Prialt
Roztwór do infuzji
Podmiot odpowiedzialny: Esteve pharmaceuticals gmbh
Prialt
Opakowania i refundacja
Dawka 25 mcg/ml
CENdooponowa| Opakowanie |
|---|
Dawka 100 mcg/ml
CENdooponowa| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 fiol. 1 ml | Pełna odpłatność |
| 1 fiol. 5 ml | Pełna odpłatność |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Jeden ml roztworu zawiera 25 μg zykonotydu (w postaci octanu).
Każda fiolka o objętości 20 ml zawiera 500 μg zykonotydu (w postaci octanu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do infuzji (wlewu).
Przejrzysty, bezbarwny roztwór.
Prialt jest wskazany w leczeniu silnego przewlekłego bólu u dorosłych wymagających znieczulenia dooponowego.
Leczenia zykonotydem powinni podejmować się wyłącznie lekarze z odpowiednim doświadczeniem w dooponowym podawaniu leków.
Pacjentów należy poddać ocenie neuropsychiatrycznej przed rozpoczęciem, po rozpoczęciu i w trakcie podawania zykonotydu dooponowo, a także natychmiast po wystąpieniu jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych depresji (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).
Dawkowanie
Rozpoczęcie podawania dawki
Dawkowanie zykonotydu należy rozpoczynać od dawki nie większej niż 2,4 µg/dobę i dostosowywać indywidualnie dla każdego pacjenta w zależności od jego odpowiedzi przeciwbólowej i działań niepożądanych.
Dobieranie (miareczkowanie) dawki
Przy każdym dobieraniu dawki należy ocenić wymagania dotyczące dawkowania i dostosować szybkość wlewu przez pompę zgodnie z wymaganiami, aby uzyskać nowe dawkowanie.
Dawka u pacjenta może być zwiększana o ≤ 2,4 μg/dobę, do maksymalnej dawki 21,6 μg/dobę. Minimalny odstęp między zwiększaniem dawki wynosi 24 godziny; zalecany odstęp, ze względów bezpieczeństwa, wynosi 48 godzin lub więcej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 21,6 µg/dobę (0,9 µg/h).
Mediana dawki u pacjentów reagujących na leczenie wynosi około 6,0 μg/dobę, a u około 75% pacjentów, u których występowała odpowiedź na leczenie w badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo wystarczające były dawki ≤ 9,6 μg/dobę. Jednak aby ograniczyć częstość występowania poważnych reakcji niepożądanych, zgłoszenia z praktyki klinicznej wskazują, że u pacjentów reagujących na leczenie, może wystarczać mniejsza dawka dobowa, wynosząca około 3,0 4,5 µg/dobę lub mniejsza.
Dawkę zykonotydu podawanego dooponowo należy dostosowywać w zależności od nasilenia bólu pacjenta, jego odpowiedzi na terapię oraz występowania działań niepożądanych.
Ogólne leczenie działań niepożądanych
W razie konieczności dawkę można dowolnie zmniejszyć (włącznie ze wstrzymaniem wlewów), aby opanować reakcje niepożądane.
Reguła dotycząca zaprzestania podawania leku
Leczenie należy przerwać w przypadku braku skuteczności lub niewystarczającej skuteczności, definiowanej jako zmniejszenie bólu o mniej niż 20% przy maksymalnej tolerowanej dawce. Stosunek korzyści do ryzyka powinien być zawsze indywidualnie oceniany przez lekarza.
Zaburzenia czynności nerek
Nie prowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas podawania zykonotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek należy zachować szczególną ostrożność.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie prowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Podczas podawania zykonotydu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność.
Pacjenci w podeszłym wieku ≥ 65 lat
U osób w podeszłym wieku dobieranie dawki nie jest wymagane. Należy jednak wziąć pod uwagę, że niewydolność nerek i (lub) wątroby występuje częściej u pacjentów w wieku ≥ 65 lat.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności zykonotydu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat.
Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Podanie dooponowe
Zykonotyd należy podawać we wlewie ciągłym przez cewnik dooponowy z użyciem zewnętrznej lub wszczepionej wewnętrznie mechanicznej pompy infuzyjnej, pozwalającej na doprowadzenie dokładnej objętości roztworu infuzyjnego. Zważywszy, że ryzyko zapalenia opon mózgowo rdzeniowych wtórnego do dłuższego cewnikowania przestrzeni wewnątrzoponowej jest większe w przypadku stosowania systemu infuzyjnego z cewnikiem zewnętrznym, zaleca się stosowanie systemów wewnętrznych do podawania zykonotydu przez dłuższy okres (patrz punkt 4.4). Zewnętrzny system cewnikowy powinien być stosowany tylko w przypadku braku możliwości zastosowania cewnika wewnętrznego.
Jeśli wymagane jest podanie małych dawek zykonotydu, na przykład w początkowej fazie dostosowywania dawki, zykonotyd należy przed użyciem rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do iniekcji niezawierającym środków konserwujących.
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Stosowanie w połączeniu z chemioterapią dooponową (patrz punkt 4.5).
Psychoza po zastosowaniu zykonotydu w wywiadzie.
Próby samobójcze lub myśli samobójcze w wywiadzie po zastosowaniu zykonotydu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
Zakażenie w miejscu wkłucia do mikrowlewu, niekontrolowana skaza krwotoczna oraz niedrożność kanału kręgowego, która zaburza krążenie płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR).
Pacjentów należy poddać ocenie neuropsychiatrycznej przed rozpoczęciem, po rozpoczęciu i w trakcie podawania zykonotydu dooponowo oraz natychmiast po wystąpieniu jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych depresji (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Opiekunowie powinni niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpią objawy zdarzenia niepożądanego potencjalnie zagrażającego życiu.
Długotrwałe stosowanie Chociaż zykonotyd był testowany w długoterminowych, otwartych badaniach klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, nie zostały przeprowadzone badania kontrolowane trwające dłużej niż 3 tygodnie (patrz punkt 5.1). Możliwe późne miejscowe działania uszkadzające rdzeń kręgowy nie zostały wykluczone i dane niekliniczne dotyczące tego zdarzenia są ograniczone (patrz punkt 5.3). Z tego powodu należy zachować ostrożność w trakcie długotrwałego stosowania leku.
Ryzyko zakażenia Podawanie produktów leczniczych drogą dooponową niesie ze sobą ryzyko potencjalnie poważnych zakażeń, takich jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, które mogą stanowić zagrożenie dla życia. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane wprowadzeniem mikroorganizmów podczas stosowania cewnika lub przypadkowym skażeniem układu infuzyjnego stanowi powikłanie podawania produktów leczniczych dooponowo, szczególnie w trakcie używania systemów zewnętrznych.
Pacjenci i lekarze muszą zwrócić uwagę na typowe objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
Optymalne umiejscowienie końcówki cewnika w kanale kręgowym nie zostało określone. Niższe umieszczenie końcówki cewnika, np. na poziomie lędźwiowym, może zmniejszyć częstość występowania niepożądanych działań neurologicznych związanych z podawaniem zykonotydu. Z tego powodu należy dokładnie rozważyć umiejscowienie końcówki cewnika, aby umożliwić odpowiedni dostęp do nocyceptywnych ośrodków rdzenia kręgowego, minimalizując jednocześnie stężenia produktu leczniczego na poziomie mózgu.
Jedynie niewielka grupa pacjentów otrzymywała chemioterapię ogólnoustrojową i zykonotyd dooponowo. Podczas podawania zykonotydu pacjentom poddawanym chemioterapii ogólnoustrojowej należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.5).
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, które zwykle następuje bezobjawowo, jest częste wśród pacjentów otrzymujących zykonotyd dooponowo. Postępujący wzrost aktywności kinazy kreatynowej jest rzadki. Zaleca się jednak monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej. W przypadku postępującego zwiększenia jej aktywności lub klinicznie istotnego zwiększenia jej aktywności z towarzyszącymi cechami klinicznymi miopatii lub rabdomiolizy, należy rozważyć odstawienie zykonotydu.
Reakcje nadwrażliwości W trakcie badań klinicznych nie zaobserwowano reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, a immunogenność zykonotydu podawanego drogą dooponową wydaje się być mała. Nie można jednak wykluczyć potencjalnego ryzyka wystąpienia silnych reakcji alergicznych i rejestrowano poprzez spontaniczne zgłoszenia przypadki wystąpienia anafilaksji.
Niepożądane reakcje neuropsychiatryczne i w zakresie funkcji poznawczych U pacjentów leczonych zykonotydem częste są niepożądane reakcje neuropsychiatryczne i w zakresie funkcji poznawczych, w szczególności splątanie. Upośledzenie czynności poznawczych występuje zwykle po kilku tygodniach leczenia. U pacjentów leczonych zykonotydem odnotowano epizody ostrych zaburzeń psychiatrycznych, takich jak omamy, reakcje paranoidalne, wrogość, agresja, majaczenie, psychoza i reakcje maniakalne. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych upośledzenia czynności poznawczych lub neuropsychiatrycznych reakcji niepożądanych należy zmniejszyć dawkę zykonotydu lub odstawić lek, niemniej konieczne jest również rozważenie innych czynników, które mogą przyczyniać się do występowania takich objawów. Skutki stosowania zykonotydu dotyczące czynności poznawczych zwykle przemijają w ciągu 1-4 tygodni po odstawieniu produktu leczniczego, ale w niektórych przypadkach mogą się utrzymywać. Zaleca się, aby pacjenci przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia zykonotydem podawanym dooponowo poddawani byli ocenie neuropsychiatrycznej.
U pacjentów z silnym przewlekłym bólem odnotowuje się wyższe wskaźniki samobójstw i prób samobójczych niż w ogólnej populacji. Zykonotyd może wywołać lub zaostrzyć depresję niosącą ze sobą ryzyko samobójstwa u podatnych pacjentów. Wiadomo, że pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia wystąpiły zdarzenia związane z samobójstwem, są narażeni na większe ryzyko myśli lub zachowań samobójczych i powinni być uważnie monitorowani w trakcie leczenia. Pacjentom (i ich opiekunom) należy doradzić, aby w przypadku wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych zwrócili się o pomoc do lekarza. Pacjentom, u których w wywiadzie wystąpiły próby samobójcze po podaniu zykonotydu, nie należy ponownie podawać zykonotydu. Zykonotyd jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpiły próby samobójcze lub myśli samobójcze związane ze stosowaniem zykonotydu (punkt 4.3).
Hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) U pacjentów otrzymujących zykonotyd stwierdzano zmniejszenia poziomu świadomości. Pacjent zwykle pozostaje świadomy i nie następuje zahamowanie oddychania. Epizod może samoczynnie się ograniczyć, ale zykonotyd należy odstawić do chwili ustąpienia objawów. Ponowne wprowadzenie zykonotydu nie jest zalecane u tych pacjentów. Należy również rozważyć odstawienie jednocześnie stosowanych produktów leczniczych działających hamująco na OUN, gdyż mogą one przyczyniać się do obniżenia poziomu pobudzenia.
Nie prowadzono konkretnych badań klinicznych interakcji zykonotydu z innymi produktami leczniczymi. Niemniej małe stężenia zykonotydu w osoczu krwi, metabolizm przez obecne w organizmie peptydazy i względnie małe wiązanie przez białka osocza krwi (patrz punkt 5.2) powodują, że interakcje o podłożu metabolicznym lub interakcje z wyparciem z białek osocza między zykonotydem i innymi produktami leczniczymi są mało prawdopodobne.
Nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące interakcji między lekami w chemioterapii dooponowej a zykonotydem podawanym dooponowo. Zykonotyd jest przeciwwskazany w połączeniu z chemioterapią dooponową (patrz punkt 4.3).
Jedynie niewielka grupa pacjentów otrzymywała chemioterapię ogólnoustrojową i zykonotyd dooponowo. Podczas podawania zykonotydu pacjentom poddawanym chemioterapii ogólnoustrojowej należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4).
Nie należy spodziewać się, aby produkty lecznicze wpływające na swoiste peptydazy/proteazy oddziaływały na stężenie zykonotydu w osoczu krwi. W oparciu o bardzo ograniczone badania kliniczne, zarówno inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (benazepryl, lizynopryl i moeksypryl), jak i inhibitory proteazy HIV (rytonawir, sakwinawir, indynawir), nie miały wyraźnego wpływu na stężenie zykonotydu w osoczu krwi.
