Podmiot odpowiedzialny: Chiesi farmaceutici s.p.a.

Procysbi

Kapsułki dojelitowe, twarde

Merkaptaminy wodorowinian

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Na czczo Rano Wieczór

Kapsułki połykać w całości lub wysypać zawartość na pokarm; nie rozgniatać ani nie rozgryzać. Unikać posiłków i produktów mlecznych na 1 godzinę przed i 1 godzinę po dawce, przyjmując lek co 12 godzin.

Dorośli

Dorośli: docelowa dawka podtrzymująca 1,3 g/m² pc. na dobę doustnie w dwóch dawkach dzielonych co 12 godzin (leczenie rozpoczyna się od 1/6–1/4 dawki docelowej i stopniowo zwiększa). Maksymalna zalecana dawka 1,95 g/m² pc. na dobę.

Dzieci

Dzieci: docelowa dawka podtrzymująca 1,3 g/m² pc. na dobę doustnie, dostosowana do masy ciała i podawana co 12 godzin, np. dziecko o masie 21–25 kg: 600 mg co 12 godzin. Maksymalna zalecana dawka 1,95 g/m² pc. na dobę.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie produktem leczniczym PROCYSBI powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu cystynozy. W celu zapewnienia maksymalnej skuteczności leczenia cysteaminą, należy je rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu rozpoznania cystynozy nefropatycznej (tj. stwierdzeniu podwyższonego stężenia cystyny w leukocytach).

Dawkowanie

Stężenie cystyny w leukocytach można zmierzyć, stosując kilka różnych technik, takich jak badanie określonego podtypu leukocytów (np. badanie granulocytów) lub badanie mieszanych leukocytów. Każde z tych badań ma inne wartości referencyjne. W związku z tym, podejmując decyzję dotyczącą diagnozy i dawkowania produktu leczniczego PROCYSBI u pacjentów z cystynozą, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w laboratorium wykonującym analizę. Na przykład celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w leukocytach <1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów), 30 min po podaniu leku. U pacjentów przyjmujących stałą dawkę produktu leczniczego PROCYSBI i niemających łatwego dostępu do odpowiedniej placówki przeprowadzającej oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach, celem leczenia powinno być utrzymanie stężenia cysteaminy w osoczu >0,1 mg/l, 30 min po podaniu dawki leku. Czas wykonywania badań laboratoryjnych: Produkt leczniczy PROCYSBI należy podawać co 12 godzin. Oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach i/lub cysteaminy w osoczu należy wykonać 12,5 godziny po podaniu wieczornej dawki poprzedniego dnia, tj. 30 minut po następnej dawce porannej.

Włączanie leczenia u pacjentów przyjmujących dotychczas dwuwinian cysteaminy w kapsułkach twardych o natychmiastowym uwalnianiu U pacjentów przyjmujących dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu można zmienić leczenie na całkowitą dawkę dobową produktu leczniczegoPROCYSBI równoważną stosowanej wcześniej całkowitej dawce dobowej dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na dwie równe dawki i podawać co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m2/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m2/dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów zmieniających leczenie z dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu na produkt leczniczy PROCYSBI należy wykonać badania stężenia cystyny w leukocytach po 2 tygodniach, a następnie 3 miesiącach, aby ustalić optymalną dawkę o działaniu opisanym powyżej.

Nowozdiagnozowani dorośli Nowo zdiagnozowani pacjenci dorośli powinni rozpoczynać leczenie od 1/6 do 1/4 docelowej dawki podtrzymującej leku PROCYSBI. Docelowa dawka podtrzymująca wynosi 1,3 g/m2/dobę w dwóch dawkach dzielonych, przyjmowanych co 12 godzin (patrz tabela 1 poniżej). Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerowalności leku i gdy stężenie cystyny w leukocytach utrzymuje się >1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów). Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m2/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m2/dobę (patrz punkt 4.4). Docelowe wartości podane w ChPL uzyskano w oparciu o pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. Należy zwrócić uwagę, że terapeutyczne wartości docelowe dla obniżenia stężenia cystyny zależą od rodzaju badania i różne badania mają inne określone wartości referencyjne. W związku z tym, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w poszczególnych laboratoriach wykonujących analizę.

Nowozdiagnozowane dzieci Docelowa dawka podtrzymująca wynosząca 1,3 g/m2/dobę może zostać dopasowana zgodnie z poniższą tabelą, w której brane są pod uwagę pole powierzchni i masa ciała.

Tabela 1: Zalecana dawka

Masa ciała w kilogramach	Zalecana dawka w mg Co 12 godzin*
0–5	200
5–10	300
11–15	400
16–20	500
21–25	600
26–30	700
31–40	800
Masa ciała w kilogramach	Zalecana dawka w mg Co 12 godzin*
41–50	900
>50	1000

*Może być wymagana większa dawka w celu osiągniecia docelowego stężenia cystyny w leukocytach. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m2/dobę.

Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy zażyć lek tak szybko jak to możliwe. Jeśli jednak miałoby to nastąpić mniej niż cztery godziny przed porą zażycia następnej dawki, należy pominąć dawkę nieprzyjętą i powrócić do zwykłego schematu zażywania leku. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia mogą mimo to odnieść z niego korzyści, jeśli stężenie cystyny w leukocytach będzie u nich mniejsze niż 2 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów). Można zwiększać dawkę cysteaminy maksymalnie do 1,95 g/m2/dobę, aby uzyskać tę wartość stężenia. Dawka 1,95 g/m2/dobę dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jest wiązana z większym ryzykiem konieczność odstawienia leczenia z powodu nietolerancji leku i większą częstotliwością działań niepożądanych. Jeśli początkowa nietolerancja cysteaminy przejawia się reakcjami ze strony przewodu pokarmowego lub przejściową wysypką skórną, należy tymczasowo przerwać leczenie, a następnie je wznowić stosując w mniejszą dawkę, którą później stopniowo zwiększa się do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.4).

Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie W pewnych przypadkach stosowania produktu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej liczby zdarzeń niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w leukocytach.

Pacjenci z niewydolnością nerek Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach.

Pacjenci z niewydolnością wątroby Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Ten produkt leczniczy można przyjmować, połykając nienaruszone kapsułki w całości lub wysypując zawartość kapsułki (dojelitowe granulki powlekane) na pokarm, lub podawać przez dożołądkową sondę do żywienia. Nie rozgniatać ani nie rozgryzać kapsułek lub zawartości kapsułek.

Podawanie z jedzeniem Dwuwinian cysteaminy można przyjmować, popijając sokiem z kwaśnego owocu lub wodą. Nie należy podawać dwuwinianu cysteaminy z potrawami o wysokiej zawartości tłuszczu lub białka ani z potrawami zamrożonymi, takimi jak lody. Pacjenci powinni konsekwentnie unikać przyjmowania posiłków i produktów pochodzenia mlecznego przez 1 godzinę przed przyjęciem dawki produktu leczniczego PROCYSBI i 1 godzinę po przyjęciu dawki. Jeśli zrezygnowanie z posiłku w tym czasie okaże się niemożliwe, akceptowalne jest przyjęcie wyłącznie niewielkiej (∼100 gramów) porcji jedzenia (najlepiej węglowodanów) w ciągu godziny poprzedzającej dawkę produktu leczniczego PROCYSBI lub następującej po niej. Ważne jest, aby przyjmować dawkę produktu leczniczego PROCYSBI w odniesieniu do posiłków w sposób konsekwentny i powtarzalny (patrz punkt 5.2). U dzieci w wieku około 6 lat i młodszych, u których istnieje ryzyko zadławienia, należy otworzyć twardą kapsułkę i wysypać zawartość kapsułki na pokarm lub rozpuścić w płynie, jak opisano w punkcie 6.6.

Instrukcja dotycząca produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m2/dobę (patrz punkt 4.2).

Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu, jeśli pacjent otrzymuje cysteaminę w postaci kropli do oczu, należy kontynuować jej podawanie.

W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania leku, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy (patrz punkt 4.6).

Całych kapsułek twardych produktu leczniczego PROCYSBI nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej około 6 lat ze względu na ryzyko zadławienia (patrz punkt 4.2).

Reakcje skórne

Obserwowano przypadki poważnych zmian skórnych u pacjentów leczonych dużymi dawkami dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu lub innych soli cysteaminy, które ustępowały po zmniejszeniu dawki cysteaminy. Lekarze powinni rutynowo badać skórę i układ kostny pacjentów leczonych cysteaminą.

W przypadku wystąpienia zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki cysteaminy lub przerwanie leczenia. Leczenie małą dawką można wznowić pod ścisłą kontrolą lekarza, a następnie stopniowo zwiększać dawkę do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.2). Jeśli pojawią się ciężkie zmiany skórne, takie jak rumień wielopostaciowy pęcherzowy lub toksyczna nekroliza naskórka, leczenia cysteaminą nie należy wznawiać (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

U pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano owrzodzenia lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Lekarze powinni obserwować pacjentów, czy nie występują u nich owrzodzenia lub krwawienia, i powinni poinformować pacjentów i/lub ich opiekunów o oznakach oraz objawach ciężkiego działania toksycznego na przewód pokarmowy i postępowania w razie jego wystąpienia.

Objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy.

Zwężenie odcinka krętniczo-kątniczego i jelita grubego (kolonopatia włókniejąca) opisano po raz pierwszy u pacjentów z mukowiscydozą leczonych wysokimi dawkami enzymów trzustkowych pod postacią tabletek dojelitowych z kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu metylu (1:1), będącego również jedną z substancji pomocniczych produktu leczniczego PROCYSBI. W ramach środków ostrożności lekarz musi ocenić wszelkie nietypowe objawy ze strony jamy brzusznej, aby wykluczyć ryzyko kolonopatii włókniejącej.

Zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Objawy ze strony OUN, takie jak napady drgawkowe, letarg, senność, depresja i encefalopatia, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Jeśli wystąpią objawy ze strony OUN, należy wnikliwie ocenić stan pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę leku. Pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ cysteaminy na ich sprawność umysłową (patrz punkt 4.7).

Leukopenia i nieprawidłowe czynności wątroby

Cysteamina była czasami wiązana z ustępującą leukopenią i nieprawidłową czynnością wątroby. Należy więc regularnie wykonywać morfologię krwi i badania czynności wątroby.

Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

Istnieją doniesienia o wystąpieniu łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (lub rzekomego guza mózgu) i/lub obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, które były wiązane z leczeniem dwuwinianem cysteaminy. Objawy te ustąpiły po zastosowaniu dodatkowego leczenia diuretykami (informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu). Lekarze powinni powiadomić pacjentów o konieczności informowania o następujących objawach: ból głowy, szum w uszach, zawroty głowy, nudności, podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, utrata wzroku, ból z tyłu gałki ocznej oraz ból przy ruchach gałki ocznej. Konieczne są okresowe badania okulistyczne w celu wczesnego rozpoznania i leczenia tych dolegliwości, co zapobiegnie utracie wzroku.

Produkt leczniczy PROCYSBI zawiera sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich reakcji na początku leczenia cysteaminą tymczasowe zaprzestanie podawania leku, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji produktu. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego (16%), które najczęściej przybierały formę pojedynczych, łagodnych lub umiarkowanych przypadków. Pod względem objawów ze strony przewodu pokarmowego (biegunka i ból brzucha) profil działań niepożądanych zdrowych ochotników był taki sam, jak chorych na cystynozę.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na postawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych.

Tabela 2: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość: działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często: leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często: nerwowość, omamy
Zaburzenia ze strony układu nerwowego	Często: ból głowy, encefalopatia
	Niezbyt często: senność, drgawki
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: wymioty, nudności, biegunka
	Często: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit
	Niezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypka
	Niezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia czynności układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa
Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: letarg, gorączka
	Często: osłabienie
Badania diagnostyczne	Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Badania kliniczne nad stosowaniem produktu leczniczego PROCYSBI W badaniach klinicznych porównujących produkt leczniczy PROCYSBI z dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jedna trzecia pacjentów wykazywała częste zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, ból brzucha). Obserwowano również częste zaburzenia ze strony układu nerwowego (ból głowy, ospałość i letarg) i uogólnione (osłabienie).

Informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu Istnieją doniesienia o wystąpieniu takich objawów, wiązanych z przyjmowaniem dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu, jak łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (lub rzekomy guz mózgu) połączone z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego; zmiany skórne, guzopodobne mięczakowate zmiany skórne, rozstępy skórne, kruchość skóry; nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne i skrzywienie boczne kręgosłupa (patrz punkt 4.4).

W dwóch przypadkach stwierdzono wystąpienie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W badaniach histologicznych stwierdzono w jednym przypadku błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki, a w innym pojedynczym przypadku zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na produkt.

W nielicznych przypadkach opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych leków zawierających cysteaminę (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m2/dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyły rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę. Badania histopatologiczne skóry wykonane w nielicznych przypadkach wykazały zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienia mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, aminokwasy i pochodne, kod ATC: A16AA04.

Cysteamina jest najprostszym stabilnym aminotiolem i produktem rozkładu aminokwasu cysteiny. Cysteamina w lizosomach uczestniczy w reakcji wymiany tioli z disiarczkami, podczas której następuje konwersja cystyny do cysteiny i cysteiny połączonej z cysteaminą wiązaniem disiarczkowym. Oba te związki mogą wydostawać się z lizosomów u pacjentów z cystynozą.

U osobników zdrowych i osób heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy stężenie cystyny w leukocytach wynosi odpowiednio <0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka, w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. U osób z cystynozą występuje zwiększenie stężenia cystyny w leukocytach powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka.

U takich pacjentów monitoruje się stężenia cystyny w leukocytach, aby określić odpowiednie dawkowanie. Oznaczenia dokonuje się 30 minut po podaniu dawki, jeśli przyjmują produkt leczniczy PROCYSBI.

W głównym, randomizowanym badaniu fazy 3 dotyczącym parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, prowadzonym w układzie naprzemiennym (jednocześnie pierwszym badaniu randomizowanym dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu) wykazano, że w stanie stacjonarnym, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy PROCYSBI co 12 godzin (Q12H) utrzymywało się relatywne obniżenie stężenia cystyny w leukocytach w porównaniu z grupą przyjmującą dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu co 6 godzin (Q6H). Do grup leczenia przydzielono losowo 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów, w tym 27 (słownie dwadzieścioro siedmioro) dzieci (w wieku od 6 do 12 lat), 15 (słownie piętnaścioro) osób w wieku od 12 do 21 lat i 1 (słownie jedną) osobę powyżej 21 lat z cystynozą i czynnościami nerek ocenionymi na podstawie wskaźnika przesączania kłębuszkowego (ang. GFR – glomerular filtration rate) (z korektą na powierzchnię ciała) >30 ml/minutę/1,73 m2. Spośród tych 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów 2 (słownie dwoje) rodzeństwa zakończyło badanie przed pierwszym okresem zmiany leczenia z powodu planowanego zabiegu chirurgicznego u 1 (słownie jednego) z nich. Pełne badanie zgodnie z protokołem ukończyło 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów. Wyłączono z analizy zgodnej z protokołem 2 (słownie dwóch) pacjentów, ponieważ stężenie cystyny w ich leukocytach zwiększyło się powyżej stężenia 2 nmol hemicystyny/mg białka podczas etapu leczenia dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. Do pierwszorzędowej analizy końcowej skuteczności zgodnej z protokołem włączono 39 (słownie trzydziestu dziewięciu) pacjentów.

Tabela 3: Porównanie stężenia cystyny w leukocytach po podaniu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu i produktu leczniczego PROCYSBI

Populacja pacjentów leczona zgodnie z protokołem (ang. PP1) (n = 39)
	Dwuwinian cysteaim ny o natychmiastowym uwalnianiu	PROCYSBI
Stężenie cysíyny wleukocytach (Średnia LS2 ±SE3) w nmol hemicystyny/mg białka*	0,44 ±0,05	0,51 ±0,05
Skuteczność leczenia (Średnia LS2 ±SE3; 95,8% przedział ufności; wartość p)	0,08 ±0,03; 0,01 do 0,15; <0,0001
Populacja pacjentów zgodna z intencją leczenia (ang. ITT4) (n = 41)
	Dwuwinian cysteaim ny o natychmiastowym uwalnianiu	PROCYSBI
Stężenie cysíyny wleukocytach (Średnia LS2 ±SE3) w nmol hemicystyny/mg białka*	0,74 ±0,14	0,53 ±0,14
Skuteczność leczenia (Średnia LS2 ± SE3; 95,8% przedział ufności; wartość p)	-0,21 ±0,14; -0,48 do 0,06; <0,001

*Pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów 1PP – ang. Per protocol 2LS – ang. Least squares 3SE – ang. Standard error 4ITT – ang. Intention to treat

Z 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów, którzy ukończyli główne badanie fazy 3, 40 (słownie czterdziestu) zostało włączonych do badania prospektywnego produktu leczniczego PROCYSBI, które pozostało otwarte, dopóki lekarz prowadzący nie mógł przepisać produktu leczniczego PROCYSBI. W tym badaniu stężenie cystyny w leukocytach, mierzone z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów, przez cały czas było utrzymywane pod kontrolą i wynosiło średnio <1 nmol hemicystyny/mg białka. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR – estimated glomerular filtration rate) nie zmieniał się w populacji badanej przez cały czas badania.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Względna biodostępność wynosi około 125% w porównaniu z cysteaminą o natychmiastowym uwalnianiu.

Przyjmowanie pokarmów na 30 minut przed dawką obniża wchłanianie produktu leczniczego PROCYSBI (zmniejszenie ekspozycji na lek o około 35%), podobnie jak przyjmowanie pokarmów na 30 min po dawce (zmniejszenie ekspozycji na lek o około 16% lub 45% w przypadku odpowiednio nienaruszonych lub otwartych kapsułek). Przyjmowanie pokarmów dwie godziny po dawce nie wpływało na wchłanianie produktu leczniczego PROCYSBI.

Dystrybucja

Wiązanie cysteaminy z białkami osocza, głównie albuminą in vitro wynosi około 54% i jest niezależne od stężenia leku w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych.

Metabolizm

U czterech pacjentów wydalanie niezmienionej cysteaminy z moczem mieściło się w zakresie od 0,3% do 1,7% całkowitej dawki dobowej; większość cysteaminy jest wydalana w postaci siarczanu.

Dane z badań in vitro sugerują, że dwuwinian cysteaminy może być metabolizowany przez kilka enzymów cytochromu, w tym CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Enzymy CYP2A6 i CYP3A4 nie uczestniczyły w metabolizmie dwuwinianu cysteaminy w warunkach doświadczalnych.

Eliminacja

Okres półtrwania dwuwinianu cysteaminy w fazie eliminacji wynosi około 4 godzin.

Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4 w warunkach in vitro.

In vitro: Dwuwinian cysteaminy jest substratem P-gp i OCT2, lecz nie BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ani OCT1. Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem OAT1, OAT3 ani OCT2.

Specjalne grupy pacjentów

Farmakokinetyki dwuwinianu cysteaminy nie badano w specjalnych grupach pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W opublikowanych badaniach genotoksyczności dotyczących cysteaminy, stwierdzono indukcję aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych. Szczegółowe badania cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy. Badanie rewersji mutacji u bakterii („test Amesa”) przeprowadzone z użyciem dwuwinianu cysteaminy stosowanego w produkcie leczniczym PROCYSBI nie wykazało żadnego działania mutagennego.

Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg/dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku, gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg/dobę.

Odpowiada to dawce 0,6 g/m2/dobę u szczurów, nieznacznie niższej od zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,3 g/m2/dobę. Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg/dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt.

Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy.

Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie produktu powoduje zmniejszenie wydzielania somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania produktu nie są znane.

Nie wykonano żadnych badań nad rakotwórczością dwuwinianu cysteaminy pod postacią dojelitowych kapsułek twardych.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki celuloza mikrokrystaliczna kopolimer kwasu metakrylowego - akrylanu metylu (1:1) hypromeloza talk cytrynian trietylu laurylosiarczan sodu

Otoczka kapsułki żelatyna dwutlenek tytanu (E171) indygokarmina (E132)

Tusz drukarski szelak powidon K-17 dwutlenek tytanu (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata Okres ważności po otwarciu: 30 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Po otwarciu nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

PROCYSBI 25 mg dojelitowa kapsułka twarda

Butelka 50 ml z białego HDPE, zawierająca 60 dojelitowych kapsułek twardych z cylindrem osuszającym i cylindrem pochłaniającym tlen „2 w 1”, z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. W każdej butelce znajdują się dwa cylindry z tworzywa sztucznego, chroniące przed wilgocią i powietrzem. Należy zachować oba cylindry w butelce przez cały czas stosowania. Cylindry można wyrzucić wraz z butelką po użyciu.

PROCYSBI 75 mg dojelitowa kapsułka twarda

Butelka 400 ml z białego HDPE, zawierająca 250 dojelitowych kapsułek twardych z cylindrem osuszającym i 2 cylindrami pochłaniającymi tlen „2 w 1”, z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. W każdej butelce znajdują się trzy cylindry z tworzywa sztucznego, chroniące przed wilgocią i powietrzem. Należy zachować cylindry w butelce przez cały czas stosowania. Cylindry można wyrzucić wraz z butelką po użyciu.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania

Wysypywanie zawartości kapsułki na pokarm Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100 gramów musu jabłkowego lub dżemu owocowego. Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Całą mieszaninę należy zjeść. Można ją popić 250 ml dozwolonego kwaśnego płynu: sokiem owocowym (np. z pomarańczy lub innego kwaśnego owocu) lub wodą. Mieszaninę należy zjeść w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce.

Podawanie poprzez sondę do żywienia Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100 gramów musu jabłkowego lub dżemu owocowego. Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Tę mieszaninę należy następnie podać poprzez zgłębnik gastrostomijny, nosowo-żołądkowy lub gastrostomijno-jejunostomijny za pomocą strzykawki z końcówką cewnikową. Przed podaniem produktu leczniczego PROCYSBI: Odpiąć klips zgłębnika gastrostomijnego i przyłączyć sondę. Przepłukać 5 ml wody w celu przemycia zgłębnika. Pobrać mieszaninę do strzykawki. W przypadku stosowania ze zgłębnikiem prostym lub w bolusie ze strzykawką cewnikową zaleca się stosowanie maksymalnie 60 ml mieszaniny. Umieścić otwór strzykawki zawierającej mieszaninę produktu leczniczego PROCYSBI/musu jabłkowego/dżemu owocowego w otworze sondy do żywienia i wypełnić ją całkowicie mieszaniną: delikatne naciskanie na strzykawkę i trzymanie sondy do żywienia poziomo podczas podawania może zapobiec jej zatkaniu. W celu uniknięcia zatkania zaleca się również stosowanie kleistego pokarmu, takiego jak mus jabłkowy lub dżem owocowy, z szybkością około 10 ml co 10 sekund aż do całkowitego opróżnienia strzykawki. Powtarzać powyższy krok do momentu podania całej mieszaniny. Po podaniu produktu leczniczego PROCYSBI pobrać 10 ml soku owocowego lub wody do drugiej strzykawki i przepłukać zgłębnik gastrostomijny, upewniając się, że mieszanina musu jabłkowego/dżemu owocowego ani granulatu nie utknęły w zgłębniku. Mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce. Należy zużyć całą mieszaninę.

Dodawanie do soku pomarańczowego lub innego soku z kwaśnego owocu lub wody Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100–150 ml soku z kwaśnego owocu lub wody. Możliwości podawania dawki są następujące:

Opcja 1/strzykawka: Mieszać delikatnie przez 5 minut, następnie pobrać mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu lub wody do strzykawki do dawkowania.
Opcja 2/kubek: Mieszać delikatnie przez 5 minut w kubku lub delikatnie wstrząsać przez 5 minut w kubku z przykrywką (np. kubku „niekapku”). Wypić mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu lub wody. Mieszaninę należy podać (wypić) w ciągu 30 minut od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty