność letermowiru oceniono w wieloośrodkowym badaniu fazy 3 (P001) prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych, seropozytywnych względem CMV biorców [R+] allogenicznego HSCT. Pacjentów losowo przydzielono do grup (w stosunku 2:1) otrzymujących letermowir albo w dawce 480 mg raz na dobę zmniejszonej do 240 mg, gdy jednocześnie podawana była cyklosporyna, albo placebo. Randomizację stratyfikowano względem ośrodka badawczego i ryzyka reaktywacji CMV, które ustalano na początku badania (wysokie lub niskie). Leczenie letermowirem wdrażano po HSCT (dzień 0-28 po HSCT) i kontynuowano do 14. tygodnia po HSCT. Letermowir był podawany doustnie lub dożylnie w jednakowej dawce niezależnie od drogi podania. Pacjentów monitorowano pod kątem pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności do 24. tygodnia po HSCT, a następnie kontynuowano wizyty kontrolne do 48. tygodnia po HSCT.

Pacjentów monitorowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tygodnia po HSCT, a następnie co dwa tygodnie do 24. tygodnia po HSCT, a kiedy CMV DNA-emia została uznana za istotną klinicznie, wdrażano standardowe leczenie wyprzedzające CMV. U pacjentów kontynuowano wizyty kontrolne do 48. tygodnia po HSCT.

Wśród 565 leczonych pacjentów, 373 pacjentów otrzymało letermowir (z czego 99 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylnie) i 192 otrzymało placebo (z czego 48 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylnie). Mediana czasu, który upłynął od przeszczepienia do rozpoczęcia terapii letermowirem, wynosiła 9 dni. U trzydziestu siedmiu procent (37%) pacjentów przeszczep był przyjęty na początku badania. Mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres: od 18 do 78 lat); 56 (15,0%) pacjentów miało 65 lat lub powyżej: 58% stanowili mężczyźni; 82% osób było rasy białej; 10% osób było rasy żółtej; 2% osób było rasy czarnej lub pochodzenia Afrykańskiego; 7% osób było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego. Na początku badania 50% pacjentów otrzymało leczenie mieloablacyjne, 52% otrzymywało cyklosporynę, a 42% otrzymywało takrolimus. Do najczęstszych pierwotnych przyczyn przeszczepienia należały: ostra białaczka szpikowa (38%), zespół mieloblastyczny (15%) i chłoniak (13%). Dwanaście procent (12%) pacjentów miało pozytywny wynik na obecność DNA CMV na początku badania.

Na początku badania 31% uczestników znajdowało się w grupie wysokiego ryzyka reaktywacji wirusa, spełniając przynajmniej jeden z poniższych warunków: dawca spokrewniony (rodzeństwo) ze względu na ludzki antygen leukocytarny (ang. HLA, Human Leucocyte Antigen) z przynajmniej jedną niezgodnością w jednym z trzech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B lub –DR, dawca haploidentyczny; niespokrewniony dawca z przynajmniej jedną niezgodnością w jednym z czterech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B, -C i -DRB1; wykorzystanie krwi pępowinowej jako źródła komórek macierzystych; wykorzystanie przeszczepów o zmniejszonej ex vivo zawartości limfocytów T; stopień 2 lub wyższy choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GVHD, Graft Versus Host Disease), wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami.

Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności istotnego klinicznie zakażenia CMV w badaniu P001 była częstość występowania CMV DNA-emii uzasadniającej leczenie wyprzedzające CMV (ang. PET) lub wystąpienie krańcowego stadium choroby narządu spowodowane przez CMV. Zastosowano założenie nieukończone=niepowodzenie (założenie NC=F, ang. Non-Completer=Failure), w którym pacjenci, którzy przerwali udział w badaniu przed 24. tygodniem po HSCT lub u których w 24. tygodniu po HSCT brakowało wyników, zostali uznani jako niepowodzenie.

Jak przedstawiono w tabeli 4, w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego udowodniono wyższą skuteczność letermowiru w porównaniu z placebo. Oszacowana różnica w leczeniu wynosząca -23,5% była statystycznie istotna (jednostronna wartość p < 0,0001).

Tabela 4: Badanie P001: Wyniki oceny skuteczności u biorców HSCT (założenie NC=F, populacja FAS) Letermowir Placebo (N=325) (N=170) Parametr n (%) n (%) Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności 122 (37,5) 103 (60,6) (Odsetek pacjentów, u których nie powiodła się profilaktyka do 24. tygodnia)

Przyczyny niepowodzeń† Istotne klinicznie zakażenie CMV 57 (17,5) 71 (41,8) CMV DNA-emia uzasadniająca wdrożenie PET 52 (16,0) 68 (40,0) przeciw CMV Krańcowa choroba narządu spowodowana przez 5 (1,5) 3 (1,8) CMV Zakończenie udziału w badaniu 56 (17,2) 27 (15,9) Brak wyniku 9 (2,8) 5 (2,9)

Różnica w skuteczności leczenia skorygowana ze względu na warstwy (Letermowir-Placebo)§ Różnica (95% CI) -23,5 (-32,5; -14,6) Wartość p < 0,0001

† Kategorie niepowodzenia są wzajemnie wykluczone i oparte na hierarchii kategorii w wymienionej kolejności. § 95% CI i wartość p dla różnicy leczenia w postaci odsetka odpowiedzi były obliczane za pomocą skorygowanej ze względu na warstwy metody Mantela-Haenszela, gdzie różnica była ważona średnią harmoniczną wielkości próbki w ramieniu w każdej warstwie (wysokie lub niskie ryzyko). Dowodem na statystyczną istotność była jednostronna wartość p ≤ 0,0249. FAS=populacja objęta pełną analizą; FAS obejmuje randomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku, wyklucza pacjentów z wykrywalnym DNA CMV na początku badania. Sposób postępowania z brakującymi danymi: założenie nieukończone=niepowodzenie (NC=F). Zgodnie z założeniem NC=F, niepowodzenie zdefiniowano jako całkowita liczba pacjentów z istotnym klinicznie zakażeniem CMV lub przedwczesne zakończenie udziału w badaniu lub brak wyniku w okresie wizyty do 24. tygodnia po HSCT. N=liczba pacjentów w każdej grupie leczonej. n (%)=liczba (odsetek) pacjentów w każdej podkategorii. Uwaga: Odsetek pacjentów z wykrywalnym DNA CMV w Dniu 1, u których wystąpiło klinicznie znaczące zakażenie CMV w grupie przyjmującej letermowir wynosił 64,6% (31/48) w porównaniu do 90,9% (20/22) w grupie przyjmującej placebo do 24. tygodnia po HSCT. Szacunkowa różnica (95% CI dla różnicy) wynosiła -26,1% (-45,9%, -6,3%), z nominalną jednostronną wartością p < 0,0048.

Czynniki związane z CMV DNA-emią po 14. tygodniu po HSCT wśród pacjentów leczonych letermowirem obejmowały wysokie ryzyko reaktywacji CMV na początku badania, GVHD, stosowanie kortykosteroidów i negatywny pod względem CMV status serologiczny dawcy.

Rycina 1: Badanie P001: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas rozpoczęcia PET przeciw CMV lub wystąpienia krańcowej choroby narządu spowodowanej przez CMV do 24 tygodnia po przeszczepieniu u biorców HSCT (populacja FAS)

	000000
		Letermowir vs placebo Letermovir vs Placebo Stratyfikowany test log-rank, dwustronna wartość p < 0,0001 Stratified log-rank test, two-sided p-value <0.0001 4444,3.3%% 4411,3.3%% Placebo 1188,9.9%% LLeteeterrmmoowviirr 66,8.8%%
	TyWdezekie0ń 0 TyWdezeike1ń414 TWyedezki2e4ń 24 Weeks Post-Transplant Tygodnie po przeszczepieniu
LNiucmzbbaerzaogfrSoużbojneycctshaptaRcjiesnktów —LeLteetremrmovoiwr ir 323525 227700 212212 - -PPlalcaecbeobo 171070 8855 7700

Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania przypadków przyjęcia się przeszczepu lub czasu, w jakim je stwierdzono, między grupą przyjmującą letermowir, a grupą przyjmującą placebo.

Skuteczność letermowiru stale wykazywała przewagę w podgrupach, w tym z niskim i z wysokim ryzykiem reaktywacji CMV, z różnymi rodzajami leczenia kondycjonującego i różnymi jednocześnie stosowanymi schematami leczenia immunosupresyjnego (patrz Rycina 2).

Rycina 2: Badanie P001: Wykres typu forest plot, ukazujący odsetek pacjentów w wybranych podgrupach, u których do 24. tygodnia po HSCT rozpoczęto PET przeciw CMV lub u których wystąpiła krańcowa choroba narządu (założenie NC=F, populacja FAS)

Ogółem (N=325, 170) Ryzyko Wysokie ryzyko (n=102, 45) Niskie ryzyko (n=223, 125) Źródło komórekmacierzystych Krew obwodowa (n=241, 117) Szpik kostny (n=72, 43) Niezgodność z dawcą Pełna zgodność, dawca spokrewniony (n=108, 58) Niepełna zgodność, dawca spokrewniony (n=52, 18) Pełna zgodność, dawca niespokrewniony (n=122, 70) Niepełna zgodność, dawca niespokrewniony(n=43, 24) Dawca haploidentyczny Tak (n=49, 17) Nie (n=276, 153) Leczenie kondycjonujące Mieloablacyjne (n=154, 85) Kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (n=86, 48) Niemieloablacyjne (n=85, 37) Leczenie immunosupresyjne Cyklosporyna A (n=162, 90) Takrolimus (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Przewaga letermowiru Przewaga placebo Różnica letermowir – placebo (%) i 95% CI

Założenie NC=F, nieukończone=niepowodzenie. Zgodnie z założeniem NC=F, pacjenci, którzy przerwali udział w badaniu przed 24. tygodniem po HSCT lub u których w 24. tygodniu po HSCT brakowało wyników, zostali uznani jako niepowodzenie.

Badanie P040: Profilaktyka od 14. tygodnia (~100 dni) do 28. tygodnia (~200 dni) po HSCT Skuteczność przedłużenia profilaktyki letermowirem od 14. tygodnia (~100 dni) do 28. tygodnia (~200 dni) po HSCT u pacjentów z ryzykiem późnego zakażenia i choroby CMV oceniono w wieloośrodkowym badaniu fazy 3 (P040), przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych, seropozytywnych względem CMV biorców [R+] allogenicznego HSCT. Kwalifikujących się pacjentów, którzy ukończyli profilaktykę letermowirem do ~100 dni po HSCT, przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grupy otrzymującej letermowir lub placebo od 14. tygodnia do 28. tygodnia po HSCT. Pacjentów monitorowano do 28. tygodnia po HSCT pod kątem pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności z kontynuacją obserwacji poza leczeniem do 48. tygodnia po HSCT.

Wśród 218 leczonych pacjentów, 144 pacjentów otrzymało letermowir i 74 otrzymało placebo. Mediana wieku wynosiła 55 lat (zakres: od 20 do 74 lat); 62% stanowili mężczyźni; 79% osób było rasy białej, 11% osób było rasy żółtej; 2% osób było rasy czarnej i 10% osób było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego. Do najczęstszych przyczyn przeszczepienia należały: ostra białaczka szpikowa (42%), ostra białaczka limfatyczna (15%) i zespół mielodysplastyczny (11%).

Na początku badania, u wszystkich pacjentów występowały czynniki ryzyka późnego zakażenia i choroby CMV, przy czym u 64% występowały dwa lub więcej czynników ryzyka. Czynniki ryzyka obejmowały: dawcę spokrewnionego (rodzeństwo) ze względu na HLA z co najmniej jedną niezgodnością w jednym z trzech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B lub -DR, dawcę haploidentycznego; niespokrewnionego dawcę z co najmniej jedną niezgodnością w jednym z czterech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B, -C i -DRB1; wykorzystanie krwi pępowinowej jako źródła komórek macierzystych; wykorzystanie przeszczepów o zmniejszonej ex vivo zawartości limfocytów T; otrzymanie globuliny antytymocytowej; otrzymanie alemtuzumabu; stosowanie układowo prednizonu (lub jego odpowiednika) w dawce ≥ 1 mg/kg masy ciała na dobę.

Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu P040 była częstość występowania istotnego klinicznie zakażenia CMV do 28. tygodnia po HSCT. Istotne klinicznie zakażenie CMV zdefiniowano jako wystąpienie krańcowego stadium choroby narządu spowodowane przez CMV lub rozpoczęcie PET przeciw CMV w oparciu o udokumentowaną wiremię CMV i stan kliniczny pacjenta. Zastosowano założenie obserwowanego niepowodzenia (ang. OF, Observed Failure), w którym pacjenci, u których rozwinęło się klinicznie istotne zakażenie CMV lub przedwcześnie przerwali udział w badaniu z powodu wiremii, zostali uznani jako niepowodzenia.

Jak przedstawiono w tabeli 5, w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego letermowir wykazał wyższą skuteczność w porównaniu z placebo. Oszacowana różnica w leczeniu wynosząca -16,1% była statystycznie istotna (jednostronna wartość p = 0,0005). Skuteczność letermowiru stale wykazywała przewagę w podgrupach w oparciu o charakterystykę pacjenta (wiek, płeć, rasa) i czynniki ryzyka późnego zakażenia oraz choroby CMV.

Tabela 5: Badanie P040: Wyniki oceny skuteczności u biorców HSCT z ryzykiem późnego zakażenia i choroby CMV (założenie OF, populacja FAS)

Parametr	Letermowir (~200 dni letermowir) (N=144) n (%)	Placebo (~100 dni letermowir) (N=74) n (%)

Niepowodzenia* 4 (2,8) 14 (18,9) Istotne klinicznie zakażenie CMV 2 (1,4) 13 (17,6) † do 28. tygodnia Rozpoczęcie PET w oparciu 1 (0,7) 11 (14,9) o udokumentowaną wiremię CMV Krańcowa choroba narządu spowodowana 1 (0,7) 2 (2,7) przez CMV Zakończenie udziału w badaniu z powodu 2 (1,4) 1 (1,4) wiremii CMV przed 28. tygodniem Różnica w skuteczności leczenia skorygowana ze względu na warstwy (letermowir (~200 dni letermowir) – Placebo (~100 dni letermowir))‡ Różnica (95% CI) -16,1 (-25,8; -6,5) Wartość p 0,0005

* Kategorie niepowodzenia są wzajemnie wykluczone i oparte na hierarchii kategorii w wymienionej kolejności. † Istotne klinicznie zakażenie CMV zdefiniowano jako wystąpienie krańcowego stadium choroby narządu spowodowane przez CMV (udowodnione lub prawdopodobne) lub rozpoczęcie PET w oparciu o udokumentowaną wiremię CMV i stan kliniczny pacjenta. ‡ 95% CI i wartość p dla różnicy w leczeniu w postaci odsetka odpowiedzi były obliczane za pomocą skorygowanej ze względu na warstwy metody Mantela-Haenszela, gdzie różnica była ważoną średnią harmoniczną wielkości próbki w ramieniu w każdej warstwie (dawca haploidentyczny lub dawca niehaploidentyczny). Dowodem na statystyczną istotność była jednostronna wartość p ≤ 0,0249. Sposób postępowania z brakującymi danymi: założenie obserwowanego niepowodzenia (ang. OF, Observed Failure). Zgodnie z założeniem OF, niepowodzenie zdefiniowano jako wszystkich pacjentów u których rozwinęło się istotne klinicznie zakażenie CMV lub przedwcześnie przerwali udział w badaniu z powodu wiremii CMV od 14. tygodnia (~100 dni) do 28. tygodnia (~200 dni) po HSCT. N=liczba pacjentów w każdej grupie leczonej. n (%)=liczba (odsetek) pacjentów w każdej podkategorii.

Badanie P002: Dorośli seronegatywni względem CMV biorcy przeszczepu nerki od seropozytywnego względem CMVdawcy [D+/R-] Aby ocenić stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki jako strategię zapobiegania chorobie CMV u biorców przeszczepu nerki, skuteczność letermowiru oceniono w wieloośrodkowym badaniu fazy 3 (P002), przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą aktywny komparator mającym na celu wykazanie niemniejszej skuteczności, u dorosłych biorców przeszczepu nerki z wysokim ryzykiem [D+/R-]. Pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej letermowir lub walgancyklowir. Letermowir podawano jednocześnie z acyklowirem. Walgancyklowir podawano jednocześnie z placebo w połączeniu z acyklowirem. Randomizację stratyfikowano względem zastosowania lub niezastosowania wysoce cytolitycznej immunoterapii przeciwlimfocytowej podczas indukcji. Leczenie letermowirem lub walgancyklowirem rozpoczynano pomiędzy dniem 0 i dniem 7. po przeszczepieniu nerki i kontynuowano do 28. tygodnia (~200 dni) po przeszczepieniu. Pacjentów monitorowano do 52. tygodnia po przeszczepieniu.

Wśród 589 leczonych pacjentów, 292 pacjentów otrzymało letermowir i 297 otrzymało walgancyklowir. Mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres: od 18 do 82 lat); 72% stanowili mężczyźni; 84% osób było rasy białej, 2% osób było rasy żółtej; 9% osób było rasy czarnej i 17% osób było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; 60% otrzymało nerkę od zmarłego dawcy. Do najczęstszych pierwotnych przyczyn przeszczepienia należały: wrodzona torbielowatość nerek (17%), nadciśnienie (16%) i cukrzyca/nefropatia cukrzycowa (14%).

Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu P002 była częstość występowania choroby CMV (krańcowe stadium choroby narządu spowodowane przez CMV lub zespół CMV, potwierdzony przez niezależną komisję orzekającą) do 52. tygodnia po przeszczepieniu. Zastosowano założenie OF, w którym pacjenci, którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu z jakiegokolwiek powodu lub dla których brakowało danych w danym momencie, nie zostali uznani jako niepowodzenia.

Jak przedstawiono w tabeli 6, w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego letermowir wykazał co najmniej równoważność w porównaniu z walgancyklowirem.

Tabela 6: Badanie P002: Wyniki oceny skuteczności u biorców przeszczepu nerki (założenie OF, populacja FAS)

Parametr	Letermowir (N=289) n (%)	Walgancyklowir (N=297) n (%)
Choroba CMV* do 52. tygodnia	30 (10,4)	35 (11,8)
Różnica w skuteczności leczenia skorygowana ze względu na warstwy (Letermowir-Walgancyklowir)† Różnica (95% CI)	-1,4 (-6,5; 3,8)‡
* Choroba CMV potwierdzona przez niezależną komisję orzekającą. † 95% CI dla różnicy w leczeniu w postaci odsetka odpowiedzi były obliczane za pomocą skorygowanej ze względu na warstwy metody Mantela-Haenszela, gdzie różnica była ważoną średnią harmoniczną wielkości próbki w ramieniu w każdej warstwie (zastosowania lub niezastosowania wysoce cytolitycznej immunoterapii przeciwlimfocytowej podczas indukcji). ‡ W oparciu o margines co najmniej równoważności wynoszący 10%, letermowir nie jest gorszy niż walgancyklowir. Sposób postępowania z brakującymi danymi: założenie obserwowanego niepowodzenia (ang. OF, Observed Failure). Zgodnie z założeniem OF, pacjenci którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu z jakiegokolwiek powodu, nie są uznani jako niepowodzenia. Uwaga: Pacjentom przydzielonym losowo do grupy otrzymującej letermowir podano acyklowir w profilaktyce wirusa opryszczki pospolitej (ang. HSV, herpes simplex virus) i wirusa ospy wietrznej i półpaśca (ang. VZV, varicella zoster virus). Pacjentom przydzielonym losowo do grupy walgancyklowiru podano placebo w połączeniu z acyklowirem. N=liczba pacjentów w każdej grupie leczonej. n (%)=liczba (odsetek) pacjentów w każdej podkategorii.

Skuteczność była porównywalna we wszystkich podgrupach, włączając płeć, wiek, rasę, region oraz zastosowanie/niezastosowanie wysoce cytolitycznej immunoterapii przeciwlimfocytowej podczas indukcji.

Dzieci i młodzież

Badanie P030: Dzieci i młodzież po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych Aby ocenić stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki jako strategię zapobiegania zakażeniu lub chorobie CMV u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu, skuteczność letermowiru oceniono w wieloośrodkowym badaniu fazy 2b prowadzonym metodą otwartej próby z jedną grupą leczenia (P030) z udziałem dzieci i młodzieży po allogenicznym HSCT. Badany lek został wdrożony po HSCT (dzień 0–28 po HSCT) i był kontynuowany do 14. tygodnia po HSCT. Badany lek podawano doustnie lub dożylnie; dawkę letermowiru ustalano na podstawie wieku, masy ciała i postaci produktu leczniczego.

Wśród 63 leczonych pacjentów, 8 było w wieku od 0 do poniżej 2 lat, 27 w wieku od 2 do poniżej 12 lat i 28 w wieku od 12 do poniżej 18 lat. Na początku badania, 87% pacjentów otrzymało leczenie mieloablacyjne, 67% otrzymywało cyklosporynę, a 27% otrzymywało takrolimus. Do najczęstszych pierwotnych przyczyn przeszczepienia należały: ostra białaczka szpikowa (18%) i niedokrwistość aplastyczna (10%) w całej populacji oraz złożony niedobór odporności (37,5%) i rodzinna limfohistiocytoza hemofagocytarna (25,0%) u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Drugorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności Punkty końcowe dotyczące oceny skuteczności w badaniu P030 były punktami drugorzędowymi i obejmowały częstość występowania istotnego kliniczne zakażenia CMV do 14. tygodnia po HSCT oraz do 24. tygodnia po HSCT. Istotne klinicznie zakażenie CMV zdefiniowano jako wystąpienie krańcowego stadium choroby narządu spowodowane przez CMV lub rozpoczęcie PET przeciw CMV w oparciu o udokumentowaną wiremię CMV i stan kliniczny pacjenta. Częstość występowania istotnego klinicznie zakażenia CMV wynosiła odpowiednio 7,1% i 10,7% do 14. tygodnia i do 24. tygodnia po HSCT.

5.2 Farmakokinetyka

U zdrowych, dorosłych pacjentów, właściwości farmakokinetyczne letermowiru określono po podaniu doustnym i dożylnym. Ekspozycja na letermowir wzrastała w stopniu większym niż proporcjonalny do dawki zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym. Mechanizm to prawdopodobnie nasycenie/autohamowanie OATP1B1/3. Właściwości farmakokinetyczne letermowiru określono także po podaniu doustnym i dożylnym u dorosłych biorców HSCT (patrz tabela 7) oraz u biorców HSCT w populacji dzieci i młodzieży (patrz tabela 9 i tabela 10), i po podaniu doustnym u dorosłych biorców przeszczepu nerki (patrz tabela 8).

Zdrowi, dorośli pacjenci Po doustnym podaniu letermowiru w dawce 480 mg raz na dobę, średnie geometryczne wartości AUC i Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 71 500 ng•h/ml i 13 000 ng/ml.

Letermowir osiągał stan stacjonarny po 9–10 dniach; współczynnik kumulacji dla AUC wynosił 1,2, a dla Cmax 1.

Dorośli biorcy HSCT Wartość AUC letermowiru określono na podstawie danych otrzymanych w badaniu P001 fazy 3 za pomocą populacyjnych analiz farmakokinetycznych (patrz tabela 7). Różnice w ekspozycji między poszczególnymi schematami leczenia nie są istotne klinicznie; w badaniu P001 skuteczność była na stałym poziomie niezależnie od odnotowanej ekspozycji.

Tabela 7: Wartości AUC (ng•h/ml) dla letermowiru u dorosłych biorców HSCT

Schemat leczenia	Mediana (90% przedział predykcji)*
480 mg podanie doustne, bez cyklosporyny	34 400 (16 900; 73 700)
480 mg podanie dożylne, bez cyklosporyny	100 000 (65 300; 148 000)
240 mg podanie doustne, z cyklosporyną	60 800 (28 700; 122 000)
240 mg podanie dożylne, z cyklosporyną	70 300 (46 200; 106 000)
* Prognozy post-hoc dla populacji na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań fazy 3

Dorośli biorcy przeszczepu nerki Wartość AUC letermowiru określono na podstawie danych otrzymanych w badaniu P002 fazy 3 za pomocą populacyjnych analiz farmakokinetycznych (patrz tabela 8). W badaniu P002 skuteczność była na stałym poziomie niezależnie od odnotowanej ekspozycji.

Tabela 8: Wartości AUC (ng•h/ml) dla letermowiru u dorosłych biorców przeszczepu nerki

Schemat leczenia	Mediana (90% przedział predykcji)*
480 mg podanie doustne, bez cyklosporyny	62 200 (28 900; 145 000)
240 mg podanie doustne, z cyklosporyną	57 700 (26 900; 135 000)
* Mediany i 90% przedziały predykcji opierają się na symulacjach z wykorzystaniem populacyjnego modelu farmakokinetycznego badania fazy 3 ze zmiennością międzyosobniczą. Uwaga: Nie badano farmakokinetyki letermowiru po podaniu dożylnym biorcom przeszczepu nerki; jednakże przewidywana wartość AUC po podaniu dożylnym jest podobna do przewidywanej w modelu wartości AUC po podaniu dożylnym u biorców HSCT (patrz tabela 7).

Wchłanianie

U zdrowych, dorosłych pacjentów letermowir wchłaniał się szybko ze średnim czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T ) wynoszącym max od 1,5 do 3,0 godzin i stężenie zmniejszało się w sposób dwufazowy. U dorosłych biorców HSCT biodostępność letermowiru po doustnym podaniu 480 mg raz na dobę bez cyklosporyny została oszacowana na około 35%. Międzyosobniczą zmienność biodostępności oszacowano na około 37%. U dorosłych biorców przeszczepu nerki, biodostępność letermowiru oszacowano na około 60% przy podaniu doustnym letermowiru w dawce 480 mg raz na dobę bez cyklosporyny.

Wpływ cyklosporyny U dorosłych biorców HSCT jednoczesne podawanie cyklosporyny zwiększało stężenia letermowiru w osoczu ze względu na zahamowanie OATP1B. Biodostępność letermowiru po doustnym podaniu pacjentom 240 mg raz na dobę jednocześnie z cyklosporyną została oszacowana na około 85%.

Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, zalecana dawka letermowiru wynosi 240 mg raz na dobę u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkt 4.2). Jeśli letermowir podawany dożylnie jest podawany jednocześnie z cyklosporyną u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 4.2).

Wpływ pokarmu U zdrowych, dorosłych pacjentów doustne podanie pojedynczej dawki 480 mg letermowiru w postaci tabletki ze standardowym posiłkiem bogatym w tłuszcze i wysokokalorycznym nie wpłynęło w żaden sposób na ogólne stężenie leku we krwi (AUC), a maksymalne stężenie letermowiru (C ) zwiększyło max się o około 30%. Letermowir w postaci tabletki może być podawany doustnie niezależnie od pokarmu, tak jak w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.2).

U zdrowych, dorosłych pacjentów doustne podanie pojedynczej dawki 240 mg letermowiru w postaci granulatu z miękkim pokarmem (budyń lub mus jabłkowy) spowodowało zwiększenie o około 13% i 20% ogólnego stężenia leku we krwi (AUC), a maksymalne stężenie letermowiru (C max) zwiększyło się o około 25% i 33%. Letermowir w postaci granulatu może być podawany z miękkim pokarmem, tak jak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowa średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym u dorosłych biorców HSCT wynosi 45,5 l.

Letermowir w dużym stopniu (98,2%) wiąże się w warunkach in vitro z ludzkimi białkami osocza, niezależnie od ocenianego zakresu stężeń (3 do100 mg/l). Przy niższych stężeniach obserwowano pewne nasycenie. Oceniony in vitro współczynnik podziału krew/osocze dla letermowiru wynosi 0,56 i nie zależy od zakresu stężeń (0,1 do 10 mg/l).

W przedklinicznych badaniach dystrybucji letermowir był dystrybuowany do narządów i tkanek, a największe stężenia osiągał w przewodzie pokarmowym, drogach żółciowych i wątrobie, a małe stężenia w mózgu.

Metabolizm

Letermowir w osoczu występuje przede wszystkim w postaci niezmienionej (96,6%). W osoczu nie wykryto żadnych istotnych metabolitów. Letermowir jest częściowo eliminowany poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym przy udziale UGT1A1/1A3.

Eliminacja

Średni pozorny okres półtrwania po podaniu zdrowym, dorosłym pacjentom letermowiru w dawce 480 mg dożylnie wynosi około 12 godzin. Główne drogi eliminacji letermowiru to wydalanie z żółcią i bezpośrednia glukuronidacja. Ten proces zachodzi przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i 3, po czym następuje glukuronidacja katalizowana przez UGT1A1/3.

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych pozorny klirens letermowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym 480 mg u dorosłych biorców HSCT wynosi 4,84 l/h. Międzyosobniczą zmienność klirensu oszacowano na 24,6%.

Wydalanie

Po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie letermowiru, 93,3% promieniotwórczości wykryto w kale. Letermowir był wydalany głównie z żółcią w postaci niezmienionej, jedynie niewielką część (6% dawki) stanowił acylowany metabolit sprzężony z kwasem glukuronowym. Acylowany metabolit sprzężony z kwasem glukuronowym jest niestabilny w kale. Wydalanie letermowiru z moczem było nieistotne (< 2% dawki).

Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby U dorosłych pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha, wynik 7-9) i ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha, wynik 10-15) zaburzeniami czynności wątroby, wartość AUC niezwiązanego letermowiru była odpowiednio około 81%- i była 4-krotnie większa niż u zdrowych, dorosłych uczestników. Zmiany w stężeniu letermowiru u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie są istotne klinicznie.

Ocenia się, że u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek, stężenie niezwiązanego letermowiru we krwi może zwiększyć się w sposób znaczący (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Badanie kliniczne w populacji osób z zaburzeniem czynności nerek U dorosłych pacjentów z umiarkowanymi (wartość eGFR 31,0 do 56,8 ml/min/1,73 m2) i ciężkimi (wartość eGFR 11,9 do 28,1 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC niezwiązanego letermowiru była odpowiednio około 115- i o 81% większa niż u zdrowych, dorosłych uczestników. Zmiany w stężeniu letermowiru związane z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są istotne klinicznie. Nie badano pacjentów z ESRD.

Po przeszczepieniu nerki (badanie P002) Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, wartość AUC letermowiru była odpowiednio o około 12%, 27% i 35% większa u dorosłych pacjentów z łagodnymi (wartość CrCl większa lub równa 60 do mniej niż 90 ml/min), umiarkowanymi (wartość CrCl większa lub równa 30 do mniej niż 60 ml/min) i ciężkimi (wartość CrCl większa lub równa 15 do mniej niż 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z dorosłymi pacjentami z wartością CrCl większą lub równą 90 ml/min. Zmiany te nie są uważane za istotne klinicznie.

Masa ciała Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych u zdrowych, dorosłych pacjentów, szacunkowa wartość AUC letermowiru u pacjentów o masie ciała 80–100 kg jest o 18,7% mniejsza niż u pacjentów o masie ciała 67 kg. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej u dorosłych biorców przeszczepu nerki (badanie P002), szacunkowa wartość AUC letermowiru u pacjentów o masie ciała większej niż 80 kg jest o 26% mniejsza niż u pacjentów o masie ciała mniejszej lub równej 80 kg. Różnice te nie są istotne klinicznie.

Rasa Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych u zdrowych, dorosłych pacjentów, szacunkowa wartość AUC letermowiru u osób rasy żółtej jest o 33,2% większa niż u osób rasy białej. Różnica ta nie jest istotna klinicznie.

Płeć Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce letermowiru u dorosłych kobiet i dorosłych mężczyzn.

Pacjenci w podeszłym wieku Z populacyjnych analiz farmakokinetycznych wynika, że wiek pacjenta nie ma wpływu na farmakokinetykę letermowiru. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek.

Dzieci i młodzież Wartość AUC letermowiru u dzieci i młodzieży po HSCT oszacowano za pomocą populacyjnych analiz farmakokinetycznych przy użyciu danych farmakokinetycznych z badania P030 (patrz tabela 8 i tabela 9). Ekspozycje u dzieci i młodzieży po HSCT w różnych przedziałach masy ciała mieściły się w zakresie referencyjnych ekspozycji uzyskiwanych u dorosłych po HSCT (patrz tabela 7).

Tabela 9: Wartości AUC (ng•h/ml) dla letermowiru po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży po HSCT

Masa ciała	Dawka doustna, bez cyklosporyny	Mediana (90% przedział predykcji)*	Dawka doustna, z cyklosporyną	Mediana (90% przedział predykcji)*
30 kg i powyżej	480 mg	39 100 (18 700-81 300)	240 mg	49 100 (23 200-104 000)
Od 15 kg do poniżej 30 kg	240 mg	38 900 (20 200-74 300)	120 mg	51 000 (26 600-98 200)
Od 7,5 kg do poniżej 15 kg	120 mg	32 000 (16 700-59 300)	60 mg	41 600 (22 300-81 100)
Od 5 kg do poniżej 7,5 kg	80 mg	30 600 (16 200-55 000)	40 mg	39 000 (20 600-72 000)
* Mediany i 90% przedziały predykcji opierają się na symulacjach z wykorzystaniem populacyjnego modelu farmakokinetycznego u dzieci i młodzieży po HSCT ze zmiennością międzyosobniczą.

Tabela 10: Wartości AUC (ng•h/ml) dla letermowiru po podaniu dożylnym u dzieci i młodzieży po HSCT

Masa ciała	Dawka dożylna, bez cyklosporyny	Mediana (90% przedział predykcji)*	Dawka dożylna, z cyklosporyną	Mediana (90% przedział predykcji)*
30 kg i powyżej	480 mg	111 000 (55 700-218 000)	240 mg	59 800 (28 400-120 000)
Od 15 kg do poniżej 30 kg	120 mg	57 200 (29 700-113 000)	120 mg	61 100 (29 900-121 000)
Od 7,5 kg do poniżej 15 kg	60 mg	46 000 (24 300-83 900)	60 mg	49 200 (25 800-93 800)
Od 5 kg do poniżej 7,5 kg	40 mg	43 400 (24 300-81 000)	40 mg	45 900 (24 900-82 200)
* Mediany i 90% przedziały predykcji opierają sie na symulacjach z wykorzystaniem populacyjnego modelu farmakokinetycznego u dzieci i młodzieży po HSCT ze zmiennością międzyosobniczą.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ogólna

Nieodwracalny toksyczny wpływ letermowiru na jądra stwierdzono jedynie u szczurów przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) ≥ 3-krotnie przekraczającej ekspozycję u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki u ludzi (ZDL). Działanie toksyczne objawiało się poprzez degenerację kanalików nasiennych, oligospermię, obecność szczątków komórkowych w najądrzach, a także zmniejszoną masę jąder i najądrzy. Nie obserwowano toksycznego wpływu na jądra u szczurów przy ekspozycji (AUC) zbliżonej do tej osiąganej u ludzi po ZDL. Toksycznego wpływu na jądra nie zaobserwowano u myszy i małp przy największych badanych dawkach, przy których osiągnięto odpowiednio 4- i 2-krotnie większą ekspozycję niż u ludzi po ZDL. Znaczenie dla ludzi nie jest znane.

Wiadomo, że hydroksypropylobetadeks może wywoływać wakuolizację komórek w nerkach szczurów, jeśli zostanie podany dożylnie w dawkach większych niż 50 mg/kg mc. na dobę. Obserwowano wakuolizację komórek w nerkach szczurów, którym dożylnie podawano letermowir w preparacie zawierającym jako substancję pomocniczą hydroksypropylobetadeks, związek z grupy cyklodekstryn, w dawce 1500 mg/kg mc. na dobę.

Podawanie pozajelitowe hydroksypropylobetadeksu w dawce ≥ 2000 mg/kg mc. wiązało się z utratą słuchu spowodowaną uszkodzeniem ucha wewnętrznego u wielu gatunków zwierząt. Dla porównania, maksymalna dawka hydroksypropylobetadeksu (120 mg/kg mc.) w podawanym dożylnie produkcie leczniczym PREVYMIS w maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (MZDL) (120 mg/kg mc.) nie wiązała się z utratą słuchu w żadnych badaniach na zwierzętach. Nie wiadomo, aby substancja czynna, letermowir, była związana z ototoksycznością.

Właściwości rakotwórcze 6-miesięczne badanie oceniające właściwości rakotwórcze po podaniu doustnym na myszach transgenicznych RasH2 (ang. Tg.RasH2, RasH2 transgenic) nie wykazało dowodów na powstawanie nowotworów istotnych dla człowieka, nawet przy największych badanych dawkach, odpowiednio 150 mg/kg mc. na dobę i 300 mg/kg mc. na dobę u samców i samic.

Właściwości mutagenne

Letermowir nie wykazywał właściwości genotoksycznych w licznych badaniach in vitro lub in vivo, w tym w badaniach mutagenności na drobnoustrojach, aberracji chromosomowych w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz teście mikrojądrowym przeprowadzonym w warunkach in vivo na myszach.

Wpływ na układ rozrodczy

Płodność W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących wpływu leku na płodność i wczesny rozwój zarodka nie stwierdzono wpływu letermowiru na płodność samic. U samców szczurów przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) ≥ 3-krotnie większej niż u ludzi po ZDL (patrz Toksyczność ogólna) zaobserwowano zmniejszone stężenie plemników, zmniejszoną ruchliwość plemników, a także zmniejszoną płodność.

U małp, którym podawano letermowir, na podstawie badania histopatologicznego, pomiaru wielkości jąder, analizy stężeń hormonów we krwi (hormon folikulotropowy, inhibina B i testosteron) oraz oceny spermy (liczba plemników, ruchliwość i morfologia) wykazano brak toksycznego wpływu na jądra przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) w przybliżeniu 2-krotnie większej niż u ludzi po ZDL.

Rozwój

U szczurów toksyczny wpływ na matkę (obejmujący między innymi zmniejszony przyrost masy) odnotowano po dawce 250 mg/kg mc. na dobę (AUC około 11-krotnie większe niż po ZDL); u potomstwa zaobserwowano zmniejszoną masę urodzeniową płodu z opóźnieniem rozwoju układu kostnego, lekko obrzęknięte płody, zwiększoną częstość występowania skróconej pępowiny oraz zmian i wad rozwojowych w obrębie kręgów, żeber i miednicy. Po dawce 50 mg/kg mc. na dobę (AUC około 2,5-krotnie większe niż po ZDL) nie zaobserwowano wpływu letermowiru na matkę ani na rozwój płodu.

U królików toksyczny wpływ na matkę (obejmujący między innymi zgony i poronienia) odnotowano po dawce 225 mg/kg mc. na dobę (AUC około 2-krotnie większe niż po ZDL); u potomstwa zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych i zmian w obrębie kręgów i żeber.

W badaniu oceniającym wpływ leku na rozwój przed i po urodzeniu letermowir podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów. Nie zaobserwowano toksycznego wpływu na rozwój młodych nawet przy największej badanej dawce (AUC 2-krotnie większe niż po ZDL).

6.1 Substancje pomocnicze

Hydroksypropylobetadeks (cyklodekstryna) Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (E524) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produkty lecznicze wykazujące niezgodność

PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wykazuje niezgodność fizyczną z amiodaronu chlorowodorkiem, amfoterycyną B (w formie liposomalnej), aztreonamem, cefepimu chlorowodorkiem, cyprofloksacyną, cyklosporyną, diltiazemu chlorowodorkiem, filgrastymem, gentamycyny siarczanem, lewofloksacyną, linezolidem, lorazepamem, midazolamu chlorowodorkiem, mykofenolanu mofetylu chlorowodorkiem, ondansetronem i palonsetronem.

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Worki i zestawy do infuzji wykazujące niezgodność

PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wykazuje niezgodność z plastyfikatorami ftalanu dietyloheksylu (DEHP) oraz z zestawami do infuzji zawierającymi poliuretan.

Nie stosować produktu leczniczego z innymi workami i zestawami do infuzji, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka: 3 lata Po otwarciu: zużyć natychmiast

Przechowywanie rozcieńczonego roztworu

Wykazano, że w czasie stosowania produkt zachowuje trwałość pod względem chemicznym i fizycznym przez 48 godzin w temperaturze 25°C i przez 48 godzin w temperaturze 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie podany, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik; lek nie może być przechowywany przez czas dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie zostało przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Przezroczysta szklana fiolka typu I (30 ml) o średnicy 20 mm z pokrytym fluorem korkiem z chlorobutylu z aluminiowym zamknięciem typu flip-off zawierająca 12 ml (korek w kolorze zielonym) lub 24 ml (korek w kolorze ciemnoniebieskim) roztworu.

Wielkość opakowania: 1 fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Fiolki zawierające produkt leczniczy PREVYMIS są przeznaczone do jednorazowego użycia.

Przygotowanie Przed podaniem dożylnym produkt leczniczy PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć.

Przed rozcieńczeniem zawartości fiolki należy sprawdzić, czy nie zmieniła zabarwienia i czy nie są w niej obecne cząstki stałe. Produkt leczniczy PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji to przezroczysty, bezbarwny roztwór, który może zawierać kilka związanych z produktem małych, półprzezroczystych lub białych cząstek. Nie należy używać zawartości fiolki, jeśli roztwór jest mętny, zmienił zabarwienie lub zawiera cząstki inne niż kilka małych półprzezroczystych lub białych cząstek.

Nie należy używać produktu leczniczego PREVYMIS w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w workach do infuzji dożylnych z zestawami do infuzji zawierającymi poliuretan lub z plastyfikatorami ftalanu dietyloheksylu (DEHP). Materiały, które nie zawierają ftalanów, nie zawierają DEHP.

Nie wstrząsać fiolki z produktem leczniczym PREVYMIS.

Dla dawki 480 mg lub 240 mg, zawartość jednej fiolki zawierającej pojedynczą dawkę koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji produktu leczniczego PREVYMIS (12 ml (dawka 240 mg) lub 24 ml (dawka 480 mg)) należy przenieść do worka do infuzji o pojemności 250 ml, zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór glukozy o stężeniu 5%, a następnie wymieszać rozcieńczony roztwór przez delikatne odwracanie. Nie wstrząsać. Po dodaniu zawartości fiolki do worka z rozcieńczalnikiem do podawania dożylnego o pojemności 250 ml końcowe stężenie letermowiru wyniesie 0,9 mg/ml (dla dawki 240 mg) oraz 1,8 mg/ml (dla dawki 480 mg).

Dla dawki 120 mg lub 60 mg produkt leczniczy PREVYMIS w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy przygotować zgodnie z tabelą 11 poniżej w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworze glukozy o stężeniu 5%, a następnie wymieszać rozcieńczony roztwór przez delikatne obracanie. Nie wstrząsać.

Dla dawki 40 mg produkt leczniczy PREVYMIS w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy przygotować zgodnie z tabelą 12 poniżej w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworze glukozy o stężeniu 5%, a następnie wymieszać rozcieńczony roztwór przez delikatne obracanie. Nie wstrząsać.

Tabela 11: Przygotowanie roztworu produktu leczniczego PREVYMIS do podawania dożylnego dla dawek 120 mg lub 60 mg

Dawka dożylna	Objętość koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji produktu PREVYMIS o stężeniu 20 mg/ml	Końcowa objętość infuzji	Końcowe stężenie letermowiru
120 mg	6 ml roztworu 20 mg/ml	75 ml	1,6 mg/ml
60 mg	3 ml roztworu 20 mg/ml	50 ml	1,2 mg/ml

Tabela 12: Przygotowanie roztworu produktu leczniczego PREVYMIS do podawania dożylnego dla dawki 40 mg

Dawka dożylna	Objętość rozcieńczenia produktu PREVYMIS o stężeniu 2 mg/ml (1:10)*	Końcowa objętość infuzji	Końcowe stężenie letermowiru
40 mg	20 ml roztworu 2 mg/ml	20 ml	2 mg/ml
* Aby przygotować rozcieńczenie produktu leczniczego PREVYMIS o stężeniu 2 mg/ml, należy dodać 5 ml produktu leczniczego PREVYMIS w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o stężeniu 20 mg/ml z fiolki do 45 ml rozcieńczalnika (roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań

o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór glukozy o stężeniu 5%) i delikatnie wymieszać.

Po rozcieńczeniu roztwór produktu leczniczego PREVYMIS jest przezroczysty i bezbarwny lub żółty. Obecność zabarwienia w różnych odcieniach żółci nie wpływa na jakość produktu. Przed podaniem rozcieńczonego roztworu należy sprawdzić, czy nie ma w nim cząstek stałych i czy nie zmienił on zabarwienia. Jeśli rozcieńczony roztwór jest mętny, zmienił zabarwienie lub zawiera cząstki inne niż kilka małych półprzezroczystych lub białych cząstek, należy go usunąć.

Podawanie

Patrz punkt 4.2.

Rozcieńczony roztwór produktu leczniczego PREVYMIS musi być podawany przez sterylny, wbudowany filtr z polieterosulfonu (PES) o wielkości porów 0,2 mikrona lub 0,22 mikrona.

Roztwory dożylne i inne produkty lecznicze wykazujące zgodność z produktem leczniczym PREVYMIS

Produkt leczniczy PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji można podawać z 0,9% roztworem chlorku sodu i 5% roztworem glukozy.

Produktu leczniczego PREVYMIS nie należy podawać jednocześnie przez tę samą linię dożylną (lub kaniulę) z innymi produktami i rozcieńczalnikami z wyjątkiem substancji wymienionych poniżej.

Lista produktów leczniczych*, które wykazują zgodność z produktem leczniczym PREVYMIS, gdy są sporządzane w 0,9% roztworze chlorku sodu

Sól sodowa ampicyliny • Flukonazol
Sól sodowa ampicyliny/sól sodowa sulbaktamu • Insulina ludzka
Globulina antytymocytarna • Magnezu siarczan
Kaspofungina • Metotreksat
Daptomycyna • Mykafungina
Fentanylu cytrynian
W celu potwierdzenia zgodności z jednocześnie podawanym produktem leczniczym, należy zapoznać się z jego drukami informacyjnymi.

Lista produktów leczniczych*, które wykazują zgodność z produktem leczniczym PREVYMIS, gdy są sporządzane w 5% roztworze glukozy

† Amfoterycyna B (kompleks lipidowy) • Hydrokortyzonu sodu bursztynian
Anidulafungina • Morfiny siarczan
Sól sodowa cefazoliny • Noradrenaliny dwuwinian
Ceftarolina • Sól sodowa pantoprazolu
Sól sodowa ceftriaksonu • Potasu chlorek
Doripenem • Potasu fosforan
Famotydyna • Takrolimus
Kwas foliowy • Telawancyna
Sól sodowa gancyklowiru • Tygecyklina
W celu potwierdzenia zgodności z jednocześnie podawanym produktem leczniczym, należy zapoznać się z jego drukami informacyjnymi. † Amfoterycyna B (kompleks lipidowy) jest zgodna z produktem leczniczym PREVYMIS. Natomiast amfoterycyna B w formie liposomalnej wykazuje niezgodność (patrz punkt 6.2).

Worki i zestawy do infuzji wykazujące zgodność

Produkt leczniczy PREVYMIS wykazuje zgodność z workami i zestawami do infuzji wymienionymi poniżej. Nie należy stosować worków i zestawów do infuzji wykonanych z tworzyw spoza poniższej listy.

Tworzywa na worki do infuzji Polichlorek winylu (PVC), octan etylowinylu (EVA) i poliolefiny (polipropylen i polietylen)

Tworzywa na zestawy do infuzji PVC, polietylen (PE), polibutadien (PBD), guma silikonowa, kopolimer styren-butadien (SBC), kopolimer styren-butadien-styren (SBS), polistyren (PS)

Plastyfikatory Trimelitan trioktylu (TOTM), ftalan butylobenzylu (BBP)

Cewniki Nieprzepuszczalny dla promieni rentgenowskich poliuretan

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 240 mg (20 mg/ml)

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty