Privigen

Immunoglobulina ludzka normalna (Ig iv.)

Jeden ml zawiera: Immunoglobulina ludzka normalna ............................................................................................. 100 mg (którego co najmniej 98% stanowi IgG)

Każda fiolka z 25 ml roztworu zawiera: 2,5 g immunoglobuliny ludzkiej normalnej Każda fiolka z 50 ml roztworu zawiera: 5 g immunoglobuliny ludzkiej normalnej Każda fiolka z 100 ml roztworu zawiera: 10 g immunoglobuliny ludzkiej normalnej Każda fiolka z 200 ml roztworu zawiera: 20 g immunoglobuliny ludzkiej normalnej Każda fiolka z 400 ml roztworu zawiera: 40 g immunoglobuliny ludzkiej normalnej

Rozkład podklas IgG (wartości przybliżone): IgG1 ....................... 69 % IgG 2 ....................... 26 % IgG 3 ......................... 3 % IgG 4 ......................... 2 %

Minimalny poziom przeciwciał IgG przeciwko odrze wynosi 9 IU/ml

Maksymalna zawartość IgA wynosi 25 mikrogramów/ml.

Wyprodukowano z osocza ludzkiego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Privigen zawiera około 250 (od 210 do 290) mmol L-proliny na litr.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji. Roztwór jest przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny do bladożółtego. Privigen jest roztworem izotonicznym, a jego przybliżona osmolalność wynosi 320 mOsmol/kg.

Leczenie zastępcze u dorosłych, dzieci i młodzieży (0-18 lat) w następujących przypadkach:

• Zespoły pierwotnego niedoboru odporności (PID) z zaburzeniem produkcji przeciwciał (patrz punkt 4.4).
• Wtórny niedobór odporności (SID) u pacjentów cierpiących z powodu ciężkich lub nawracających infekcji, nieskutecznego leczenia przeciwbakteryjnego i zarówno potwierdzonej nieskuteczności przeciwciał specyficznych (PSAF)* lub poziomem IgG w surowicy < 4g/l

*PSAF – nieskuteczność wytworzenia co najmniej 2-krotnego wzrostu poziomu przeciwciał IgG przeciwko antygenowi polisacharydowej i polipeptydowej szczepionki przeciwko pneumokokom.

Profilaktyka przedekspozycyjna i poekspozycyjna w odrze u podatnych dorosłych, dzieci i młodzieży (0–18 lat), u których czynne szczepienie jest przeciwwskazane lub niezalecane.

Należy również wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące dożylnego stosowania ludzkiej immunoglobuliny w profilaktyce przeciw odrze przed i po ekspozycji oraz czynnym uodpornieniu.

Immunomodulacja u dorosłych, dzieci i młodzieży (0-18 lat) w następujących przypadkach:

• Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP) u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub przed zabiegiem chirurgicznym w celu zwiększenia liczby płytek krwi.
• Zespół Guillaina-Barrégo.
• Choroba Kawasaki (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym; patrz punkt 4.2).
• Przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna (CIDP). Dostępne jest tylko ograniczone doświadczenie w stosowaniu dożylnych immunoglobulin u dzieci z CIDP.
• Wieloogniskowa neuropatia ruchowa (MMN)

Leczenie IVIg należy rozpocząć i monitorować pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń układu odpornościowego.

Dawkowanie

Dawka i schemat dawkowania zależą od wskazania do stosowania produktu leczniczego.

Może być konieczne indywidualne dostosowanie dawki dla każdego pacjenta w zależności od odpowiedzi klinicznej. Dawka oparta na masie ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą.

Poniższe schematy dawkowania podane są jako ogólne wytyczne.

Leczenie zastępcze w zespołach pierwotnego niedoboru odporności (PID) Schemat dawkowania powinien zapewnić minimalne stężenie IgG (oznaczane przed kolejną infuzją) wynoszące co najmniej 6 g/l lub w normalnym przedziale referencyjnym dla danej grupy wiekowej. Uzyskanie równowagi (poziomy IgG w stanie stacjonarnym) wymaga od 3 do 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Zalecana dawka początkowa wynosi od 0,4 do 0,8 g/kg masy ciała (mc.) w dawce jednorazowej; następnie podaje się dawkę co najmniej 0,2 g/kg mc. co 3- 4 tygodnie.

Dawka wymagana do osiągnięcia stężenia minimalnego IgG 6 g/l wynosi z reguły 0,2 - 0,8 g/kg mc. na miesiąc. Po osiągnięciu stanu równowagi przerwa pomiędzy kolejnymi dawkami wynosi 3 - 4 tygodnie. Minimalne stężenia IgG należy mierzyć i oceniać w zależności od występowania zakażenia. W celu zmniejszenia częstość infekcji bakteryjnych, może być konieczne zwiększenie dawki i dążenie do wyższych stężeń minimalnych.

Terapia zastępcza we wtórny niedobór odporności (określony w punkcie 4.1) Schemat dawkowania powinien zapewnić minimalne stężenie IgG (oznaczane przed kolejną infuzją) wynoszące co najmniej 6 g/l lub w normalnym przedziale referencyjnym dla danej grupy wiekowej. Zalecana dawka wynosi od 0,2 do 0,4 g/kg mc., co 3-4 tygodnie.

Minimalne stężenie IgG powinno być zmierzone i ocenione w związku z częstością występowania infekcji. Dawka powinna być dostosowana jako niezbędna do otrzymania optymalnej ochrony przed infekcjami, zwiększenie jej może być konieczne u pacjentów z przewlekłymi infekcjami; obniżenie dawki można rozważyć u pacjentów wolnych od infekcji.

Przedekspozycyjna i poekspozycyjna profilaktyka w odrze

Profilaktyka poekspozycyjna

Jeśli pacjent podatny na zakażenie był narażony na odrę, dawka 0,4 g/kg podana jak najszybciej, w ciągu 6 dni od ekspozycji, powinna zapewnić poziom przeciwciał przeciwko wirusowi odry w surowicy >240 mIU/ml przez co najmniej 2 tygodnie. Poziom przeciwciał przeciwko wirusowi odry należy sprawdzić po 2 tygodniach i udokumentować. Aby utrzymać poziom przeciwciał przeciwko wirusowi odry >240 mIU/ml może być konieczne podanie kolejnej dawki 0,4 g/kg, którą można powtórzyć raz po 2 tygodniach.

Jeśli pacjent z pierwotnym niedoborem odporności (PID) lub przewlekłym niedoborem odporności (SID) był narażony na odrę i regularnie otrzymuje wlewy dożylne immunoglobuliny Ig, należy rozważyć podanie dożylne dodatkowej dawki immunoglobuliny Ig jak najszybciej, w ciągu 6 dni od ekspozycji. Dawka 0,4 g/kg powinna zapewnić poziom przeciwciał przeciwko wirusowi odry w surowicy >240 mIU/ml przez co najmniej 2 tygodnie.

Profilaktyka przedekspozycyjna Jeśli pacjent z PID/SID jest narażony na ryzyko zakażenia odrą w przyszłości i otrzymuje dożylną dawkę podtrzymującą Ig mniejszą niż 0,53 g/kg co 3-4 tygodnie, dawkę tę należy jednorazowo zwiększyć do 0,53 g/kg. Powinno to zapewnić stężenie przeciwciał przeciwko wirusowi odry w surowicy >240 mIU/ml przez co najmniej 22 dni po infuzji.