Zykonotyd nie wchodzi w interakcje z receptorami opioidowymi. W przypadku podjęcia decyzji o odstawieniu opioidów w trakcie leczenia zykonotydem, odstawienie opioidów powinno nastąpić stopniowo. U pacjentów, u których odstawiane są opioidy podawane dooponowo, dawkę wlewu opioidów podawaną dooponowo należy stopniowo zmniejszać w okresie kilku tygodni i zastąpić równoważną farmakologicznie dawką opioidów doustnych. Dodanie zykonotydu podawanego dooponowo do stabilnych dawek morfiny podawanej dooponowo (patrz punkt 5.1) jest możliwe, ale wymaga szczególnej uwagi, gdyż mimo zastosowania małej dawki zykonotydu w badaniu 202 zaobserwowano wysoki wskaźnik neuropsychiatrycznych reakcji niepożądanych (splątanie, zaburzenia procesów myślowych, reakcje paranoidalne i omamy oraz nieprawidłowy chód), z których niektóre były poważne. Po dodaniu zykonotydu podawanego dooponowo do morfiny podawanej dooponowo zaobserwowano również wymioty i jadłowstręt psychiczny oraz obrzęk obwodowy. Dodanie morfiny podawanej dooponowo do stabilnych dawek zykonotydu podawanego dooponowo jest lepiej tolerowane (zgłaszano świąd) (patrz punkt 5.1).
Zaobserwowano częstsze występowanie senności podczas jednoczesnego stosowania zykonotydu z podawanymi systemowo baklofenem, klonidyną, bupiwakainą lub propofolem i w związku z tym nie zaleca się ich równoczesnego stosowania.
Nie są dostępne żadne dane dotyczące jednoczesnego stosowania częściowych agonistów opioidów (np. buprenorfiny) z zykonotydem.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania zykonotydu u kobiet w okresie ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Zykonotyd nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy zykonotyd/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Prialt, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Nie przeprowadzono badań u ludzi mających na celu ocenę wpływu zykonotydu na płodność. W badaniu przeprowadzonym na szczurach dotyczącym wpływu na płodność u samic i samców nie zaobserwowano wpływu na płodność samców, podczas gdy u samic zaobserwowano redukcję ciałka żółtego, miejsc implantacji oraz liczby żywych zarodków (patrz punkt 5.3).
Produkt Prialt wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Zykonotyd może wywoływać splątanie, senność i inne neurologiczne reakcje niepożądane, dlatego pacjentom należy poradzić, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu w razie wystąpienia takich objawów.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo zykonotydu podawanego w ciągłym wlewie dooponowym poddano ocenie w grupie ponad 1400 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych bólu ostrego i przewlekłego. Okres leczenia wahał się od jednogodzinnego szybkiego wlewu do ciągłego stosowania leku przez ponad 6 lat. Mediana czasu narażenia na lek wyniosła 43 dni. Wskaźnik dawki wlewu mieścił się w granicach 0,03-912 μg na dobę, z medianą dawki końcowej wynoszącą 7,2 μg na dobę.
W badaniach klinicznych u 88% pacjentów wystąpiły reakcje niepożądane. Do najczęstszych reakcji niepożądanych w długofalowych badaniach klinicznych należały: zawroty głowy (42%), nudności (30%), oczopląs (23%), stan splątania (25%), zaburzenia chodu (16%), zaburzenia pamięci (13%), niewyraźne widzenie (14%), bóle głowy (12%), osłabienie (13%), wymioty (11%) i senność (10%). Większość reakcji niepożądanych na lek miała przebieg lekki do umiarkowanego i z czasem ustępowała.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Jeżeli nie wskazano inaczej, w tabeli wykazano częstość występowania reakcji niepożądanych w badaniach klinicznych dotyczących dooponowego podawania zykonotydu (krótko- i długotrwale). W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały uporządkowane zgodnie ze zmniejszającą się czestością.
Bardzo częste (≥ 1/10) Częste (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt częste (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadkie (≥ 1/10 000 to < 1/1000) Bardzo rzadkie (< 1/10 000). Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Nieznana |
|---|---|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | posocznica, zapalenie opon mózgowo rdzeniowych | |||
| Zaburzenia układu ámmunologicznego | anafálaksaja | |||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | utrata apetytu, jadłowstręt | |||
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Nieznana |
| Zaburzenia psychiczne | stan splątania | lęk, omamy słuchowe, bezsenność, pobudzenie, dezorientacja, omamy, omamy wzrokowe, depresja, paranoja, drażliwość, nasilenie depresji, nerwowość, zmienność zachowań, zmiany stanu psychicznego, nasilenie lęków, nasilenie stanu splątania | majaczenáe, zaburzenia psychotyczne, myśli samobójcze, próba samobójcza, zahamowanie myślenia, niezwykłe sny, agresja | |
| Zaburzenia układu nerwowego | zawroty głowy, oczopląs, zaburzenia pamięci, bóle głowy, senność | dyzartria, amnezja, zaburzenia smaku, drżenie, zaburzenia równowagi, ataksja, afazja, uczucie pieczenia, uspokojenie polekowe, parestezja, niedoczulica, zaburzenia uwagi, zaburzenia mowy, arefleksja, zaburzenia koordynacji, zawroty głowy przy zmianie pozycji, zaburzenia czynności poznawczych, przeczulica dotykowa, obniżenie odruchów, brak smaku, obniżony poziom świadomości, zaburzenia czucia dotyku, węch opaczny, upośledzenie umysłowe | niespójność, utrata świadomości, śpiączka, stupor, drgawki, udar naczyniowy mózgu, encefalopatia | |
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Nieznana |
| Zaburzenia oka | niewyraźne widzenie | widzenie podwójne, zaburzenia widzenia, światłowstręt | ||
| Zaburzenia ucha i błędnika | zawroty głowy, szumy uszne | |||
| Zaburzenia serca | migotanie przedsáonków | |||
| Zaburzenia naczyniowe | hipotonia ortostatyczna, niedociśnienie | |||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Duszność | niewydolność oddechowa | ||
| Zaburzenia żołądka i jelit | nudności, wymioty | biegunka, suchość ust, zaparcie, nasilenie nudności, ból w górnej części brzucha | niestrawność | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | świąd, nasilone pocenie się | wysypka | ||
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | ból kończyn, bóle mięśni, skurcze mięśni, kurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, obrzęki obwodowe | rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza), zapalenie mięśni, ból pleców, drganie mięśni, ból karku | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | zatrzymanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, dyzuria, nietrzymanie moczu | ostra niewydolność nerek | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | zaburzenia chodu, osłabienie | zmęczenie, gorączka, letarg, obrzęk obwodowy, zesztywnienie mięśni, upadek, ból klatki piersiowej, wrażenie chłodu, ból, chwiejność, nasilenie się bólu | trudności podczas chodzenia | |
| Badania diagnostyczne | zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, zmniejszenie masy ciała | nieprawidłowoś ci w elektrokardiogra mie, zwiększenie aktywności aminotransferaz y | ||
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Nieznana |
| asparaginianowe j i izoenzymu MM kinazy kreatynowej we krwi, podwyższona temperatura ciała |
a. Dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych.
Opis wybranych działań niepożądanych
Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
Podawanie produktów leczniczych drogą dooponową niesie ze sobą ryzyko potencjalnie ciężkich zakażeń, takich jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, które mogą stanowić zagrożenie życia. Pacjenci i lekarze powinni zwrócić uwagę na typowe objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.4).
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zwykle przebiegało bezobjawowo. Zaleca się monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej. W przypadku postępującego zwiększenia jej aktywności lub klinicznie istotnego zwiększenia jej aktywności z towarzyszącymi objawami klinicznymi miopatii lub rabdomiolizy, należy rozważyć przerwanie podawania zykonotydu (patrz punkt 4.4).
Reakcje niepożądane ze strony OUN
U pacjentów leczonych zykonotydem często występują reakcje niepożądane dotyczące funkcji poznawczych oraz o charakterze neuropsychiatrycznym. Zaburzenia czynności poznawczych występuje zwykle po kilku tygodniach leczenia. U pacjentów leczonych zykonotydem odnotowano epizody ostrych zaburzeń psychiatrycznych, takich jak omamy, reakcje paranoidalne, wrogość, agresja, majaczenie, psychoza i reakcje maniakalne. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych zaburzeń czynności poznawczych lub neuropsychiatrycznych reakcji niepożądanych należy zmniejszyć dawkę zykonotydu lub przerwać jego podawanie. Należy rozważyć istnienie innych czynników, które mogą przyczyniać się do występowania takich objawów. Skutki stosowania zykonotydu w zakresie zaburzeń czynności poznawczych zwykle przemijają w ciągu 1-4 tygodni po zakończeniu podawania produktu leczniczego, ale w niektórych przypadkach mogą się utrzymywać. Dostępne dane nie wykluczają zwiększonego ryzyka samobójstwa podczas stosowania zykonotydu. Produkt Prialt jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w wywiadzie występowały próby samobójcze lub myśli samobójcze po zastosowaniu zykonotydu (punkt 4.3). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem i po rozpoczęciu leczenia zykonotydem podawanym dooponowo pacjenci byli poddawani ocenie neuropsychiatrycznej (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Przeprowadzono badania, w których zdrowi ochotnicy płci męskiej otrzymywali we wlewie dożylnym zykonotyd w dawkach do 70 000 μg na dobę, czyli 3200-krotnie większych niż zalecana dobowa dawka we wlewie dooponowym. U prawie wszystkich uczestników badań, którzy otrzymali duże dożylne dawki zykonotydu, zaobserwowano hipotonię ortostatyczną.
Maksymalna zalecana dawka dooponowa wynosi 21,6 μg na dobę. Maksymalna docelowa dawka dooponowa zykonotydu w badaniach klinicznych wynosiła 912 μg na dobę po okresie zwiększania jej przez 7 dni.
Objawy W jednym badaniu klinicznym pacjent z chorobą nowotworową otrzymał przypadkowo zbyt dużą dawkę zykonotydu dooponowo 744 μg w okresie 24 godzin (31 μg/h), leczenie wznowiono właściwą docelową dawką po zarejestrowaniu redukcji intensywności bólu na wizualnej skali analogowej natężenia bólu (ang. VASPI – Visual Analog Scale of Pain Intensity) z 82 do 2,5 mm. U niektórych pacjentów otrzymujących dooponowo dawki większe niż maksymalna zalecana dawka, zaobserwowano zaostrzenie objawów farmakologicznych, np. ataksję, oczopląs, zawroty głowy, stupor, zmniejszenie stopnia świadomości, skurcze mięśni, stan splątania, uspokojenie polekowe, niedociśnienie, afazję, zaburzenia mowy, nudności i wymioty. Nie zaobserwowano żadnych objawów depresji oddechowej. U większości pacjentów objętych obserwacją objawy ustąpiły w ciągu 24 godzin od odstawienia produktu leczniczego.
Sposób leczenia U pacjentów, którzy otrzymają zbyt dużą dawkę, należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące czynności życiowe do chwili ustąpienia zaostrzenia skutków farmakologicznych produktu leczniczego.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe; inne leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, kod ATC: N02BG08
Mechanizm działania Zykonotyd jest syntetycznym analogiem ω-konopeptydu, MVIIA, obecnym w jadzie ślimaka morskiego z gatunku Conus magus. Jest to bloker kanału wapniowego typu N (NCCB). Blokery NCC regulują uwalnianie neurotransmiterów w specyficznych populacjach neuronów odpowiedzialnych za przetwarzanie bólu przez rdzeń kręgowy. Wiążąc się z blokerami NCC neuronów zykonotyd hamuje, zależny od napięcia przepływ jonów wapnia do głównych nocyceptywnych neuronów aferentnych kończących się w powierzchniowych warstwach rogu tylnego rdzenia kręgowego. To z kolei powoduje hamowanie uwalniania neurotransmiterów (w tym substancji P), a tym samym przekazywania sygnałów bólu przez rdzeń kręgowy.
Działanie farmakodynamiczne Choć zaobserwowano statystycznie istotne zależności i konkretną korelację między narażeniem płynu mózgowo-rdzeniowego (AUC, Cmax) na lek i klinicznymi wskaźnikami odpowiedzi po 1 godzinie od podania leku dooponowo, jak dotąd nie określono ściśle zdefiniowanych zależności między dawką, stężeniem leku i odpowiedzią. Wielu pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, uzyskuje prawie maksymalne znieczulenie w ciągu kilku godzin od podania właściwej dawki. Niemniej u niektórych pacjentów maksymalne działanie może wystąpić z opóźnieniem. Uwzględniając wystąpienie działania przeciwbólowego i reakcji niepożądanych w podobnych dawkach, minimalny zalecany odstęp między kolejnymi zwiększeniami dawki wynosi 24 godziny; zalecany odstęp, ze względów bezpieczeństwa, wynosi 48 godzin lub więcej. W razie konieczności dawkę można dowolnie zmniejszyć (w tym wstrzymać wlew), aby opanować reakcje niepożądane.
Wydaje się, że reakcje niepożądane w układzie nerwowym, szczególnie zawroty głowy, nudności i zaburzenia chodu, są skorelowane z narażeniem ośrodkowego układu nerwowego, choć nie stwierdzono jednoznacznej zależności.
W trakcie wlewu dooponowego występuje małe narażenie osocza na lek z powodu małych zalecanych dawek wlewu dooponowego i względnie szybkiego klirensu osoczowego (patrz punkt 5.2). Z tego względu skutki farmakologiczne związane z narażeniem ogólnoustrojowym powinny być minimalne.
Mediana dawki w przypadku odpowiedzi organizmu w badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo wynosi około 6,0 μg/dobę, a około 75% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź w badaniach klinicznych, wymagało dawki ≤ 9,6 μg/dobę. Jednak aby ograniczyć częstość występowania poważnych reakcji niepożądanych, zgłoszenia z praktyki klinicznej wskazują, że u pacjentów, u których występuje odpowiedź na leczenie, może być konieczne zastosowanie mniejszej dawki dobowej, wynoszącej około 3,0–4,5 µg/dobę lub mniejszej. Aby ograniczyć częstość występowania poważnych reakcji niepożądanych, zaleca się stosowanie małej dawki poczatkowej i zachowanie odstępów w powolnym dostosowywaniu dawki, zawsze z uwzględnieniem wąskiego okna terapeutycznego. Zalecana dawka maksymalna wynosi 21,6 μg/dobę.
W badaniach klinicznych zaobserwowano jednak, że pacjenci, którzy tolerują dawki 21,6 μg na dobę, po powolnym dostosowywaniu dawki w okresie 3-4 tygodni, na ogół tolerują dawki do 48,0 μg na dobę.
Nie ma dowodów przemawiających za rozwijaniem się u pacjentów tolerancji farmakologicznej na zykonotyd. Jednakże, ze względu na ograniczone dane, nie można wykluczyć rozwoju tolerancji. Jeśli ciągle zwiększa się konieczna dawka zykonotydu, a nie obserwuje się żadnej korzyści ani nasilania się objawów niepożądanych, należy rozważyć kontrolę drożności cewnika dooponowego.
Alternatywne sposoby dawkowania, w tym rozpoczęcie dawkowania od mniejszych dawek zykonotydu oraz szybkiego wlewu, oceniano w ograniczonej liczbie dostępnych w literaturze badań.
Badania dotyczące szybkiego wlewu wskazują, że dawkowanie w szybkim wlewie może być przydatne w identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z długotrwałego leczenia zykonotydem, jednak podawanie bolusa może spowodować wystąpienie większej liczby reakcji niepożądanych niż w przypadku podania we wlewie ciągłym. Badania te wskazują na możliwe alternatywne metody podania zykonotydu, jednak ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów wyniki tych badań są nierozstrzygające i obecne dane są niewystarczające, aby możliwe było jednoznaczne zalecenie alternatywnych schematów dawkowania.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono trzy badania kontrolowane placebo z zykonotydem podawanym dooponowo.
W dwóch badaniach krótkoterminowych, badanie nr 95-001 (ból nowotworowy) i badanie nr 96-002 (ból nienowotworowy), przeprowadzonych w grupie 366 pacjentów, wykazano skuteczność zykonotydu podawanego dooponowo w leczeniu ciężkiego bólu, określoną na podstawie zmiany procentowej w wizualnej skali analogowej natężenia bólu (VASPI), która stanowiła pierwszorzędowy środek oceny skuteczności leczenia. Były to badania krótkoterminowe, trwające odpowiednio 5 i 6 dni, w których dawki leku zwiększano szybciej i stosowano większe dawki niż zalecane w punkcie 4.2.
Wyniki skuteczności leczenia z badania 95-001 (ból nowotworowy i ból nienowotworowy; Staats i wsp., 2004)
| Początkowy przydział do leczenia | |||
|---|---|---|---|
| Parametr | Zykonotyd (n = 71) | Placebo (n = 40) | Wartość p |
| Średni wynik na skali VASPI na wizycie początkowej w mm (SD) | 74,1 (± 13,82) | 77,9 (± 13,60) | _ |
| Średni wynik na skali VASPI na koniec okresu dostosowywania dawki w mm (SD) | 35,7 (± 33,27) | 61,0 (± 22,91) | _ |
| Wyrażona w % poprawa wyniku na skali VASPI na koniec okresu dostosowywania dawki w mm (SD) | 51,4 (± 43,63) | 18,1 (± 28,28) | < 0,001 |
| Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź a (%) | 34 (47,9%) | 7 (17,5%) | 0,001 |
| Dawka początkowa zykonotydu | 9,6 µg/dobę (0,4 µg/h) | ||
| Częstość dostosowywania dawki | co 12 godz. | ||
| Zmodyfikowanab dawka początkowa | 2,4 µg/dobę (0,1 µg/h) lub mniejsza | ||
| Zmodyfikowanab częstość dobierania dawki | co 24 godz. do maks. dawki lub wystąpienia działania przeciwbólowego | ||
| Dawka na koniec okresu dostosowywania dawki (μg/h) Średnia Mediana Zakres | 0,91 0,60 0,0749,36 |
a Pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź, zdefiniowano jako: 1) z ≥ 30% spadkiem wyniku na skali VASPI w porównaniu z wartością początkową, 2) ze stabilną lub zmniejszoną dawką jednocześnie stosowanych opioidowych leków przeciwbólowych oraz 3) bez zmiany rodzaju stosowanego opioidu od wstępnego wlewu, jeśli otrzymywali opioidy. b Zmiany w protokole w celu poprawy tolerancji były konieczne po wystąpieniu dużej liczby neurologicznych działań niepożądanych, którym towarzyszył wysoki odsetek przerwania leczenia. Działania niepożądane były odwracalne, a ich częstość występowania zmniejszała się wraz ze zmniejszeniem dawki początkowej i zmniejszeniem częstości dobierania dawki. Czas trwania badania: pięć dni SD – odchylenie standardowe.
Wyniki skuteczności leczenia z badania 96-002 (ból nienowotworowy; Wallace i wsp., 2006).
| Początkowy przydział do leczenia | ||
|---|---|---|
| Zykonotyd (n = 169)b | Placebo (n = 86) | Wartość p |
| 80,1 (± 15,10) | 76,9 (± 14,58) | _ |
| 54,4 (± 29,30) | 71,9 (± 30,93) | _ |
| 31,2 (± 38,69) | 6,0 (± 42,84) | < 0,001 |
Parametr Średni wynik na skali VASPI na wizycie początkowej w mm (SD) Średni wynik na skali VASPI na koniec okresu dostosowywania dawki w mm (SD) Wyrażona w % poprawa wyniku na skali VASPI na koniec okresu
| dostosowywania dawki w mm (SD) | |||
|---|---|---|---|
| Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź a (%) | 57 (33,7%) | 11 (12,8%) | < 0,001 |
| Dawka początkowa zykonotydu | 9,6 µg/dobę (0,4 µg/h) | ||
| Częstość dobierania dawki | co 24 godz. do wystąpienia działania przeciwbólowego, maks. dawki lub wystąpienia działania niepożądanego | ||
| Czas dobierania dawki (h) i dawka (µg/h) | 0J24 0,4 24-48 0,9 48-72 1,8 72-96 3,4 96-120 5,3 120J144 7,0 | ||
| Skorygowanacdawka początkowa | 2,4 µg/dobę (0,1 µg/h) | ||
| Skorygowanacczęstość dobierania dawki | co 24 godz. do maks. dawki lub wystąpienia działania przeciwbólowego | ||
| Skorygowanyc czas dobierania dawki (h) i dawka (µg/h) | 0J24 0,1 24-48 0,2 48-72 0,3 72-96 0,6 96-120 1,2 120J144 2,4 | ||
| Dawka na konáec okresu dostosowywania dawki (μg/h) Średnia Mediana Zakres | 1,02 0,50 0,019 9,60 |
a Pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź, zdefiniowano jako: 1) z ≥ 30% spadkiem wyniku na skali VASPI w porównaniu z wartością początkową, 2) ze stabilną lub zmniejszoną dawką jednocześnie stosowanych opioidowych leków przeciwbólowych oraz 3) bez zmiany rodzaju stosowanego opioidu od wstępnego wlewu, jeśli otrzymywali opioidy. b 164 pacjentów określiło wyniki na skali VASPI dla zykonotydu pod koniec okresu dostosowywania dawki. c Poprawki protokołu w celu poprawy tolerancji były konieczne ze względu na wystąpienie działań niepożądanych po podaniu dużych dawek. Czas trwania badania: sześć dni, z dalszym ambulatoryjnym 5-dniowym leczeniem podtrzymującym u osób, u których wystąpiła odpowiedź na zykonotyd SD – odchylenie standardowe.
Przyczyny bólu w badaniu nr 95-001 (ból nowotworowy) i w badaniu nr 96-002 (ból nienowotworowy) były zróżnicowane. Były to ból kostny (n = 38), spowodowany głównie obecnością przerzutów nowotworowych do kości (n = 34), mielopatia (n = 38), z czego połowę stanowiła grupa po urazie rdzenia kręgowego z porażeniem (n = 19), neuropatia (n = 79), choroba korzeni nerwów rdzeniowych (n = 24), ból rdzeniowy (n = 91), głównie po nieskutecznej operacji kręgosłupa (n = 82) i inne przyczyny (n = 82). Niektórzy pacjenci mieli więcej niż jedną przyczynę bólu. Skuteczność zykonotydu podawanego dooponowo była widoczna we wszystkich grupach.
W badaniu nr 301 (n = 220), które trwało dłużej (21 dni), zastosowano ostrożniejsze zwiększanie dawki i mniejsze dawki zykonotydu. Do badania tego włączono populację pacjentów najbardziej oporną na leczenie w porównaniu do populacji z wszystkich trzech badań. Leczenie dooponowe, kombinacją leków przeciwbólowych, było nieskuteczne u wszystkich pacjentów z badania nr 301 i 97% pacjentów było, w opinii lekarza prowadzącego, opornych na aktualnie dostępne leczenie. W większości przyczyną bólu był ból rdzeniowy (n = 134), zwłaszcza po nieskutecznej operacji kręgosłupa (n = 110), mniejsza część miała neuropatię (n = 36). Ból nowotworowy występował tylko u pięciu osób. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiła zmiana procentowa w punktacji VASPI. Skuteczność zykonotydu podawanego dooponowo oceniana w badaniu nr 301 była mniejsza niż w poprzednich dwóch badaniach krótkoterminowych. Mniejsze były także częstość i nasilenie objawów niepożądanych, głównie w wyniku zastosowania mniejszej dawki początkowej, wynoszącej 2,4 µg/dobę (0,1 µg/h). Dostosowywanie dawki było dozwolone po upływie co najmniej 24 godzin, a zwiększanie dawki ograniczono do 1,2–2,4 µg/dobę.
Wyniki skuteczności leczenia z badania 301 (ból oporny; Rauck i wsp., 2006)
| Początkowy przydział do leczenia | |||
|---|---|---|---|
| Parametr | Zykonotyd (n = 112) | Placebo (n = 108) | Wartość p |
| Średni wynik na skali VASPI na wizycie początkowej w mm (SD) | 80,7 (± 14,98) | 80,7 (± 14,91) | J |
| Średni wynik na skali VASPI na koniec okresu dostosowywania dawki w mm (SD) | 67,9 (± 22,89) | 74,1 (± 21,28) | _ |
| Wyrażona w % poprawa wyniku na skali VASPI na koniec okresu dostosowywania dawki w mm (SD) | 14,7 (± 27,71) | 7,2 (± 24,98) | 0,0360 |
| Dawka początkowa zykonotydu | 2,4 µg/dobę (0,1 µg/h) | ||
| Częstość dobierania dawki | min. 24 godz. | ||
| Dawka dobierana | ograniczona do 1,2– 2,4 µg/dobę (0,05– 0,10 µg/h) | ||
| Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź a (%) | 18 (16,1%) | 13 (12,0%) | 0,390 |
| Dawka na konáec okresu dostosowywania dawki (μg/h) Średnia Mediana Zakres | 0,29 0,25 0,0 0,80 |
a Pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź, zdefiniowano jako: z ≥ 30% spadkiem wyniku na skali VASPI w porównaniu z wartością początkową. Czas trwania badania: 21 dni SD – odchylenie standardowe.
Doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu
Od czasu dopuszczenia do obrotu opublikowano dane z rzeczywistych badań dotyczących długotrwałego leczenia bólu za pomocą monoterapii zykonotydem u <100 pacjentów. U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na początkowe próby (około 50% pacjentów), bezpieczne i skuteczne stosowanie zykonotydu w małej dawce początkowej, mała dawka dobierania i rzadsze odstępy w dobieraniu dawki powodowały złagodzenie bólu z lepszym profilem bezpieczeństwa niż w przypadku stosowania dużej dawki początkowej i szybkiego dobierania dawki.
Badania leczenia skojarzonego z morfiną podawaną dooponowo
Badania kliniczne 201 i 202 wskazują, że leczenie skojarzone zykonotydem podawanym dooponowo i morfiną podawaną dooponowo może skutecznie ograniczać ból i zmniejszać użycie opioidów ogólnoustrojowych w okresie leczenia podtrzymującego u pacjentów, u których ból był niedostatecznie kontrolowany przez maksymalną tolerowaną dawkę samego zykonotydu podawanego dooponowo (mediana 8,7 μg/dobę, średnia 25,7 μg/dobę – badanie 201) lub samą morfinę podawaną dooponowo (badanie 202). Po dodaniu zykonotydu podawanego dooponowo do stabilnych dawek morfiny podawanej dooponowo, podobnie jak w przypadku rozpoczynania monoterapii zykonotydem podawanym dooponowo, mogą wystąpić psychotyczne objawy niepożądane (np. omamy, reakcje paranoidalne) lub konieczność odstawienia leku z powodu nasilonych objawów niepożądanych (patrz punkt 4.5).