Immunomodulacja

Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP) Istnieją dwa alternatywne schematy leczenia:

• 0,8 - 1 g/kg mc. w 1. dniu leczenia; dawkę tą można podać powtórnie w ciągu 3 dni.
• 0,4 g/kg mc. na dobę przez 2 -5 dni. W przypadku nawrotu, leczenie można powtórzyć.

Zespół Guillaina-Barrégo 0,4 g/kg mc. na dobę przez 5 dni (możliwe ponowne podanie w przypadku nawrotu).

Choroba Kawasaki Należy podać 2,0 g/kg mc. w dawce jednorazowej. Pacjenci powinni przyjmować jednocześnie kwas acetylosalicylowy.

Przewlekła zapalna poliradiokuloneuropatia demielinizacyjna (CIDP)* Dawka początkowa: 2 g/kg mc. w dawkach podzielonych w ciągu 2 - 5 kolejnych dni. Dawki podtrzymujące: 1 g/kg mc. w dawkach podzielonych w ciągu 1 - 2 kolejnych dni co 3 tygodnie. Skuteczność leczenia należy ocenić po każdym cyklu; jeśli po 6 miesiącach nie zaobserwuje się efektu leczenia, należy przerwać leczenie. Jeżeli leczenie jest skuteczne terapia długoterminowa powinna zależeć od decyzji lekarza opartej na odpowiedzi terapeutycznej pacjenta i odpowiedzi podtrzymującej. Dawki i przerwy między nimi mogą być dostosowane do indywidualnego przebiegu choroby.

Wieloogniskowa neuropatia ruchowa (MMN) Dawka początkowa: 2 g/kg w dawkach podzielonych przez 2 do 5 kolejnych dni. Dawka podtrzymująca: 1g/kg co 2 - 4 tygodni lub 2 g/kg co 4 - 8 tygodni. Skuteczność leczenia powinna być oceniona po zakończeniu każdego cyklu. Jeżeli po 6 miesiącach brak jest efektów lecenia, leczenie powinno zostać przerwane. Jeżeli leczenie jest skuteczne terapia długoterminowa powinna zależeć od decyzji lekarza opartej na odpowiedzi terapeutycznej i podtrzymującej pacjenta. Dawki i przerwy między nimi mogą być dostosowane do indywidualnego przebiegu choroby.

Zalecane dawkowanie jest podsumowane w poniższej tabeli:

Wskazanie	Dawka	Częstość infuzji
Leczenie zastępcze
Zespół pierwotnego niedoboru odporności (PID)	Dawka początkowa: 0,4 - 0,8 g/kg
	Dawka podtrzymująca: 0,2 - 0,8 g/kg	co 3 - 4 tygodnie=
Wtórne niedobory odporności (określone w punkcie 4.1)=	0,2 J=0,4=g/k=g= =	co 3J=4 tygodnie= =
Przedekspozycyjna i poekspozycyjna profilaktyka w odrze=
Poekspozycyjna profilaktyka u pacjentów podatnych na zakażenie	0,4 g/kg=	Jak najszybciej, w ciągu = 6 dni od ekspozycji, którą można powtórzyć raz po 2 tygodniach, aby zapewnić poziom przeciwciał przeciwko wirusowi odry w surowicy >240 mIU/ml==
Poekspozycyjna profilaktyka u pacjentów z PID/SID	0,4 g/kg=	Oprócz terapii podtrzymującej, podawana jako dawka dodatkowa w ciągu 6 dni od ekspozycji
Przedekspozycyjna profilaktyka u pacjentów z PID/SID	0,53 g/kg	Jeżeli pacjent otrzymuje dawkę podtrzymującą mniejszą niż 0,53 g/kg co 3–4 tygodnie, dawkę tę należy jednorazowo zwiększyć do co najmniej 0,53 g/kg.
Immunomodulacja
Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP)	0,8 - 1 g/kg lub 0,4=g/kg==na dobę=	w 1. dniu, z możliwością jednokrotnego powtórzenia w ciągu 3 dni przez 2 J=5 dni=
Zespół GuillainaJBarrégo=	0,4=g/kg==na dobę=	przez 5 dni=
Choroba Kawasaki=	O=g/kg=	w dawce jednorazow= ej= w skojarzeniu z kwasem acetólosalicyl=owym
Przewlekła zapalna poliradiokunleouropatia demielinizacyjna (CIDP)*	Dawka początkowa: 2 g/kg	w dawkach podzielonych w ciągu 2 - 5 dni
	Dawka podtrzymująca: 1 g/kg	w dawkach podzielonych co 3 tygodnie przez 1 - 2 dni
Wieloogniskowa neuropatia ruchowa (MMN)=	Dawka początkowa:= 2 g/kg	w dawkach podzielonych przez 2 - 5 kolejnych dni
	Dawka podtrzymująca: 1 g/kg lub	co 2 -4 tygodnie= lub
	2 g/kg=	co=4 J=8 tygodn=iw dawkach podzielonych przez 2 - 5 dni

*Dawka ta oparta jest na dawce stosowanej w przeprowadzonych badaniach klinicznych obejmujących Privigen. Leczenie przez okres przekraczający 25 tygodni powinno być stosowane według uznania lekarza, w oparciu o odpowiedź pacjenta na leczenie i utrzymywanie się odpowiedzi w dłuższej perspektywie czasowej. Dawkowanie i odstępy pomiędzy dawkami mogą wymagać dostosowania do przebiegu choroby w indywidualnym przypadku.

Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży (0- 18 lat) nie różni się od dawkowania u osób dorosłych, ponieważ dawkowanie jest zależne od masy ciała i musi zostać dostosowane do odpowiedzi klinicznej uzyskiwanej w wymienionych wyżej schorzeniach.

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dowodów wskazujących na konieczność dostosowania dawki.

Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawki, chyba że jest to uzasadnione klinicznie, patrz punkt 4.4.

Pacjenci w podeszłym wieku Brak konieczności dostosowania dawki, chyba że jest to uzasadnione klinicznie, patrz punkt 4.4.

Sposób podawania Do podawania dożylnego. Privigen powinien być podawany w infuzji dożylnej z początkową szybkością infuzji wynoszącą 0,3 ml/kg mc./godz. przez około 30 minut. Jeżeli pacjent dobrze toleruje infuzję (patrz punkt 4.4), szybkość podawania może być stopniowo zwiększona do 4,8 ml/kg./godz.

U pacjentów z PID, którzy dobrze tolerowali infuzję leku z szybkością 4,8 ml/kg./godz., szybkość infuzji można stopniowo zwiększyć maksymalnie do 7,2 ml/kg./godz.

Jeśli przed infuzją konieczne jest rozcieńczenie, Privigen może zostać rozcieńczony 5% roztworem glukozy do końcowego stężenia 50 mg/ml (5%). Instrukcje dotyczące rozcieńczania znajdują się w punkcie 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną (immunoglobuliny ludzkie) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkt 4.4 i 6.1). Pacjenci z selektywnym niedoborem IgA, u których wytworzyły się przeciwciała przeciwko IgA, ponieważ podanie produktu zawierającego IgA może spowodować reakcje anafilaktyczną. Pacjenci z hiperprolinemią typu I i II.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Występowanie pewnych ciężkich działań niepożądanych może być związane z szybkością infuzji. Należy ściśle przestrzegać zalecanej szybkości infuzji podanych w punkcie 4.2. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta i obserwować uważnie w celu wykrycia jakichkolwiek działań niepożądanych podczas infuzji.

Pewne działania niepożądane mogą występować częściej:

• w przypadku dużej szybkości infuzji,

• u pacjentów z hipogammoglobulinemią lub agamaglobulinemią, z niedoborem IgA lub bez niedoboru IgA,

• u pacjentów otrzymujących immunoglobulinę ludzką normalną po raz pierwszy lub, w rzadkich przypadkach, po zmianie produktu z immunoglobuliną ludzką normalną na inny lub po dłuższej przerwie od czasu poprzedniej infuzji.

Można uniknąć potencjalnych powikłań, upewniając się, że pacjenci:

• nie wykazują nadwrażliwości na immunoglobulinę ludzką normalną, podając początkowo produkt z niewielką szybkością (0,3 ml/kg mc./godz.),
• są starannie monitorowani w celu wykrycia jakichkolwiek objawów podczas całego okresu infuzji. W szczególności podczas podawania pierwszej infuzji i w pierwszej godzinie od jej zakończenia należy monitorować pacjentów nieleczonych uprzednio immunoglobuliną ludzką normalną, pacjentów otrzymujących dotychczas alternatywny produkt Ig iv., lub w razie dużego odstępu czasu od poprzedniej infuzji, w celu wykrycia objawów możliwych działań niepożądanych. Wszyscy inni pacjenci powinni być obserwowani przez co najmniej 20 minut po podaniu produktu leczniczego.

W razie wystąpienia działania niepożądanego należy zmniejszyć szybkość infuzji lub przerwać ją. Wymagane leczenie zależy od natury i ciężkości danego działania niepożądanego.

U wszystkich pacjentów dożylne podanie Ig wymaga

• odpowiedniego nawodnienia pacjenta przed rozpoczęciem dożylnej infuzji Ig
• monitorowania diurezy
• monitorowania stężenia kreatyniny w surowicy
• unikania jednoczesnego stosowania diuretyków pętlowych (patrz punkt 4.5.). W przypadku pacjentów z cukrzycą i wymagających rozcieńczenia produktu leczniczego Privigen w celu uzyskania mniejszych stężeń, należy zwrócić uwagę na obecność glukozy w zalecanym roztworze do rozcieńczenia.

Nadwrażliwość Rzeczywiste reakcje nadwrażliwości występują rzadko. Mogą one wystąpić u pacjentów z przeciwciałami przeciwko IgA.

Dożylne podawanie Ig nie jest wskazane u pacjentów z selektywnym niedoborem IgA, u których niedobór IgA jest jedyną niepokojącą nieprawidłowością.

W rzadkich przypadkach, immunoglobulina ludzka normalna powoduje spadek ciśnienia krwi z reakcją anafilaktoidalną, nawet u pacjentów, którzy uprzednio tolerowali leczenie immunoglobuliną ludzką normalną.

W przypadku wstrząsu, należy wdrożyć standardowe przeciwwstrząsowe postępowanie lecznicze.

Niedokrwistość hemolityczna Produkt zawierający immunoglobulinę do podawania dożylnego może zawierać przeciwciała grup krwi, które mogą działać jak hemolizyny i wspomagać in vivo opłaszczanie krwinek czerwonych immunoglobuliną, dając dodatni odczyn antyglobulinowy (test Coombsa) i w rzadkich przypadkach powodując hemolizę. Niedokrwistość hemolityczna może być skutkiem dożylnego podawania immunoglobuliny w związku ze wzmożoną sekwestracją krwinek czerwonych. Proces wytwarzania produktu leczniczego Privigen obejmuje etap chromatografii powinowactwa immunologicznego (IAC), który specyficznie redukuje przeciwciała grupy krwi A i B (izoaglutyniny A i B). Dane kliniczne dotyczące produktu leczniczego Privigen wyprodukowanego z użyciem IAC wskazują na istotne statystycznie zmniejszenie przypadków występowania niedokrwistości hemolitycznej (patrz punkt 4.8, patrz punkt 5.). Zgłaszano pojedyncze przypadki zaburzenia czynności nerek i niewydolności nerek w związku z hemolizą, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego lub zgonu. Następujące czynniki ryzyka są związane z powstawaniem hemolizy: duże dawki podawane zarówno w postaci dawki jednorazowej jak i podzielenie jej na kilka dni; grupa krwi inna niż 0; stan zapalny. Ponieważ zdarzenie to często zgłaszano u pacjentów z grupą krwi inną niż 0, którzy otrzymują duże dawki produktu leczniczego ze wskazań innych niż PID, zaleca się zachowanie zwiększonej ostrożności. W rzadkich wypadkach zgłaszano hemolizę u pacjentów otrzymujących terapię zastępczą PID. Osoby otrzymujące dożylnie immunoglobulinę należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych hemolizy. Jeżeli podczas lub po infuzji dożylnej Ig rozwiną się objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe hemolizy, lekarz prowadzący powinien rozważyć przerwanie leczenia infuzjami dożylnymi Ig (patrz również punkt 4.8).

Zespół aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (AMS) Odnotowano występowanie zespołu zapalenia opon mózgowych w związku z dożylnym leczeniem Ig (patrz punkt 4.8). AMS zazwyczaj rozpoczyna się w przeciągu od kilku godzin do 2 dni od dożylnego podania Ig. Objawy mogą obejmować silny ból głowy, sztywność karku, senność, gorączkę, światłowstręt, nudności i wymioty. Wyniki testów płynu mózgowo-rdzeniowego są często dodatnie z pleocytozą do kilku tysięcy komórek na mm3, przeważnie z serii granulocytów i zwiększonym stężeniem białka do kilkuset mg/dl. Częstsze występowanie AMS może być związane z leczeniem dużą dawką dożylnej Ig. (2 g/kg mc.) i/lub szybką infuzją (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Pacjenci wykazujący takie objawy powinni zostać poddani dokładnemu badaniu neurologicznemu, w tym badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego, w celu wykluczenia innych przyczyn zapalenia opon mózgowych.

Przerwanie leczenia Ig iv. powodowało remisję AMS w przeciągu kilku dni bez następstw.

Pacjenci z nawracającym AMS w związku z leczeniem Ig iv. powinni być monitorowani pod kątem pojawienia się lub nasilenia objawów potencjalnie prowadzących do obrzęku mózgu. Obrzęk mózgu niesie ze sobą ryzyko zgonu.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe Istnieją dowody kliniczne wskazujące na związek pomiędzy dożylnym podawaniem Ig i epizodami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zawał mięśnia sercowego, incydent mózgowo-naczyniowy (w tym udar mózgu), zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich, przypuszcza się, że ich występowanie jest związane ze względnym zwiększeniem lepkości krwi wskutek dużej podaży immunoglobulin u pacjentów z grupy ryzyka. Należy zachować ostrożność zlecając i podając infuzje Ig iv. pacjentom z nadwagą i pacjentom z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowych (takimi jak podeszły wiek, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca oraz choroba naczyń lub zdarzenia zakrzepowe w wywiadzie, pacjenci z nabytą lub dziedziczną skłonnością do zakrzepicy, pacjenci po długotrwałych okresach unieruchomienia, pacjenci z ciężką hipowolemią i pacjenci z chorobami zwiększającymi lepkość krwi).

W przypadku pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia niepożądanych działań zakrzepowo zatorowych, dożylne immunoglobuliny należy podawać zgodnie z oceną kliniczną z minimalną szybkością i w możliwie najmniejszej dawce.

Ostra niewydolność nerek Opisywano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów otrzymujących dożylnie Ig. W większości przypadków zidentyfikowano czynniki ryzyka, takie jak istniejąca wcześniej niewydolność nerek, cukrzyca, hipowolemia, nadwaga, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym lub wiek powyżej 65 lat.

Parametry nerkowe należy ocenić przed wlewem Ig iv., zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdzono potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, i ponownie w odpowiednich odstępach czasu.

W przypadku zaburzenia czynności nerek należy rozważyć przerwanie stosowania dożylnej Ig. Wspomniane doniesienia dotyczące zaburzenia czynności lub ostrej niewydolności nerek związane były ze stosowaniem wielu zarejestrowanych produktów Ig iv., zawierających różne substancje pomocnicze, takie jak sacharozę, glukozę i maltozę, jednakże nieproporcjonalnie dużą liczbę wśród nich stanowiły produkty zawierające sacharozę pełniącą rolę stabilizatora. U pacjentów z grup ryzyka można rozważyć zastosowanie produktów Ig iv. nie zawierających sacharozy. Privigen nie zawiera sacharozy, maltozy ani glukozy.

W przypadku pacjentów z ryzykiem ostrej niewydolności nerek, produkty Ig iv. powinny być podawane zgodnie z oceną kliniczną z minimalną szybkością infuzji i w najmniejszej stosowanej dawce.

Ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc (ang. transfusion related acute lung injury - TRALI) U pacjentów przyjmujący Ig iv. donoszono o występowaniu ostrego niekardiogennego obrzęku płuc [Transfusion Related Acute Lung Injury (TRALI)]. TRALI charakteryzuje się ciężka hipoksją, dusznościami, szybkim oddechem, sinicą i niedociśnieniem. Objawy TRALI zwykle rozwijają się w ciągu 6 godzin od transfuzji, często w ciągu 1-2 godzin. Dlatego pacjentów przyjmujących Ig iv. należy monitorować, a infuzję Ig iv. należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia działań niepożądanych dotyczących płuc. TRALI jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu, wymagającym natychmiastowego leczenia na oddziale intensywnej terapii.

Wpływ na wyniki testów serologicznych Przemijające zwiększenie zawartości różnorodnych, biernie przeniesionych przeciwciał w krwi pacjenta po podaniu immunoglobuliny może prowadzić do fałszywie dodatnich wyników testów serologicznych.

Bierne przeniesienie przeciwciał przeciwko antygenom krwinek czerwonych, np. antygenom A, B, D może zakłócić wyniki niektórych testów serologicznych w kierunku przeciwciał reagujących z krwinkami czerwonymi, na przykład bezpośredniego testu antyglobulinowego (DAT, bezpośredni test Coombsa).

Czynniki zakaźne Privigen wytwarza się z osocza ludzkiego. Standardowe działania zapobiegające zakażeniu wynikającemu z użycia produktów leczniczych przygotowanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobranych próbek i całych pul osocza w kierunku swoistych wskaźników zakażeń oraz wdrożenie etapów produkcji w celu skutecznej inaktywacji i (lub) usunięcia wirusów. Pomimo tego nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych podczas podawania produktów otrzymanych z ludzkiej krwi lub osocza. Dotyczy to również nieznanych lub nowo odkrytych wirusów i innych patogenów.

Podejmowane środki uważane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), a także wirusów bezotoczkowych, jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) i parwowirus B19.

Doświadczenia kliniczne potwierdzają brak przypadków przeniesienia wirusowego zapalenia wątroby (WZW) typu A lub parwowirusa B19 za pośrednictwem produktu zawierającego immunoglobuliny, ponadto przyjmuje się, że zawartość przeciwciał w znacznym stopniu przyczynia się do zapewnienia ochrony przeciwko tym wirusom.

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 2,3 mg sodu na 100 ml, co odpowiada 0,12% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Dzieci i młodzież Dostępne są tylko ograniczone dane, jednakże oczekuje się, że te same ostrzeżenia, środki ostrożności i czynniki ryzyka dotyczą populacji dzieci i młodzieży. Wśród zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano, że występujące u dzieci wskazania wymagające dużych dawek Ig iv., w szczególności choroba Kawasaki, wiążą się ze zwiększoną częstością występowania reakcji hemolitycznych, w porównaniu z innymi wskazaniami do stosowania Ig iv. u dzieci.

Szczepionki zawierające żywe atenuowane wirusy Podanie immunoglobuliny może przez okres od co najmniej 6 tygodni do 3 miesięcy zmniejszyć skuteczność szczepionek zawierających żywe atenuowane wirusy, takie jak szczepionka przeciwko odrze, różyczce, śwince, i ospie wietrznej. Po podaniu tego produktu leczniczego należy zachować odstęp 3 miesięcy przed zastosowaniem szczepionki z żywymi atenuowanymi wirusami. W przypadku szczepionki przeciwko odrze takie zmniejszenie skuteczności może utrzymywać się do 1 roku. Zatem należy sprawdzić poziom przeciwciał u pacjentów otrzymujących szczepionkę przeciwko odrze.

Diuretyki pętlowe Należy unikać jednoczesnego stosowania diuretyków pętlowych.

Dzieci i młodzież Dostępne są tylko ograniczone dane, jednakże oczekuje się, że w populacji dzieci i młodzieży mogą wystąpić te same interakcje.

Ciąża Nie określono bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego podczas ciąży w kontrolowanych badaniach klinicznych, dlatego u kobiet w ciąży i karmiących piersią należy go stosować z ostrożnością. Wykazano, że produkty Ig iv. przenikają przez barierą łożyska, w szczególności podczas trzeciego trymestru. Doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania immunoglobulin nie wskazują na występowanie działań szkodliwych dla przebiegu ciąży lub dla płodu czy noworodka. Badania doświadczalne substancji pomocniczej L-proliny u zwierząt nie wykazały żadnego bezpośredniego ani pośredniego toksycznego działania na ciążę, rozwój zarodka lub płodu.

Karmienie piersią Immunoglobuliny przenikają do mleka matki i mogą przyczyniać się do ochrony noworodka przed patogenami, które mogą przedostawać się przez błony śluzowe.

Płodność Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania immunoglobulin sugeruje, że nie należy oczekiwać szkodliwego wpływu na płodność.

Produkt leczniczy Privigen wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, np. zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których pojawiły się działania niepożądane podczas leczenia do czasu ich ustąpienia nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W związku z dożylnym podawaniem ludzkiej immunoglobuliny, niekiedy mogą wystąpić działania niepożądane, jak dreszcze, zawroty i ból głowy, gorączka, wymioty, reakcje alergiczne, nudności, ból stawów, zmniejszenie ciśnienia krwi oraz umiarkowany ból pleców.

W rzadkich przypadkach immunoglobulina ludzka normalna, może wywołać nagłe zmniejszenie ciśnienia krwi, a w pojedynczych przypadkach wstrząs anafilaktyczny, nawet jeżeli po poprzednim podaniu produktu pacjent nie wykazywał nadwrażliwości.

Po podaniu immunoglobuliny ludzkiej normalnej, obserwowano przypadki przemijającego aseptycznego zapalenia opon mózgowych i rzadkie przypadki przemijających reakcji skórnych (w tym tocznia rumieniowatego skórnego - częstość nieznana).

Obserwowano przemijające reakcje hemolityczne podczas leczenia immunomodulującego, szczególnie u pacjentów z grupą krwi A, B i AB. Po leczeniu dużymi dawkami immunoglobuliny dożylnej niedokrwistość hemolityczna wymagająca transfuzji może wystąpić tylko w rzadkich przypadkach (patrz punkt 4.4).

Obserwowano również zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) ostrą niewydolność nerek.

Bardzo rzadko: ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc (TRALI) i reakcje zakrzepowo-zatorowe, takie jak zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Przeprowadzono 7 badań klinicznych produktu leczniczego Privigen, które obejmowały pacjentów z PID, ITP i CIDP. Do badania podstawowego zakwalifikowano 80 pacjentów z PID, którym podawano produkt Privigen. W tym badaniu 12-miesięczny okres leczenia ukończyło 72 pacjentów. Do badania rozszerzonego zakwalifikowano 55 pacjentów z PID i podawano produkt Privigen. Inne badanie kliniczne obejmowało 11 pacjentów z PID w Japonii. Dwa badania dotyczące ITP przeprowadzono z udziałem 57 pacjentów w każdym z nich. Dwa badania CIDP były przeprowadzone odpowiednio u 28 i 207 pacjentów.

Większość działań niepożądanych (Adverse drug reactions - ADRs) obserwowanych w tych siedmiu badaniach miało nasilenie łagodne do umiarkowanego.

Poniższa tabela przedstawia przegląd działań niepożądanych zaobserwowanych w siedmiu badaniach klinicznych, uszeregowanych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, zalecaną terminologią i częstością występowania. Częstości występowania zostały ocenione zgodnie z następującymi kryteriami: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). Dla spontanicznych zgłoszeń działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość występowania określono jako nieznaną. W każdej grupie działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość na pacjenta	Częstość na infuzję
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze	Aseptyczne zapalenie opon mózgowych	Niezbyt często=	ozadko=
waburzenia kr układu chłonnego	wNi⁩ied=okrwistość, hemoliza (z niedokrwistością hemolityczną włącznie) β, leukopenia,	Często	Niezbyt często
	anizocytoza (z mikrocytozą włącznie),	Niezbyt często	Niezbyt często
	Nadpłytkowość		Rzadko
	Zmniejszona liczba neutrofili	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość	Często	Niezbyt często
	Wstrząs anafilaktyczny	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy (w tym zatokowy ból głowy, migrena, dyskomfort dotyczący głowy, napięciowy ból głowy)	Bardzo często	Bardzo często
	Zawroty głowy	Często	Niezbyt często
	Senność,	Niezbyt często	Niezbyt często
	Drżenie		Rzadko
Zaburzenia serca	Kołatanie serca (tachykardia)	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze zaczerwienienie (w tym uderzenia gorąca, przekrwienie,	Często	Niezbyt często
	Niedociśnienie		Rzadko
	Powikłania zakrzepowo zatorowe, zapalenie naczyń (w tym zaburzenia naczyń obwodowych)	Niezbyt często	Rzadko
	Ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (w tym ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból podczas oddychania)	Często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, wymioty, biegunka	Często	Często
	Ból brzucha		Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Hiperbilirubinemia	Często	Rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zaburzenia skóry (w tym wysypka, świąd i pokrzywka, wysypka grudkowo osutkowa, rumień, złuszczenie skóry)	Często	Często
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej=	Bóle mięśniowe (w tym kurcze mięśni, sztywność mięśni i stawów, bóle mięśniowo- szkieletowe)	Często	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Białkomocz, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi)=	Niezbyt często=	ozadko=
	Ostra niewydolność nerek=	Nieznana=	Nieznana=
waburzenia ogó i stany w miejscu podania	lBneó=l (w tym ból pleców, ból kończyn, ból stawów, ból karku, ból twarzy ), gorączka( w tym dreszcze), stan grypopodobny (w tym zapalenie nosa i krtani, ból gardła i krtani, pęcherze jamy ustnej i gardła, ucisk w gardle)	Bardzo często	Często
	Zmęczenie	Często	Często=
	l słabienie=(w tym osłabienie mięśni) =		Niezbyt często=
	Ból w miejscu wstrzyknięcia=	Niezbyt często=	ozadko=
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie stężenia hemoglobiny (w tym zmniejszenie ilości czerwonych krwinek, zmniejszenie wartości hematokrytu) dodatni (bezpośredni) odczyn Coombsa, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie	Często	Niezbyt często

aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi.

β Częstość jest obliczana na podstawie badań przeprowadzonych przed wprowadzeniem etapu redukcji izoaglutyniny chromatografią powinowactwa immunologicznego (IAC) w procesie wytwarzania produktu leczniczego Privigen. W badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego przeprowadzonym po wydaniu pozwolenia (PASS): “Privigen Use and Haemolytic Anaemia in Adults and Children and the Privigen Safety Profile in Children with CIDP – An Observational Hospital-Based Cohort Study in the US”, przeanalizowano dane 7 759 pacjentów, którzy otrzymali Privigen, po wprowadzeniu etapu IAC zidentyfikowano 4 przypadki niedokrwistości hemolitycznej, w porównaniu z 9439 pacjentami, którzy otrzymali Privigen bez etapu ICA (wartość wyjściowa), wyodrębniono 47 przypadków niedokrwistości hemolitycznej. Co wskazuje na 89% statystycznie istotnego zmniejszenie ogólnego wskaźnika prawdopodobnej niedokrwistości hemolitycznej na podstawie wskaźnika częstości występowania wynoszącego 0,11 dostosowana do warunków szpitalnych / ambulatoryjnych, wieku, płci, dawki produktu Privigen i wskazania do stosowania produktu leczniczego Privigen (jednostronna wartość p <0,01). Prawdopodobne przypadki niedokrwistości hemolitycznej określono według Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD)-9 lub ICD-10, specyficznych dla niedokrwistości hemolitycznej. Możliwe przypadki niedokrwistości hemolitycznej obejmowały nieokreśloną reakcję na transfuzje, zidentyfikowaną zgodnie z ICD-9 lub ICD-10 lub poprzez przegląd opisów hospitalizacji w powiązaniu czasowym z haptoglobiną, bezpośrednim testem antyglobulinowym lub pośrednim testem antyglobulinowym wykonanym w ramach badania niedokrwistości hemolitycznej. Bezpieczeństwo stosowania pod względem przenoszenia czynników zakaźnych oraz dodatkowe szczegóły odnośnie czynników ryzyka, patrz punkt 4.4.

Dzieci i młodzież Częstość, charakter i ciężkość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych produktu Privigen u dzieci i młodzieży nie odbiegały od obserwowanych u dorosłych. W zgłoszeniach po wprowadzeniu do obrotu stwierdzono, że odsetek wszystkich przypadków hemolizy w stosunku do wszystkich zgłoszonych działań niepożądanych występujących u dzieci jest nieznacznie większy niż u dorosłych. Dokładne informacje na temat czynników ryzyka i zalecenia dotyczące monitorowania podane są w punkcie 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

może prowadzić do nadmiernej ilości płynu w organizmie i zwiększonej lepkości krwi, zwłaszcza u pacjentów z grup ryzyka, w tym noworodków, pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami serca lub z niewydolnością nerek (Patrz punkt 4.4).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: surowice odpornościowe i immunoglobuliny: immunoglobuliny ludzkie normalne do podawania donaczyniowego, kod ATC: J06BA02. Immunoglobulina ludzka normalna zawiera głównie immunoglobulinę G (IgG) o szerokim spektrum przeciwciał przeciwko czynnikom zakaźnym.

Immunoglobulina ludzka normalna zawiera przeciwciała IgG występujące w normalnej populacji. Zwykle jest przygotowywana z puli osocza pochodzącego od co najmniej 1000 dawców. Zawiera rozkład podklas immunoglobuliny G zbliżony do występującego w osoczu zdrowego człowieka.

Właściwe dawki tego produktu leczniczego mogą przywrócić nieprawidłowo zmniejszone stężenie immunoglobulin G do wartości prawidłowych i tym samym pomóc w zwalczaniu infekcji. Mechanizm działania produktu leczniczego podawanego we wskazaniach innych niż leczenie zastępcze nie jest w pełni wyjaśniony, ale wiadomo że obejmuje działanie immunomodulujące.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Privigen były oceniane w 7 prospektywnych otwartych badaniach wieloośrodkowych prowadzonych na jednej grupie pacjentów w Europie (badania dotyczące ITP, PID i CIDP), Japonii (badania dotyczące PID i CIDP) oraz Stanach Zjednoczonych (badania dotyczące PID i CIDP). Dodatkowo dane dotyczące bezpieczeństwa zebrano w badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego przeprowadzonym po wydaniu pozwolenia (PASS), obserwacyjnym wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z różnymi schorzeniami immunologicznymi, przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych.

PID Kluczowe badanie dotyczące PID objęło w sumie 80 pacjentów w wieku od 3 do 69 lat. 19 dzieci (od 3 do 11 lat), 12 nastolatków (od 12 do 16 lat) i 49 dorosłych leczono produktem Privigen przez 12 miesięcy. Podano 1038 infuzji, z czego 272 (u 16 pacjentów) w schemacie 3-tygodniowym, a 766 (u 64 pacjentów) w schemacie 4-tygodniowym. Mediany dawek podawanych w schemacie 3 tygodniowym i 4-tygodniowym były prawie identyczne (428,3 wobec 440,6 mg IgG/kg mc.).

Rozszerzenie badania dotyczącego PID objęło w sumie 55 pacjentów w wieku od 4 do 81 lat. Łącznie 13 dzieci (od 3 do 11 lat), 8 nastolatków (od 12 do 15 lat) i 34 dorosłych leczono produktem Privigen przez 29 miesięcy. Podano 771 infuzji, a mediana podanej dawki wyniosła 492,3 mg IgG/kg mc.).

W kluczowym badaniu dotyczącym ITP w sumie 57 pacjentów w wieku od 15 do 69 lat otrzymało po 2 infuzje produktu Privigen, co dało łącznie 114 infuzji. U wszystkich pacjentów ściśle przestrzegano planowanego dawkowania 1 g/kg mc. na infuzję (mediana dawki wyniosła 2 g IgG/kg mc.).

ITP W drugim badaniu dotyczącym ITP, 57 pacjentów z ITP (wyjściowa liczba płytek ≤ 30 x 109/l) w wieku pomiędzy 18 a 65 lat było leczonych produktem Privigen w dawce 1 g/kg mc. W 3. dniu pacjenci mogli otrzymać drugą dawkę w wysokości 1 g/kg mc.; dla pacjentów z liczbą płytek < 50 x 109 / l w 3. dniu, druga dawka była obowiązkowa. Ogólnie, u 42 pacjentów (74%) liczba płytek wzrosła przynajmniej jednokrotnie do ≥ 50 x 109 / l w ciągu 6 dni po pierwszej infuzji i zdecydowanie mieściła się w oczekiwanym zakresie. Druga dawka u pacjentów z liczbą płytek ≥ 50 x 109 /l po podaniu pierwszej dawki powodowała znaczącą dodatkową korzyść w postaci większego i dłużej trwającego wzrostu liczby płytek w porównaniu do pojedynczej dawki. U pacjentów z liczbą płytek < 50 x 109 /l po podaniu pierwszej dawki 30% wykazało odpowiedź w postaci liczby płytek ≥ 50 x 109 /l po podaniu obowiązkowej drugiej dawki.

CIDP W pierwszym, prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu dotyczącym CIDP prowadzonym metodą otwartej próby (badanie PRIMA oceniające wpływ produktu Privigen na zdolność poruszania się i niezależność) 28 pacjentów (13 pacjentów, którzy uprzednio otrzymywali i 15 pacjentów, którzy nie otrzymywali dożylnie IG) leczono produktem Privigen w dawce nasycającej 2 g/kg mc. podzielonej w ciągu 2 do 5 kolejnych dni, a następnie 6 dawkami podtrzymującymi 1 g/kg mc. podzielonymi w ciągu 1 do 2 kolejnych dni, co trzy tygodnie. U leczonych uprzednio pacjentów wstrzymano podawania dożylnej IG do momentu potwierdzenia pogorszenia stanu przed rozpoczęciem podawania produktu Privigen. Poprawę o co najmniej jeden punkt w skorygowanej, klinicznie znaczącej 10 punktowej skali INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) w ciągu 25 tygodni leczenia wobec wartości wyjściowej zaobserwowano u 17 z 28 pacjentów. Odsetek pacjentów z reakcją na leczenie wg skali INCAT wynosił 60,7% (95% przedział ufności [42,41; 76,4]). U 9 pacjentów reakcja na leczenie wystąpiła po otrzymaniu dawki początkowej do 4. tygodnia, a u 16. pacjentów w okresie do 10 tygodnia.

Siła mięśniowa oceniana wg skali MRC (Medical Research Council) poprawiła się u wszystkich pacjentów o 6,9 punktu (95% przedział ufności [4,11; 9,75]), u uprzednio leczonych pacjentów o 6,1 punktu (95% przedział ufności [2,72; 9,44]) oraz u nieleczonych uprzednio pacjentów o 7,7 punktu (95% przedział ufności [2,89; 12,44]). Odsetek pacjentów z odpowiedzią MRC, zdefiniowaną jako wzrost o co najmniej 3 punkty, wynosił 84% i był podobny u pacjentów uprzednio leczonych (81,5% [58,95; 100,00]) i nieleczonych (86,7% [69,46; 100,00]). U pacjentów zdefiniowanych jako pacjenci bez odpowiedzi INCAT siła mięśniowa poprawiła się o 5,5 punktu (95% przedział ufności [0,6; 10,2]), natomiast u pacjentów z odpowiedzią INCAT poprawiła się o 7,4 punktu (95% przedział ufności [4,0; 11,7]).

W drugim prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (Polineuropatia i leczenie produktem Hizentra, badanie PATH), w fazie przedrandomizacyjnej badania, lekiem Privigen było leczonych 207 pacjentów z CIDP. Wszyscy pacjenci z wstępnym leczeniem IVIg trwającym co najmniej 8 tygodni i potwierdzonym zależnym od IVIg pogorszeniem stanu klinicznego podczas fazy odstawienia IVIg trwającej do 12 tygodni, otrzymywali dawkę nasycającą produktu Privigen 2 g/kg mc, a następnie do 4 podtrzymujących dawek produktu Privigen równych 1g/kg mc. co 3 tygodnie aż do 13 tygodni. W następstwie pogorszenia stanu klinicznego podczas fazy odstawienia IVIg , kliniczna poprawa CIDP była początkowa określona jako obniżenie o ≥ 1 punkt skali INCAT. Dodatkowymi wskaźnikami poprawy przy CIDP był wzrost w skali R-ODS (Rasch-built Overall Disability Scale) z wynikiem ≥ 4 punktów, średnia wytrzymałość siły ścisku dłoni wzrosła ≥ 8 kPa lub zsumowane wyniki MRC wzrosły ≥ 3 punkty. Ogólnie u 91 % osób (188 pacjentów) wykazano poprawę co najmniej jednego z powyższych kryteriów do powyżej 13 tygodnia.

W dostosowanej skali INCAT, wskaźnik odpowiedzi na produkt wynosił 72,9 % do 13 tygodnia (151/ 207 pacjentów), u 149 pacjentów odpowiedź była uzyskana już w 10 tygodniu. Łącznie 43 z 207 pacjentów osiągnęło lepszy stan CIDP oceniany przy pomocy dostosowanej skali INCAT w porównaniu do ich stanu CIDP w momencie rozpoczęcia badania.

Średnia poprawa w końcowym okresie leczenia porównywana do wizyt referencyjnych wynosiła 1,4 punktu w badaniu PRIMA (1,8 punktu u wstępnie leczonych pacjentów IVIg) i 1,2 punktu w badaniu PATH,

W badaniu PRIMA, odsetek odpowiedzi w całościowym wyniku Medical Reasearch Council (MRC) (określonym jako wzrost o ≥ 3 punkty) wynosił 85 % (87 % u pacjentów nieleczonych IVIg i 82% u pacjentów wstępnie leczonych IVIg) i 57% w badanu PATH. Całkowita mediana czasu w zsumowanej skali MRC w badaniu PRIMA podsumowująca pierwszą odpowiedź wynosiła 6 tygodni (6 tygodni u pacjentów nieleczonych IVIg i 3 tygodnie u wstępnie leczonych pacjentów IVIg) oraz 9,3 tygodni w badaniu PATH. Zsumowana skala MRC w badaniu PRIMA poprawiła się o 6,9 punktu (7,7 punktu dla pacjentów nieleczonych IVIg i 6,1 punktu dla wstępnie leczonych IVIg) oraz o 3,3 punktu w badaniu PATH.

W badaniu PRIMA siła ścisku dłoni ręki dominującej poprawiła się o 14.1 kPa (17.0 kPa dla pacjentów nieleczonych IVIg i 10,8 kPA u pacjentów wstępnie leczonych IVIg). Podczas, gdy w badaniu PATH siła ścisku dłoni ręki dominującej poprawiła się o 12.2 kPa. Podobne wyniki dla nie dominującej ręki były obserwowane zarówno w badaniu PRIMA jak i PATH.

Skuteczność i profil bezpieczeństwa u pacjentów z CIDP w badaniach PRIMA i PATH były całkowicie porównywalne.

Badanie dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego przeprowadzone po wydaniu pozwolenia PASS) W obserwacyjnym, szpitalnym, kohortowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego (PASS) oceniano ryzyko wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów, z różnymi stanami immunologicznymi, leczonych produktem leczniczym Privigen w okresie od 1 stycznia 2008 r. do 30 kwietnia 2019 r. Ryzyko niedokrwistości hemolitycznej oceniano przed (wartość wyjściowa), oraz po wdrożeniu środka minimalizacji ryzyka tj. wprowadzenia etapu chromatografii powinowactwa immunologicznego (IAC) w procesie wytwarzania produktu leczniczego Privigen. Prawdopodobne przypadki niedokrwistości hemolitycznej określono według Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD)-9 lub ICD-10, specyficznych dla niedokrwistości hemolitycznej. (Możliwe przypadki niedokrwistości hemolitycznej obejmowały nieokreśloną reakcję na transfuzje, zidentyfikowaną zgodnie z ICD-9 lub ICD-10 lub poprzez przegląd opisów hospitalizacji w powiązaniu czasowym z haptoglobiną, bezpośrednim testem antyglobulinowym lub pośrednim testem antyglobulinowym wykonanym w ramach badania niedokrwistości hemolitycznej).

Statystycznie istotne zmniejszenie o 89% częstości występowania niedokrwistości hemolitycznej (na podstawie wskaźnika częstości występowania wynoszącego 0,11 dostosowana do warunków szpitalnych / ambulatoryjnych, wieku, płci, dawki i wskazania do stosowania produktu leczniczego Privigen, jednostronna wartość p <0,01) zaobserwowano po wprowadzeniu etapu ICA w stosunku do wartości wyjściowej:

	Wartość wyjściowa	IAC
Przedział czasowyɸ=	N=Styczeń 2008J= 31 Grudzień 2012	1 Październik=201SJ= 30 Kwiecień 2019
Mediana miana£ anty-A ==	1:32=	N:8=
jediana=mian£=aaníóJB=	1:16=	1:4
Prawdopodobne przypadki niedokrwistości= hemolitycznejα	47	4
Liczba pacjentów (n)	n=9439	n=7759
Współczynnik występowania prawdopodobnej niedokrwistości hemolitycznejα na 10.000 pacjento-dni z ryzykiem	0.74= 95% CI&: 0.54-0.98	0.08 95% CI: 0.02-0.20
Zmniejszenie częstości występowania prawdopodobnej niedokrwistości hemolitycznejα w stosunku do wartości wyjściowej	-	89%
Skorygowany§c współczynnik występowania niedokrwistości hemolitycznej w stosunku do wartości wyjściowej	-	0.11 95% CI: 0.04-0.31, Jednostronna wartość p: <0.01

ɸ Wykluczenie dawców ludzkiego osocza krwi z wysokimi mianami przeciwciał anty-A przeprowadzone w okresie od 1 października 2013 r. do 31 grudnia 2015 r. Jako wstępny środek minimalizacji ryzyka niedokrwistości hemolitycznej wykazano 38% zmniejszenie prawdopodobnej niedokrwistości hemolitycznej w porównaniu do etapu IAC w procesie wytwarzania produktu leczniczego Privigen, jak opisano powyżej. £ Mediana miana izoaglutyniny mierzona metodą bezpośredniego badania zgodnie z Ph.Eur α Przypadek prawdopodobnej niedokrwistości hemolitycznej: określony kodem wypisu ze szpitala ICD-9 lub ICD-10 specyficznym dla niedokrwistości hemolitycznej i występujący w okresie od pierwszej infuzji do 30 dni po ostatniej infuzji, jeśli > 1 podano infuzję produktu leczniczego Privigen & Przedział ufności §c Dostosowane do: warunków szpitalnych / ambulatoryjnych, wieku, płci, dawki produktu leczniczego Privigen i wskazania do stosowania produktu leczniczego Privigen

Zmniejszona częstości występowania prawdopodobnej niedokrwistości hemolitycznej po wdrożeniu IAC w porównaniu z wartością wyjściową była szczególnie widoczna u pacjentów leczonych dawkami produktu leczniczego Privigen ≥ 0,75 g/kg mc.

Ponadto przez cały okres badania od 1 stycznia 2008 r. do 30 kwietnia 2019 r. zidentyfikowano 28 dzieci i młodzieży do 18 lat z CIDP. U żadnego z pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z CIDP, którym podano łącznie 486 podań produktu leczniczego Privigen, nie wystąpiła niedokrwistość hemolityczna, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, ostra niewydolność nerek, ciężka reakcja anafilaktyczna lub incydent zakrzepowo-zatorowy. U dwóch pacjentów wystąpiła umiarkowana reakcja anafilaktyczna, odpowiadająca 0,4% wszystkich podań produktu leczniczego Privigen.

Dzieci i młodzież Nie obserwowano różnic w zakresie parametrów farmakodynamicznych i profilu bezpieczeństwa pomiędzy objętymi badaniami pacjentami dorosłymi i dziećmi.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Immunoglobulina ludzka normalna po podaniu dożylnym cechuje się natychmiastową i całkowitą biodostępnością w układzie krążenia biorcy.

Dystrybucja Ulega względnie szybkiej dystrybucji pomiędzy osoczem, a płynem pozanaczyniowy; stan równowagi pomiędzy kompartmentem naczyniowym i pozanaczyniowym osiągany jest po upływie około 3-5 dni.

Eliminacja IgG i kompleksy IgG ulegają rozkładowi w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego. Okres półtrwania może różnić się u poszczególnych pacjentów. Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Privigen zostały określone w badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z PID (patrz punkt 5.1). Farmakokinetykę oceniano u dwudziestu pięciu pacjentów w wieku 13-69 lat. W badaniu tym średni okres półtrwania wynosił 36,6 dnia u pacjentów z PID. U trzynastu pacjentów z PID w wieku od 3 do 65 lat przeprowadzono dodatkowe badanie kliniczne. W badaniu tym średni okres półtrwania produktu leczniczego Privigen wynosił 31,1 dnia (patrz tabela poniżej).

Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Privigen u pacjentów z PID

Parametr	Badanie podstawowe (N=25) ZLB03_002CR Mediana (zakres)	Badanireozszerzone (kZ13) ZLB05_006CR Mediana (zakres)
Cmaks (maksymalne, g/l)	23,4 (10,4J34,6)=	26,3 (20,VJ32I9)=
Cmin Eminimalne,=g/	l) 10,2 (5,UJ14,7)=	12,3 (10,4J18,8) (harmonogram 3Jíygodniowy)= 9,4 (7,3J13,2) (harmonogram 4Jíygodniowy=)
í½ EdniF=	36,6 (20,S–V6,6)=	31,1 (14,6J43,6)=

Cmaks, maksymalne stężenie w surowicy; Cmin, minimalne stężenie w surowicy; t½, okres półtrwania w fazie eliminacji

Przedekspozycyjna i poekspozycyjna profilaktyka odry Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów podatnych na zakażenie dotyczących przedekspozycyjnej i poekspozycyjnej profilaktyki odry.

Produkt leczniczy Privigen osiąga minimalny próg skuteczności przeciwciał przeciwko odrze określony w specyfikacji, wynoszący 0,36 x standard Centrum Oceny i Badań Biologicznych (CBER - ang. Center for Biologics Evaluation and Research). Dawkowanie opiera się na obliczeniach farmakokinetycznych, uwzględniających masę ciała, objętość krwi i okres półtrwania immunoglobulin. Obliczenia te przewidują:

• Miano przeciwciał w surowicy krwi po 13,5 dniach = 270 mIU/ml (dawka: 0,4 g/kg). Zapewnia to margines bezpieczeństwa ponad dwukrotnie większy niż miano ochronne WHO wynoszące 120 mIU/ml.
• Miano przeciwciał w surowicy krwi po 22 dniach (t1/2) = 180 mIU/ml (dawka: 0,4 g/kg)
• Miano przeciwciał w surowicy krwi po 22 dniach (t1/2) = 238,5 mIU/ml (dawka: 0,53 g/kg – profilaktyka przedekspozycyjna).

Dzieci i młodzież

Nie zaobserwowano różnic w zakresie parametrów farmakokinetycznych pomiędzy objętymi badaniami pacjentami dorosłymi i dziećmi z PID. Brak jest danych dla produktu Privigen na temat właściwości farmakokinetycznych u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z odrą lub z CIDP.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Immunoglobuliny są jednym z elementów organizmu człowieka. L-prolina jest fizjologicznym, nie niezbędnym aminokwasem.

Bezpieczeństwo produktu leczniczego Privigen oceniano w kilku badaniach nieklinicznych, ze szczególną uwagą zwróconą na L-prolinę wchodzącą w skład substancji pomocniczych. Niektóre opublikowane badania dotyczące hiperprolinemii wykazały, że długotrwałe podawanie dużych dawek L-proliny wpływa na rozwój mózgu bardzo młodych szczurów. Niemniej w badaniach zaplanowanych tak, aby dawkowanie leku dotyczyło wskazań klinicznych do stosowania produktu leczniczego Privigen, nie zaobserwowano wpływu na rozwój mózgu. Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i toksyczności, nie dostarczały dowodów na występowanie szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

L-prolina Woda do wstrzykiwań Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, rozcieńczalnikami lub rozpuszczalnikami poza podanymi w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

3 lata

Stabilność po pierwszym otwarciu: Po otwarciu fiolki, należy bezzwłocznie zużyć jej zawartość. Z uwagi na to, że roztwór nie zawiera środków konserwujących, infuzję produktu leczniczego Privigen należy przeprowadzić natychmiast.

Stabilność po rozcieńczeniu: Jeśli produkt jest rozcieńczany do mniejszych stężeń (patrz punkt 6.6), zaleca się podanie go bezpośrednio po rozcieńczeniu. Stabilność produktu leczniczego Privigen po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy do ostatecznego stężenia 50 mg/ml (5%) została wykazana w okresie 10 dni w temperaturze 30°C, jednak aspekt zanieczyszczenia mikrobiologicznego nie był badany.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu oraz po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

25 ml roztworu w pojedynczej fiolce (ze szkła typu I) z elastomerowym korkiem, zaciśniętym aluminiowym kapslem, odrywanym plastikowym krążkiem i etykietą ze zintegrowanym wieszakiem.

50 lub 100 ml roztworu w pojedynczej fiolce (ze szkła typu I lub II) z elastomerowym korkiem, zaciśniętym aluminiowym kapslem, odrywanym plastikowym krążkiem i etykietą ze zintegrowanym wieszakiem.

200 lub 400 ml roztworu w pojedynczej fiolce (ze szkła typu II) z elastomerowym korkiem, zaciśniętym aluminiowym kapslem, odrywanym plastikowym krążkiem i etykietą ze zintegrowanym wieszakiem.

Wielkości opakowań: 1 fiolka (2,5 g/25 ml, 5 g/50 ml, 10 g/100 ml, 20 g/200 ml lub 40 g/400 ml), 3 fiolki (10 g/100 ml lub 20 g/200 ml).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Privigen dostarczany jest jako gotowy do użytku roztwór w fiolkach do jednorazowego użytku. Przed użyciem produkt powinien być ogrzany do temperatury pokojowej (25°C). Do infuzji produktu Privigen należy użyć przewodu z odpowietrznikiem. Przewody infuzyjne można przepłukać fizjologicznym roztworem soli lub roztworem glukozy 5%. Należy zawsze przekłuwać środkową część korka, w oznaczonym obszarze.

Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub bladożółty. Nie należy używać roztworów, które są mętne lub zawierają osad.

Jeśli konieczne jest rozcieńczenie, należy do tego celu stosować 5% roztwór glukozy. Aby otrzymać roztwór immunoglobuliny o stężeniu 50 mg/ml (5%), Privigen 100 mg/ml (10%) należy rozcieńczyć wodnym roztworem glukozy o stężeniu 5% w jednakowej objętości. Podczas rozcieńczania produktu leczniczego Privigen należy bezwzględnie przestrzegać zasad aseptyki.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/08/446/001 EU/1/08/446/002 EU/1/08/446/003 EU/1/08/446/004 EU/1/08/446/005 EU/1/08/446/006 EU/1/08/446/007

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 kwietnia 2008 r. Data pierwszego przedłużenia pozwolenia: 28 listopad 2017

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.