5.2 Farmakokinetyka
zykonotydu w płynie mózgowo-rdzeniowym zbadano po jednogodzinnych wlewach dooponowych 1 – 10 μg zykonotydu u pacjentów z przewlekłym bólem. Zbadano również właściwości farmakokinetyczne w osoczu krwi po podaniu dawek dożylnie (0,3 - 10 μg/kg/24 h). Dane farmakokinetyczne po podaniu leku dooponowo i dożylnie zestawiono poniżej.
Właściwości farmakokinetyczne zykonotydu w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu krwi [średnia ± odchylenie standardowe SD (mediana)]
| Droga podania | Płyn ustrojowy | Liczba pacjentów | CL (ml/min) | Vd (ml) | t½ (h) |
|---|---|---|---|---|---|
| Dooponowo | Płyn mózgowo rdzeniowy | 23 | 0,38 ± 0,56 (0,26) | 155 ± 263 (99) | 4,6 ± 0,9 (4,5) |
| Dożylnie | Osocze krwi | 21 | 270 ± 44 (260) | 30 460 ± 6 366 (29.320) | 1,3 ± 0,3 (1,3) |
CL = klirens; Vd = objętość dystrybucji; t = półokres trwania ½
Wchłanianie Po jednogodzinnym wlewie dooponowym (1 – 10 μg) zarówno wartości łącznej ekspozycji (AUC; zakres: 83,6 – 608 ng/h/ml), jak i maksymalnej ekspozycji (C ; zakres: 16,4 - 132 ng/ml) były max zmienne i zależne od dawki, ale wydawało się, że są jedynie w przybliżeniu proporcjonalne do podanej dawki. Wydaje się, że stężenia w osoczu krwi po podaniu ciągłego (≥ 48 h) wlewu dooponowego (≤ 21,6 μg na dobę) są relatywnie małe i zwykle nieoznaczalne (tzn. 80% próbek osocza pobranych od pacjentów z bólem nie zawierało dającej się oznaczyć ilości produktu leczniczego; < 0,04 ng/ml). Nie zaobserwowano kumulacji zykonotydu w osoczu krwi po długotrwałym podawaniu dooponowym (w okresie do 9 miesięcy).
Dystrybucja Mediana objętości dystrybucji zykonotydu w płynie mózgowo-rdzeniowym (Vd; 99 ml) znajduje się w zakresie między objętością w płynie mózgowo-rdzeniowym w rdzeniu kręgowym (około 75 ml) a całkowitą objętością płynu mózgowo-rdzeniowego (około 130 ml). Wydaje się, że zykonotyd jest rozprowadzany głównie w płynie mózgowo-rdzeniowym do chwili, gdy przeniknie do krążenia ogólnoustrojowego. Po przeniknięciu do krążenia ogólnoustrojowego, wydaje się, że zykonotyd jest rozprowadzany w szerszym zakresie w oparciu o objętość dystrybucji w osoczu krwi wynoszącą około 30 l i jedynie w około 53% jest wiązany (niespecyficznie) z białkami w osoczu ludzkim.
Metabolizm
Zykonotyd to peptyd składający się z 25 występujących naturalnie aminokwasów lewoskrętnych; nie wydaje się, aby był łatwo metabolizowany w płynie mózgowo-rdzeniowym. Można spodziewać się, że po przeniknięciu do krążenia ogólnoustrojowego zykonotyd jest głównie podatny na rozkład proteolityczny przez różne peptydazy/proteazy obecne w większości narządów (np. w nerkach, wątrobie, płucach, mięśniach) i jest rozkładany na fragmenty peptydowe oraz poszczególne wolne aminokwasy, z których się składa. Można oczekiwać, że powstałe wolne aminokwasy są wychwytywane przez układy nośników komórkowych i podlegają normalnemu metabolizmowi pośredniemu lub są wykorzystywane jako substraty w konstytucyjnych procesach biosyntezy. Z uwagi na szerokie rozpowszechnienie tych peptydaz nie należy spodziewać się, aby zaburzenia czynności wątroby lub nerek wpływały na klirens ustrojowy zykonotydu. Nie dokonano oceny aktywności biologicznej różnych przewidywanych produktów rozkładu proteolitycznego. Jest mało prawdopodobne, aby produkty rozkładu zykonotydu charakteryzowały się znaczącą aktywnością biologiczną, gdyż stwierdzono, że powinowactwo peptydów składających się z peptydowych struktur pętlowych jest wielokrotnie mniejsze wobec wrażliwych na napięcie kanałów wapniowych typu N, niż związku macierzystego (zykonotydu).
Eliminacja Średni klirens zykonotydu (0,38 ml/min) odpowiada wskaźnikowi tempa wymiany płynu mózgowo rdzeniowego u dorosłego człowieka (0,3 – 0,4 ml/minutę). Z tego względu wydaje się, że zykonotyd jest eliminowany z płynu mózgowo-rdzeniowego (średni t½ = 4,6 h) głównie przez masowy przepływ płynu mózgowo-rdzeniowego z ośrodkowego układu nerwowego przez kosmki pajęczynówki, z dalszym przenikaniem do krążenia ogólnoustrojowego. Po podaniu dooponowym leku można zaobserwować bardzo małe stężenia zykonotydu w osoczu krwi z uwagi zarówno na niewielkie tempo wlewu dooponowego, jak i relatywnie szybki klirens osoczowy. Średni okres połowicznej eliminacji z osocza krwi (t ) wynosi 1,3 godziny. Zykonotyd jest peptydem o względnie niewielkiej masie ½ cząsteczkowej (m.cz. = 2639) i jest filtrowany przez kłębuszki nerek, ale w moczu ludzkim po wlewie dożylnym są wykrywane jedynie jego minimalne ilości (< 1%). Jest to wynikiem tego, że prawie całość przefiltrowanej substancji czynnej ulega szybko endocytozie i ostatecznie jest odprowadzana z powrotem do krążenia ogólnoustrojowego.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie prowadzono formalnych badań w celu oceny wpływu zaburzenia czynności nerek lub wątroby, niemniej biorąc pod uwagę fakt, że peptydazy są obecne w różnych narządach ciała, nie należy spodziewać się, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby w znaczący sposób wpłyną na ekspozycję ogólnoustrojową zykonotydu.
Inne specjalne grupy pacjentów Choć dostępne są jedynie ograniczone dane, nie istnieje wyraźny wpływ rasy, wzrostu, masy ciała, płci lub wieku na ekspozycję na zykonotyd w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu dooponowym leku.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.
W subchronicznych badaniach ciągłych wlewów dooponowych na szczurach i psach zaobserwowano wpływ na zachowanie w dawkach ≥ 8-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka kliniczna wlewu dooponowego wynosząca 21,6 μg na dobę (w mg/kg). Skutki te zdefiniowano jako zaostrzone działanie farmakologicznego zykonotydu, a nie jako objawy neurotoksyczności lub toksyczności narządu docelowego. Obserwacje dotyczyły przemijających i odwracalnych skutków neurologicznych obejmujących drżenie, nieskoordynowane ruchy oraz nadmierną ruchliwość i obniżoną aktywność.
U zwierząt laboratoryjnych nie stwierdzono długofalowych skutków dotyczących czynności nerwów po ciągłym hamowaniu kanału wapniowego typu N. Nie badano zmian w przekazywaniu sygnałów przez nerwy u zwierząt laboratoryjnych. Zykonotyd nie wywoływał mutacji genów bakterii i nie był genotoksyczny. Nie prowadzono przewlekłych badań na zwierzętach w celu oceny rakotwórczości zykonotydu. Zykonotyd nie wywoływał jednak transformacji komórek w teście in vitro na embrionie królika syryjskiego i nie nasilał proliferacji komórek (powstawania zmian przednowotworowych) ani apoptozy po subchronicznej ekspozycji dooponowej u psów.
W badaniach płodności szczurów nie stwierdzono żadnych skutków u samców, natomiast u samic obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych, miejsc zagnieżdżenia się jaja i żywych zarodków. Nie odnotowano żadnego niepożądanego wpływu na reprodukcję u samic i rozwój poporodowy u szczurów po ekspozycjach ogólnoustrojowych do 2300-krotnie wyższych niż ekspozycja u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce podanej dooponowo.
Zykonotyd nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików po ekspozycjach mniejszych niż 100-krotne stężenia w osoczu ludzkim.
Powyższe wyniki nie wskazują znaczącego ryzyka dla ludzi z powodu relatywnie dużych ogólnoustrojowych ekspozycji niezbędnych do wywołania tych skutków u szczurów i królików.
6.1 Substancje pomocnicze
Metionina Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Kwas chlorowodorowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
4 lata
Okres ważności produktu leczniczego po rozcieńczeniu Wykazano stabilność fizykochemiczną produktu do użycia przez 60 dni w temperaturze 37°C.
Ze względów mikrobiologicznych, produkt po rozcieńczeniu należy przenieść natychmiast do pompy infuzyjnej. Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany od razu, za okres i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Zwykle nie należy przechowywać leku dłużej niż 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolki ze szkła typu I z korkiem z gumy butylowej powlekanej polimerem fluorowym.
Każda fiolka zawiera 20 ml roztworu do infuzji.
Jedna fiolka w pudełku tekturowym.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Jeśli konieczne jest rozcieńczenie leku, Prialt należy przed użyciem rozcieńczyć w warunkach aseptycznych roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań niezawierającym środków konserwujących. Stężenie roztworu stosowanego w pompie infuzyjnej nie może być mniejsze niż 5 μg/ml zykonotydu w pompie zewnętrznej i 25 μg/ml w pompie wewnętrznej.
Podczas sporządzania i obchodzenia się z roztworem do wlewu oraz ponownego napełnienia pompy należy stosować zasady ścisłej aseptyki. Pacjent i pracownicy służby zdrowia powinni być zaznajomieni ze sposobem obsługi zewnętrznego lub wewnętrznego systemu infuzyjnego i mieć świadomość konieczności ochrony przed zakażeniami.
Należy uzyskać od producenta szczegółowe instrukcje dotyczące sposobu użycia pomp.
Wykazano, że Prialt jest chemicznie i fizycznie zgodny z implantowaną pompą Synchromed i zewnętrzną pompą CADD-Micro w przypadku wyżej podanych poziomów stężeń. Wykazano stabilność fizykochemiczną do użycia przez 14 dni w temperaturze 37°C w pompie Synchromed, jeśli pompa nie została wcześniej wystawiona na działanie produktu leczniczego. Z tego względu pierwszą wlaną partię produktu należy wymienić po upływie 14 dni.
Prialt zachowywał stabilność przez 60 dni w temperaturze 37°C w pompie Synchromed, która wcześniej była wystawiona na działanie produktu leczniczego. W przypadku pompy CADD-Micro wykazano stabilność przez 21 dni w temperaturze pokojowej.
Dane techniczne podawane są wyłącznie w celach informacyjnych i nie powinny ograniczać możliwości wyboru aparatury przez personel medyczny. Do podawania produktu Prialt należy stosować odpowiedniki pomp Synchromed i CADD-Micro z oznaczeniem CE.
Pompy, które wcześniej wykorzystywano do podawania innych produktów leczniczych należy trzykrotnie przepłukać roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (niezawierającym środków konserwujących) przed napełnieniem lekiem Prialt. Należy ograniczyć dostawanie się powietrza do zbiornika lub wkładu pompy, gdyż tlen może spowodować rozkład zykonotydu.
Przed rozpoczęciem leczenia pompę wewnętrzną należy trzykrotnie przepłukać 2 ml leku Prialt w dawce 25 μg/ml. Stężenie leku Prialt w niewykorzystywanej wcześniej pompie może ulec zmniejszeniu z uwagi na adsorpcję na powierzchniach urządzenia i (lub) rozcieńczenie przez przestrzeń resztkową urządzenia. Z tego względu, po pierwszym użyciu leku Prialt zbiornik należy opróżnić i ponownie napełnić po 14 dniach. Następnie pompę należy opróżniać i ponownie napełniać co 60 dni.
Przed podaniem produkt Prialt należy skontrolować wzrokowo pod kątem obecności rozpuszczonych zanieczyszczeń i odbarwień. Roztworu nie należy stosować w przypadku stwierdzenia odbarwienia lub zmętnienia lub zaobserwowania rozpuszczonych zanieczyszczeń.
Do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Esteve Pharmaceuticals GmbH Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Niemcy
8. Numer pozwolenia
EU/1/04/302/004 – 20 ml roztwór do infuzji.
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 lutego 2005 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 września 2014
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
Jeden ml roztworu zawiera 100 μg zykonotydu (w postaci octanu).
Każda fiolka o objętości 1 ml zawiera 100 μg zykonotydu (w postaci octanu).
Każda fiolka o objętości 2 ml zawiera 200 μg zykonotydu (w postaci octanu).
Każda fiolka o objętości 5 ml zawiera 500 μg zykonotydu (w postaci octanu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do infuzji (wlewu).
Przejrzysty, bezbarwny roztwór.
Prialt jest wskazany w leczeniu silnego przewlekłego bólu u dorosłych wymagających znieczulenia dooponowego.
Leczenia zykonotydem powinni podejmować się wyłącznie lekarze z odpowiednim doświadczeniem w dooponowym podawaniu leków.
Pacjentów należy poddać ocenie neuropsychiatrycznej przed rozpoczęciem, po rozpoczęciu i w trakcie podawania zykonotydu dooponowo, a także natychmiast po wystąpieniu jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych depresji (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).
Dawkowanie
Rozpoczęcie podawania dawki
Dawkowanie zykonotydu należy rozpoczynać od dawki nie większej niż 2,4 µg/dobę i dostosowywać indywidualnie dla każdego pacjenta w zależności od jego odpowiedzi przeciwbólowej i działań niepożądanych.
Dobieranie (miareczkowanie) dawki
Przy każdym dobieraniu dawki należy ocenić wymagania dotyczące dawkowania i dostosować szybkość wlewu przez pompę zgodnie z wymaganiami, aby uzyskać nowe dawkowanie.
Dawka u pacjenta może być zwiększana o ≤ 2,4 μg/dobę, do maksymalnej dawki 21,6 μg/dobę. Minimalny odstęp między zwiększeniem dawki wynosi 24 godziny; zalecany odstęp, ze względów bezpieczeństwa, wynosi 48 godzin lub więcej.
Maksymalna dawka dobowa wynosi 21,6 µg/dobę (0,9 µg/h).
Mediana dawki u pacjentów reagujących na leczenie wynosi około 6,0 μg/dobę, a u około 75% pacjentów, u których występowała odpowiedź na leczenie w badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo wystarczające były dawki ≤ 9,6 μg/dobę. Jednak aby ograniczyć częstość występowania poważnych reakcji niepożądanych, zgłoszenia z praktyki klinicznej wskazują, że u pacjentów reagujących na leczenie, może wystarczać mniejsza dawka dobowa, wynosząca około 3,0 4,5 µg/dobę lub mniejsza.
Dawkę zykonotydu podawanego dooponowo należy dostosowywać w zależności od nasilenia bólu pacjenta, jego odpowiedzi na terapię oraz występowania działań niepożądanych.
Ogólne leczenie działań niepożądanych
W razie konieczności dawkę można dowolnie zmniejszyć (włącznie ze wstrzymaniem wlewów), aby opanować reakcje niepożądane.
Reguła dotycząca zaprzestania podawania leku
Leczenie należy przerwać w przypadku braku skuteczności lub niewystarczającej skuteczności, definiowanej jako zmniejszenie bólu o mniej niż 20% przy maksymalnej tolerowanej dawce. Stosunek korzyści do ryzyka powinien być zawsze indywidualnie oceniany przez lekarza.
Zaburzenia czynności nerek
Nie prowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas podawania zykonotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek należy zachować szczególną ostrożność.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie prowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Podczas podawania zykonotydu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność.
Pacjenci w podeszłym wieku ≥ 65 lat
U osób w podeszłym wieku dobieranie dawki nie jest wymagane. Należy jednak wziąć pod uwagę, że niewydolność nerek i (lub) wątroby występuje częściej u pacjentów w wieku ≥ 65 lat.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności zykonotydu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat.
Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Podanie dooponowe
Zykonotyd należy podawać we wlewie ciągłym przez cewnik dooponowy z użyciem zewnętrznej lub wszczepionej wewnętrznie mechanicznej pompy infuzyjnej, pozwalającej na doprowadzenie dokładnej objętości roztworu infuzyjnego. Zważywszy, że ryzyko zapalenia opon mózgowo rdzeniowych wtórnego do dłuższego cewnikowania przestrzeni wewnątrzoponowej jest większe w przypadku stosowania systemu infuzyjnego z cewnikiem zewnętrznym, zaleca się stosowanie systemów wewnętrznych do podawania zykonotydu przez dłuższy okres (patrz punkt 4.4). Zewnętrzny system cewnikowy powinien być stosowany tylko w przypadku braku możliwości zastosowania cewnika wewnętrznego.
Jeśli wymagane jest podanie małych dawek zykonotydu, na przykład w początkowej fazie dostosowywania dawki, zykonotyd należy przed użyciem rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do iniekcji niezawierającym środków konserwujących.
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Stosowanie w połączeniu z chemioterapią dooponową (patrz punkt 4.5).
Psychoza po zastosowaniu zykonotydu w wywiadzie.
Próby samobójcze lub myśli samobójcze w wywiadzie po zastosowaniu zykonotydu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
Zakażenie w miejscu wkłucia do mikrowlewu, niekontrolowana skaza krwotoczna oraz niedrożność kanału kręgowego, która zaburza krążenie płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR).
Pacjentów należy poddać ocenie neuropsychiatrycznej przed rozpoczęciem, po rozpoczęciu i w trakcie podawania zykonotydu dooponowo oraz natychmiast po wystąpieniu jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych depresji (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Opiekunowie powinni niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpią objawy zdarzenia niepożądanego potencjalnie zagrażającego życiu.
Długotrwałe stosowanie Chociaż zykonotyd był testowany w długoterminowych, otwartych badaniach klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, nie zostały przeprowadzone badania kontrolowane trwające dłużej niż 3 tygodnie (patrz punkt 5.1). Możliwe późne miejscowe działania uszkadzające rdzeń kręgowy nie zostały wykluczone i dane niekliniczne dotyczące tego zdarzenia są ograniczone (patrz punkt 5.3). Z tego powodu należy zachować ostrożność w trakcie długotrwałego stosowania leku.
Ryzyko zakażenia Podawanie produktów leczniczych drogą dooponową niesie ze sobą ryzyko potencjalnie poważnych zakażeń, takich jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, które mogą stanowić zagrożenie dla życia. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane wprowadzeniem mikroorganizmów podczas stosowania cewnika lub przypadkowym skażeniem układu infuzyjnego stanowi powikłanie podawania produktów leczniczych dooponowo, szczególnie w trakcie używania systemów zewnętrznych.
Pacjenci i lekarze muszą zwrócić uwagę na typowe objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
Optymalne umiejscowienie końcówki cewnika w kanale kręgowym nie zostało określone. Niższe umieszczenie końcówki cewnika, np. na poziomie lędźwiowym, może zmniejszyć częstość występowania niepożądanych działań neurologicznych związanych z podawaniem zykonotydu. Z tego powodu należy dokładnie rozważyć umiejscowienie końcówki cewnika, aby umożliwić odpowiedni dostęp do nocyceptywnych ośrodków rdzenia kręgowego, minimalizując jednocześnie stężenia produktu leczniczego na poziomie mózgu.
Jedynie niewielka grupa pacjentów otrzymywała chemioterapię ogólnoustrojową i zykonotyd dooponowo. Podczas podawania zykonotydu pacjentom poddawanym chemioterapii ogólnoustrojowej należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.5).
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, które zwykle następuje bezobjawowo, jest częste wśród pacjentów otrzymujących zykonotyd dooponowo. Postępujący wzrost aktywności kinazy kreatynowej jest rzadki. Zaleca się jednak monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej. W przypadku postępującego zwiększenia jej aktywności lub klinicznie istotnego zwiększenia jej aktywności z towarzyszącymi cechami klinicznymi miopatii lub rabdomiolizy, należy rozważyć odstawienie zykonotydu.
Reakcje nadwrażliwości W trakcie badań klinicznych nie zaobserwowano reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, a immunogenność zykonotydu podawanego drogą dooponową wydaje się być mała. Nie można jednak wykluczyć potencjalnego ryzyka wystąpienia silnych reakcji alergicznych i rejestrowano poprzez spontaniczne zgłoszenia przypadki wystąpienia anafilaksji.
Niepożądane reakcje neuropsychiatryczne i w zakresie funkcji poznawczych U pacjentów leczonych zykonotydem częste są niepożądane reakcje neuropsychiatryczne i w zakresie funkcji poznawczych, w szczególności splątanie. Upośledzenie czynności poznawczych występuje zwykle po kilku tygodniach leczenia. U pacjentów leczonych zykonotydem odnotowano epizody ostrych zaburzeń psychiatrycznych, takich jak omamy, reakcje paranoidalne, wrogość, agresja, majaczenie, psychoza i reakcje maniakalne. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych upośledzenia czynności poznawczych lub neuropsychiatrycznych reakcji niepożądanych należy zmniejszyć dawkę zykonotydu lub odstawić lek, niemniej konieczne jest również rozważenie innych czynników, które mogą przyczyniać się do występowania takich objawów. Skutki stosowania zykonotydu dotyczące czynności poznawczych zwykle przemijają w ciągu 1-4 tygodni po odstawieniu produktu leczniczego, ale w niektórych przypadkach mogą się utrzymywać. Zaleca się, aby pacjenci przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia zykonotydem podawanym dooponowo poddawani byli ocenie neuropsychiatrycznej.
U pacjentów z silnym przewlekłym bólem odnotowuje się wyższe wskaźniki samobójstw i prób samobójczych niż w ogólnej populacji. Zykonotyd może wywołać lub zaostrzyć depresję niosącą ze sobą ryzyko samobójstwa u podatnych pacjentów. Wiadomo, że pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia wystąpiły zdarzenia związane z samobójstwem, są narażeni na większe ryzyko myśli lub zachowań samobójczych i powinni być uważnie monitorowani w trakcie leczenia. Pacjentom (i ich opiekunom) należy doradzić, aby w przypadku wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych zwrócili się o pomoc do lekarza. Pacjentom, u których w wywiadzie wystąpiły próby samobójcze po podaniu zykonotydu, nie należy ponownie podawać zykonotydu. Zykonotyd jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpiły próby samobójcze lub myśli samobójcze związane ze stosowaniem zykonotydu (punkt 4.3).
Hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) U pacjentów otrzymujących zykonotyd stwierdzano zmniejszenia poziomu świadomości. Pacjent zwykle pozostaje świadomy i nie następuje zahamowanie oddychania. Epizod może samoczynnie się ograniczyć, ale zykonotyd należy odstawić do chwili ustąpienia objawów. Ponowne wprowadzenie zykonotydu nie jest zalecane u tych pacjentów. Należy również rozważyć odstawienie jednocześnie stosowanych produktów leczniczych działających hamująco na OUN, gdyż mogą one przyczyniać się do obniżenia poziomu pobudzenia.
Nie prowadzono konkretnych badań klinicznych interakcji zykonotydu z innymi produktami leczniczymi. Niemniej małe stężenia zykonotydu w osoczu krwi, metabolizm przez obecne w organizmie peptydazy i względnie małe wiązanie przez białka osocza krwi (patrz punkt 5.2) powodują, że interakcje o podłożu metabolicznym lub interakcje z wyparciem z białek osocza między zykonotydem i innymi produktami leczniczymi są mało prawdopodobne.
Nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące interakcji między lekami w chemioterapii dooponowej a zykonotydem podawanym dooponowo. Zykonotyd jest przeciwwskazany w połączeniu z chemioterapią dooponową (patrz punkt 4.3).
Jedynie niewielka grupa pacjentów otrzymywała chemioterapię ogólnoustrojową i zykonotyd dooponowo. Podczas podawania zykonotydu pacjentom poddawanym chemioterapii ogólnoustrojowej należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4).
Nie należy spodziewać się, aby produkty lecznicze wpływające na swoiste peptydazy/proteazy oddziaływały na stężenie zykonotydu w osoczu krwi. W oparciu o bardzo ograniczone badania kliniczne, zarówno inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (benazepryl, lizynopryl i moeksypryl), jak i inhibitory proteazy HIV (rytonawir, sakwinawir, indynawir), nie miały wyraźnego wpływu na stężenie zykonotydu w osoczu krwi.
Zykonotyd nie wchodzi w interakcje z receptorami opioidowymi. W przypadku podjęcia decyzji o odstawieniu opioidów w trakcie leczenia zykonotydem, odstawienie opioidów powinno nastąpić stopniowo. U pacjentów, u których odstawiane są opioidy podawane dooponowo, dawkę wlewu opioidów podawaną dooponowo należy stopniowo zmniejszać w okresie kilku tygodni i zastąpić równoważną farmakologicznie dawką opioidów doustnych. Dodanie zykonotydu podawanego dooponowo do stabilnych dawek morfiny podawanej dooponowo (patrz punkt 5.1) jest możliwe, ale wymaga szczególnej uwagi, gdyż mimo zastosowania małej dawki zykonotydu w badaniu 202 zaobserwowano wysoki wskaźnik neuropsychiatrycznych reakcji niepożądanych (splątanie, zaburzenia procesów myślowych, reakcje paranoidalne i omamy oraz nieprawidłowy chód), z których niektóre były poważne. Po dodaniu zykonotydu podawanego dooponowo do morfiny podawanej dooponowo zaobserwowano również wymioty i jadłowstręt psychiczny oraz obrzęk obwodowy. Dodanie morfiny podawanej dooponowo do stabilnych dawek zykonotydu podawanego dooponowo jest lepiej tolerowane (zgłaszano świąd) (patrz punkt 5.1).
Zaobserwowano częstsze występowanie senności podczas jednoczesnego stosowania zykonotydu z podawanymi systemowo baklofenem, klonidyną, bupiwakainą lub propofolem i w związku z tym nie zaleca się ich równoczesnego stosowania.
Nie są dostępne żadne dane dotyczące jednoczesnego stosowania częściowych agonistów opioidów (np. buprenorfiny) z zykonotydem.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania zykonotydu u kobiet w okresie ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Zykonotyd nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy zykonotyd/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Prialt, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Nie przeprowadzono badań u ludzi mających na celu ocenę wpływu zykonotydu na płodność. W badaniu przeprowadzonym na szczurach dotyczącym wpływu na płodność u samic i samców nie zaobserwowano wpływu na płodność samców, podczas gdy u samic zaobserwowano redukcję ciałka żółtego, miejsc implantacji oraz liczby żywych zarodków (patrz punkt 5.3).
Produkt Prialt wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Zykonotyd może wywoływać splątanie, senność i inne neurologiczne reakcje niepożądane, dlatego pacjentom należy poradzić, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu w razie wystąpienia takich objawów.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo zykonotydu podawanego w ciągłym wlewie dooponowym poddano ocenie w grupie ponad 1400 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych bólu ostrego i przewlekłego. Okres leczenia wahał się od jednogodzinnego szybkiego wlewu do ciągłego stosowania leku przez ponad 6 lat. Mediana czasu narażenia na lek wyniosła 43 dni. Wskaźnik dawki wlewu mieścił się w granicach 0,03-912 μg na dobę, z medianą dawki końcowej wynoszącą 7,2 μg na dobę.
W badaniach klinicznych u 88% pacjentów wystąpiły reakcje niepożądane. Do najczęstszych reakcji niepożądanych w długofalowych badaniach klinicznych należały: zawroty głowy (42%), nudności (30%), oczopląs (23%), stan splątania (25%), zaburzenia chodu (16%), zaburzenia pamięci (13%), niewyraźne widzenie (14%), bóle głowy (12%), osłabienie (13%), wymioty (11%) i senność (10%). Większość reakcji niepożądanych na lek miała przebieg lekki do umiarkowanego i z czasem ustępowała.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Jeżeli nie wskazano inaczej, w tabeli wykazano częstość występowania reakcji niepożądanych w badaniach klinicznych dotyczących dooponowego podawania zykonotydu (krótko- i długotrwale). W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały uporządkowane zgodnie ze zmniejszającą się czestością.
Bardzo częste (≥ 1/10) Częste (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt częste (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadkie (≥ 1/10 000 to < 1/1000) Bardzo rzadkie (< 1/10 000). Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Nieznana |
|---|---|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | posocznica, zapalenie opon mózgowo rdzeniowych | |||
| Zaburzenia układu ámmunologicznego | anafálaksaja | |||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | utrata apetytu, jadłowstręt | |||
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Nieznana |
| Zaburzenia psychiczne | stan splątania | lęk, omamy słuchowe, bezsenność, pobudzenie, dezorientacja, omamy, omamy wzrokowe, depresja, paranoja, drażliwość, nasilenie depresji, nerwowość, zmienność zachowań, zmiany stanu psychicznego, nasilenie lęków, nasilenie stanu splątania | majaczenáe, zaburzenia psychotyczne, myśli samobójcze, próba samobójcza, zahamowanie myślenia, niezwykłe sny, agresja | |
| Zaburzenia układu nerwowego | zawroty głowy, oczopląs, zaburzenia pamięci, bóle głowy, senność | dyzartria, amnezja, zaburzenia smaku, drżenie, zaburzenia równowagi, ataksja, afazja, uczucie pieczenia, uspokojenie polekowe, parestezja, niedoczulica, zaburzenia uwagi, zaburzenia mowy, arefleksja, zaburzenia koordynacji, zawroty głowy przy zmianie pozycji, zaburzenia czynności poznawczych, przeczulica dotykowa, obniżenie odruchów, brak smaku, obniżony poziom świadomości, zaburzenia czucia dotyku, węch opaczny, upośledzenie umysłowe | niespójność, utrata świadomości, śpiączka, stupor, drgawki, udar naczyniowy mózgu, encefalopatia | |
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Nieznana |
| Zaburzenia oka | niewyraźne widzenie | widzenie podwójne, zaburzenia widzenia, światłowstręt | ||
| Zaburzenia ucha i błędnika | zawroty głowy, szumy uszne | |||
| Zaburzenia serca | migotanie przedsáonków | |||
| Zaburzenia naczyniowe | hipotonia ortostatyczna, niedociśnienie | |||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | duszność | niewydolność oddechowa | ||
| Zaburzenia żołądka i jelit | nudności, wymioty | biegunka, suchość ust, zaparcie, nasilenie nudności, ból w górnej części brzucha | niestrawność | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | świąd, nasilone pocenie się | wysypka | ||
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | ból kończyn, bóle mięśni, skurcze mięśni, kurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, obrzęki obwodowe | rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza), zapalenie mięśni, ból pleców, drganie mięśni, ból karku | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | zatrzymanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, dyzuria, nietrzymanie moczu | ostra niewydolność nerek | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | zaburzenia chodu, osłabienie | zmęczenie, gorączka, letarg, obrzęk obwodowy, zesztywnienie mięśni, upadek, ból klatki piersiowej, wrażenie chłodu, ból, chwiejność, nasilenie się bólu | trudności podczas chodzenia | |
| Badania diagnostyczne | zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, zmniejszenie masy ciała | nieprawidłowoś ci w elektrokardiogra mie, zwiększenie aktywności aminotransferaz y | ||
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Nieznana |
| asparaginianowe j i izoenzymu MM kinazy kreatynowej we krwi, podwyższona temperatura ciała |
a. Dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych.
Opis wybranych działań niepożądanych
Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
Podawanie produktów leczniczych drogą dooponową niesie ze sobą ryzyko potencjalnie ciężkich zakażeń, takich jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, które mogą stanowić zagrożenie życia. Pacjenci i lekarze powinni zwrócić uwagę na typowe objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.4).
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zwykle przebiegało bezobjawowo. Zaleca się monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej. W przypadku postępującego zwiększenia jej aktywności lub klinicznie istotnego zwiększenia jej aktywności z towarzyszącymi objawami klinicznymi miopatii lub rabdomiolizy, należy rozważyć przerwanie podawania zykonotydu (patrz punkt 4.4).
Reakcje niepożądane ze strony OUN
U pacjentów leczonych zykonotydem często występują reakcje niepożądane dotyczące funkcji poznawczych oraz o charakterze neuropsychiatrycznym. Zaburzenia czynności poznawczych występuje zwykle po kilku tygodniach leczenia. U pacjentów leczonych zykonotydem odnotowano epizody ostrych zaburzeń psychiatrycznych, takich jak omamy, reakcje paranoidalne, wrogość, agresja, majaczenie, psychoza i reakcje maniakalne. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych zaburzeń czynności poznawczych lub neuropsychiatrycznych reakcji niepożądanych należy zmniejszyć dawkę zykonotydu lub przerwać jego podawanie. Należy rozważyć istnienie innych czynników, które mogą przyczyniać się do występowania takich objawów. Skutki stosowania zykonotydu w zakresie zaburzeń czynności poznawczych zwykle przemijają w ciągu 1-4 tygodni po zakończeniu podawania produktu leczniczego, ale w niektórych przypadkach mogą się utrzymywać. Dostępne dane nie wykluczają zwiększonego ryzyka samobójstwa podczas stosowania zykonotydu. Produkt Prialt jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w wywiadzie występowały próby samobójcze lub myśli samobójcze po zastosowaniu zykonotydu (punkt 4.3). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem i po rozpoczęciu leczenia zykonotydem podawanym dooponowo pacjenci byli poddawani ocenie neuropsychiatrycznej (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Przeprowadzono badania, w których zdrowi ochotnicy płci męskiej otrzymywali we wlewie dożylnym zykonotyd w dawkach do 70 000 μg na dobę, czyli 3200-krotnie większych niż zalecana dobowa dawka we wlewie dooponowym. U prawie wszystkich uczestników badań, którzy otrzymali duże dożylne dawki zykonotydu, zaobserwowano hipotonię ortostatyczną.
Maksymalna zalecana dawka dooponowa wynosi 21,6 μg na dobę. Maksymalna docelowa dawka dooponowa zykonotydu w badaniach klinicznych wynosiła 912 μg na dobę po okresie zwiększania jej przez 7 dni.
Objawy W jednym badaniu klinicznym pacjent z chorobą nowotworową otrzymał przypadkowo zbyt dużą dawkę zykonotydu dooponowo 744 μg w okresie 24 godzin (31 μg/h), leczenie wznowiono właściwą docelową dawką po zarejestrowaniu redukcji intensywności bólu na wizualnej skali analogowej natężenia bólu (ang. VASPI – Visual Analog Scale of Pain Intensity) z 82 do 2,5 mm. U niektórych pacjentów otrzymujących dooponowo dawki większe niż maksymalna zalecana dawka, zaobserwowano zaostrzenie objawów farmakologicznych, np. ataksję, oczopląs, zawroty głowy, stupor, zmniejszenie stopnia świadomości, skurcze mięśni, stan splątania, uspokojenie polekowe, niedociśnienie, afazję, zaburzenia mowy, nudności i wymioty. Nie zaobserwowano żadnych objawów depresji oddechowej. U większości pacjentów objętych obserwacją objawy ustąpiły w ciągu 24 godzin od odstawienia produktu leczniczego.
Sposób leczenia U pacjentów, którzy otrzymają zbyt dużą dawkę, należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące czynności życiowe do chwili ustąpienia zaostrzenia skutków farmakologicznych produktu leczniczego.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe; inne leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, kod ATC: N02BG08
Mechanizm działania Zykonotyd jest syntetycznym analogiem ω-konopeptydu, MVIIA, obecnym w jadzie ślimaka morskiego z gatunku Conus magus. Jest to bloker kanału wapniowego typu N (NCCB). Blokery NCC regulują uwalnianie neurotransmiterów w specyficznych populacjach neuronów odpowiedzialnych za przetwarzanie bólu przez rdzeń kręgowy. Wiążąc się z blokerami NCC neuronów zykonotyd hamuje, zależny od napięcia przepływ jonów wapnia do głównych nocyceptywnych neuronów aferentnych kończących się w powierzchniowych warstwach rogu tylnego rdzenia kręgowego. To z kolei powoduje hamowanie uwalniania neurotransmiterów (w tym substancji P), a tym samym przekazywania sygnałów bólu przez rdzeń kręgowy.
Działanie farmakodynamiczne Choć zaobserwowano statystycznie istotne zależności i konkretną korelację między narażeniem płynu mózgowo-rdzeniowego (AUC, Cmax) na lek i klinicznymi wskaźnikami odpowiedzi po 1 godzinie od podania leku dooponowo, jak dotąd nie określono ściśle zdefiniowanych zależności między dawką, stężeniem leku i odpowiedzią. Wielu pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, uzyskuje prawie maksymalne znieczulenie w ciągu kilku godzin od podania właściwej dawki. Niemniej u niektórych pacjentów maksymalne działanie może wystąpić z opóźnieniem. Uwzględniając wystąpienie działania przeciwbólowego i reakcji niepożądanych w podobnych dawkach, minimalny zalecany odstęp między kolejnymi zwiększeniami dawki wynosi 24 godziny; zalecany odstęp, ze względów bezpieczeństwa, wynosi 48 godzin lub więcej. W razie konieczności dawkę można dowolnie zmniejszyć (w tym wstrzymać wlew), aby opanować reakcje niepożądane.
Wydaje się, że reakcje niepożądane w układzie nerwowym, szczególnie zawroty głowy, nudności i zaburzenia chodu, są skorelowane z narażeniem ośrodkowego układu nerwowego, choć nie stwierdzono jednoznacznej zależności.
W trakcie wlewu dooponowego występuje małe narażenie osocza na lek z powodu małych zalecanych dawek wlewu dooponowego i względnie szybkiego klirensu osoczowego (patrz punkt 5.2). Z tego względu skutki farmakologiczne związane z narażeniem ogólnoustrojowym powinny być minimalne.
Mediana dawki w przypadku odpowiedzi organizmu w badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo wynosi około 6,0 μg/dobę, a około 75% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź w badaniach klinicznych, wymagało dawki ≤ 9,6 μg/dobę. Jednak aby ograniczyć częstość występowania poważnych reakcji niepożądanych, zgłoszenia z praktyki klinicznej wskazują, że u pacjentów, u których występuje odpowiedź na leczenie, może być konieczne zastosowanie mniejszej dawki dobowej, wynoszącej około 3,0–4,5 µg/dobę lub mniejszej. Aby ograniczyć częstość występowania poważnych reakcji niepożądanych, zaleca się stosowanie małej dawki poczatkowej i zachowanie odstępów w powolnym dostosowywaniu dawki, zawsze z uwzględnieniem wąskiego okna terapeutycznego. Zalecana dawka maksymalna wynosi 21,6 μg/dobę.
W badaniach klinicznych zaobserwowano jednak, że pacjenci, którzy tolerują dawki 21,6 μg na dobę, po powolnym dostosowywaniu dawki w okresie 3-4 tygodni, na ogół tolerują dawki do 48,0 μg na dobę.
Nie ma dowodów przemawiających za rozwijaniem się u pacjentów tolerancji farmakologicznej na zykonotyd. Jednakże, ze względu na ograniczone dane, nie można wykluczyć rozwoju tolerancji. Jeśli ciągle zwiększa się konieczna dawka zykonotydu, a nie obserwuje się żadnej korzyści ani nasilania się objawów niepożądanych, należy rozważyć kontrolę drożności cewnika dooponowego.
Alternatywne sposoby dawkowania, w tym rozpoczęcie dawkowania od mniejszych dawek zykonotydu oraz szybkiego wlewu, oceniano w ograniczonej liczbie dostępnych w literaturze badań.
Badania dotyczące szybkiego wlewu wskazują, że dawkowanie w szybkim wlewie może być przydatne w identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z długotrwałego leczenia zykonotydem, jednak podawanie bolusa może spowodować wystąpienie większej liczby reakcji niepożądanych niż w przypadku podania we wlewie ciągłym. Badania te wskazują na możliwe alternatywne metody podania zykonotydu, jednak ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów wyniki tych badań są nierozstrzygające i obecne dane są niewystarczające, aby możliwe było jednoznaczne zalecenie alternatywnych schematów dawkowania.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono trzy badania kontrolowane placebo z zykonotydem podawanym dooponowo.
W dwóch badaniach krótkoterminowych, badanie nr 95-001 (ból nowotworowy) i badanie nr 96-002 (ból nienowotworowy), przeprowadzonych w grupie 366 pacjentów, wykazano skuteczność zykonotydu podawanego dooponowo w leczeniu ciężkiego bólu, określoną na podstawie zmiany procentowej w wizualnej skali analogowej natężenia bólu (VASPI), która stanowiła pierwszorzędowy środek oceny skuteczności leczenia. Były to badania krótkoterminowe, trwające odpowiednio 5 i 6 dni, w których dawki leku zwiększano szybciej i stosowano większe dawki niż zalecane w punkcie 4.2.
Wyniki skuteczności leczenia z badania 95-001 (ból nowotworowy i ból nienowotworowy; Staats i wsp., 2004)
| Początkowy przydział do leczenia | |||
|---|---|---|---|
| Parametr | Zykonotyd (n = 71) | Placebo (n = 40) | Wartość p |
| Średni wynik na skali VASPI na wizycie początkowej w mm (SD) | 74,1 (± 13,82) | 77,9 (± 13,60) | _ |
| Średni wynik na skali VASPI na koniec okresu dostosowywania dawki w mm (SD) | 35,7 (± 33,27) | 61,0 (± 22,91) | _ |
| Wyrażona w % poprawa wyniku na skali VASPI na koniec okresu dostosowywania dawki w mm (SD) | 51,4 (± 43,63) | 18,1 (± 28,28) | < 0,001 |
| Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź a (%) | 34 (47,9%) | 7 (17,5%) | 0,001 |
| Dawka początkowa zykonotydu | 9,6 µg/dobę (0,4 µg/h) | ||
| Częstość dostosowywania dawki | co 12 godz. | ||
| Zmodyfikowanab dawka początkowa | 2,4 µg/dobę (0,1 µg/h) lub mniejsza | ||
| Zmodyfikowanab częstość dobierania dawki | co 24 godz. do maks. dawki lub wystąpienia działania przeciwbólowego | ||
| Dawka na koniec okresu dostosowywania dawki (μg/h) Średnia Mediana Zakres | 0,91 0,60 0,0749,36 |
a Pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź, zdefiniowano jako: 1) z ≥ 30% spadkiem wyniku na skali VASPI w porównaniu z wartością początkową, 2) ze stabilną lub zmniejszoną dawką jednocześnie stosowanych opioidowych leków przeciwbólowych oraz 3) bez zmiany rodzaju stosowanego opioidu od wstępnego wlewu, jeśli otrzymywali opioidy. b Zmiany w protokole w celu poprawy tolerancji były konieczne po wystąpieniu dużej liczby neurologicznych działań niepożądanych, którym towarzyszył wysoki odsetek przerwania leczenia. Działania niepożądane były odwracalne, a ich częstość występowania zmniejszała się wraz ze zmniejszeniem dawki początkowej i zmniejszeniem częstości dobierania dawki. Czas trwania badania: pięć dni SD – odchylenie standardowe.
Wyniki skuteczności leczenia z badania 96-002 (ból nienowotworowy; Wallace i wsp., 2006).
| Początkowy przydział do leczenia | ||
|---|---|---|
| Zykonotyd (n = 169)b | Placebo (n = 86) | Wartość p |
| 80,1 (± 15,10) | 76,9 (± 14,58) | _ |
| 54,4 (± 29,30) | 71,9 (± 30,93) | _ |
| 31,2 (± 38,69) | 6,0 (± 42,84) | < 0,001 |
Parametr Średni wynik na skali VASPI na wizycie początkowej w mm (SD) Średni wynik na skali VASPI na koniec okresu dostosowywania dawki w mm (SD) Wyrażona w % poprawa wyniku na skali VASPI na koniec okresu
| dostosowywania dawki w mm (SD) | |||
|---|---|---|---|
| Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź a (%) | 57 (33,7%) | 11 (12,8%) | < 0,001 |
| Dawka początkowa zykonotydu | 9,6 µg/dobę (0,4 µg/h) | ||
| Częstość dobierania dawki | co 24 godz. do wystąpienia działania przeciwbólowego, maks. dawki lub wystąpienia działania niepożądanego | ||
| Czas dobierania dawki (h) i dawka (µg/h) | 0J24 0,4 24-48 0,9 48-72 1,8 72-96 3,4 96-120 5,3 120J144 7,0 | ||
| Skorygowanacdawka początkowa | 2,4 µg/dobę (0,1 µg/h) | ||
| Skorygowanacczęstość dobierania dawki | co 24 godz. do maks. dawki lub wystąpienia działania przeciwbólowego | ||
| Skorygowanyc czas dobierania dawki (h) i dawka (µg/h) | 0J24 0,1 24-48 0,2 48-72 0,3 72-96 0,6 96-120 1,2 120J144 2,4 | ||
| Dawka na konáec okresu dostosowywania dawki (μg/h) Średnia Mediana Zakres | 1,02 0,50 0,019 9,60 |
a Pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź, zdefiniowano jako: 1) z ≥ 30% spadkiem wyniku na skali VASPI w porównaniu z wartością początkową, 2) ze stabilną lub zmniejszoną dawką jednocześnie stosowanych opioidowych leków przeciwbólowych oraz 3) bez zmiany rodzaju stosowanego opioidu od wstępnego wlewu, jeśli otrzymywali opioidy. b 164 pacjentów określiło wyniki na skali VASPI dla zykonotydu pod koniec okresu dostosowywania dawki. c Poprawki protokołu w celu poprawy tolerancji były konieczne ze względu na wystąpienie działań niepożądanych po podaniu dużych dawek. Czas trwania badania: sześć dni, z dalszym ambulatoryjnym 5-dniowym leczeniem podtrzymującym u osób, u których wystąpiła odpowiedź na zykonotyd SD – odchylenie standardowe.
Przyczyny bólu w badaniu nr 95-001 (ból nowotworowy) i w badaniu nr 96-002 (ból nienowotworowy) były zróżnicowane. Były to ból kostny (n = 38), spowodowany głównie obecnością przerzutów nowotworowych do kości (n = 34), mielopatia (n = 38), z czego połowę stanowiła grupa po urazie rdzenia kręgowego z porażeniem (n = 19), neuropatia (n = 79), choroba korzeni nerwów rdzeniowych (n = 24), ból rdzeniowy (n = 91), głównie po nieskutecznej operacji kręgosłupa (n = 82) i inne przyczyny (n = 82). Niektórzy pacjenci mieli więcej niż jedną przyczynę bólu. Skuteczność zykonotydu podawanego dooponowo była widoczna we wszystkich grupach.
W badaniu nr 301 (n = 220), które trwało dłużej (21 dni), zastosowano ostrożniejsze zwiększanie dawki i mniejsze dawki zykonotydu. Do badania tego włączono populację pacjentów najbardziej oporną na leczenie w porównaniu do populacji z wszystkich trzech badań. Leczenie dooponowe, kombinacją leków przeciwbólowych, było nieskuteczne u wszystkich pacjentów z badania nr 301 i 97% pacjentów było, w opinii lekarza prowadzącego, opornych na aktualnie dostępne leczenie. W większości przyczyną bólu był ból rdzeniowy (n = 134), zwłaszcza po nieskutecznej operacji kręgosłupa (n = 110), mniejsza część miała neuropatię (n = 36). Ból nowotworowy występował tylko u pięciu osób. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiła zmiana procentowa w punktacji VASPI. Skuteczność zykonotydu podawanego dooponowo oceniana w badaniu nr 301 była mniejsza niż w poprzednich dwóch badaniach krótkoterminowych. Mniejsze były także częstość i nasilenie objawów niepożądanych, głównie w wyniku zastosowania mniejszej dawki początkowej, wynoszącej 2,4 µg/dobę (0,1 µg/h). Dostosowywanie dawki było dozwolone po upływie co najmniej 24 godzin, a zwiększanie dawki ograniczono do 1,2–2,4 µg/dobę.
Wyniki skuteczności leczenia z badania 301 (ból oporny; Rauck i wsp., 2006)
| Początkowy przydział do leczenia | |||
|---|---|---|---|
| Parametr | Zykonotyd (n = 112) | Placebo (n = 108) | Wartość p |
| Średni wynik na skali VASPI na wizycie początkowej w mm (SD) | 80,7 (± 14,98) | 80,7 (± 14,91) | J |
| Średni wynik na skali VASPI na koniec okresu dostosowywania dawki w mm (SD) | 67,9 (± 22,89) | 74,1 (± 21,28) | _ |
| Wyrażona w % poprawa wyniku na skali VASPI na koniec okresu dostosowywania dawki w mm (SD) | 14,7 (± 27,71) | 7,2 (± 24,98) | 0,0360 |
| Dawka początkowa zykonotydu | 2,4 µg/dobę (0,1 µg/h) | ||
| Częstość dobierania dawki | min. 24 godz. | ||
| Dawka dobierana | ograniczona do 1,2– 2,4 µg/dobę (0,05– 0,10 µg/h) | ||
| Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź a (%) | 18 (16,1%) | 13 (12,0%) | 0,390 |
| Dawka na konáec okresu dostosowywania dawki (μg/h) Średnia Mediana Zakres | 0,29 0,25 0,0 0,80 |
a Pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź, zdefiniowano jako: z ≥ 30% spadkiem wyniku na skali VASPI w porównaniu z wartością początkową. Czas trwania badania: 21 dni SD – odchylenie standardowe.
Doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu
Od czasu dopuszczenia do obrotu opublikowano dane z rzeczywistych badań dotyczących długotrwałego leczenia bólu za pomocą monoterapii zikonotydem u <100 pacjentów. U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na początkowe próby (około 50% pacjentów), bezpieczne i skuteczne stosowanie zykonotydu w małej dawce początkowej, mała dawka dobierania i rzadsze odstępy w dobieraniu dawki powodowały złagodzenie bólu z lepszym profilem bezpieczeństwa niż w przypadku stosowania dużej dawki początkowej i szybkim dobieraniu dawki.
Badania leczenia skojarzonego z morfiną podawaną dooponowo
Badania kliniczne 201 i 202 wskazują, że leczenie skojarzone zykonotydem podawanym dooponowo i morfiną podawaną dooponowo może skutecznie ograniczać ból i zmniejszać użycie opioidów ogólnoustrojowych w okresie leczenia podtrzymującego u pacjentów, u których ból był niedostatecznie kontrolowany przez maksymalną tolerowaną dawkę samego zykonotydu podawanego dooponowo (mediana 8,7 μg/dobę, średnia 25,7 μg/dobę – badanie 201) lub samą morfinę podawaną dooponowo (badanie 202). Po dodaniu zykonotydu podawanego dooponowo do stabilnych dawek morfiny podawanej dooponowo, podobnie jak w przypadku rozpoczynania monoterapii zykonotydem podawanym dooponowo, mogą wystąpić psychotyczne objawy niepożądane (np. omamy, reakcje paranoidalne) lub konieczność odstawienia leku z powodu nasilonych objawów niepożądanych (patrz punkt 4.5).
5.2 Farmakokinetyka
zykonotydu w płynie mózgowo-rdzeniowym zbadano po jednogodzinnych wlewach dooponowych 1 – 10 μg zykonotydu u pacjentów z przewlekłym bólem. Zbadano również właściwości farmakokinetyczne w osoczu krwi po podaniu dawek dożylnie (0,3 - 10 μg/kg/24 h). Dane farmakokinetyczne po podaniu leku dooponowo i dożylnie zestawiono poniżej.
Właściwości farmakokinetyczne zykonotydu w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu krwi [średnia ± odchylenie standardowe SD (mediana)]
| Droga podania | Płyn ustrojowy | Liczba pacjentów | CL (ml/min) | Vd (ml) | t½ (h) |
|---|---|---|---|---|---|
| Dooponowo | Płyn mózgowo rdzeniowy | 23 | 0,38 ± 0,56 (0,26) | 155 ± 263 (99) | 4,6 ± 0,9 (4,5) |
| Dożylnie | Osocze krwi | 21 | 270 ± 44 (260) | 30 460 ± 6 366 (29.320) | 1,3 ± 0,3 (1,3) |
CL = klirens; Vd = objętość dystrybucji; t = półokres trwania ½
Wchłanianie Po jednogodzinnym wlewie dooponowym (1 – 10 μg) zarówno wartości łącznej ekspozycji (AUC; zakres: 83,6 – 608 ng/h/ml), jak i maksymalnej ekspozycji (C ; zakres: 16,4 - 132 ng/ml) były max zmienne i zależne od dawki, ale wydawało się, że są jedynie w przybliżeniu proporcjonalne do podanej dawki. Wydaje się, że stężenia w osoczu krwi po podaniu ciągłego (≥ 48 h) wlewu dooponowego (≤ 21,6 μg na dobę) są relatywnie małe i zwykle nieoznaczalne (tzn. 80% próbek osocza pobranych od pacjentów z bólem nie zawierało dającej się oznaczyć ilości produktu leczniczego; < 0,04 ng/ml). Nie zaobserwowano kumulacji zykonotydu w osoczu krwi po długotrwałym podawaniu dooponowym (w okresie do 9 miesięcy).
Dystrybucja Mediana objętości dystrybucji zykonotydu w płynie mózgowo-rdzeniowym (Vd; 99 ml) znajduje się w zakresie między objętością w płynie mózgowo-rdzeniowym w rdzeniu kręgowym (około 75 ml) a całkowitą objętością płynu mózgowo-rdzeniowego (około 130 ml). Wydaje się, że zykonotyd jest rozprowadzany głównie w płynie mózgowo-rdzeniowym do chwili, gdy przeniknie do krążenia ogólnoustrojowego. Po przeniknięciu do krążenia ogólnoustrojowego, wydaje się, że zykonotyd jest rozprowadzany w szerszym zakresie w oparciu o objętość dystrybucji w osoczu krwi wynoszącą około 30 l i jedynie w około 53% jest wiązany (niespecyficznie) z białkami w osoczu ludzkim.
Metabolizm
Zykonotyd to peptyd składający się z 25 występujących naturalnie aminokwasów lewoskrętnych; nie wydaje się, aby był łatwo metabolizowany w płynie mózgowo-rdzeniowym. Można spodziewać się, że po przeniknięciu do krążenia ogólnoustrojowego zykonotyd jest głównie podatny na rozkład proteolityczny przez różne peptydazy/proteazy obecne w większości narządów (np. w nerkach, wątrobie, płucach, mięśniach) i jest rozkładany na fragmenty peptydowe oraz poszczególne wolne aminokwasy, z których się składa. Można oczekiwać, że powstałe wolne aminokwasy są wychwytywane przez układy nośników komórkowych i podlegają normalnemu metabolizmowi pośredniemu lub są wykorzystywane jako substraty w konstytucyjnych procesach biosyntezy. Z uwagi na szerokie rozpowszechnienie tych peptydaz nie należy spodziewać się, aby zaburzenia czynności wątroby lub nerek wpływały na klirens ustrojowy zykonotydu. Nie dokonano oceny aktywności biologicznej różnych przewidywanych produktów rozkładu proteolitycznego. Jest mało prawdopodobne, aby produkty rozkładu zykonotydu charakteryzowały się znaczącą aktywnością biologiczną, gdyż stwierdzono, że powinowactwo peptydów składających się z peptydowych struktur pętlowych jest wielokrotnie mniejsze wobec wrażliwych na napięcie kanałów wapniowych typu N, niż związku macierzystego (zykonotydu).
Eliminacja Średni klirens zykonotydu (0,38 ml/min) odpowiada wskaźnikowi tempa wymiany płynu mózgowo rdzeniowego u dorosłego człowieka (0,3 – 0,4 ml/minutę). Z tego względu wydaje się, że zykonotyd jest eliminowany z płynu mózgowo-rdzeniowego (średni t½ = 4,6 h) głównie przez masowy przepływ płynu mózgowo-rdzeniowego z ośrodkowego układu nerwowego przez kosmki pajęczynówki, z dalszym przenikaniem do krążenia ogólnoustrojowego. Po podaniu dooponowym leku można zaobserwować bardzo małe stężenia zykonotydu w osoczu krwi z uwagi zarówno na niewielkie tempo wlewu dooponowego, jak i relatywnie szybki klirens osoczowy. Średni okres połowicznej eliminacji z osocza krwi (t ) wynosi 1,3 godziny. Zykonotyd jest peptydem o względnie niewielkiej masie ½ cząsteczkowej (m.cz. = 2639) i jest filtrowany przez kłębuszki nerek, ale w moczu ludzkim po wlewie dożylnym są wykrywane jedynie jego minimalne ilości (< 1%). Jest to wynikiem tego, że prawie całość przefiltrowanej substancji czynnej ulega szybko endocytozie i ostatecznie jest odprowadzana z powrotem do krążenia ogólnoustrojowego.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie prowadzono formalnych badań w celu oceny wpływu zaburzenia czynności nerek lub wątroby, niemniej biorąc pod uwagę fakt, że peptydazy są obecne w różnych narządach ciała, nie należy spodziewać się, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby w znaczący sposób wpłyną na ekspozycję ogólnoustrojową zykonotydu.
Inne specjalne grupy pacjentów Choć dostępne są jedynie ograniczone dane, nie istnieje wyraźny wpływ rasy, wzrostu, masy ciała, płci lub wieku na ekspozycję na zykonotyd w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu dooponowym leku.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.
W subchronicznych badaniach ciągłych wlewów dooponowych na szczurach i psach zaobserwowano wpływ na zachowanie w dawkach ≥ 8-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka kliniczna wlewu dooponowego wynosząca 21,6 μg na dobę (w mg/kg). Skutki te zdefiniowano jako zaostrzone działanie farmakologicznego zykonotydu, a nie jako objawy neurotoksyczności lub toksyczności narządu docelowego. Obserwacje dotyczyły przemijających i odwracalnych skutków neurologicznych obejmujących drżenie, nieskoordynowane ruchy oraz nadmierną ruchliwość i obniżoną aktywność.
U zwierząt laboratoryjnych nie stwierdzono długofalowych skutków dotyczących czynności nerwów po ciągłym hamowaniu kanału wapniowego typu N. Nie badano zmian w przekazywaniu sygnałów przez nerwy u zwierząt laboratoryjnych. Zykonotyd nie wywoływał mutacji genów bakterii i nie był genotoksyczny. Nie prowadzono przewlekłych badań na zwierzętach w celu oceny rakotwórczości zykonotydu. Zykonotyd nie wywoływał jednak transformacji komórek w teście in vitro na embrionie królika syryjskiego i nie nasilał proliferacji komórek (powstawania zmian przednowotworowych) ani apoptozy po subchronicznej ekspozycji dooponowej u psów.
W badaniach płodności szczurów nie stwierdzono żadnych skutków u samców, natomiast u samic obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych, miejsc zagnieżdżenia się jaja i żywych zarodków. Nie odnotowano żadnego niepożądanego wpływu na reprodukcję u samic i rozwój poporodowy u szczurów po ekspozycjach ogólnoustrojowych do 2300-krotnie wyższych niż ekspozycja u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce podanej dooponowo.
Zykonotyd nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików po ekspozycjach mniejszych niż 100-krotne stężenia w osoczu ludzkim.
Powyższe wyniki nie wskazują znaczącego ryzyka dla ludzi z powodu relatywnie dużych ogólnoustrojowych ekspozycji niezbędnych do wywołania tych skutków u szczurów i królików.
6.1 Substancje pomocnicze
Metionina Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Kwas chlorowodorowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
5 lata
Okres ważności produktu leczniczego po rozcieńczeniu Wykazano stabilność fizykochemiczną produktu do użycia przez 60 dni w temperaturze 37°C.
Ze względów mikrobiologicznych, produkt po rozcieńczeniu należy przenieść natychmiast do pompy infuzyjnej. Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany od razu, za okres i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Zwykle nie należy przechowywać leku dłużej niż 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolki ze szkła typu I z korkiem z gumy butylowej powlekanej polimerem fluorowym.
Każda fiolka zawiera 1, 2 lub 5 ml roztworu do infuzji.
Jedna fiolka w pudełku tekturowym.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Jeśli konieczne jest rozcieńczenie leku, Prialt należy przed użyciem rozcieńczyć w warunkach aseptycznych roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań niezawierającym środków konserwujących. Stężenie roztworu stosowanego w pompie infuzyjnej nie może być mniejsze niż 5 μg/ml zykonotydu w pompie zewnętrznej i 25 μg/ml w pompie wewnętrznej.
Podczas sporządzania i obchodzenia się z roztworem do wlewu oraz ponownego napełnienia pompy należy stosować zasady ścisłej aseptyki. Pacjent i pracownicy służby zdrowia powinni być zaznajomieni ze sposobem obsługi zewnętrznego lub wewnętrznego systemu infuzyjnego i mieć świadomość konieczności ochrony przed zakażeniami.
Należy uzyskać od producenta szczegółowe instrukcje dotyczące sposobu użycia pomp.
Wykazano, że Prialt jest chemicznie i fizycznie zgodny z implantowaną pompą Synchromed i zewnętrzną pompą CADD-Micro w przypadku wyżej podanych poziomów stężeń. Wykazano stabilność fizykochemiczną do użycia przez 14 dni w temperaturze 37°C w pompie Synchromed, jeśli pompa nie została wcześniej wystawiona na działanie produktu leczniczego. Z tego względu pierwszą wlaną partię produktu należy wymienić po upływie 14 dni.
Prialt zachowywał stabilność przez 60 dni w temperaturze 37°C w pompie Synchromed, która wcześniej była wystawiona na działanie produktu leczniczego. W przypadku pompy CADD-Micro wykazano stabilność przez 21 dni w temperaturze pokojowej.
Dane techniczne podawane są wyłącznie w celach informacyjnych i nie powinny ograniczać możliwości wyboru aparatury przez personel medyczny. Do podawania produktu Prialt należy stosować odpowiedniki pomp Synchromed i CADD-Micro z oznaczeniem CE.
Pompy, które wcześniej wykorzystywano do podawania innych produktów leczniczych należy trzykrotnie przepłukać roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (niezawierającym środków konserwujących) przed napełnieniem lekiem Prialt. Należy ograniczyć dostawanie się powietrza do zbiornika lub wkładu pompy, gdyż tlen może spowodować rozkład zykonotydu.
Przed rozpoczęciem leczenia pompę wewnętrzną należy trzykrotnie przepłukać 2 ml leku Prialt w dawce 25 μg/ml. Stężenie leku Prialt w niewykorzystywanej wcześniej pompie może ulec zmniejszeniu z uwagi na adsorpcję na powierzchniach urządzenia i (lub) rozcieńczenie przez przestrzeń resztkową urządzenia. Z tego względu, po pierwszym użyciu leku Prialt zbiornik należy opróżnić i ponownie napełnić po 14 dniach. Następnie pompę należy opróżniać i ponownie napełniać co 60 dni.
Przed podaniem produkt Prialt należy skontrolować wzrokowo pod kątem obecności rozpuszczonych zanieczyszczeń i odbarwień. Roztworu nie należy stosować w przypadku stwierdzenia odbarwienia lub zmętnienia lub zaobserwowania rozpuszczonych zanieczyszczeń.
Do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Esteve Pharmaceuticals GmbH Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Niemcy
8. Numer pozwolenia
EU/1/04/302/001 – 1 ml roztwór do infuzji. EU/1/04/302/002 – 2 ml roztwór do infuzji. EU/1/04/302/003 – 5 ml roztwór do infuzji.
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 lutego 2005 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 września 2014
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.