Pyrukynd
Tabletki powlekane
Podmiot odpowiedzialny: Agios netherlands b.v.
Pyrukynd
Opakowania i refundacja
Dawka 5 mg
CENdoustna| Opakowanie |
|---|
Dawka 5 mg; 20 mg
CENdoustna| Opakowanie |
|---|
Dawka 20 mg
CENdoustna| Opakowanie |
|---|
Dawka 20 mg; 50 mg
CENdoustna| Opakowanie |
|---|
Dawka 50 mg
CENdoustna| Opakowanie |
|---|
Dawka 100 mg
CENdoustna| Opakowanie |
|---|
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 3,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Niebieskie, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 5 mm z czarnym nadrukiem „M5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Niebieskie, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 8 mm z czarnym nadrukiem „M20” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane
Niebieskie, podłużne tabletki powlekane o wymiarach około 16 mm x 6,8 mm z czarnym nadrukiem „M50” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Pyrukynd jest wskazany w leczeniu niedoboru kinazy pirogronianowej (niedoboru PK) u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.4).
Leczenie powinno zostać wprowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych.
Dawkowanie
Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowane doustnie dwa razy na dobę.
Aby stopniowo zwiększać stężenie hemoglobiny (Hb) i zoptymalizować efekt terapeutyczny, dawkowanie produktu leczniczego Pyrukynd należy stopniowo zwiększać przez kolejne poziomy dawki: 5 mg dwa razy na dobę, 20 mg dwa razy na dobę i 50 mg dwa razy na dobę, przy czym każde kolejne zwiększenie dawki powinno następować co 4 tygodnie (patrz Tabela 1). Poziom Hb i zapotrzebowanie na przetoczenie krwi należy ocenić przed zwiększeniem dawki do następnego poziomu, ponieważ niektórzy pacjenci mogą osiągnąć i utrzymać prawidłowy poziom Hb po dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę. Maksymalna zalecana dawka to 50 mg dwa razy na dobę.
Leczenie produktem Pyrukynd ma być z założenia długotrwałe. Należy zaprzestać leczenia produktem Pyrukynd, jeśli u pacjenta nie nastąpi poprawa niedokrwistości hemolitycznej po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki, na podstawie wszystkich wyników badań laboratoryjnych i stanu klinicznego pacjenta, chyba że istnieje inne wyjaśnienie braku odpowiedzi (np. krwawienie, zabieg chirurgiczny, inne współistniejące choroby).
Tabela 1: Zwiększanie dawki i harmonogram leczenia podtrzymującego
| Czas trwania | Zwiększanie dawki i leczenie podtrzymujące |
|---|---|
| Dzień 1 do tygodnia 4 | Wszyscy pacjenci: • 5 mg dwa razy na dobę |
| Tydzień 5 do tygodnia 8 | Jeśli poziom Hb jest poniżej normy lub pacjent wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • 4wyęksdnić.do dawki 20 mg dwa razy na dobę i utrzymywać przezz t igo zye Jeśli poziom Hb jest w normie, a pacjent nie wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • utrzymywać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. |
| Tydzień 9 do tygodnia 12 | Jeśli poziom Hb jest poniżej normy lub pacjent wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • zwiększyć do dawki 50 mg dwa razy na dobę i utrzymywać na stałe. Jeśli poziom Hb jest w normie, a pacjent nie wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • utrzymywać aktualną dawkę (5 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę). |
| Leczenie podtrzymujące | Jeśli poziom Hb spadnie, należy rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnej dawki 50 mg dwa razy na dobę zgodnie z powyższym schematem. |
Tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia Aby zminimalizować ryzyko ostrej hemolizy, należy unikać nagłego przerwania lub zaprzestania stosowania produktu leczniczego Pyrukynd. Dawkę należy zmniejszać, aby stopniowo odstawić produkt leczniczy w ciągu 1 do 2 tygodni (patrz Tabela 2). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ostrej hemolizy z pogorszeniem niedokrwistości (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Tabela 2: Harmonogram zmniejszania dawki
| Aktualna dawka | Harmonogram zmniejszania dawki | ||
|---|---|---|---|
| Dzień 1-7 | Dzień 8-14 | Dzień 15 | |
| 5 mg dwa razy na dobę | 5 mg raz na dobę | Zaprzestać leczenia | nd. |
| 20 mg dwa razy na dobę | 20 mg raz na dobę | 5 mg raz na dobę | Zaprzestać leczenia |
| 50 mg dwa razy na dobę | 50 mg raz na dobę | 20 mg raz na dobę | Zaprzestać leczenia |
nd.: nie dotyczy Pominięcie dawki wJneaiślęelciżeoyjdpnciożzda4asćugj,oagdkdznyinapyjso,zwnyiibencnnieaajlb.eyżJeyćśppliorzodydajwęctzaaaćspduoa,mwgidknyiięuptzaouwdpaienwłnnkaiaabjuąypcćełypjnrizępyłayjcę4jteagnpotodpmzoiwinnyiinęlitueabndmpawoncikzeaej,kudapaćłwydnkoęęłcozasu dnaawstękponweajnpilaa.nowej dawki. Pacjent powinien następnie powrócić do normalnego schematu Dostosowanie dawki ze względu na zdarzenia niepożądane Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki w celu opanowania zdarzenia niepożądanego i (lub) ze względu na tolerancję, dawkę można zmniejszyć do następnego niższego poziomu – 20 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę.
Jeśli pacjent musi zaprzestać stosowania produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki (Tabela 2). W sytuacjach, gdy ryzyko dla pacjenta z powodu zdarzenia niepożądanego jest większe niż ryzyko ostrej hemolizy spowodowanej nagłym odstawieniem produktu leczniczego, leczenie można przerwać bez zmniejszania dawki, a pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ostrej hemolizy z nasileniem niedokrwistości.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Mitapiwat nie był badany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Zaburzenie czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pyrukynd u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Przeprowadzono badania niekliniczne u młodych zwierząt (patrz punkt 5.3).
Sposób podawania
Podanie doustne
Produkt leczniczy Pyrukynd można przyjmować z posiłkiem lub poza posiłkami. Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać, ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych potwierdzających inne sposoby podawania.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ostra hemoliza
Po nagłym przerwaniu lub zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Pyrukynd obserwowano ostrą hemolizę z następczą niedokrwistością (patrz punkt 4.8). Należy unikać nagłego przerwania lub zaprzestania leczenia produktem Pyrukynd. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki, a nie nagłe zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku nagłego przerwania leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem objawów ostrej hemolizy i niedokrwistości, które mogą obejmować między innymi żółtaczkę, żółte zabarwienie twardówki i ciemną barwę moczu.
Skuteczność w różnych typach mutacji
Z dwóch badań klinicznych fazy III, ACTIVATE i ACTIVATE-T, wykluczono pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub u których występowały 2 mutacje inne niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR. W badaniu klinicznym fazy II było 10 uczestników z 2 mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR i 5 uczestników homozygotycznych pod względem mutacji R479H. Pacjenci z tymi mutacjami rzadziej wykazują odpowiedź na leczenie produktem Pyrukynd (patrz punkt 5.1). Jeśli nie obserwuje się korzyści klinicznych, należy zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.2).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Hormonalne leki antykoncepcyjne Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.5). Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie dodatkowych lub innych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie określonych produktów leczniczych z mitapiwatem może powodować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zmiany skuteczności mitapiwatu lub zmiany skuteczności jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Za każdym razem, gdy rozpoczyna się lub kończy leczenie mitapiwatem lub innymi produktami leczniczymi podawanymi jednocześnie z mitapiwatem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje między lekami.
Laktoza
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i urydynodifosforano-glukuronozylotransferazę 1A1 (UGT1A1). Mitapiwat może hamować CYP3A4. Mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2).
Wpływ innych produktów leczniczych na mitapiwat
Inhibitory CYP3A4 Wpływ itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Itrakonazol zwiększał AUC , AUC i C mitapiwatu odpowiednio 0-t ∞ max 4,7-krotnie, 4,9-krotnie i 1,7-krotnie. Zwiększona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).
Induktory CYP3A4 Wpływryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Ryfampicyna zmniejszała AUC , AUC i C odpowiednio o 91%, 91% i 0-t ∞ max 77%. Zmniejszona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zmniejszać mitapiwatu. Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu.
Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego Mitapiwat wykazuje rozpuszczalność zależną od pH (patrz punkt 5.2) i jednoczesne podawanie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego (np. famotydyna) może zmniejszać wchłanianie mitapiwatu (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z produktami leczniczymi powodującymi wzrost pH w żołądku. Jeśli jednoczesne stosowanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu.
Wpływ mitapiwatu na inne produkty lecznicze
Substraty CYP3A4 W badaniu fazy 1 oceniano wpływ mitapiwatu (100 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4). Mitapiwat w stanie stacjonarnym zmniejszał AUC midazolamu (AUC 0-t, AUC∞) i Cmax odpowiednio o 53% i 37%. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z wrażliwymi substratami CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, karbamazepina, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus).
Hormonalne leki antykoncepcyjne Mitapiwat może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.4) i może wpływać na ich skuteczność (patrz punkt 4.6).
Substraty UGT1A1, CYP2B6 i CYP2C W oparciu o dane in vitro mitapiwat może indukować UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz punkt 5.2) i może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty tych enzymów (np. irynotekan [UGT1A1], bupropion [CYP2B6]; omeprazol [ CYP2C19]; repaglinid [CYP2C8]; warfaryna [CYP2C9]). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami tych enzymów. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami UGT1A1 ani wrażliwymi substratami CYP2B6 lub CYP2C (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem utraty działania terapeutycznego substratów tych enzymów, zwłaszcza u osób o wąskim indeksie terapeutycznym (np. irynotekan [UGT1A1], cyklofosfamid [CYP2B6], kwas walproinowy [CYP2C19], paklitaksel [ CYP2C8], warfaryna, fenytoina [CYP2C9]).
Substraty P-gp W oparciu o dane in vitro, mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2) oraz może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty (np. eteksylan dabigatranu) tego transportera. W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami P-gp. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami P-gp (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z substratami P-gp jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. kolchicyna, digoksyna).
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania produktu Pyrukynd.
U kobiet w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Pyrukynd i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Należy rozważyć dodatkowe lub inne metody antykoncepcji.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mitapiwatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Produkt Pyrukynd nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy mitapiwat i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Pyrukynd, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu mitapiwatu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały odwracalny wpływ na narządy rozrodcze samców i samic (patrz punkt 5.3). Przyjmowanie mitapiwatu może wpływać na zdolność kobiety i mężczyzny do poczęcia dziecka.
Pyrukynd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn ze względu na możliwość wystąpienia bezsenności podczas leczenia produktem Pyrukynd (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Pyrukynd opiera się na danych pochodzących z randomizowanego badania klinicznego prowadzonego metodą próby podwójnie ślepej z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK), którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE) oraz z jednoramiennego badania klinicznego z udziałem dorosłych pacjentów z niedoborem PK, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T).
Najczęstszym działaniem niepożądanym w obu badaniach była bezsenność (19,4%), a najczęściej obserwowanymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi były zmniejszenie aktywności estronu (mężczyźni) (43,5%) i zmniejszenie aktywności estradiolu (mężczyźni) (8,7%).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Pyrukynd zidentyfikowane w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niedoborem PK przedstawiono w poniższej tabeli.
Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawione są w kolejności zgodnej z malejącą ciężkością.
Tabela 3: Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często |
|---|---|---|
| Zaburzenia psychiczne | Bezsenność | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uderzenia gorąca | |
| Badania diagnostyczne | Zmniejszona aktywność estronu (mężczyźni) | Zwiększona aktywność testosteronu we krwi (mężczyźni) Zmniejszenie aktywności estradiolu (mężczyźni) |
Opis wybranych działań niepożądanych
Ostra hemoliza Nagłe przerwanie lub zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Pyrukynd może prowadzić do ostrej hemolizy (patrz punkt 4.4). Wskazówki dotyczące przerwania lub zaprzestania leczenia, patrz punkt 4.2.
W badaniu fazy II u 2 z 52 pacjentów (3,8%) doszło do hemolizy po nagłym odstawieniu produktu leczniczego Pyrukynd, w tym 1 ciężkiego zdarzenia niepożądanego w postaci ostrej hemolizy. U obu pacjentów, którzy otrzymali początkową dawkę produktu Pyrukynd 300 mg dwa razy na dobę, w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia zaobserwowano szybki i duży wzrost poziomu Hb. Pyrukynd został wówczas nagle odstawiony bez zmniejszania dawki, co spowodowało ostrą hemolizę z niedokrwistością. U pacjentów, którzy pominęli kilka dawek produktu Pyrukynd w późniejszym okresie leczenia lub u których dawkę zmniejszono, nie wystąpiły przypadki ostrej hemolizy.
Zmiany aktywności hormonów płciowych Mitapiwat jest słabym inhibitorem aromatazy in vitro. W badaniu ACTIVATE u 1 z 16 (6,3%) mężczyzn wystąpił wzrost testosteronu powyżej normalnego poziomu, a u 2 z 16 (12,5%) i 9 z 16 (56,3%) mężczyzn wystąpił spadek – odpowiednio estradiolu i estronu – poniżej dolnej granicy normy. W badaniu ACTIVATE-T u 1 z 7 mężczyzn (14,3%) wystąpił spadek estronu poniżej dolnej granicy normy. Te zmiany w aktywnościach hormonów utrzymywały się przez cały okres badania. U pacjentów, którzy odstawili Pyrukynd pod koniec głównego okresu badania zmiany hormonalne były odwracalne. Analiza hormonów płciowych u pacjentek była ograniczona ze względu na fizjologiczne różnice w aktywnościach hormonów spodziewanych w trakcie normalnego cyklu menstruacyjnego oraz różne rodzaje hormonalnych środków antykoncepcyjnych stosowanych przez pacjentki.
Bezsenność W badaniu ACTIVATE bezsenność była zgłaszana z podobną częstością u pacjentów otrzymujących Pyrukynd i pacjentów otrzymujących placebo, a w głównym okresie badania ACTIVATE-T bezsenność zgłoszono u 6 z 27 (22,2%) pacjentów. W badaniu fazy II bezsenność wystąpiła u 5 z 27 (18,5%) pacjentów leczonych dawką 50 mg dwa razy na dobę i u 16 z 25 (64%) pacjentów leczonych dawką 300 mg dwa razy na dobę.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK) oceniano dawki mitapiwatu do poziomu 300 mg dwa razy na dobę. Zdrowi ochotnicy otrzymywali do 2500 mg w pojedynczej dawce i 700 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Jeden pacjent w badaniu klinicznym przyjmował 150 mg dwa razy na dobę, dawkę większą niż zalecana dawka w tym badaniu (50 mg dwa razy na dobę) i nie wystąpiły żadne związane z tym zdarzenia niepożądane.
Pacjenci, którzy w badaniach klinicznych otrzymywali dawki większe niż zalecana maksymalna dawka 50 mg dwa razy na dobę zgłaszali zdarzenia niepożądane zgodne z profilem bezpieczeństwa mitapiwatu u wszystkich pacjentów.
W przypadku przedawkowania pacjentów należy leczyć objawowo i w razie potrzeby zapewnić odpowiednie środki wspomagające.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki hematologiczne, kod ACT: B06AX04
Mechanizm działania
Mitapiwat jest aktywatorem kinazy pirogronianowej i działa przez bezpośrednie wiązanie z tetramerem kinazy pirogronianowej. W przypadku niedoboru PK postać kinazy pirogronianowej w krwinkach czerwonych (PKR) ulega mutacji, co prowadzi do obniżenia poziomu adenozynotrójfosforanu (ATP), skrócenia czasu życia krwinek czerwonych i przewlekłej hemolizy. Mitapiwat poprawia homeostazę energii krwinek czerwonych przez zwiększenie aktywności PKR.
Działanie farmakodynamiczne
U zdrowych ochotników po podaniu mitapiwatu do stanu stacjonarnego obserwowano zmniejszenie stężenia 2,3-difosfoglicerynianu i zwiększenie stężenia ATP. Zmiany tych markerów farmakodynamicznych nie są uważane za istotne dla oceny aktywności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, która powinna opierać się wyłącznie na parametrach klinicznych.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd oceniano w 2 międzynarodowych badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej: ACTIVATE i ACTIVATE-T.
Pacjenci z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE) Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd badano w międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą próby podwójnie ślepej z kontrolą placebo (ACTIVATE), z udziałem 80 dorosłych pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi, co definiowano jako nie więcej niż 4 przetoczenia w ciągu 52-tygodniowego okresu przed leczeniem i żadnych przetoczeń krwi w okresie 3 miesięcy przed leczeniem. Pacjenci byli włączani, jeśli mieli udokumentowaną obecność co najmniej dwóch zmutowanych alleli w genie PKLR, z których co najmniej jeden był mutacją zmiany sensu, oraz stężenie Hb mniejsze lub równe 100 g/L (10 g/dl; 6,2 mmol/l). Pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub z dwoma mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR zostali wykluczeni, ponieważ nie uzyskali odpowiedzi hemoglobiny (zmiana Hb od wartości wyjściowej ≥1,5 g/dl lub ≥ 1,5 g/dl lub ≥ 0,9 mmol/l) przy >50% ocen) w badaniu fazy II z ustalaniem optymalnej dawki. Randomizacja była stratyfikowana według średnich stężeń Hb na etapie badań przesiewowych (<85 vs. ≥85 g/l; < 8,5 w porównaniu z ≥ 8,5 g/dl; < 5,3 w porównaniu z ≥ 5,3 mmol/l) i kategorii mutacji genu PKLR (mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu vs. mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu). Po okresie zwiększania dawki z 2 kolejnymi etapami zwiększania dawki do poziomu 50 mg dwa razy na dobę, pacjenci przyjmowali stałą dawkę produktu Pyrukynd przez 12 tygodni.
Spośród 80 pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej 40 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej produkt Pyrukynd. Trzydziestu pięciu z 40 (87,5%) pacjentów, którzy przyjmowali produkt Pyrukynd, otrzymało zoptymalizowaną dawkę 50 mg dwa razy na dobę po okresie zwiększania dawki. Mediana czasu trwania leczenia produktem Pyrukynd wyniosła 24,1 tygodnia (zakres od 23,6 do 27,4 tygodnia). Ogółem 30 (75%) pacjentów przyjmowało produkt Pyrukynd przez >24 tygodnie. Wśród 80 zrandomizowanych pacjentów mediana wieku wynosiła 32,5 roku (zakres od 18 do 78), z czego 40% stanowili mężczyźni; rasę określono u 87,5% pacjentów, w tym 75% było rasy białej, 10% azjatyckiej, 1,3% rdzennej rasy hawajskiej/innej rasy z wysp Pacyfiku i 1,3% innych ras.
Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 4.
Table 4: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE)
| Wyjściowa charakterystyka choroby1 | Łącznie N=80 |
|---|---|
| Hemoglobina (g/l)2, n Mediana (min., maks.) | 80 85,08 (64,0; 102,3) |
| Genotyp PKLR, n (%) mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu | 55 (68,8) 25 (31,3) |
| Retikulocyty (frakcja 1), n Mediana (min., maks.) | 80 0,4009 (0,038; 0,827) |
| Bilirubina pośrednia (µmol/l), n Mediana (min., maks.) | 76 74,647 (11,03; 294,7) |
| LDH (U/l), n Mediana (min., maks.) | 79 223,5 (101,0; 1190,5) |
| Haptoglobina (g/l), n Mediana (min., maks.) | 80 0,030 (0,03; 0,70) |
| Ferrytyna (µg/l), n Mediana (min., maks.) | 77 479,420 (21,36; 5890,25) |
| Kategoria T-score kości udowej wg DXA, n (%) ≤-2,5 >-2,5 - <-1,0 ≥-1,0 Brak | 5 (6,3) 36 (45,0) 38 (47,5) 1 (1,3) |
| Splenektomia w wywiadzie, n (%) | 58 (72,5) |
| Cholecystectomia w wywiadzie, n (%) | 58 (72,5) |
| Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym, n (%) | 15 (18,8) |
DXA: dwuenergetyczna absorpcjometria rentgenowska, LDH: dehydrogenaza mleczanowa 1 n oznacza liczbę pacjentów bez brakujących danych.
2 Hb w punkcie wyjściowym w g/dl: mediana 8,51 (zakres: od 6,4 do 10,2). Hb w punkcie wyjściowym w
mmol/l: mediana 5,28 (zakres: od 4,0 do 6,3). Pierwszorzędowy punkt końcowy odpowiedzi Hb zdefiniowano jako wzrost stężenia Hb o ≥15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) w stosunku do wartości wyjściowej, utrzymujący się w dwóch lub więcej planowych ocenach (16, 20 i 24) w okresie stałej dawki bez przetoczeń krwi. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.
Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE)
| Pyrukynd1 N=40 | Placebo1 N=40 | Różnica1 | ||
|---|---|---|---|---|
| Puenktskorzędoy ypi rw zońcow w | n (%) | n (%) | Skorygowana różnica2 (CI 95%) | wartość p |
| Odpowiedź Hb | 16 (40%) | 0 | 39,3 (24,1; 54,6) | <0,0001 |
| Pyrukynd1 N=40 | Placebo1 N=40 | Różnica | ||
| Drugorzędowe punkty końcowe3 | średnia różnica LS CI 95% | średnia różnica LS CI 95% | średnia różnica LS (CI 95%) | wartość p |
| Hemoglobina (g/l)4 | 16,73 (12,60; 20,86) | -1,48 (-5,63; 2,67) | 18,21 (12,41; 24,01) | <0,0001 |
| Bilirubina pośrednia (µmol/l) | -21,16 (-29,59; -12,72) | 5,10 (-3,00; 13,21) | -26,26 (-37,82; -14,70) | <0,0001 |
| Retikulocyty (frakcja 1) | -0,0973 (-0,1252; -0,0694) | 0,0038 (-0,0239; 0,0315) | -0,1011 (-0,1391; -0,0632) | < 0,0001 |
| LDH (U/l) | -91,99 (-124,47; -59,50) | -21,18 (-53,30; 10,94) | -70,81 (-115,88; -25,74) | 0,0027 |
| Haptoglobina (g/l) | 0,169 (0,088; 0,251) | 0,012 (-0,070; 0,094) | 0,158 (0,043; 0,273) | 0,0079 |
CI: przedział ufności, Hb: hemoglobina, LDH: dehydrogenaza mleczanowa, LS: metoda najmniejszych kwadratów
1 Wszystkie wartości p są dwustronne.
2 Różnica skorygowana o czynniki stratyfikacji w randomizacji.
3 Drugorzędowe punkty końcowe obejmują średnią zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w 16., 20. i
- tygodniu dla Hb, bilirubiny pośredniej, retikulocytów, LDH i haptoglobiny.
4 Skorygowana różnica w g/dl wynosi 1,82 (95% CI: 1,24, 2,40). Skorygowana różnica w mmol/l wynosi 1,13
(95% CI: 0,77, 1,49).
W trakcie badania dwóch (5,0%) pacjentów w grupie otrzymującej Pyrukynd i 7 (17,5%) pacjentów w grupie placebo otrzymało przetoczenia krwi.
Piętnastu z 16 pacjentów z odpowiedzią Hb w badaniu ACTIVATE kontynuowało długoterminowe badanie uzupełniające i można było ich ocenić pod kątem utrzymania odpowiedzi. Według ostatniej dostępnej oceny u trzynastu pacjentów wzrost stężenia Hb od wartości wyjściowej powyżej progu odpowiedzi ≥15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) utrzymał się bez konieczności przetoczeń. Mediana czasu trwania odpowiedzi u 16 pacjentów z odpowiedzią Hb wynosiła 6,9 miesiąca (zakres 3,3 do 18,4+ miesięcy).
Pacjenci z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK), którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T) Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd badano w międzynarodowym, jednoramiennym badaniu klinicznym (ACTIVATE-T) z udziałem 27 dorosłych pacjentów z niedoborem PK, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi. Pacjentów, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi definiowano jako mających co najmniej 6 epizodów przetoczenia, a w wywiadzie przetoczenia podawane średnio nie częściej niż raz na 3 tygodnie w okresie 52 tygodni poprzedzających udzielenie świadomej zgody. Nie było ograniczeń co do ilości jednostek czerwonych krwinek otrzymanych w okresie 52 tygodni poprzedzających udzielenie świadomej zgody. Pacjentów włączano do badania, jeśli mieli udokumentowaną obecność co najmniej dwóch zmutowanych alleli w genie PKLR, z których co najmniej jeden był mutacją zmiany sensu. Pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub z dwoma mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR zostali wykluczeni, ponieważ nie uzyskali odpowiedzi Hb (zmiana Hb od wartości wyjściowej ≥1,5 g/dl lub ≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l przy >50 % ocen) w badaniu fazy II z ustalaniem optymalnej dawki. Po okresie zwiększania dawki z 2 kolejnymi etapami zwiększania dawki do poziomu 50 mg dwa razy na dobę, pacjenci przyjmowali stałą dawkę produktu Pyrukynd przez 24 tygodnie.
Wśród 27 leczonych pacjentów mediana czasu leczenia produktem Pyrukynd wynosiła 40,3 tygodnia (zakres od 16,3 do 46,3 tygodnia). Ogółem 20 (74,1%) pacjentów otrzymywało produkt Pyrukynd przez >40 tygodni. Dwudziestu pięciu z 27 (92,6%) pacjentów, którzy otrzymywali Pyrukynd, otrzymało zoptymalizowaną dawkę 50 mg dwa razy na dobę po okresie zwiększania dawki. Mediana wieku wynosiła 36 lat (zakres od 18 do 68 lat), a 25,9% stanowili mężczyźni; rasę określono u 85,2% pacjentów, w tym 74,1% rasy białej i 11,1% azjatyckiej. Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 6.
Tabela 6: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T)
| Wyjściowa charakterystyka choroby1 | Pyrukynd N=27 |
|---|---|
| Hemoglobina (g/l)2, n Mediana (min., maks.) | 27 91,0 (74; 109) |
| Genotyp PKLR, n (%) mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu | 20 (74,1) 7 (25,9) |
| Ferrytyna (µg/l), n Mediana (min., maks.) | 18 748,445 (163,42; 5357,04) |
| Obciążenie przetoczeniami Liczba epizodów przetoczenia krwi ustandaryzowana do 24 tygodni, n Mediana (min., maks.) | 27 4,15 (2,8; 7,8) |
| Lstandaprzeowczna ych2jedygodek,krwinek czerwonychuiczba ryz to a ondo 4 t nostni n Mediana (min., maks.) | 27 6,92 (2,8; 20,3) |
| Kategoria T-score kości udowej wg DXA, n (%) ≤-2,5 >-2,5 - <-1,0 ≥-1,0 Brak | 1 (3,7) 15 (55,6) 10 (37,0) 1 (3,7) |
| Splenektomia w wywiadzie, n (%) | 21 (77,8) |
| Cholecystectomia w wywiadzie, n (%) | 23 (85,2) |
| Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym, n (%) | 24 (88,9) |
DXA: dwuenergetyczna absorpcjometria rentgenowska, RBC: krwinki czerwone 1 n oznacza liczbę pacjentów bez brakujących danych.
2 Wartość wyjściowa Hb w g/dl: mediana 9,10 (zakres: od 7,4 do 10,9). Wartość wyjściowa Hb w mmol/l:
mediana 5,64 (zakres: od 4,6 do 6,8).
oPzdkieerrefwisniseizosowtraazłnęedoj odjwaakwyokpziumwnknptieokjrosózńwecnnoiawenyoiuo≥zd3ph3oi%swtoliiercydzczbziyndyjoemtdyncoozbąsctcieeąkjżezknmrwienimineejpskzrzecenzteioarcwlzioecnnzbiyaycmhpipr,zrsezttaeontocdzcaezrńoynzyocwhawnym do 24 tygodni.
Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi przedstawiono w Tabeli 7.
Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE)
| Punkt końcowy | Pyrukynd N=27 |
|---|---|
| Pacjenci z odpowiedzią dotyczącą zmniejszenia liczby przetoczeń, n (%) CI 95% | 10 (37,0) (19,4; 57,6) |
| Punkt końcowy | Pyrukynd N=27 |
| Procentowe zmniejszenie liczby jednostek krwinek czerwonych w stosunku do wartości wyjściowej1 ≥33 do <50%, n (%) ≥ 0%, n (%)2 | 1 (3,7) 10 (37,0) |
| Pacjenci bez przetoczeń krwi, n (%) CI 95% | 6 (22,2) (8,6, 42,3) |
CI: przedział ufności, RBC: krwinki czerwone
1 Obliczono jako całkowitą liczbę jednostek krwinek czerwonych przetoczonych w ciągu 52 tygodni
poprzedzających udzielenie świadomej zgody, ustandaryzowaną do 24 tygodni.
2 U jednego pacjenta z ≥50% zmniejszeniem liczby jednostek krwinek czerwonych w stosunku do wartości
wyjściowej nie wystąpiła odpowiedź na leczenie w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego (odpowiedź dotycząca zmniejszenia liczby przetoczeń), ponieważ otrzymał <12 tygodni leczenia w okresie stałej dawki.
Żaden z sześciu (22,2%) pacjentów bez przetoczeń krwi w badaniu ACTIVATE-T nie wymagał przetoczeń krwi długoterminowym badaniu uzupełniającym. Mediana czasu trwania odpowiedzi u 6 pacjentów wyniosła 17,0 miesięcy (zakres od 11,5+ do 21,8+ miesiące).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pyrukynd w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu niedoboru kinazy pirogranianowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)
Pacjenci w podeszłym wieku
Badania kliniczne produktu leczniczego Pyrukynd nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy odpowiedź jest inna niż w przypadku pacjentów w młodszym wieku.
5.2 Farmakokinetyka
Farmakokinetykę mitapiwatu scharakteryzowano u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z niedoborem kinazy pirogranianowej. Mitapiwat jest łatwo wchłaniany, ulega rozległej dystrybucji i wykazuje niski klirens po podaniu doustnym.
Autoindukcja klirensu mitapiwatu była widoczna po powtórnym podaniu.
Farmakokinetyka mitapiwatu wykazywała małą lub umiarkowaną zmienność u zdrowych osób dorosłych.
Wchłanianie
Mitapiwat był łatwo wchłaniany po jednorazowych i wielokrotnych dawkach zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z niedoborem kinazy pirogranianowej. Mediana wartości T max w stanie stacjonarnym wynosiła 0,5 do 1 godziny po podaniu dawki w badanym zakresie dawek (5 mg do 700 mg dwa razy na dobę).
Całkowita biodostępność po podaniu pojedynczej dawki wynosiła około 73%.
Mitapiwat wykazuje rozpuszczalność zależną od pH. Wysoką rozpuszczalność obserwuje się do pH 5,5, przy czym rozpuszczalność maleje przy wyższym pH, co może zmniejszać wchłanianie mitapiwatu.
Wpływ posiłków Po podaniu pojedynczej dawki zdrowym uczestnikom wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (około 900 do 1000 kalorii ogółem, 500 do 600 kalorii z tłuszczu, 250 kalorii z węglowodanów i 150 kalorii z białka) nie nastąpiła zmiana AUC inf, natomiast wartość Cmax mitapiwatu spadła o 42%. Podawanie mitapiwatu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu.
Dystrybucja
Mitapiwat w wysokim stopniu (97,7%) wiąże się z białkami osocza z małą dystrybucją erytrocytów. Średnia objętość dystrybucji (Vz) wynosiła 135 l.
Metabolizm
Badania in vitro wykazały, że mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Po podaniu zdrowym uczestnikom 120 mg mitapiwatu znakowanego radioizotopem w pojedynczej dawce doustnej, niezmieniony mitapiwat był głównym składnikiem krążącym.
Badania interakcji leków in vitro
Szlaki metaboliczne Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT1A1. Mitapiwat może hamować CYP3A4.
Systemy transporterów leków Mitapiwat jest substratem dla P-gp oraz może indukować i hamować P-gp.
Eliminacja
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej mitapiwatu (5 do 2500 mg) na czczo zdrowym uczestnikom średni okres półtrwania (t 1/2) mieścił się w zakresie od 16,2 do 79,3 godziny. Mediana całkowitego pozornego klirensu (CL/F) w stanie stacjonarnym uzyskana na podstawie farmakokinetyki populacyjnej wynosiła 11,5, 12,7 i 14,4 l/h odpowiednio dla schematów dawkowania 5 mg dwa razy na dobę, 20 mg dwa razy na dobę i 50 mg dwa razy na dobę.
Po pojedynczym doustnym podaniu znakowanego radioizotopem mitapiwatu zdrowym ochotnikom, całkowity odzysk podanej dawki radioaktywnej wyniósł 89,1%, przy 49,6% w moczu (2,6% w postaci niezmienionej) i 39,6% w kale (mniej niż 1% w niezmienionej postaci).
Liniowość lub nieliniowość
AUC i C mitapiwatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w klinicznie istotnym zakresie max dawek od 5 do 50 mg dwa razy na dobę u zdrowych ochotników i pacjentów z niedoborem kinezy pirogronianowej.
Szczególne grupy pacjentów
Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu w zależności od wieku, płci, rasy lub masy ciała.
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych ACTIVATE i ACTIVATE-T 5 pięciu pacjentów w wieku 65 lat lub starszych otrzymywało mitapiwat. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku.
Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg mitapiwatu pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wykazywali o 36% większą ekspozycję (AUC ∞) na mitapiwat w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Ta różnica w ekspozycji nie jest uważana za klinicznie istotną. Średnie geometryczne wartości C max były podobne w obu grupach. Nie stwierdzono istotnych zmian w wiązaniu z białkami osocza ani w okresie półtrwania u uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi z grupy kontrolnej. Mitapiwat nie był badany u uczestników z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).
Zaburzenie czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mitapiwatu oceniano w ramach populacyjnych analiz farmakokinetycznych. W badaniu uczestniczyło 24 pacjentów z łagodnym (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego[eGFR] ≥60 do ˂90 ml/min/1,73 m2) i 4 z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (eGFR ≥30 do ˂60 ml/min/1,73 m2). Wartość AUC w stanie stacjonarnym była podobna u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Średnia geometryczna dla wartości AUC w stanie stacjonarnym u niewielkiej liczby pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ale mieściła się w zakresie AUC w stanie stacjonarnym obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne.
Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki mitapiwatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mitapiwat nie wykazywał działania rakotwórczego u transgenicznych myszy rasH2 po podawaniu przez co najmniej 26 tygodni dwa razy na dobę dawek na poziomie do najwyższej całkowitej dawki dobowej: 500 mg/kg/dobę u samców (6,4-krotna różnica w ekspozycji człowieka) i 250 mg/kg/dobę u samic (2,6-krotna różnica w ekspozycji człowieka).
W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach obserwowano zmiany proliferacyjne i nowotworowe w wątrobie, tarczycy, jajnikach i trzustce. Zmiany w wątrobie i tarczycy przypisywano indukcji enzymów CYP i uznano za swoiste dla gryzoni. W jajnikach obserwowano zwiększoną częstość występowania i (lub) nasilenie hiperplazji komórek ziarnistych i (lub) lutealnych/ziarnistych przy wartościach AUC 0-12h mitapiwatu >100-krotnie przewyższających zakres obserwowany u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącej 50 mg dwa razy na dobę. U samców we wszystkich grupach dawek (30, 100 i 300 mg/kg/dobę) obserwowano łagodny rozrost i gruczolaki zewnątrzwydzielniczej części trzustki przy zwiększonej częstości występowania i (lub) nasileniu: nie określono poziomu niepowodującego zmian. Częstość występowania zmian w trzustce wykraczała poza zakres obserwowany historycznie w szczepie testowym po 300 mg/kg/dobę (47-krotność ludzkiej wartości AUC 0-12h przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). Znaczenie wyników badań dotyczących trzustki dla ludzi nie jest znane.
Mitapiwat nie wykazywał działania mutagennego w teście powrotnej mutacji bakteryjnej in vitro (test Amesa). Mitapiwat nie wykazywał działania klastogennego w teście mikrojądrowym na ludzkich limfocytach in vitro ani w teście mikrojądrowym szpiku kostnego szczura in vivo.
W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu działania niepożądane u płodu obserwowano przy wartościach AUC 0-12 63-krotnie (u szczurów) i 3,1-krotnie (u królików) przekraczających wartość AUC 0-12h u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi.
W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód szczura doustne podawanie mitapiwatu wiązało się z występowaniem u płodu działań niepożądanych, w tym zmniejszeniem średniej liczby i odsetka żywych płodów w miocie, niższą średnią masą ciała płodów oraz związanymi z badanym produktem wadami rozwojowymi zewnętrznymi oraz w obrębie tkanek miękkich i kośćca. Poziom, przy którym nie obserwowano szkodliwych skutków dla matki i płodu (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL), wystąpił po dawce 50 mg/kg/dobę (13-krotność wartości AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód królika doustne podawanie mitapiwatu powodowało zmniejszenie średniej masy ciała płodu. Nie obserwowano wpływu na morfologię płodu. Poziom NOAEL u matki i płodu wystąpił po dawce 60 mg/kg/dobę (1,5-krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
U szczurów wykazano, że mitapiwat wywołuje śmiertelność okołoporodową w odniesieniu do dystocji polekowej /przedłużonego porodu zarówno w badaniach rozwoju okołourodzeniowego, jak i toksyczności u młodych osobników w dawkach ≥50 mg/kg /dobę (≥20-krotności AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
W badaniu płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego mitapiwat podawany doustnie dwa razy na dobę w dawkach do 300 mg/kg/dobę samcom szczurów i 200 mg/kg/dobę samicom przed kojarzeniem i podczas kojarzenia, a u samic także podczas organogenezy, nie powodował żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności u samców i samic. Obserwowano odwracalne zmiany dotyczące narządów rozrodczych u samców i samic, które uznano za związane z hamowaniem aromatazy. U samców odwracalne zmiany mikroskopowe (zwyrodnienie kanalików nasiennych, zatrzymanie plemników, nietypowe ciała resztkowe w jądrach i zwiększona częstość występowania szczątków komórkowych w najądrzach) korelujące z nieprawidłowymi wynikami oceny nasienia (zmniejszona ruchliwość i gęstość plemników, zwiększona liczba nieprawidłowych plemników) obserwowano przy wartościach AUC 0-12h ≥23-krotnie przewyższających ekspozycję u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. U samic zmniejszoną liczbę etapów rui przed wspólnym pożyciem obserwowano przy wartościach AUC 0-12h -krotnie wyższych niż ekspozycja u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi, a zmiana ta ustąpiła po zaprzestaniu dawkowania.
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców i samic szczurów obserwowano zmiany w narządach rozrodczych, które można przypisać hamowaniu aromatazy. U samców zmniejszenie masy dodatkowych gruczołów płciowych i zwiększenie masy jąder, a także zmiany mikroskopowe w jądrach i dodatkowych gruczołach płciowych obserwowano przy wartościach AUC 0-12h ≥ 4,7-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. U samic zwiększenie masy jajników i zmniejszenie masy macicy oraz zmiany w wynikach mikroskopowych w jajnikach i pochwie wystąpiły przy wartościach AUC 0-12h 3,0-krotnie przewyższających ekspozycję u ludzi. Wszystkie zmiany były odwracalne.
W badaniu toksykologicznym u młodych osobników, rozpoczętym na szczurach w wieku 7 dni i leczonych do osiągnięcia dojrzałości płciowej, większość wyników związanych z leczeniem uznano za związaną z hamowaniem aromatazy. U samców mikroskopijne zmiany w jądrach obserwowano po podaniu małej dawki 30 mg/kg/dobę (1,5-krotność wartości AUC u ludzi przy maksymalnej 0-12h zalecanej dawce dla ludzi), a opóźnienie dojrzałości płciowej, nieprawidłowe wyniki oceny nasienia oraz zmiany w zakresie kojarzenia i płodności obserwowano po dawce ≥150 mg/kg/dobę (≥22 krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). U samic zmiany cyklu rujowego obserwowano po podaniu dużej dawki na poziomie 200 mg/kg/dobę (60-krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). Wszystkie dające się ocenić zmiany dotyczące układu rozrodczego były całkowicie lub częściowo odwracalne. Związane z leczeniem zmniejszenie i zwiększenie masy ciała obserwowano odpowiednio u samców i samic przy ≥20 krotności wartości AUC 0-12hr u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi; u samic nie nastąpił powrót do stanu poprzedniego. Zmiany w kościach, w tym zmniejszenie gęstości i masy kości, były obserwowane przy ekspozycji ≥1,5- i ≥20-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi, odpowiednio u mężczyzn i kobiet. Zmiany te były w pełni odwracalne u kobiet; u mężczyzn były w pełni odwracalne przy 1,5-krotnej ekspozycji u ludzi i częściowo odwracalne przy wyższych poziomach ekspozycji.
6.1 Substancje pomocnicze
Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Mannitol (E421) Sodu stearylofumaran
Otoczka tabletki
Hypromeloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Laktoza jednowodna Triacetyna Lak aluminiowy indygokarminy (E 132)
Tusz
Szelak (E 904) Żelaza tlenek czarny (E 172) Amonu wodorotlenek (E 527)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Tabletki mitapiwatu są dostarczane w składanych kartach blistrowych z PVC/PCTFE/Aluminium w pudełku tekturowym.
Zestawy do zwiększania dawki i dawkowania podtrzymującego:
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
Zestawy do zmniejszania dawki:
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 7 tabletek powlekanych w karcie blistrowej.
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane + Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Każde pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek powlekanych zawiera: 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 20 mg 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 5 mg
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane + Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Każde pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek powlekanych zawiera: 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 50 mg 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 20 mg
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/22/1662/001 EU/1/22/1662/002 EU/1/22/1662/003 EU/1/22/1662/004 EU/1/22/1662/005 EU/1/22/1662/006
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 9 listopada 2022 r.
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 3,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Niebieskie, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 5 mm z czarnym nadrukiem „M5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Niebieskie, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 8 mm z czarnym nadrukiem „M20” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane
Niebieskie, podłużne tabletki powlekane o wymiarach około 16 mm x 6,8 mm z czarnym nadrukiem „M50” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Pyrukynd jest wskazany w leczeniu niedoboru kinazy pirogronianowej (niedoboru PK) u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.4).
Leczenie powinno zostać wprowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych.
Dawkowanie
Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowane doustnie dwa razy na dobę.
Aby stopniowo zwiększać stężenie hemoglobiny (Hb) i zoptymalizować efekt terapeutyczny, dawkowanie produktu leczniczego Pyrukynd należy stopniowo zwiększać przez kolejne poziomy dawki: 5 mg dwa razy na dobę, 20 mg dwa razy na dobę i 50 mg dwa razy na dobę, przy czym każde kolejne zwiększenie dawki powinno następować co 4 tygodnie (patrz Tabela 1). Poziom Hb i zapotrzebowanie na przetoczenie krwi należy ocenić przed zwiększeniem dawki do następnego poziomu, ponieważ niektórzy pacjenci mogą osiągnąć i utrzymać prawidłowy poziom Hb po dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę. Maksymalna zalecana dawka to 50 mg dwa razy na dobę.
Leczenie produktem Pyrukynd ma być z założenia długotrwałe. Należy zaprzestać leczenia produktem Pyrukynd, jeśli u pacjenta nie nastąpi poprawa niedokrwistości hemolitycznej po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki, na podstawie wszystkich wyników badań laboratoryjnych i stanu klinicznego pacjenta, chyba że istnieje inne wyjaśnienie braku odpowiedzi (np. krwawienie, zabieg chirurgiczny, inne współistniejące choroby).
Tabela 1: Zwiększanie dawki i harmonogram leczenia podtrzymującego
| Czas trwania | Zwiększanie dawki i leczenie podtrzymujące |
|---|---|
| Dzień 1 do tygodnia 4 | Wszyscy pacjenci: • 5 mg dwa razy na dobę |
| Tydzień 5 do tygodnia 8 | Jeśli poziom Hb jest poniżej normy lub pacjent wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • 4wyęksdnić.do dawki 20 mg dwa razy na dobę i utrzymywać przezz t igo zye Jeśli poziom Hb jest w normie, a pacjent nie wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • utrzymywać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. |
| Tydzień 9 do tygodnia 12 | Jeśli poziom Hb jest poniżej normy lub pacjent wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • zwiększyć do dawki 50 mg dwa razy na dobę i utrzymywać na stałe. Jeśli poziom Hb jest w normie, a pacjent nie wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • utrzymywać aktualną dawkę (5 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę). |
| Leczenie podtrzymujące | Jeśli poziom Hb spadnie, należy rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnej dawki 50 mg dwa razy na dobę zgodnie z powyższym schematem. |
Tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia Aby zminimalizować ryzyko ostrej hemolizy, należy unikać nagłego przerwania lub zaprzestania stosowania produktu leczniczego Pyrukynd. Dawkę należy zmniejszać, aby stopniowo odstawić produkt leczniczy w ciągu 1 do 2 tygodni (patrz Tabela 2). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ostrej hemolizy z pogorszeniem niedokrwistości (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Tabela 2: Harmonogram zmniejszania dawki
| Aktualna dawka | Harmonogram zmniejszania dawki | ||
|---|---|---|---|
| Dzień 1-7 | Dzień 8-14 | Dzień 15 | |
| 5 mg dwa razy na dobę | 5 mg raz na dobę | Zaprzestać leczenia | nd. |
| 20 mg dwa razy na dobę | 20 mg raz na dobę | 5 mg raz na dobę | Zaprzestać leczenia |
| 50 mg dwa razy na dobę | 50 mg raz na dobę | 20 mg raz na dobę | Zaprzestać leczenia |
nd.: nie dotyczy Pominięcie dawki wJneaiślęelciżeoyjdpnciożzda4asćugj,oagdkdznyinapyjso,zwnyiibencnnieaajlb.eyżJeyćśppliorzodydajwęctzaaaćspduoa,mwgidknyiięuptzaouwdpaienwłnnkaiaabjuąypcćełypjnrizępyłayjcę4jteagnpotodpmzoiwinnyiinęlitueabndmpawoncikzeaej,kudapaćłwydnkoęęłcozasu dnaawstękponweajnpilaa.nowej dawki. Pacjent powinien następnie powrócić do normalnego schematu Dostosowanie dawki ze względu na zdarzenia niepożądane Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki w celu opanowania zdarzenia niepożądanego i (lub) ze względu na tolerancję, dawkę można zmniejszyć do następnego niższego poziomu – 20 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę.
Jeśli pacjent musi zaprzestać stosowania produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki (Tabela 2). W sytuacjach, gdy ryzyko dla pacjenta z powodu zdarzenia niepożądanego jest większe niż ryzyko ostrej hemolizy spowodowanej nagłym odstawieniem produktu leczniczego, leczenie można przerwać bez zmniejszania dawki, a pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ostrej hemolizy z nasileniem niedokrwistości.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Mitapiwat nie był badany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Zaburzenie czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pyrukynd u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Przeprowadzono badania niekliniczne u młodych zwierząt (patrz punkt 5.3).
Sposób podawania
Podanie doustne
Produkt leczniczy Pyrukynd można przyjmować z posiłkiem lub poza posiłkami. Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać, ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych potwierdzających inne sposoby podawania.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ostra hemoliza
Po nagłym przerwaniu lub zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Pyrukynd obserwowano ostrą hemolizę z następczą niedokrwistością (patrz punkt 4.8). Należy unikać nagłego przerwania lub zaprzestania leczenia produktem Pyrukynd. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki, a nie nagłe zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku nagłego przerwania leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem objawów ostrej hemolizy i niedokrwistości, które mogą obejmować między innymi żółtaczkę, żółte zabarwienie twardówki i ciemną barwę moczu.
Skuteczność w różnych typach mutacji
Z dwóch badań klinicznych fazy III, ACTIVATE i ACTIVATE-T, wykluczono pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub u których występowały 2 mutacje inne niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR. W badaniu klinicznym fazy II było 10 uczestników z 2 mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR i 5 uczestników homozygotycznych pod względem mutacji R479H. Pacjenci z tymi mutacjami rzadziej wykazują odpowiedź na leczenie produktem Pyrukynd (patrz punkt 5.1). Jeśli nie obserwuje się korzyści klinicznych, należy zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.2).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Hormonalne leki antykoncepcyjne Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.5). Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie dodatkowych lub innych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie określonych produktów leczniczych z mitapiwatem może powodować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zmiany skuteczności mitapiwatu lub zmiany skuteczności jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Za każdym razem, gdy rozpoczyna się lub kończy leczenie mitapiwatem lub innymi produktami leczniczymi podawanymi jednocześnie z mitapiwatem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje między lekami.
Laktoza
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i urydynodifosforano-glukuronozylotransferazę 1A1 (UGT1A1). Mitapiwat może hamować CYP3A4. Mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2).
Wpływ innych produktów leczniczych na mitapiwat
Inhibitory CYP3A4 Wpływ itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Itrakonazol zwiększał AUC , AUC i C mitapiwatu odpowiednio 0-t ∞ max 4,7-krotnie, 4,9-krotnie i 1,7-krotnie. Zwiększona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).
Induktory CYP3A4 Wpływryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Ryfampicyna zmniejszała AUC , AUC i C odpowiednio o 91%, 91% i 0-t ∞ max 77%. Zmniejszona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zmniejszać mitapiwatu. Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu.
Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego Mitapiwat wykazuje rozpuszczalność zależną od pH (patrz punkt 5.2) i jednoczesne podawanie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego (np. famotydyna) może zmniejszać wchłanianie mitapiwatu (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z produktami leczniczymi powodującymi wzrost pH w żołądku. Jeśli jednoczesne stosowanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu.
Wpływ mitapiwatu na inne produkty lecznicze
Substraty CYP3A4 W badaniu fazy 1 oceniano wpływ mitapiwatu (100 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4). Mitapiwat w stanie stacjonarnym zmniejszał AUC midazolamu (AUC 0-t, AUC∞) i Cmax odpowiednio o 53% i 37%. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z wrażliwymi substratami CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, karbamazepina, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus).
Hormonalne leki antykoncepcyjne Mitapiwat może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.4) i może wpływać na ich skuteczność (patrz punkt 4.6).
Substraty UGT1A1, CYP2B6 i CYP2C W oparciu o dane in vitro mitapiwat może indukować UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz punkt 5.2) i może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty tych enzymów (np. irynotekan [UGT1A1], bupropion [CYP2B6]; omeprazol [ CYP2C19]; repaglinid [CYP2C8]; warfaryna [CYP2C9]). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami tych enzymów. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami UGT1A1 ani wrażliwymi substratami CYP2B6 lub CYP2C (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem utraty działania terapeutycznego substratów tych enzymów, zwłaszcza u osób o wąskim indeksie terapeutycznym (np. irynotekan [UGT1A1], cyklofosfamid [CYP2B6], kwas walproinowy [CYP2C19], paklitaksel [ CYP2C8], warfaryna, fenytoina [CYP2C9]).
Substraty P-gp W oparciu o dane in vitro, mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2) oraz może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty (np. eteksylan dabigatranu) tego transportera. W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami P-gp. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami P-gp (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z substratami P-gp jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. kolchicyna, digoksyna).
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania produktu Pyrukynd.
U kobiet w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Pyrukynd i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Należy rozważyć dodatkowe lub inne metody antykoncepcji.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mitapiwatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Produkt Pyrukynd nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy mitapiwat i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Pyrukynd, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu mitapiwatu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały odwracalny wpływ na narządy rozrodcze samców i samic (patrz punkt 5.3). Przyjmowanie mitapiwatu może wpływać na zdolność kobiety i mężczyzny do poczęcia dziecka.
Pyrukynd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn ze względu na możliwość wystąpienia bezsenności podczas leczenia produktem Pyrukynd (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Pyrukynd opiera się na danych pochodzących z randomizowanego badania klinicznego prowadzonego metodą próby podwójnie ślepej z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK), którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE) oraz z jednoramiennego badania klinicznego z udziałem dorosłych pacjentów z niedoborem PK, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T).
Najczęstszym działaniem niepożądanym w obu badaniach była bezsenność (19,4%), a najczęściej obserwowanymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi były zmniejszenie aktywności estronu (mężczyźni) (43,5%) i zmniejszenie aktywności estradiolu (mężczyźni) (8,7%).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Pyrukynd zidentyfikowane w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niedoborem PK przedstawiono w poniższej tabeli.
Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawione są w kolejności zgodnej z malejącą ciężkością.
Tabela 3: Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często |
|---|---|---|
| Zaburzenia psychiczne | Bezsenność | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uderzenia gorąca | |
| Badania diagnostyczne | Zmniejszona aktywność estronu (mężczyźni) | Zwiększona aktywność testosteronu we krwi (mężczyźni) Zmniejszenie aktywności estradiolu (mężczyźni) |
Opis wybranych działań niepożądanych
Ostra hemoliza Nagłe przerwanie lub zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Pyrukynd może prowadzić do ostrej hemolizy (patrz punkt 4.4). Wskazówki dotyczące przerwania lub zaprzestania leczenia, patrz punkt 4.2.
W badaniu fazy II u 2 z 52 pacjentów (3,8%) doszło do hemolizy po nagłym odstawieniu produktu leczniczego Pyrukynd, w tym 1 ciężkiego zdarzenia niepożądanego w postaci ostrej hemolizy. U obu pacjentów, którzy otrzymali początkową dawkę produktu Pyrukynd 300 mg dwa razy na dobę, w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia zaobserwowano szybki i duży wzrost poziomu Hb. Pyrukynd został wówczas nagle odstawiony bez zmniejszania dawki, co spowodowało ostrą hemolizę z niedokrwistością. U pacjentów, którzy pominęli kilka dawek produktu Pyrukynd w późniejszym okresie leczenia lub u których dawkę zmniejszono, nie wystąpiły przypadki ostrej hemolizy.
Zmiany aktywności hormonów płciowych Mitapiwat jest słabym inhibitorem aromatazy in vitro. W badaniu ACTIVATE u 1 z 16 (6,3%) mężczyzn wystąpił wzrost testosteronu powyżej normalnego poziomu, a u 2 z 16 (12,5%) i 9 z 16 (56,3%) mężczyzn wystąpił spadek – odpowiednio estradiolu i estronu – poniżej dolnej granicy normy. W badaniu ACTIVATE-T u 1 z 7 mężczyzn (14,3%) wystąpił spadek estronu poniżej dolnej granicy normy. Te zmiany w aktywnościach hormonów utrzymywały się przez cały okres badania. U pacjentów, którzy odstawili Pyrukynd pod koniec głównego okresu badania zmiany hormonalne były odwracalne. Analiza hormonów płciowych u pacjentek była ograniczona ze względu na fizjologiczne różnice w aktywnościach hormonów spodziewanych w trakcie normalnego cyklu menstruacyjnego oraz różne rodzaje hormonalnych środków antykoncepcyjnych stosowanych przez pacjentki.
Bezsenność W badaniu ACTIVATE bezsenność była zgłaszana z podobną częstością u pacjentów otrzymujących Pyrukynd i pacjentów otrzymujących placebo, a w głównym okresie badania ACTIVATE-T bezsenność zgłoszono u 6 z 27 (22,2%) pacjentów. W badaniu fazy II bezsenność wystąpiła u 5 z 27 (18,5%) pacjentów leczonych dawką 50 mg dwa razy na dobę i u 16 z 25 (64%) pacjentów leczonych dawką 300 mg dwa razy na dobę.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK) oceniano dawki mitapiwatu do poziomu 300 mg dwa razy na dobę. Zdrowi ochotnicy otrzymywali do 2500 mg w pojedynczej dawce i 700 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Jeden pacjent w badaniu klinicznym przyjmował 150 mg dwa razy na dobę, dawkę większą niż zalecana dawka w tym badaniu (50 mg dwa razy na dobę) i nie wystąpiły żadne związane z tym zdarzenia niepożądane.
Pacjenci, którzy w badaniach klinicznych otrzymywali dawki większe niż zalecana maksymalna dawka 50 mg dwa razy na dobę zgłaszali zdarzenia niepożądane zgodne z profilem bezpieczeństwa mitapiwatu u wszystkich pacjentów.
W przypadku przedawkowania pacjentów należy leczyć objawowo i w razie potrzeby zapewnić odpowiednie środki wspomagające.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki hematologiczne, kod ACT: B06AX04
Mechanizm działania
Mitapiwat jest aktywatorem kinazy pirogronianowej i działa przez bezpośrednie wiązanie z tetramerem kinazy pirogronianowej. W przypadku niedoboru PK postać kinazy pirogronianowej w krwinkach czerwonych (PKR) ulega mutacji, co prowadzi do obniżenia poziomu adenozynotrójfosforanu (ATP), skrócenia czasu życia krwinek czerwonych i przewlekłej hemolizy. Mitapiwat poprawia homeostazę energii krwinek czerwonych przez zwiększenie aktywności PKR.
Działanie farmakodynamiczne
U zdrowych ochotników po podaniu mitapiwatu do stanu stacjonarnego obserwowano zmniejszenie stężenia 2,3-difosfoglicerynianu i zwiększenie stężenia ATP. Zmiany tych markerów farmakodynamicznych nie są uważane za istotne dla oceny aktywności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, która powinna opierać się wyłącznie na parametrach klinicznych.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd oceniano w 2 międzynarodowych badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej: ACTIVATE i ACTIVATE-T.
Pacjenci z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE) Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd badano w międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą próby podwójnie ślepej z kontrolą placebo (ACTIVATE), z udziałem 80 dorosłych pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi, co definiowano jako nie więcej niż 4 przetoczenia w ciągu 52-tygodniowego okresu przed leczeniem i żadnych przetoczeń krwi w okresie 3 miesięcy przed leczeniem. Pacjenci byli włączani, jeśli mieli udokumentowaną obecność co najmniej dwóch zmutowanych alleli w genie PKLR, z których co najmniej jeden był mutacją zmiany sensu, oraz stężenie Hb mniejsze lub równe 100 g/L (10 g/dl; 6,2 mmol/l). Pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub z dwoma mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR zostali wykluczeni, ponieważ nie uzyskali odpowiedzi hemoglobiny (zmiana Hb od wartości wyjściowej ≥1,5 g/dl lub ≥ 1,5 g/dl lub ≥ 0,9 mmol/l) przy >50% ocen) w badaniu fazy II z ustalaniem optymalnej dawki. Randomizacja była stratyfikowana według średnich stężeń Hb na etapie badań przesiewowych (<85 vs. ≥85 g/l; < 8,5 w porównaniu z ≥ 8,5 g/dl; < 5,3 w porównaniu z ≥ 5,3 mmol/l) i kategorii mutacji genu PKLR (mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu vs. mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu). Po okresie zwiększania dawki z 2 kolejnymi etapami zwiększania dawki do poziomu 50 mg dwa razy na dobę, pacjenci przyjmowali stałą dawkę produktu Pyrukynd przez 12 tygodni.
Spośród 80 pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej 40 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej produkt Pyrukynd. Trzydziestu pięciu z 40 (87,5%) pacjentów, którzy przyjmowali produkt Pyrukynd, otrzymało zoptymalizowaną dawkę 50 mg dwa razy na dobę po okresie zwiększania dawki. Mediana czasu trwania leczenia produktem Pyrukynd wyniosła 24,1 tygodnia (zakres od 23,6 do 27,4 tygodnia). Ogółem 30 (75%) pacjentów przyjmowało produkt Pyrukynd przez >24 tygodnie. Wśród 80 zrandomizowanych pacjentów mediana wieku wynosiła 32,5 roku (zakres od 18 do 78), z czego 40% stanowili mężczyźni; rasę określono u 87,5% pacjentów, w tym 75% było rasy białej, 10% azjatyckiej, 1,3% rdzennej rasy hawajskiej/innej rasy z wysp Pacyfiku i 1,3% innych ras.
Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 4.
Table 4: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE)
| Wyjściowa charakterystyka choroby1 | Łącznie N=80 |
|---|---|
| Hemoglobina (g/l)2, n Mediana (min., maks.) | 80 85,08 (64,0; 102,3) |
| Genotyp PKLR, n (%) mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu | 55 (68,8) 25 (31,3) |
| Retikulocyty (frakcja 1), n Mediana (min., maks.) | 80 0,4009 (0,038; 0,827) |
| Bilirubina pośrednia (µmol/l), n Mediana (min., maks.) | 76 74,647 (11,03; 294,7) |
| LDH (U/l), n Mediana (min., maks.) | 79 223,5 (101,0; 1190,5) |
| Haptoglobina (g/l), n Mediana (min., maks.) | 80 0,030 (0,03; 0,70) |
| Ferrytyna (µg/l), n Mediana (min., maks.) | 77 479,420 (21,36; 5890,25) |
| Kategoria T-score kości udowej wg DXA, n (%) ≤-2,5 >-2,5 - <-1,0 ≥-1,0 Brak | 5 (6,3) 36 (45,0) 38 (47,5) 1 (1,3) |
| Splenektomia w wywiadzie, n (%) | 58 (72,5) |
| Cholecystectomia w wywiadzie, n (%) | 58 (72,5) |
| Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym, n (%) | 15 (18,8) |
DXA: dwuenergetyczna absorpcjometria rentgenowska, LDH: dehydrogenaza mleczanowa 1 n oznacza liczbę pacjentów bez brakujących danych.
2 Hb w punkcie wyjściowym w g/dl: mediana 8,51 (zakres: od 6,4 do 10,2). Hb w punkcie wyjściowym w
mmol/l: mediana 5,28 (zakres: od 4,0 do 6,3). Pierwszorzędowy punkt końcowy odpowiedzi Hb zdefiniowano jako wzrost stężenia Hb o ≥15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) w stosunku do wartości wyjściowej, utrzymujący się w dwóch lub więcej planowych ocenach (16, 20 i 24) w okresie stałej dawki bez przetoczeń krwi. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.
Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE)
| Pyrukynd1 N=40 | Placebo1 N=40 | Różnica1 | ||
|---|---|---|---|---|
| Puenktskorzędoy ypi rw zońcow w | n (%) | n (%) | Skorygowana różnica2 (CI 95%) | wartość p |
| Odpowiedź Hb | 16 (40%) | 0 | 39,3 (24,1; 54,6) | <0,0001 |
| Pyrukynd1 N=40 | Placebo1 N=40 | Różnica | ||
| Drugorzędowe punkty końcowe3 | średnia różnica LS CI 95% | średnia różnica LS CI 95% | średnia różnica LS (CI 95%) | wartość p |
| Hemoglobina (g/l)4 | 16,73 (12,60; 20,86) | -1,48 (-5,63; 2,67) | 18,21 (12,41; 24,01) | <0,0001 |
| Bilirubina pośrednia (µmol/l) | -21,16 (-29,59; -12,72) | 5,10 (-3,00; 13,21) | -26,26 (-37,82; -14,70) | <0,0001 |
| Retikulocyty (frakcja 1) | -0,0973 (-0,1252; -0,0694) | 0,0038 (-0,0239; 0,0315) | -0,1011 (-0,1391; -0,0632) | < 0,0001 |
| LDH (U/l) | -91,99 (-124,47; -59,50) | -21,18 (-53,30; 10,94) | -70,81 (-115,88; -25,74) | 0,0027 |
| Haptoglobina (g/l) | 0,169 (0,088; 0,251) | 0,012 (-0,070; 0,094) | 0,158 (0,043; 0,273) | 0,0079 |
CI: przedział ufności, Hb: hemoglobina, LDH: dehydrogenaza mleczanowa, LS: metoda najmniejszych kwadratów
1 Wszystkie wartości p są dwustronne.
2 Różnica skorygowana o czynniki stratyfikacji w randomizacji.
3 Drugorzędowe punkty końcowe obejmują średnią zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w 16., 20. i
- tygodniu dla Hb, bilirubiny pośredniej, retikulocytów, LDH i haptoglobiny.
4 Skorygowana różnica w g/dl wynosi 1,82 (95% CI: 1,24, 2,40). Skorygowana różnica w mmol/l wynosi 1,13
(95% CI: 0,77, 1,49).
W trakcie badania dwóch (5,0%) pacjentów w grupie otrzymującej Pyrukynd i 7 (17,5%) pacjentów w grupie placebo otrzymało przetoczenia krwi.
Piętnastu z 16 pacjentów z odpowiedzią Hb w badaniu ACTIVATE kontynuowało długoterminowe badanie uzupełniające i można było ich ocenić pod kątem utrzymania odpowiedzi. Według ostatniej dostępnej oceny u trzynastu pacjentów wzrost stężenia Hb od wartości wyjściowej powyżej progu odpowiedzi ≥15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) utrzymał się bez konieczności przetoczeń. Mediana czasu trwania odpowiedzi u 16 pacjentów z odpowiedzią Hb wynosiła 6,9 miesiąca (zakres 3,3 do 18,4+ miesięcy).
Pacjenci z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK), którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T) Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd badano w międzynarodowym, jednoramiennym badaniu klinicznym (ACTIVATE-T) z udziałem 27 dorosłych pacjentów z niedoborem PK, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi. Pacjentów, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi definiowano jako mających co najmniej 6 epizodów przetoczenia, a w wywiadzie przetoczenia podawane średnio nie częściej niż raz na 3 tygodnie w okresie 52 tygodni poprzedzających udzielenie świadomej zgody. Nie było ograniczeń co do ilości jednostek czerwonych krwinek otrzymanych w okresie 52 tygodni poprzedzających udzielenie świadomej zgody. Pacjentów włączano do badania, jeśli mieli udokumentowaną obecność co najmniej dwóch zmutowanych alleli w genie PKLR, z których co najmniej jeden był mutacją zmiany sensu. Pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub z dwoma mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR zostali wykluczeni, ponieważ nie uzyskali odpowiedzi Hb (zmiana Hb od wartości wyjściowej ≥1,5 g/dl lub ≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l przy >50 % ocen) w badaniu fazy II z ustalaniem optymalnej dawki. Po okresie zwiększania dawki z 2 kolejnymi etapami zwiększania dawki do poziomu 50 mg dwa razy na dobę, pacjenci przyjmowali stałą dawkę produktu Pyrukynd przez 24 tygodnie.
Wśród 27 leczonych pacjentów mediana czasu leczenia produktem Pyrukynd wynosiła 40,3 tygodnia (zakres od 16,3 do 46,3 tygodnia). Ogółem 20 (74,1%) pacjentów otrzymywało produkt Pyrukynd przez >40 tygodni. Dwudziestu pięciu z 27 (92,6%) pacjentów, którzy otrzymywali Pyrukynd, otrzymało zoptymalizowaną dawkę 50 mg dwa razy na dobę po okresie zwiększania dawki. Mediana wieku wynosiła 36 lat (zakres od 18 do 68 lat), a 25,9% stanowili mężczyźni; rasę określono u 85,2% pacjentów, w tym 74,1% rasy białej i 11,1% azjatyckiej. Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 6.
Tabela 6: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T)
| Wyjściowa charakterystyka choroby1 | Pyrukynd N=27 |
|---|---|
| Hemoglobina (g/l)2, n Mediana (min., maks.) | 27 91,0 (74; 109) |
| Genotyp PKLR, n (%) mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu | 20 (74,1) 7 (25,9) |
| Ferrytyna (µg/l), n Mediana (min., maks.) | 18 748,445 (163,42; 5357,04) |
| Obciążenie przetoczeniami Liczba epizodów przetoczenia krwi ustandaryzowana do 24 tygodni, n Mediana (min., maks.) | 27 4,15 (2,8; 7,8) |
| Lstandaprzeowczna ych2jedygodek,krwinek czerwonychuiczba ryz to a ondo 4 t nostni n Mediana (min., maks.) | 27 6,92 (2,8; 20,3) |
| Kategoria T-score kości udowej wg DXA, n (%) ≤-2,5 >-2,5 - <-1,0 ≥-1,0 Brak | 1 (3,7) 15 (55,6) 10 (37,0) 1 (3,7) |
| Splenektomia w wywiadzie, n (%) | 21 (77,8) |
| Cholecystectomia w wywiadzie, n (%) | 23 (85,2) |
| Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym, n (%) | 24 (88,9) |
DXA: dwuenergetyczna absorpcjometria rentgenowska, RBC: krwinki czerwone 1 n oznacza liczbę pacjentów bez brakujących danych.
2 Wartość wyjściowa Hb w g/dl: mediana 9,10 (zakres: od 7,4 do 10,9). Wartość wyjściowa Hb w mmol/l:
mediana 5,64 (zakres: od 4,6 do 6,8).
oPzdkieerrefwisniseizosowtraazłnęedoj odjwaakwyokpziumwnknptieokjrosózńwecnnoiawenyoiuo≥zd3ph3oi%swtoliiercydzczbziyndyjoemtdyncoozbąsctcieeąkjżezknmrwienimineejpskzrzecenzteioarcwlzioecnnzbiyaycmhpipr,zrsezttaeontocdzcaezrńoynzyocwhawnym do 24 tygodni.
Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi przedstawiono w Tabeli 7.
Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE)
| Punkt końcowy | Pyrukynd N=27 |
|---|---|
| Pacjenci z odpowiedzią dotyczącą zmniejszenia liczby przetoczeń, n (%) CI 95% | 10 (37,0) (19,4; 57,6) |
| Punkt końcowy | Pyrukynd N=27 |
| Procentowe zmniejszenie liczby jednostek krwinek czerwonych w stosunku do wartości wyjściowej1 ≥33 do <50%, n (%) ≥ 0%, n (%)2 | 1 (3,7) 10 (37,0) |
| Pacjenci bez przetoczeń krwi, n (%) CI 95% | 6 (22,2) (8,6, 42,3) |
CI: przedział ufności, RBC: krwinki czerwone
1 Obliczono jako całkowitą liczbę jednostek krwinek czerwonych przetoczonych w ciągu 52 tygodni
poprzedzających udzielenie świadomej zgody, ustandaryzowaną do 24 tygodni.
2 U jednego pacjenta z ≥50% zmniejszeniem liczby jednostek krwinek czerwonych w stosunku do wartości
wyjściowej nie wystąpiła odpowiedź na leczenie w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego (odpowiedź dotycząca zmniejszenia liczby przetoczeń), ponieważ otrzymał <12 tygodni leczenia w okresie stałej dawki.
Żaden z sześciu (22,2%) pacjentów bez przetoczeń krwi w badaniu ACTIVATE-T nie wymagał przetoczeń krwi długoterminowym badaniu uzupełniającym. Mediana czasu trwania odpowiedzi u 6 pacjentów wyniosła 17,0 miesięcy (zakres od 11,5+ do 21,8+ miesiące).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pyrukynd w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu niedoboru kinazy pirogranianowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)
Pacjenci w podeszłym wieku
Badania kliniczne produktu leczniczego Pyrukynd nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy odpowiedź jest inna niż w przypadku pacjentów w młodszym wieku.
5.2 Farmakokinetyka
Farmakokinetykę mitapiwatu scharakteryzowano u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z niedoborem kinazy pirogranianowej. Mitapiwat jest łatwo wchłaniany, ulega rozległej dystrybucji i wykazuje niski klirens po podaniu doustnym.
Autoindukcja klirensu mitapiwatu była widoczna po powtórnym podaniu.
Farmakokinetyka mitapiwatu wykazywała małą lub umiarkowaną zmienność u zdrowych osób dorosłych.
Wchłanianie
Mitapiwat był łatwo wchłaniany po jednorazowych i wielokrotnych dawkach zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z niedoborem kinazy pirogranianowej. Mediana wartości T max w stanie stacjonarnym wynosiła 0,5 do 1 godziny po podaniu dawki w badanym zakresie dawek (5 mg do 700 mg dwa razy na dobę).
Całkowita biodostępność po podaniu pojedynczej dawki wynosiła około 73%.
Mitapiwat wykazuje rozpuszczalność zależną od pH. Wysoką rozpuszczalność obserwuje się do pH 5,5, przy czym rozpuszczalność maleje przy wyższym pH, co może zmniejszać wchłanianie mitapiwatu.
Wpływ posiłków Po podaniu pojedynczej dawki zdrowym uczestnikom wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (około 900 do 1000 kalorii ogółem, 500 do 600 kalorii z tłuszczu, 250 kalorii z węglowodanów i 150 kalorii z białka) nie nastąpiła zmiana AUC inf, natomiast wartość Cmax mitapiwatu spadła o 42%. Podawanie mitapiwatu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu.
Dystrybucja
Mitapiwat w wysokim stopniu (97,7%) wiąże się z białkami osocza z małą dystrybucją erytrocytów. Średnia objętość dystrybucji (Vz) wynosiła 135 l.
Metabolizm
Badania in vitro wykazały, że mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Po podaniu zdrowym uczestnikom 120 mg mitapiwatu znakowanego radioizotopem w pojedynczej dawce doustnej, niezmieniony mitapiwat był głównym składnikiem krążącym.
Badania interakcji leków in vitro
Szlaki metaboliczne Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT1A1. Mitapiwat może hamować CYP3A4.
Systemy transporterów leków Mitapiwat jest substratem dla P-gp oraz może indukować i hamować P-gp.
Eliminacja
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej mitapiwatu (5 do 2500 mg) na czczo zdrowym uczestnikom średni okres półtrwania (t 1/2) mieścił się w zakresie od 16,2 do 79,3 godziny. Mediana całkowitego pozornego klirensu (CL/F) w stanie stacjonarnym uzyskana na podstawie farmakokinetyki populacyjnej wynosiła 11,5, 12,7 i 14,4 l/h odpowiednio dla schematów dawkowania 5 mg dwa razy na dobę, 20 mg dwa razy na dobę i 50 mg dwa razy na dobę.
Po pojedynczym doustnym podaniu znakowanego radioizotopem mitapiwatu zdrowym ochotnikom, całkowity odzysk podanej dawki radioaktywnej wyniósł 89,1%, przy 49,6% w moczu (2,6% w postaci niezmienionej) i 39,6% w kale (mniej niż 1% w niezmienionej postaci).
Liniowość lub nieliniowość
AUC i C mitapiwatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w klinicznie istotnym zakresie max dawek od 5 do 50 mg dwa razy na dobę u zdrowych ochotników i pacjentów z niedoborem kinezy pirogronianowej.
Szczególne grupy pacjentów
Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu w zależności od wieku, płci, rasy lub masy ciała.
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych ACTIVATE i ACTIVATE-T 5 pięciu pacjentów w wieku 65 lat lub starszych otrzymywało mitapiwat. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku.
Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg mitapiwatu pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wykazywali o 36% większą ekspozycję (AUC ∞) na mitapiwat w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Ta różnica w ekspozycji nie jest uważana za klinicznie istotną. Średnie geometryczne wartości C max były podobne w obu grupach. Nie stwierdzono istotnych zmian w wiązaniu z białkami osocza ani w okresie półtrwania u uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi z grupy kontrolnej. Mitapiwat nie był badany u uczestników z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).
Zaburzenie czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mitapiwatu oceniano w ramach populacyjnych analiz farmakokinetycznych. W badaniu uczestniczyło 24 pacjentów z łagodnym (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego[eGFR] ≥60 do ˂90 ml/min/1,73 m2) i 4 z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (eGFR ≥30 do ˂60 ml/min/1,73 m2). Wartość AUC w stanie stacjonarnym była podobna u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Średnia geometryczna dla wartości AUC w stanie stacjonarnym u niewielkiej liczby pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ale mieściła się w zakresie AUC w stanie stacjonarnym obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne.
Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki mitapiwatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mitapiwat nie wykazywał działania rakotwórczego u transgenicznych myszy rasH2 po podawaniu przez co najmniej 26 tygodni dwa razy na dobę dawek na poziomie do najwyższej całkowitej dawki dobowej: 500 mg/kg/dobę u samców (6,4-krotna różnica w ekspozycji człowieka) i 250 mg/kg/dobę u samic (2,6-krotna różnica w ekspozycji człowieka).
W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach obserwowano zmiany proliferacyjne i nowotworowe w wątrobie, tarczycy, jajnikach i trzustce. Zmiany w wątrobie i tarczycy przypisywano indukcji enzymów CYP i uznano za swoiste dla gryzoni. W jajnikach obserwowano zwiększoną częstość występowania i (lub) nasilenie hiperplazji komórek ziarnistych i (lub) lutealnych/ziarnistych przy wartościach AUC 0-12h mitapiwatu >100-krotnie przewyższających zakres obserwowany u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącej 50 mg dwa razy na dobę. U samców we wszystkich grupach dawek (30, 100 i 300 mg/kg/dobę) obserwowano łagodny rozrost i gruczolaki zewnątrzwydzielniczej części trzustki przy zwiększonej częstości występowania i (lub) nasileniu: nie określono poziomu niepowodującego zmian. Częstość występowania zmian w trzustce wykraczała poza zakres obserwowany historycznie w szczepie testowym po 300 mg/kg/dobę (47-krotność ludzkiej wartości AUC 0-12h przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). Znaczenie wyników badań dotyczących trzustki dla ludzi nie jest znane.
Mitapiwat nie wykazywał działania mutagennego w teście powrotnej mutacji bakteryjnej in vitro (test Amesa). Mitapiwat nie wykazywał działania klastogennego w teście mikrojądrowym na ludzkich limfocytach in vitro ani w teście mikrojądrowym szpiku kostnego szczura in vivo.
W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu działania niepożądane u płodu obserwowano przy wartościach AUC 0-12 63-krotnie (u szczurów) i 3,1-krotnie (u królików) przekraczających wartość AUC 0-12h u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi.
W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód szczura doustne podawanie mitapiwatu wiązało się z występowaniem u płodu działań niepożądanych, w tym zmniejszeniem średniej liczby i odsetka żywych płodów w miocie, niższą średnią masą ciała płodów oraz związanymi z badanym produktem wadami rozwojowymi zewnętrznymi oraz w obrębie tkanek miękkich i kośćca. Poziom, przy którym nie obserwowano szkodliwych skutków dla matki i płodu (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL), wystąpił po dawce 50 mg/kg/dobę (13-krotność wartości AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód królika doustne podawanie mitapiwatu powodowało zmniejszenie średniej masy ciała płodu. Nie obserwowano wpływu na morfologię płodu. Poziom NOAEL u matki i płodu wystąpił po dawce 60 mg/kg/dobę (1,5-krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
U szczurów wykazano, że mitapiwat wywołuje śmiertelność okołoporodową w odniesieniu do dystocji polekowej /przedłużonego porodu zarówno w badaniach rozwoju okołourodzeniowego, jak i toksyczności u młodych osobników w dawkach ≥50 mg/kg /dobę (≥20-krotności AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
W badaniu płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego mitapiwat podawany doustnie dwa razy na dobę w dawkach do 300 mg/kg/dobę samcom szczurów i 200 mg/kg/dobę samicom przed kojarzeniem i podczas kojarzenia, a u samic także podczas organogenezy, nie powodował żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności u samców i samic. Obserwowano odwracalne zmiany dotyczące narządów rozrodczych u samców i samic, które uznano za związane z hamowaniem aromatazy. U samców odwracalne zmiany mikroskopowe (zwyrodnienie kanalików nasiennych, zatrzymanie plemników, nietypowe ciała resztkowe w jądrach i zwiększona częstość występowania szczątków komórkowych w najądrzach) korelujące z nieprawidłowymi wynikami oceny nasienia (zmniejszona ruchliwość i gęstość plemników, zwiększona liczba nieprawidłowych plemników) obserwowano przy wartościach AUC 0-12h ≥23-krotnie przewyższających ekspozycję u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. U samic zmniejszoną liczbę etapów rui przed wspólnym pożyciem obserwowano przy wartościach AUC 0-12h -krotnie wyższych niż ekspozycja u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi, a zmiana ta ustąpiła po zaprzestaniu dawkowania.
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców i samic szczurów obserwowano zmiany w narządach rozrodczych, które można przypisać hamowaniu aromatazy. U samców zmniejszenie masy dodatkowych gruczołów płciowych i zwiększenie masy jąder, a także zmiany mikroskopowe w jądrach i dodatkowych gruczołach płciowych obserwowano przy wartościach AUC 0-12h ≥ 4,7-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. U samic zwiększenie masy jajników i zmniejszenie masy macicy oraz zmiany w wynikach mikroskopowych w jajnikach i pochwie wystąpiły przy wartościach AUC 0-12h 3,0-krotnie przewyższających ekspozycję u ludzi. Wszystkie zmiany były odwracalne.
W badaniu toksykologicznym u młodych osobników, rozpoczętym na szczurach w wieku 7 dni i leczonych do osiągnięcia dojrzałości płciowej, większość wyników związanych z leczeniem uznano za związaną z hamowaniem aromatazy. U samców mikroskopijne zmiany w jądrach obserwowano po podaniu małej dawki 30 mg/kg/dobę (1,5-krotność wartości AUC u ludzi przy maksymalnej 0-12h zalecanej dawce dla ludzi), a opóźnienie dojrzałości płciowej, nieprawidłowe wyniki oceny nasienia oraz zmiany w zakresie kojarzenia i płodności obserwowano po dawce ≥150 mg/kg/dobę (≥22 krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). U samic zmiany cyklu rujowego obserwowano po podaniu dużej dawki na poziomie 200 mg/kg/dobę (60-krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). Wszystkie dające się ocenić zmiany dotyczące układu rozrodczego były całkowicie lub częściowo odwracalne. Związane z leczeniem zmniejszenie i zwiększenie masy ciała obserwowano odpowiednio u samców i samic przy ≥20 krotności wartości AUC 0-12hr u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi; u samic nie nastąpił powrót do stanu poprzedniego. Zmiany w kościach, w tym zmniejszenie gęstości i masy kości, były obserwowane przy ekspozycji ≥1,5- i ≥20-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi, odpowiednio u mężczyzn i kobiet. Zmiany te były w pełni odwracalne u kobiet; u mężczyzn były w pełni odwracalne przy 1,5-krotnej ekspozycji u ludzi i częściowo odwracalne przy wyższych poziomach ekspozycji.
6.1 Substancje pomocnicze
Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Mannitol (E421) Sodu stearylofumaran
Otoczka tabletki
Hypromeloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Laktoza jednowodna Triacetyna Lak aluminiowy indygokarminy (E 132)
Tusz
Szelak (E 904) Żelaza tlenek czarny (E 172) Amonu wodorotlenek (E 527)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Tabletki mitapiwatu są dostarczane w składanych kartach blistrowych z PVC/PCTFE/Aluminium w pudełku tekturowym.
Zestawy do zwiększania dawki i dawkowania podtrzymującego:
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
Zestawy do zmniejszania dawki:
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 7 tabletek powlekanych w karcie blistrowej.
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane + Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Każde pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek powlekanych zawiera: 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 20 mg 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 5 mg
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane + Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Każde pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek powlekanych zawiera: 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 50 mg 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 20 mg
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/22/1662/001 EU/1/22/1662/002 EU/1/22/1662/003 EU/1/22/1662/004 EU/1/22/1662/005 EU/1/22/1662/006
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 9 listopada 2022 r.
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 3,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Niebieskie, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 5 mm z czarnym nadrukiem „M5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Niebieskie, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 8 mm z czarnym nadrukiem „M20” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane
Niebieskie, podłużne tabletki powlekane o wymiarach około 16 mm x 6,8 mm z czarnym nadrukiem „M50” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Pyrukynd jest wskazany w leczeniu niedoboru kinazy pirogronianowej (niedoboru PK) u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.4).
Leczenie powinno zostać wprowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych.
Dawkowanie
Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowane doustnie dwa razy na dobę.
Aby stopniowo zwiększać stężenie hemoglobiny (Hb) i zoptymalizować efekt terapeutyczny, dawkowanie produktu leczniczego Pyrukynd należy stopniowo zwiększać przez kolejne poziomy dawki: 5 mg dwa razy na dobę, 20 mg dwa razy na dobę i 50 mg dwa razy na dobę, przy czym każde kolejne zwiększenie dawki powinno następować co 4 tygodnie (patrz Tabela 1). Poziom Hb i zapotrzebowanie na przetoczenie krwi należy ocenić przed zwiększeniem dawki do następnego poziomu, ponieważ niektórzy pacjenci mogą osiągnąć i utrzymać prawidłowy poziom Hb po dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę. Maksymalna zalecana dawka to 50 mg dwa razy na dobę.
Leczenie produktem Pyrukynd ma być z założenia długotrwałe. Należy zaprzestać leczenia produktem Pyrukynd, jeśli u pacjenta nie nastąpi poprawa niedokrwistości hemolitycznej po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki, na podstawie wszystkich wyników badań laboratoryjnych i stanu klinicznego pacjenta, chyba że istnieje inne wyjaśnienie braku odpowiedzi (np. krwawienie, zabieg chirurgiczny, inne współistniejące choroby).
Tabela 1: Zwiększanie dawki i harmonogram leczenia podtrzymującego
| Czas trwania | Zwiększanie dawki i leczenie podtrzymujące |
|---|---|
| Dzień 1 do tygodnia 4 | Wszyscy pacjenci: • 5 mg dwa razy na dobę |
| Tydzień 5 do tygodnia 8 | Jeśli poziom Hb jest poniżej normy lub pacjent wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • 4wyęksdnić.do dawki 20 mg dwa razy na dobę i utrzymywać przezz t igo zye Jeśli poziom Hb jest w normie, a pacjent nie wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • utrzymywać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. |
| Tydzień 9 do tygodnia 12 | Jeśli poziom Hb jest poniżej normy lub pacjent wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • zwiększyć do dawki 50 mg dwa razy na dobę i utrzymywać na stałe. Jeśli poziom Hb jest w normie, a pacjent nie wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • utrzymywać aktualną dawkę (5 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę). |
| Leczenie podtrzymujące | Jeśli poziom Hb spadnie, należy rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnej dawki 50 mg dwa razy na dobę zgodnie z powyższym schematem. |
Tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia Aby zminimalizować ryzyko ostrej hemolizy, należy unikać nagłego przerwania lub zaprzestania stosowania produktu leczniczego Pyrukynd. Dawkę należy zmniejszać, aby stopniowo odstawić produkt leczniczy w ciągu 1 do 2 tygodni (patrz Tabela 2). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ostrej hemolizy z pogorszeniem niedokrwistości (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Tabela 2: Harmonogram zmniejszania dawki
| Aktualna dawka | Harmonogram zmniejszania dawki | ||
|---|---|---|---|
| Dzień 1-7 | Dzień 8-14 | Dzień 15 | |
| 5 mg dwa razy na dobę | 5 mg raz na dobę | Zaprzestać leczenia | nd. |
| 20 mg dwa razy na dobę | 20 mg raz na dobę | 5 mg raz na dobę | Zaprzestać leczenia |
| 50 mg dwa razy na dobę | 50 mg raz na dobę | 20 mg raz na dobę | Zaprzestać leczenia |
nd.: nie dotyczy Pominięcie dawki wJneaiślęelciżeoyjdpnciożzda4asćugj,oagdkdznyinapyjso,zwnyiibencnnieaajlb.eyżJeyćśppliorzodydajwęctzaaaćspduoa,mwgidknyiięuptzaouwdpaienwłnnkaiaabjuąypcćełypjnrizępyłayjcę4jteagnpotodpmzoiwinnyiinęlitueabndmpawoncikzeaej,kudapaćłwydnkoęęłcozasu dnaawstękponweajnpilaa.nowej dawki. Pacjent powinien następnie powrócić do normalnego schematu Dostosowanie dawki ze względu na zdarzenia niepożądane Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki w celu opanowania zdarzenia niepożądanego i (lub) ze względu na tolerancję, dawkę można zmniejszyć do następnego niższego poziomu – 20 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę.
Jeśli pacjent musi zaprzestać stosowania produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki (Tabela 2). W sytuacjach, gdy ryzyko dla pacjenta z powodu zdarzenia niepożądanego jest większe niż ryzyko ostrej hemolizy spowodowanej nagłym odstawieniem produktu leczniczego, leczenie można przerwać bez zmniejszania dawki, a pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ostrej hemolizy z nasileniem niedokrwistości.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Mitapiwat nie był badany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Zaburzenie czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pyrukynd u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Przeprowadzono badania niekliniczne u młodych zwierząt (patrz punkt 5.3).
Sposób podawania
Podanie doustne
Produkt leczniczy Pyrukynd można przyjmować z posiłkiem lub poza posiłkami. Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać, ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych potwierdzających inne sposoby podawania.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ostra hemoliza
Po nagłym przerwaniu lub zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Pyrukynd obserwowano ostrą hemolizę z następczą niedokrwistością (patrz punkt 4.8). Należy unikać nagłego przerwania lub zaprzestania leczenia produktem Pyrukynd. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki, a nie nagłe zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku nagłego przerwania leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem objawów ostrej hemolizy i niedokrwistości, które mogą obejmować między innymi żółtaczkę, żółte zabarwienie twardówki i ciemną barwę moczu.
Skuteczność w różnych typach mutacji
Z dwóch badań klinicznych fazy III, ACTIVATE i ACTIVATE-T, wykluczono pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub u których występowały 2 mutacje inne niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR. W badaniu klinicznym fazy II było 10 uczestników z 2 mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR i 5 uczestników homozygotycznych pod względem mutacji R479H. Pacjenci z tymi mutacjami rzadziej wykazują odpowiedź na leczenie produktem Pyrukynd (patrz punkt 5.1). Jeśli nie obserwuje się korzyści klinicznych, należy zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.2).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Hormonalne leki antykoncepcyjne Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.5). Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie dodatkowych lub innych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie określonych produktów leczniczych z mitapiwatem może powodować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zmiany skuteczności mitapiwatu lub zmiany skuteczności jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Za każdym razem, gdy rozpoczyna się lub kończy leczenie mitapiwatem lub innymi produktami leczniczymi podawanymi jednocześnie z mitapiwatem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje między lekami.
Laktoza
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i urydynodifosforano-glukuronozylotransferazę 1A1 (UGT1A1). Mitapiwat może hamować CYP3A4. Mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2).
Wpływ innych produktów leczniczych na mitapiwat
Inhibitory CYP3A4 Wpływ itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Itrakonazol zwiększał AUC , AUC i C mitapiwatu odpowiednio 0-t ∞ max 4,7-krotnie, 4,9-krotnie i 1,7-krotnie. Zwiększona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).
Induktory CYP3A4 Wpływryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Ryfampicyna zmniejszała AUC , AUC i C odpowiednio o 91%, 91% i 0-t ∞ max 77%. Zmniejszona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zmniejszać mitapiwatu. Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu.
Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego Mitapiwat wykazuje rozpuszczalność zależną od pH (patrz punkt 5.2) i jednoczesne podawanie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego (np. famotydyna) może zmniejszać wchłanianie mitapiwatu (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z produktami leczniczymi powodującymi wzrost pH w żołądku. Jeśli jednoczesne stosowanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu.
Wpływ mitapiwatu na inne produkty lecznicze
Substraty CYP3A4 W badaniu fazy 1 oceniano wpływ mitapiwatu (100 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4). Mitapiwat w stanie stacjonarnym zmniejszał AUC midazolamu (AUC 0-t, AUC∞) i Cmax odpowiednio o 53% i 37%. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z wrażliwymi substratami CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, karbamazepina, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus).
Hormonalne leki antykoncepcyjne Mitapiwat może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.4) i może wpływać na ich skuteczność (patrz punkt 4.6).
Substraty UGT1A1, CYP2B6 i CYP2C W oparciu o dane in vitro mitapiwat może indukować UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz punkt 5.2) i może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty tych enzymów (np. irynotekan [UGT1A1], bupropion [CYP2B6]; omeprazol [ CYP2C19]; repaglinid [CYP2C8]; warfaryna [CYP2C9]). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami tych enzymów. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami UGT1A1 ani wrażliwymi substratami CYP2B6 lub CYP2C (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem utraty działania terapeutycznego substratów tych enzymów, zwłaszcza u osób o wąskim indeksie terapeutycznym (np. irynotekan [UGT1A1], cyklofosfamid [CYP2B6], kwas walproinowy [CYP2C19], paklitaksel [ CYP2C8], warfaryna, fenytoina [CYP2C9]).
Substraty P-gp W oparciu o dane in vitro, mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2) oraz może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty (np. eteksylan dabigatranu) tego transportera. W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami P-gp. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami P-gp (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z substratami P-gp jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. kolchicyna, digoksyna).
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania produktu Pyrukynd.
U kobiet w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Pyrukynd i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Należy rozważyć dodatkowe lub inne metody antykoncepcji.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mitapiwatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Produkt Pyrukynd nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy mitapiwat i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Pyrukynd, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu mitapiwatu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały odwracalny wpływ na narządy rozrodcze samców i samic (patrz punkt 5.3). Przyjmowanie mitapiwatu może wpływać na zdolność kobiety i mężczyzny do poczęcia dziecka.
Pyrukynd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn ze względu na możliwość wystąpienia bezsenności podczas leczenia produktem Pyrukynd (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Pyrukynd opiera się na danych pochodzących z randomizowanego badania klinicznego prowadzonego metodą próby podwójnie ślepej z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK), którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE) oraz z jednoramiennego badania klinicznego z udziałem dorosłych pacjentów z niedoborem PK, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T).
Najczęstszym działaniem niepożądanym w obu badaniach była bezsenność (19,4%), a najczęściej obserwowanymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi były zmniejszenie aktywności estronu (mężczyźni) (43,5%) i zmniejszenie aktywności estradiolu (mężczyźni) (8,7%).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Pyrukynd zidentyfikowane w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niedoborem PK przedstawiono w poniższej tabeli.
Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawione są w kolejności zgodnej z malejącą ciężkością.
Tabela 3: Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często |
|---|---|---|
| Zaburzenia psychiczne | Bezsenność | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uderzenia gorąca | |
| Badania diagnostyczne | Zmniejszona aktywność estronu (mężczyźni) | Zwiększona aktywność testosteronu we krwi (mężczyźni) Zmniejszenie aktywności estradiolu (mężczyźni) |
Opis wybranych działań niepożądanych
Ostra hemoliza Nagłe przerwanie lub zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Pyrukynd może prowadzić do ostrej hemolizy (patrz punkt 4.4). Wskazówki dotyczące przerwania lub zaprzestania leczenia, patrz punkt 4.2.
W badaniu fazy II u 2 z 52 pacjentów (3,8%) doszło do hemolizy po nagłym odstawieniu produktu leczniczego Pyrukynd, w tym 1 ciężkiego zdarzenia niepożądanego w postaci ostrej hemolizy. U obu pacjentów, którzy otrzymali początkową dawkę produktu Pyrukynd 300 mg dwa razy na dobę, w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia zaobserwowano szybki i duży wzrost poziomu Hb. Pyrukynd został wówczas nagle odstawiony bez zmniejszania dawki, co spowodowało ostrą hemolizę z niedokrwistością. U pacjentów, którzy pominęli kilka dawek produktu Pyrukynd w późniejszym okresie leczenia lub u których dawkę zmniejszono, nie wystąpiły przypadki ostrej hemolizy.
Zmiany aktywności hormonów płciowych Mitapiwat jest słabym inhibitorem aromatazy in vitro. W badaniu ACTIVATE u 1 z 16 (6,3%) mężczyzn wystąpił wzrost testosteronu powyżej normalnego poziomu, a u 2 z 16 (12,5%) i 9 z 16 (56,3%) mężczyzn wystąpił spadek – odpowiednio estradiolu i estronu – poniżej dolnej granicy normy. W badaniu ACTIVATE-T u 1 z 7 mężczyzn (14,3%) wystąpił spadek estronu poniżej dolnej granicy normy. Te zmiany w aktywnościach hormonów utrzymywały się przez cały okres badania. U pacjentów, którzy odstawili Pyrukynd pod koniec głównego okresu badania zmiany hormonalne były odwracalne. Analiza hormonów płciowych u pacjentek była ograniczona ze względu na fizjologiczne różnice w aktywnościach hormonów spodziewanych w trakcie normalnego cyklu menstruacyjnego oraz różne rodzaje hormonalnych środków antykoncepcyjnych stosowanych przez pacjentki.
Bezsenność W badaniu ACTIVATE bezsenność była zgłaszana z podobną częstością u pacjentów otrzymujących Pyrukynd i pacjentów otrzymujących placebo, a w głównym okresie badania ACTIVATE-T bezsenność zgłoszono u 6 z 27 (22,2%) pacjentów. W badaniu fazy II bezsenność wystąpiła u 5 z 27 (18,5%) pacjentów leczonych dawką 50 mg dwa razy na dobę i u 16 z 25 (64%) pacjentów leczonych dawką 300 mg dwa razy na dobę.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK) oceniano dawki mitapiwatu do poziomu 300 mg dwa razy na dobę. Zdrowi ochotnicy otrzymywali do 2500 mg w pojedynczej dawce i 700 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Jeden pacjent w badaniu klinicznym przyjmował 150 mg dwa razy na dobę, dawkę większą niż zalecana dawka w tym badaniu (50 mg dwa razy na dobę) i nie wystąpiły żadne związane z tym zdarzenia niepożądane.
Pacjenci, którzy w badaniach klinicznych otrzymywali dawki większe niż zalecana maksymalna dawka 50 mg dwa razy na dobę zgłaszali zdarzenia niepożądane zgodne z profilem bezpieczeństwa mitapiwatu u wszystkich pacjentów.
W przypadku przedawkowania pacjentów należy leczyć objawowo i w razie potrzeby zapewnić odpowiednie środki wspomagające.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki hematologiczne, kod ACT: B06AX04
Mechanizm działania
Mitapiwat jest aktywatorem kinazy pirogronianowej i działa przez bezpośrednie wiązanie z tetramerem kinazy pirogronianowej. W przypadku niedoboru PK postać kinazy pirogronianowej w krwinkach czerwonych (PKR) ulega mutacji, co prowadzi do obniżenia poziomu adenozynotrójfosforanu (ATP), skrócenia czasu życia krwinek czerwonych i przewlekłej hemolizy. Mitapiwat poprawia homeostazę energii krwinek czerwonych przez zwiększenie aktywności PKR.
Działanie farmakodynamiczne
U zdrowych ochotników po podaniu mitapiwatu do stanu stacjonarnego obserwowano zmniejszenie stężenia 2,3-difosfoglicerynianu i zwiększenie stężenia ATP. Zmiany tych markerów farmakodynamicznych nie są uważane za istotne dla oceny aktywności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, która powinna opierać się wyłącznie na parametrach klinicznych.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd oceniano w 2 międzynarodowych badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej: ACTIVATE i ACTIVATE-T.
Pacjenci z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE) Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd badano w międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą próby podwójnie ślepej z kontrolą placebo (ACTIVATE), z udziałem 80 dorosłych pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi, co definiowano jako nie więcej niż 4 przetoczenia w ciągu 52-tygodniowego okresu przed leczeniem i żadnych przetoczeń krwi w okresie 3 miesięcy przed leczeniem. Pacjenci byli włączani, jeśli mieli udokumentowaną obecność co najmniej dwóch zmutowanych alleli w genie PKLR, z których co najmniej jeden był mutacją zmiany sensu, oraz stężenie Hb mniejsze lub równe 100 g/L (10 g/dl; 6,2 mmol/l). Pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub z dwoma mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR zostali wykluczeni, ponieważ nie uzyskali odpowiedzi hemoglobiny (zmiana Hb od wartości wyjściowej ≥1,5 g/dl lub ≥ 1,5 g/dl lub ≥ 0,9 mmol/l) przy >50% ocen) w badaniu fazy II z ustalaniem optymalnej dawki. Randomizacja była stratyfikowana według średnich stężeń Hb na etapie badań przesiewowych (<85 vs. ≥85 g/l; < 8,5 w porównaniu z ≥ 8,5 g/dl; < 5,3 w porównaniu z ≥ 5,3 mmol/l) i kategorii mutacji genu PKLR (mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu vs. mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu). Po okresie zwiększania dawki z 2 kolejnymi etapami zwiększania dawki do poziomu 50 mg dwa razy na dobę, pacjenci przyjmowali stałą dawkę produktu Pyrukynd przez 12 tygodni.
Spośród 80 pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej 40 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej produkt Pyrukynd. Trzydziestu pięciu z 40 (87,5%) pacjentów, którzy przyjmowali produkt Pyrukynd, otrzymało zoptymalizowaną dawkę 50 mg dwa razy na dobę po okresie zwiększania dawki. Mediana czasu trwania leczenia produktem Pyrukynd wyniosła 24,1 tygodnia (zakres od 23,6 do 27,4 tygodnia). Ogółem 30 (75%) pacjentów przyjmowało produkt Pyrukynd przez >24 tygodnie. Wśród 80 zrandomizowanych pacjentów mediana wieku wynosiła 32,5 roku (zakres od 18 do 78), z czego 40% stanowili mężczyźni; rasę określono u 87,5% pacjentów, w tym 75% było rasy białej, 10% azjatyckiej, 1,3% rdzennej rasy hawajskiej/innej rasy z wysp Pacyfiku i 1,3% innych ras.
Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 4.
Table 4: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE)
| Wyjściowa charakterystyka choroby1 | Łącznie N=80 |
|---|---|
| Hemoglobina (g/l)2, n Mediana (min., maks.) | 80 85,08 (64,0; 102,3) |
| Genotyp PKLR, n (%) mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu | 55 (68,8) 25 (31,3) |
| Retikulocyty (frakcja 1), n Mediana (min., maks.) | 80 0,4009 (0,038; 0,827) |
| Bilirubina pośrednia (µmol/l), n Mediana (min., maks.) | 76 74,647 (11,03; 294,7) |
| LDH (U/l), n Mediana (min., maks.) | 79 223,5 (101,0; 1190,5) |
| Haptoglobina (g/l), n Mediana (min., maks.) | 80 0,030 (0,03; 0,70) |
| Ferrytyna (µg/l), n Mediana (min., maks.) | 77 479,420 (21,36; 5890,25) |
| Kategoria T-score kości udowej wg DXA, n (%) ≤-2,5 >-2,5 - <-1,0 ≥-1,0 Brak | 5 (6,3) 36 (45,0) 38 (47,5) 1 (1,3) |
| Splenektomia w wywiadzie, n (%) | 58 (72,5) |
| Cholecystectomia w wywiadzie, n (%) | 58 (72,5) |
| Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym, n (%) | 15 (18,8) |
DXA: dwuenergetyczna absorpcjometria rentgenowska, LDH: dehydrogenaza mleczanowa 1 n oznacza liczbę pacjentów bez brakujących danych.
2 Hb w punkcie wyjściowym w g/dl: mediana 8,51 (zakres: od 6,4 do 10,2). Hb w punkcie wyjściowym w
mmol/l: mediana 5,28 (zakres: od 4,0 do 6,3). Pierwszorzędowy punkt końcowy odpowiedzi Hb zdefiniowano jako wzrost stężenia Hb o ≥15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) w stosunku do wartości wyjściowej, utrzymujący się w dwóch lub więcej planowych ocenach (16, 20 i 24) w okresie stałej dawki bez przetoczeń krwi. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.
Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE)
| Pyrukynd1 N=40 | Placebo1 N=40 | Różnica1 | ||
|---|---|---|---|---|
| Puenktskorzędoy ypi rw zońcow w | n (%) | n (%) | Skorygowana różnica2 (CI 95%) | wartość p |
| Odpowiedź Hb | 16 (40%) | 0 | 39,3 (24,1; 54,6) | <0,0001 |
| Pyrukynd1 N=40 | Placebo1 N=40 | Różnica | ||
| Drugorzędowe punkty końcowe3 | średnia różnica LS CI 95% | średnia różnica LS CI 95% | średnia różnica LS (CI 95%) | wartość p |
| Hemoglobina (g/l)4 | 16,73 (12,60; 20,86) | -1,48 (-5,63; 2,67) | 18,21 (12,41; 24,01) | <0,0001 |
| Bilirubina pośrednia (µmol/l) | -21,16 (-29,59; -12,72) | 5,10 (-3,00; 13,21) | -26,26 (-37,82; -14,70) | <0,0001 |
| Retikulocyty (frakcja 1) | -0,0973 (-0,1252; -0,0694) | 0,0038 (-0,0239; 0,0315) | -0,1011 (-0,1391; -0,0632) | < 0,0001 |
| LDH (U/l) | -91,99 (-124,47; -59,50) | -21,18 (-53,30; 10,94) | -70,81 (-115,88; -25,74) | 0,0027 |
| Haptoglobina (g/l) | 0,169 (0,088; 0,251) | 0,012 (-0,070; 0,094) | 0,158 (0,043; 0,273) | 0,0079 |
CI: przedział ufności, Hb: hemoglobina, LDH: dehydrogenaza mleczanowa, LS: metoda najmniejszych kwadratów
1 Wszystkie wartości p są dwustronne.
2 Różnica skorygowana o czynniki stratyfikacji w randomizacji.
3 Drugorzędowe punkty końcowe obejmują średnią zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w 16., 20. i
- tygodniu dla Hb, bilirubiny pośredniej, retikulocytów, LDH i haptoglobiny.
4 Skorygowana różnica w g/dl wynosi 1,82 (95% CI: 1,24, 2,40). Skorygowana różnica w mmol/l wynosi 1,13
(95% CI: 0,77, 1,49).
W trakcie badania dwóch (5,0%) pacjentów w grupie otrzymującej Pyrukynd i 7 (17,5%) pacjentów w grupie placebo otrzymało przetoczenia krwi.
Piętnastu z 16 pacjentów z odpowiedzią Hb w badaniu ACTIVATE kontynuowało długoterminowe badanie uzupełniające i można było ich ocenić pod kątem utrzymania odpowiedzi. Według ostatniej dostępnej oceny u trzynastu pacjentów wzrost stężenia Hb od wartości wyjściowej powyżej progu odpowiedzi ≥15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) utrzymał się bez konieczności przetoczeń. Mediana czasu trwania odpowiedzi u 16 pacjentów z odpowiedzią Hb wynosiła 6,9 miesiąca (zakres 3,3 do 18,4+ miesięcy).
Pacjenci z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK), którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T) Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd badano w międzynarodowym, jednoramiennym badaniu klinicznym (ACTIVATE-T) z udziałem 27 dorosłych pacjentów z niedoborem PK, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi. Pacjentów, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi definiowano jako mających co najmniej 6 epizodów przetoczenia, a w wywiadzie przetoczenia podawane średnio nie częściej niż raz na 3 tygodnie w okresie 52 tygodni poprzedzających udzielenie świadomej zgody. Nie było ograniczeń co do ilości jednostek czerwonych krwinek otrzymanych w okresie 52 tygodni poprzedzających udzielenie świadomej zgody. Pacjentów włączano do badania, jeśli mieli udokumentowaną obecność co najmniej dwóch zmutowanych alleli w genie PKLR, z których co najmniej jeden był mutacją zmiany sensu. Pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub z dwoma mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR zostali wykluczeni, ponieważ nie uzyskali odpowiedzi Hb (zmiana Hb od wartości wyjściowej ≥1,5 g/dl lub ≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l przy >50 % ocen) w badaniu fazy II z ustalaniem optymalnej dawki. Po okresie zwiększania dawki z 2 kolejnymi etapami zwiększania dawki do poziomu 50 mg dwa razy na dobę, pacjenci przyjmowali stałą dawkę produktu Pyrukynd przez 24 tygodnie.
Wśród 27 leczonych pacjentów mediana czasu leczenia produktem Pyrukynd wynosiła 40,3 tygodnia (zakres od 16,3 do 46,3 tygodnia). Ogółem 20 (74,1%) pacjentów otrzymywało produkt Pyrukynd przez >40 tygodni. Dwudziestu pięciu z 27 (92,6%) pacjentów, którzy otrzymywali Pyrukynd, otrzymało zoptymalizowaną dawkę 50 mg dwa razy na dobę po okresie zwiększania dawki. Mediana wieku wynosiła 36 lat (zakres od 18 do 68 lat), a 25,9% stanowili mężczyźni; rasę określono u 85,2% pacjentów, w tym 74,1% rasy białej i 11,1% azjatyckiej. Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 6.
Tabela 6: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T)
| Wyjściowa charakterystyka choroby1 | Pyrukynd N=27 |
|---|---|
| Hemoglobina (g/l)2, n Mediana (min., maks.) | 27 91,0 (74; 109) |
| Genotyp PKLR, n (%) mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu | 20 (74,1) 7 (25,9) |
| Ferrytyna (µg/l), n Mediana (min., maks.) | 18 748,445 (163,42; 5357,04) |
| Obciążenie przetoczeniami Liczba epizodów przetoczenia krwi ustandaryzowana do 24 tygodni, n Mediana (min., maks.) | 27 4,15 (2,8; 7,8) |
| Lstandaprzeowczna ych2jedygodek,krwinek czerwonychuiczba ryz to a ondo 4 t nostni n Mediana (min., maks.) | 27 6,92 (2,8; 20,3) |
| Kategoria T-score kości udowej wg DXA, n (%) ≤-2,5 >-2,5 - <-1,0 ≥-1,0 Brak | 1 (3,7) 15 (55,6) 10 (37,0) 1 (3,7) |
| Splenektomia w wywiadzie, n (%) | 21 (77,8) |
| Cholecystectomia w wywiadzie, n (%) | 23 (85,2) |
| Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym, n (%) | 24 (88,9) |
DXA: dwuenergetyczna absorpcjometria rentgenowska, RBC: krwinki czerwone 1 n oznacza liczbę pacjentów bez brakujących danych.
2 Wartość wyjściowa Hb w g/dl: mediana 9,10 (zakres: od 7,4 do 10,9). Wartość wyjściowa Hb w mmol/l:
mediana 5,64 (zakres: od 4,6 do 6,8).
oPzdkieerrefwisniseizosowtraazłnęedoj odjwaakwyokpziumwnknptieokjrosózńwecnnoiawenyoiuo≥zd3ph3oi%swtoliiercydzczbziyndyjoemtdyncoozbąsctcieeąkjżezknmrwienimineejpskzrzecenzteioarcwlzioecnnzbiyaycmhpipr,zrsezttaeontocdzcaezrńoynzyocwhawnym do 24 tygodni.
Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi przedstawiono w Tabeli 7.
Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE)
| Punkt końcowy | Pyrukynd N=27 |
|---|---|
| Pacjenci z odpowiedzią dotyczącą zmniejszenia liczby przetoczeń, n (%) CI 95% | 10 (37,0) (19,4; 57,6) |
| Punkt końcowy | Pyrukynd N=27 |
| Procentowe zmniejszenie liczby jednostek krwinek czerwonych w stosunku do wartości wyjściowej1 ≥33 do <50%, n (%) ≥ 0%, n (%)2 | 1 (3,7) 10 (37,0) |
| Pacjenci bez przetoczeń krwi, n (%) CI 95% | 6 (22,2) (8,6, 42,3) |
CI: przedział ufności, RBC: krwinki czerwone
1 Obliczono jako całkowitą liczbę jednostek krwinek czerwonych przetoczonych w ciągu 52 tygodni
poprzedzających udzielenie świadomej zgody, ustandaryzowaną do 24 tygodni.
2 U jednego pacjenta z ≥50% zmniejszeniem liczby jednostek krwinek czerwonych w stosunku do wartości
wyjściowej nie wystąpiła odpowiedź na leczenie w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego (odpowiedź dotycząca zmniejszenia liczby przetoczeń), ponieważ otrzymał <12 tygodni leczenia w okresie stałej dawki.
Żaden z sześciu (22,2%) pacjentów bez przetoczeń krwi w badaniu ACTIVATE-T nie wymagał przetoczeń krwi długoterminowym badaniu uzupełniającym. Mediana czasu trwania odpowiedzi u 6 pacjentów wyniosła 17,0 miesięcy (zakres od 11,5+ do 21,8+ miesiące).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pyrukynd w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu niedoboru kinazy pirogranianowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)
Pacjenci w podeszłym wieku
Badania kliniczne produktu leczniczego Pyrukynd nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy odpowiedź jest inna niż w przypadku pacjentów w młodszym wieku.
5.2 Farmakokinetyka
Farmakokinetykę mitapiwatu scharakteryzowano u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z niedoborem kinazy pirogranianowej. Mitapiwat jest łatwo wchłaniany, ulega rozległej dystrybucji i wykazuje niski klirens po podaniu doustnym.
Autoindukcja klirensu mitapiwatu była widoczna po powtórnym podaniu.
Farmakokinetyka mitapiwatu wykazywała małą lub umiarkowaną zmienność u zdrowych osób dorosłych.
Wchłanianie
Mitapiwat był łatwo wchłaniany po jednorazowych i wielokrotnych dawkach zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z niedoborem kinazy pirogranianowej. Mediana wartości T max w stanie stacjonarnym wynosiła 0,5 do 1 godziny po podaniu dawki w badanym zakresie dawek (5 mg do 700 mg dwa razy na dobę).
Całkowita biodostępność po podaniu pojedynczej dawki wynosiła około 73%.
Mitapiwat wykazuje rozpuszczalność zależną od pH. Wysoką rozpuszczalność obserwuje się do pH 5,5, przy czym rozpuszczalność maleje przy wyższym pH, co może zmniejszać wchłanianie mitapiwatu.
Wpływ posiłków Po podaniu pojedynczej dawki zdrowym uczestnikom wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (około 900 do 1000 kalorii ogółem, 500 do 600 kalorii z tłuszczu, 250 kalorii z węglowodanów i 150 kalorii z białka) nie nastąpiła zmiana AUC inf, natomiast wartość Cmax mitapiwatu spadła o 42%. Podawanie mitapiwatu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu.
Dystrybucja
Mitapiwat w wysokim stopniu (97,7%) wiąże się z białkami osocza z małą dystrybucją erytrocytów. Średnia objętość dystrybucji (Vz) wynosiła 135 l.
Metabolizm
Badania in vitro wykazały, że mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Po podaniu zdrowym uczestnikom 120 mg mitapiwatu znakowanego radioizotopem w pojedynczej dawce doustnej, niezmieniony mitapiwat był głównym składnikiem krążącym.
Badania interakcji leków in vitro
Szlaki metaboliczne Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT1A1. Mitapiwat może hamować CYP3A4.
Systemy transporterów leków Mitapiwat jest substratem dla P-gp oraz może indukować i hamować P-gp.
Eliminacja
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej mitapiwatu (5 do 2500 mg) na czczo zdrowym uczestnikom średni okres półtrwania (t 1/2) mieścił się w zakresie od 16,2 do 79,3 godziny. Mediana całkowitego pozornego klirensu (CL/F) w stanie stacjonarnym uzyskana na podstawie farmakokinetyki populacyjnej wynosiła 11,5, 12,7 i 14,4 l/h odpowiednio dla schematów dawkowania 5 mg dwa razy na dobę, 20 mg dwa razy na dobę i 50 mg dwa razy na dobę.
Po pojedynczym doustnym podaniu znakowanego radioizotopem mitapiwatu zdrowym ochotnikom, całkowity odzysk podanej dawki radioaktywnej wyniósł 89,1%, przy 49,6% w moczu (2,6% w postaci niezmienionej) i 39,6% w kale (mniej niż 1% w niezmienionej postaci).
Liniowość lub nieliniowość
AUC i C mitapiwatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w klinicznie istotnym zakresie max dawek od 5 do 50 mg dwa razy na dobę u zdrowych ochotników i pacjentów z niedoborem kinezy pirogronianowej.
Szczególne grupy pacjentów
Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu w zależności od wieku, płci, rasy lub masy ciała.
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych ACTIVATE i ACTIVATE-T 5 pięciu pacjentów w wieku 65 lat lub starszych otrzymywało mitapiwat. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku.
Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg mitapiwatu pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wykazywali o 36% większą ekspozycję (AUC ∞) na mitapiwat w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Ta różnica w ekspozycji nie jest uważana za klinicznie istotną. Średnie geometryczne wartości C max były podobne w obu grupach. Nie stwierdzono istotnych zmian w wiązaniu z białkami osocza ani w okresie półtrwania u uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi z grupy kontrolnej. Mitapiwat nie był badany u uczestników z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).
Zaburzenie czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mitapiwatu oceniano w ramach populacyjnych analiz farmakokinetycznych. W badaniu uczestniczyło 24 pacjentów z łagodnym (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego[eGFR] ≥60 do ˂90 ml/min/1,73 m2) i 4 z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (eGFR ≥30 do ˂60 ml/min/1,73 m2). Wartość AUC w stanie stacjonarnym była podobna u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Średnia geometryczna dla wartości AUC w stanie stacjonarnym u niewielkiej liczby pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ale mieściła się w zakresie AUC w stanie stacjonarnym obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne.
Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki mitapiwatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mitapiwat nie wykazywał działania rakotwórczego u transgenicznych myszy rasH2 po podawaniu przez co najmniej 26 tygodni dwa razy na dobę dawek na poziomie do najwyższej całkowitej dawki dobowej: 500 mg/kg/dobę u samców (6,4-krotna różnica w ekspozycji człowieka) i 250 mg/kg/dobę u samic (2,6-krotna różnica w ekspozycji człowieka).
W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach obserwowano zmiany proliferacyjne i nowotworowe w wątrobie, tarczycy, jajnikach i trzustce. Zmiany w wątrobie i tarczycy przypisywano indukcji enzymów CYP i uznano za swoiste dla gryzoni. W jajnikach obserwowano zwiększoną częstość występowania i (lub) nasilenie hiperplazji komórek ziarnistych i (lub) lutealnych/ziarnistych przy wartościach AUC 0-12h mitapiwatu >100-krotnie przewyższających zakres obserwowany u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącej 50 mg dwa razy na dobę. U samców we wszystkich grupach dawek (30, 100 i 300 mg/kg/dobę) obserwowano łagodny rozrost i gruczolaki zewnątrzwydzielniczej części trzustki przy zwiększonej częstości występowania i (lub) nasileniu: nie określono poziomu niepowodującego zmian. Częstość występowania zmian w trzustce wykraczała poza zakres obserwowany historycznie w szczepie testowym po 300 mg/kg/dobę (47-krotność ludzkiej wartości AUC 0-12h przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). Znaczenie wyników badań dotyczących trzustki dla ludzi nie jest znane.
Mitapiwat nie wykazywał działania mutagennego w teście powrotnej mutacji bakteryjnej in vitro (test Amesa). Mitapiwat nie wykazywał działania klastogennego w teście mikrojądrowym na ludzkich limfocytach in vitro ani w teście mikrojądrowym szpiku kostnego szczura in vivo.
W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu działania niepożądane u płodu obserwowano przy wartościach AUC 0-12 63-krotnie (u szczurów) i 3,1-krotnie (u królików) przekraczających wartość AUC 0-12h u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi.
W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód szczura doustne podawanie mitapiwatu wiązało się z występowaniem u płodu działań niepożądanych, w tym zmniejszeniem średniej liczby i odsetka żywych płodów w miocie, niższą średnią masą ciała płodów oraz związanymi z badanym produktem wadami rozwojowymi zewnętrznymi oraz w obrębie tkanek miękkich i kośćca. Poziom, przy którym nie obserwowano szkodliwych skutków dla matki i płodu (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL), wystąpił po dawce 50 mg/kg/dobę (13-krotność wartości AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód królika doustne podawanie mitapiwatu powodowało zmniejszenie średniej masy ciała płodu. Nie obserwowano wpływu na morfologię płodu. Poziom NOAEL u matki i płodu wystąpił po dawce 60 mg/kg/dobę (1,5-krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
U szczurów wykazano, że mitapiwat wywołuje śmiertelność okołoporodową w odniesieniu do dystocji polekowej /przedłużonego porodu zarówno w badaniach rozwoju okołourodzeniowego, jak i toksyczności u młodych osobników w dawkach ≥50 mg/kg /dobę (≥20-krotności AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
W badaniu płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego mitapiwat podawany doustnie dwa razy na dobę w dawkach do 300 mg/kg/dobę samcom szczurów i 200 mg/kg/dobę samicom przed kojarzeniem i podczas kojarzenia, a u samic także podczas organogenezy, nie powodował żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności u samców i samic. Obserwowano odwracalne zmiany dotyczące narządów rozrodczych u samców i samic, które uznano za związane z hamowaniem aromatazy. U samców odwracalne zmiany mikroskopowe (zwyrodnienie kanalików nasiennych, zatrzymanie plemników, nietypowe ciała resztkowe w jądrach i zwiększona częstość występowania szczątków komórkowych w najądrzach) korelujące z nieprawidłowymi wynikami oceny nasienia (zmniejszona ruchliwość i gęstość plemników, zwiększona liczba nieprawidłowych plemników) obserwowano przy wartościach AUC 0-12h ≥23-krotnie przewyższających ekspozycję u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. U samic zmniejszoną liczbę etapów rui przed wspólnym pożyciem obserwowano przy wartościach AUC 0-12h -krotnie wyższych niż ekspozycja u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi, a zmiana ta ustąpiła po zaprzestaniu dawkowania.
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców i samic szczurów obserwowano zmiany w narządach rozrodczych, które można przypisać hamowaniu aromatazy. U samców zmniejszenie masy dodatkowych gruczołów płciowych i zwiększenie masy jąder, a także zmiany mikroskopowe w jądrach i dodatkowych gruczołach płciowych obserwowano przy wartościach AUC 0-12h ≥ 4,7-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. U samic zwiększenie masy jajników i zmniejszenie masy macicy oraz zmiany w wynikach mikroskopowych w jajnikach i pochwie wystąpiły przy wartościach AUC 0-12h 3,0-krotnie przewyższających ekspozycję u ludzi. Wszystkie zmiany były odwracalne.
W badaniu toksykologicznym u młodych osobników, rozpoczętym na szczurach w wieku 7 dni i leczonych do osiągnięcia dojrzałości płciowej, większość wyników związanych z leczeniem uznano za związaną z hamowaniem aromatazy. U samców mikroskopijne zmiany w jądrach obserwowano po podaniu małej dawki 30 mg/kg/dobę (1,5-krotność wartości AUC u ludzi przy maksymalnej 0-12h zalecanej dawce dla ludzi), a opóźnienie dojrzałości płciowej, nieprawidłowe wyniki oceny nasienia oraz zmiany w zakresie kojarzenia i płodności obserwowano po dawce ≥150 mg/kg/dobę (≥22 krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). U samic zmiany cyklu rujowego obserwowano po podaniu dużej dawki na poziomie 200 mg/kg/dobę (60-krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). Wszystkie dające się ocenić zmiany dotyczące układu rozrodczego były całkowicie lub częściowo odwracalne. Związane z leczeniem zmniejszenie i zwiększenie masy ciała obserwowano odpowiednio u samców i samic przy ≥20 krotności wartości AUC 0-12hr u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi; u samic nie nastąpił powrót do stanu poprzedniego. Zmiany w kościach, w tym zmniejszenie gęstości i masy kości, były obserwowane przy ekspozycji ≥1,5- i ≥20-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi, odpowiednio u mężczyzn i kobiet. Zmiany te były w pełni odwracalne u kobiet; u mężczyzn były w pełni odwracalne przy 1,5-krotnej ekspozycji u ludzi i częściowo odwracalne przy wyższych poziomach ekspozycji.
6.1 Substancje pomocnicze
Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Mannitol (E421) Sodu stearylofumaran
Otoczka tabletki
Hypromeloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Laktoza jednowodna Triacetyna Lak aluminiowy indygokarminy (E 132)
Tusz
Szelak (E 904) Żelaza tlenek czarny (E 172) Amonu wodorotlenek (E 527)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Tabletki mitapiwatu są dostarczane w składanych kartach blistrowych z PVC/PCTFE/Aluminium w pudełku tekturowym.
Zestawy do zwiększania dawki i dawkowania podtrzymującego:
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
Zestawy do zmniejszania dawki:
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 7 tabletek powlekanych w karcie blistrowej.
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane + Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Każde pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek powlekanych zawiera: 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 20 mg 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 5 mg
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane + Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Każde pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek powlekanych zawiera: 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 50 mg 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 20 mg
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/22/1662/001 EU/1/22/1662/002 EU/1/22/1662/003 EU/1/22/1662/004 EU/1/22/1662/005 EU/1/22/1662/006
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 9 listopada 2022 r.
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 3,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Niebieskie, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 5 mm z czarnym nadrukiem „M5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Niebieskie, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 8 mm z czarnym nadrukiem „M20” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane
Niebieskie, podłużne tabletki powlekane o wymiarach około 16 mm x 6,8 mm z czarnym nadrukiem „M50” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Pyrukynd jest wskazany w leczeniu niedoboru kinazy pirogronianowej (niedoboru PK) u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.4).
Leczenie powinno zostać wprowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych.
Dawkowanie
Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowane doustnie dwa razy na dobę.
Aby stopniowo zwiększać stężenie hemoglobiny (Hb) i zoptymalizować efekt terapeutyczny, dawkowanie produktu leczniczego Pyrukynd należy stopniowo zwiększać przez kolejne poziomy dawki: 5 mg dwa razy na dobę, 20 mg dwa razy na dobę i 50 mg dwa razy na dobę, przy czym każde kolejne zwiększenie dawki powinno następować co 4 tygodnie (patrz Tabela 1). Poziom Hb i zapotrzebowanie na przetoczenie krwi należy ocenić przed zwiększeniem dawki do następnego poziomu, ponieważ niektórzy pacjenci mogą osiągnąć i utrzymać prawidłowy poziom Hb po dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę. Maksymalna zalecana dawka to 50 mg dwa razy na dobę.
Leczenie produktem Pyrukynd ma być z założenia długotrwałe. Należy zaprzestać leczenia produktem Pyrukynd, jeśli u pacjenta nie nastąpi poprawa niedokrwistości hemolitycznej po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki, na podstawie wszystkich wyników badań laboratoryjnych i stanu klinicznego pacjenta, chyba że istnieje inne wyjaśnienie braku odpowiedzi (np. krwawienie, zabieg chirurgiczny, inne współistniejące choroby).
Tabela 1: Zwiększanie dawki i harmonogram leczenia podtrzymującego
| Czas trwania | Zwiększanie dawki i leczenie podtrzymujące |
|---|---|
| Dzień 1 do tygodnia 4 | Wszyscy pacjenci: • 5 mg dwa razy na dobę |
| Tydzień 5 do tygodnia 8 | Jeśli poziom Hb jest poniżej normy lub pacjent wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • 4wyęksdnić.do dawki 20 mg dwa razy na dobę i utrzymywać przezz t igo zye Jeśli poziom Hb jest w normie, a pacjent nie wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • utrzymywać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. |
| Tydzień 9 do tygodnia 12 | Jeśli poziom Hb jest poniżej normy lub pacjent wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • zwiększyć do dawki 50 mg dwa razy na dobę i utrzymywać na stałe. Jeśli poziom Hb jest w normie, a pacjent nie wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • utrzymywać aktualną dawkę (5 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę). |
| Leczenie podtrzymujące | Jeśli poziom Hb spadnie, należy rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnej dawki 50 mg dwa razy na dobę zgodnie z powyższym schematem. |
Tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia Aby zminimalizować ryzyko ostrej hemolizy, należy unikać nagłego przerwania lub zaprzestania stosowania produktu leczniczego Pyrukynd. Dawkę należy zmniejszać, aby stopniowo odstawić produkt leczniczy w ciągu 1 do 2 tygodni (patrz Tabela 2). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ostrej hemolizy z pogorszeniem niedokrwistości (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Tabela 2: Harmonogram zmniejszania dawki
| Aktualna dawka | Harmonogram zmniejszania dawki | ||
|---|---|---|---|
| Dzień 1-7 | Dzień 8-14 | Dzień 15 | |
| 5 mg dwa razy na dobę | 5 mg raz na dobę | Zaprzestać leczenia | nd. |
| 20 mg dwa razy na dobę | 20 mg raz na dobę | 5 mg raz na dobę | Zaprzestać leczenia |
| 50 mg dwa razy na dobę | 50 mg raz na dobę | 20 mg raz na dobę | Zaprzestać leczenia |
nd.: nie dotyczy Pominięcie dawki wJneaiślęelciżeoyjdpnciożzda4asćugj,oagdkdznyinapyjso,zwnyiibencnnieaajlb.eyżJeyćśppliorzodydajwęctzaaaćspduoa,mwgidknyiięuptzaouwdpaienwłnnkaiaabjuąypcćełypjnrizępyłayjcę4jteagnpotodpmzoiwinnyiinęlitueabndmpawoncikzeaej,kudapaćłwydnkoęęłcozasu dnaawstękponweajnpilaa.nowej dawki. Pacjent powinien następnie powrócić do normalnego schematu Dostosowanie dawki ze względu na zdarzenia niepożądane Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki w celu opanowania zdarzenia niepożądanego i (lub) ze względu na tolerancję, dawkę można zmniejszyć do następnego niższego poziomu – 20 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę.
Jeśli pacjent musi zaprzestać stosowania produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki (Tabela 2). W sytuacjach, gdy ryzyko dla pacjenta z powodu zdarzenia niepożądanego jest większe niż ryzyko ostrej hemolizy spowodowanej nagłym odstawieniem produktu leczniczego, leczenie można przerwać bez zmniejszania dawki, a pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ostrej hemolizy z nasileniem niedokrwistości.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Mitapiwat nie był badany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Zaburzenie czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pyrukynd u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Przeprowadzono badania niekliniczne u młodych zwierząt (patrz punkt 5.3).
Sposób podawania
Podanie doustne
Produkt leczniczy Pyrukynd można przyjmować z posiłkiem lub poza posiłkami. Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać, ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych potwierdzających inne sposoby podawania.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ostra hemoliza
Po nagłym przerwaniu lub zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Pyrukynd obserwowano ostrą hemolizę z następczą niedokrwistością (patrz punkt 4.8). Należy unikać nagłego przerwania lub zaprzestania leczenia produktem Pyrukynd. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki, a nie nagłe zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku nagłego przerwania leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem objawów ostrej hemolizy i niedokrwistości, które mogą obejmować między innymi żółtaczkę, żółte zabarwienie twardówki i ciemną barwę moczu.
Skuteczność w różnych typach mutacji
Z dwóch badań klinicznych fazy III, ACTIVATE i ACTIVATE-T, wykluczono pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub u których występowały 2 mutacje inne niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR. W badaniu klinicznym fazy II było 10 uczestników z 2 mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR i 5 uczestników homozygotycznych pod względem mutacji R479H. Pacjenci z tymi mutacjami rzadziej wykazują odpowiedź na leczenie produktem Pyrukynd (patrz punkt 5.1). Jeśli nie obserwuje się korzyści klinicznych, należy zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.2).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Hormonalne leki antykoncepcyjne Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.5). Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie dodatkowych lub innych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie określonych produktów leczniczych z mitapiwatem może powodować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zmiany skuteczności mitapiwatu lub zmiany skuteczności jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Za każdym razem, gdy rozpoczyna się lub kończy leczenie mitapiwatem lub innymi produktami leczniczymi podawanymi jednocześnie z mitapiwatem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje między lekami.
Laktoza
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i urydynodifosforano-glukuronozylotransferazę 1A1 (UGT1A1). Mitapiwat może hamować CYP3A4. Mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2).
Wpływ innych produktów leczniczych na mitapiwat
Inhibitory CYP3A4 Wpływ itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Itrakonazol zwiększał AUC , AUC i C mitapiwatu odpowiednio 0-t ∞ max 4,7-krotnie, 4,9-krotnie i 1,7-krotnie. Zwiększona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).
Induktory CYP3A4 Wpływryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Ryfampicyna zmniejszała AUC , AUC i C odpowiednio o 91%, 91% i 0-t ∞ max 77%. Zmniejszona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zmniejszać mitapiwatu. Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu.
Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego Mitapiwat wykazuje rozpuszczalność zależną od pH (patrz punkt 5.2) i jednoczesne podawanie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego (np. famotydyna) może zmniejszać wchłanianie mitapiwatu (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z produktami leczniczymi powodującymi wzrost pH w żołądku. Jeśli jednoczesne stosowanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu.
Wpływ mitapiwatu na inne produkty lecznicze
Substraty CYP3A4 W badaniu fazy 1 oceniano wpływ mitapiwatu (100 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4). Mitapiwat w stanie stacjonarnym zmniejszał AUC midazolamu (AUC 0-t, AUC∞) i Cmax odpowiednio o 53% i 37%. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z wrażliwymi substratami CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, karbamazepina, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus).
Hormonalne leki antykoncepcyjne Mitapiwat może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.4) i może wpływać na ich skuteczność (patrz punkt 4.6).
Substraty UGT1A1, CYP2B6 i CYP2C W oparciu o dane in vitro mitapiwat może indukować UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz punkt 5.2) i może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty tych enzymów (np. irynotekan [UGT1A1], bupropion [CYP2B6]; omeprazol [ CYP2C19]; repaglinid [CYP2C8]; warfaryna [CYP2C9]). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami tych enzymów. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami UGT1A1 ani wrażliwymi substratami CYP2B6 lub CYP2C (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem utraty działania terapeutycznego substratów tych enzymów, zwłaszcza u osób o wąskim indeksie terapeutycznym (np. irynotekan [UGT1A1], cyklofosfamid [CYP2B6], kwas walproinowy [CYP2C19], paklitaksel [ CYP2C8], warfaryna, fenytoina [CYP2C9]).
Substraty P-gp W oparciu o dane in vitro, mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2) oraz może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty (np. eteksylan dabigatranu) tego transportera. W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami P-gp. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami P-gp (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z substratami P-gp jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. kolchicyna, digoksyna).
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania produktu Pyrukynd.
U kobiet w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Pyrukynd i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Należy rozważyć dodatkowe lub inne metody antykoncepcji.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mitapiwatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Produkt Pyrukynd nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy mitapiwat i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Pyrukynd, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu mitapiwatu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały odwracalny wpływ na narządy rozrodcze samców i samic (patrz punkt 5.3). Przyjmowanie mitapiwatu może wpływać na zdolność kobiety i mężczyzny do poczęcia dziecka.
Pyrukynd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn ze względu na możliwość wystąpienia bezsenności podczas leczenia produktem Pyrukynd (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Pyrukynd opiera się na danych pochodzących z randomizowanego badania klinicznego prowadzonego metodą próby podwójnie ślepej z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK), którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE) oraz z jednoramiennego badania klinicznego z udziałem dorosłych pacjentów z niedoborem PK, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T).
Najczęstszym działaniem niepożądanym w obu badaniach była bezsenność (19,4%), a najczęściej obserwowanymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi były zmniejszenie aktywności estronu (mężczyźni) (43,5%) i zmniejszenie aktywności estradiolu (mężczyźni) (8,7%).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Pyrukynd zidentyfikowane w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niedoborem PK przedstawiono w poniższej tabeli.
Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawione są w kolejności zgodnej z malejącą ciężkością.
Tabela 3: Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często |
|---|---|---|
| Zaburzenia psychiczne | Bezsenność | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uderzenia gorąca | |
| Badania diagnostyczne | Zmniejszona aktywność estronu (mężczyźni) | Zwiększona aktywność testosteronu we krwi (mężczyźni) Zmniejszenie aktywności estradiolu (mężczyźni) |
Opis wybranych działań niepożądanych
Ostra hemoliza Nagłe przerwanie lub zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Pyrukynd może prowadzić do ostrej hemolizy (patrz punkt 4.4). Wskazówki dotyczące przerwania lub zaprzestania leczenia, patrz punkt 4.2.
W badaniu fazy II u 2 z 52 pacjentów (3,8%) doszło do hemolizy po nagłym odstawieniu produktu leczniczego Pyrukynd, w tym 1 ciężkiego zdarzenia niepożądanego w postaci ostrej hemolizy. U obu pacjentów, którzy otrzymali początkową dawkę produktu Pyrukynd 300 mg dwa razy na dobę, w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia zaobserwowano szybki i duży wzrost poziomu Hb. Pyrukynd został wówczas nagle odstawiony bez zmniejszania dawki, co spowodowało ostrą hemolizę z niedokrwistością. U pacjentów, którzy pominęli kilka dawek produktu Pyrukynd w późniejszym okresie leczenia lub u których dawkę zmniejszono, nie wystąpiły przypadki ostrej hemolizy.
Zmiany aktywności hormonów płciowych Mitapiwat jest słabym inhibitorem aromatazy in vitro. W badaniu ACTIVATE u 1 z 16 (6,3%) mężczyzn wystąpił wzrost testosteronu powyżej normalnego poziomu, a u 2 z 16 (12,5%) i 9 z 16 (56,3%) mężczyzn wystąpił spadek – odpowiednio estradiolu i estronu – poniżej dolnej granicy normy. W badaniu ACTIVATE-T u 1 z 7 mężczyzn (14,3%) wystąpił spadek estronu poniżej dolnej granicy normy. Te zmiany w aktywnościach hormonów utrzymywały się przez cały okres badania. U pacjentów, którzy odstawili Pyrukynd pod koniec głównego okresu badania zmiany hormonalne były odwracalne. Analiza hormonów płciowych u pacjentek była ograniczona ze względu na fizjologiczne różnice w aktywnościach hormonów spodziewanych w trakcie normalnego cyklu menstruacyjnego oraz różne rodzaje hormonalnych środków antykoncepcyjnych stosowanych przez pacjentki.
Bezsenność W badaniu ACTIVATE bezsenność była zgłaszana z podobną częstością u pacjentów otrzymujących Pyrukynd i pacjentów otrzymujących placebo, a w głównym okresie badania ACTIVATE-T bezsenność zgłoszono u 6 z 27 (22,2%) pacjentów. W badaniu fazy II bezsenność wystąpiła u 5 z 27 (18,5%) pacjentów leczonych dawką 50 mg dwa razy na dobę i u 16 z 25 (64%) pacjentów leczonych dawką 300 mg dwa razy na dobę.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK) oceniano dawki mitapiwatu do poziomu 300 mg dwa razy na dobę. Zdrowi ochotnicy otrzymywali do 2500 mg w pojedynczej dawce i 700 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Jeden pacjent w badaniu klinicznym przyjmował 150 mg dwa razy na dobę, dawkę większą niż zalecana dawka w tym badaniu (50 mg dwa razy na dobę) i nie wystąpiły żadne związane z tym zdarzenia niepożądane.
Pacjenci, którzy w badaniach klinicznych otrzymywali dawki większe niż zalecana maksymalna dawka 50 mg dwa razy na dobę zgłaszali zdarzenia niepożądane zgodne z profilem bezpieczeństwa mitapiwatu u wszystkich pacjentów.
W przypadku przedawkowania pacjentów należy leczyć objawowo i w razie potrzeby zapewnić odpowiednie środki wspomagające.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki hematologiczne, kod ACT: B06AX04
Mechanizm działania
Mitapiwat jest aktywatorem kinazy pirogronianowej i działa przez bezpośrednie wiązanie z tetramerem kinazy pirogronianowej. W przypadku niedoboru PK postać kinazy pirogronianowej w krwinkach czerwonych (PKR) ulega mutacji, co prowadzi do obniżenia poziomu adenozynotrójfosforanu (ATP), skrócenia czasu życia krwinek czerwonych i przewlekłej hemolizy. Mitapiwat poprawia homeostazę energii krwinek czerwonych przez zwiększenie aktywności PKR.
Działanie farmakodynamiczne
U zdrowych ochotników po podaniu mitapiwatu do stanu stacjonarnego obserwowano zmniejszenie stężenia 2,3-difosfoglicerynianu i zwiększenie stężenia ATP. Zmiany tych markerów farmakodynamicznych nie są uważane za istotne dla oceny aktywności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, która powinna opierać się wyłącznie na parametrach klinicznych.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd oceniano w 2 międzynarodowych badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej: ACTIVATE i ACTIVATE-T.
Pacjenci z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE) Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd badano w międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą próby podwójnie ślepej z kontrolą placebo (ACTIVATE), z udziałem 80 dorosłych pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi, co definiowano jako nie więcej niż 4 przetoczenia w ciągu 52-tygodniowego okresu przed leczeniem i żadnych przetoczeń krwi w okresie 3 miesięcy przed leczeniem. Pacjenci byli włączani, jeśli mieli udokumentowaną obecność co najmniej dwóch zmutowanych alleli w genie PKLR, z których co najmniej jeden był mutacją zmiany sensu, oraz stężenie Hb mniejsze lub równe 100 g/L (10 g/dl; 6,2 mmol/l). Pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub z dwoma mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR zostali wykluczeni, ponieważ nie uzyskali odpowiedzi hemoglobiny (zmiana Hb od wartości wyjściowej ≥1,5 g/dl lub ≥ 1,5 g/dl lub ≥ 0,9 mmol/l) przy >50% ocen) w badaniu fazy II z ustalaniem optymalnej dawki. Randomizacja była stratyfikowana według średnich stężeń Hb na etapie badań przesiewowych (<85 vs. ≥85 g/l; < 8,5 w porównaniu z ≥ 8,5 g/dl; < 5,3 w porównaniu z ≥ 5,3 mmol/l) i kategorii mutacji genu PKLR (mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu vs. mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu). Po okresie zwiększania dawki z 2 kolejnymi etapami zwiększania dawki do poziomu 50 mg dwa razy na dobę, pacjenci przyjmowali stałą dawkę produktu Pyrukynd przez 12 tygodni.
Spośród 80 pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej 40 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej produkt Pyrukynd. Trzydziestu pięciu z 40 (87,5%) pacjentów, którzy przyjmowali produkt Pyrukynd, otrzymało zoptymalizowaną dawkę 50 mg dwa razy na dobę po okresie zwiększania dawki. Mediana czasu trwania leczenia produktem Pyrukynd wyniosła 24,1 tygodnia (zakres od 23,6 do 27,4 tygodnia). Ogółem 30 (75%) pacjentów przyjmowało produkt Pyrukynd przez >24 tygodnie. Wśród 80 zrandomizowanych pacjentów mediana wieku wynosiła 32,5 roku (zakres od 18 do 78), z czego 40% stanowili mężczyźni; rasę określono u 87,5% pacjentów, w tym 75% było rasy białej, 10% azjatyckiej, 1,3% rdzennej rasy hawajskiej/innej rasy z wysp Pacyfiku i 1,3% innych ras.
Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 4.
Table 4: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE)
| Wyjściowa charakterystyka choroby1 | Łącznie N=80 |
|---|---|
| Hemoglobina (g/l)2, n Mediana (min., maks.) | 80 85,08 (64,0; 102,3) |
| Genotyp PKLR, n (%) mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu | 55 (68,8) 25 (31,3) |
| Retikulocyty (frakcja 1), n Mediana (min., maks.) | 80 0,4009 (0,038; 0,827) |
| Bilirubina pośrednia (µmol/l), n Mediana (min., maks.) | 76 74,647 (11,03; 294,7) |
| LDH (U/l), n Mediana (min., maks.) | 79 223,5 (101,0; 1190,5) |
| Haptoglobina (g/l), n Mediana (min., maks.) | 80 0,030 (0,03; 0,70) |
| Ferrytyna (µg/l), n Mediana (min., maks.) | 77 479,420 (21,36; 5890,25) |
| Kategoria T-score kości udowej wg DXA, n (%) ≤-2,5 >-2,5 - <-1,0 ≥-1,0 Brak | 5 (6,3) 36 (45,0) 38 (47,5) 1 (1,3) |
| Splenektomia w wywiadzie, n (%) | 58 (72,5) |
| Cholecystectomia w wywiadzie, n (%) | 58 (72,5) |
| Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym, n (%) | 15 (18,8) |
DXA: dwuenergetyczna absorpcjometria rentgenowska, LDH: dehydrogenaza mleczanowa 1 n oznacza liczbę pacjentów bez brakujących danych.
2 Hb w punkcie wyjściowym w g/dl: mediana 8,51 (zakres: od 6,4 do 10,2). Hb w punkcie wyjściowym w
mmol/l: mediana 5,28 (zakres: od 4,0 do 6,3). Pierwszorzędowy punkt końcowy odpowiedzi Hb zdefiniowano jako wzrost stężenia Hb o ≥15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) w stosunku do wartości wyjściowej, utrzymujący się w dwóch lub więcej planowych ocenach (16, 20 i 24) w okresie stałej dawki bez przetoczeń krwi. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.
Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE)
| Pyrukynd1 N=40 | Placebo1 N=40 | Różnica1 | ||
|---|---|---|---|---|
| Puenktskorzędoy ypi rw zońcow w | n (%) | n (%) | Skorygowana różnica2 (CI 95%) | wartość p |
| Odpowiedź Hb | 16 (40%) | 0 | 39,3 (24,1; 54,6) | <0,0001 |
| Pyrukynd1 N=40 | Placebo1 N=40 | Różnica | ||
| Drugorzędowe punkty końcowe3 | średnia różnica LS CI 95% | średnia różnica LS CI 95% | średnia różnica LS (CI 95%) | wartość p |
| Hemoglobina (g/l)4 | 16,73 (12,60; 20,86) | -1,48 (-5,63; 2,67) | 18,21 (12,41; 24,01) | <0,0001 |
| Bilirubina pośrednia (µmol/l) | -21,16 (-29,59; -12,72) | 5,10 (-3,00; 13,21) | -26,26 (-37,82; -14,70) | <0,0001 |
| Retikulocyty (frakcja 1) | -0,0973 (-0,1252; -0,0694) | 0,0038 (-0,0239; 0,0315) | -0,1011 (-0,1391; -0,0632) | < 0,0001 |
| LDH (U/l) | -91,99 (-124,47; -59,50) | -21,18 (-53,30; 10,94) | -70,81 (-115,88; -25,74) | 0,0027 |
| Haptoglobina (g/l) | 0,169 (0,088; 0,251) | 0,012 (-0,070; 0,094) | 0,158 (0,043; 0,273) | 0,0079 |
CI: przedział ufności, Hb: hemoglobina, LDH: dehydrogenaza mleczanowa, LS: metoda najmniejszych kwadratów
1 Wszystkie wartości p są dwustronne.
2 Różnica skorygowana o czynniki stratyfikacji w randomizacji.
3 Drugorzędowe punkty końcowe obejmują średnią zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w 16., 20. i
- tygodniu dla Hb, bilirubiny pośredniej, retikulocytów, LDH i haptoglobiny.
4 Skorygowana różnica w g/dl wynosi 1,82 (95% CI: 1,24, 2,40). Skorygowana różnica w mmol/l wynosi 1,13
(95% CI: 0,77, 1,49).
W trakcie badania dwóch (5,0%) pacjentów w grupie otrzymującej Pyrukynd i 7 (17,5%) pacjentów w grupie placebo otrzymało przetoczenia krwi.
Piętnastu z 16 pacjentów z odpowiedzią Hb w badaniu ACTIVATE kontynuowało długoterminowe badanie uzupełniające i można było ich ocenić pod kątem utrzymania odpowiedzi. Według ostatniej dostępnej oceny u trzynastu pacjentów wzrost stężenia Hb od wartości wyjściowej powyżej progu odpowiedzi ≥15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) utrzymał się bez konieczności przetoczeń. Mediana czasu trwania odpowiedzi u 16 pacjentów z odpowiedzią Hb wynosiła 6,9 miesiąca (zakres 3,3 do 18,4+ miesięcy).
Pacjenci z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK), którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T) Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd badano w międzynarodowym, jednoramiennym badaniu klinicznym (ACTIVATE-T) z udziałem 27 dorosłych pacjentów z niedoborem PK, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi. Pacjentów, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi definiowano jako mających co najmniej 6 epizodów przetoczenia, a w wywiadzie przetoczenia podawane średnio nie częściej niż raz na 3 tygodnie w okresie 52 tygodni poprzedzających udzielenie świadomej zgody. Nie było ograniczeń co do ilości jednostek czerwonych krwinek otrzymanych w okresie 52 tygodni poprzedzających udzielenie świadomej zgody. Pacjentów włączano do badania, jeśli mieli udokumentowaną obecność co najmniej dwóch zmutowanych alleli w genie PKLR, z których co najmniej jeden był mutacją zmiany sensu. Pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub z dwoma mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR zostali wykluczeni, ponieważ nie uzyskali odpowiedzi Hb (zmiana Hb od wartości wyjściowej ≥1,5 g/dl lub ≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l przy >50 % ocen) w badaniu fazy II z ustalaniem optymalnej dawki. Po okresie zwiększania dawki z 2 kolejnymi etapami zwiększania dawki do poziomu 50 mg dwa razy na dobę, pacjenci przyjmowali stałą dawkę produktu Pyrukynd przez 24 tygodnie.
Wśród 27 leczonych pacjentów mediana czasu leczenia produktem Pyrukynd wynosiła 40,3 tygodnia (zakres od 16,3 do 46,3 tygodnia). Ogółem 20 (74,1%) pacjentów otrzymywało produkt Pyrukynd przez >40 tygodni. Dwudziestu pięciu z 27 (92,6%) pacjentów, którzy otrzymywali Pyrukynd, otrzymało zoptymalizowaną dawkę 50 mg dwa razy na dobę po okresie zwiększania dawki. Mediana wieku wynosiła 36 lat (zakres od 18 do 68 lat), a 25,9% stanowili mężczyźni; rasę określono u 85,2% pacjentów, w tym 74,1% rasy białej i 11,1% azjatyckiej. Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 6.
Tabela 6: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T)
| Wyjściowa charakterystyka choroby1 | Pyrukynd N=27 |
|---|---|
| Hemoglobina (g/l)2, n Mediana (min., maks.) | 27 91,0 (74; 109) |
| Genotyp PKLR, n (%) mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu | 20 (74,1) 7 (25,9) |
| Ferrytyna (µg/l), n Mediana (min., maks.) | 18 748,445 (163,42; 5357,04) |
| Obciążenie przetoczeniami Liczba epizodów przetoczenia krwi ustandaryzowana do 24 tygodni, n Mediana (min., maks.) | 27 4,15 (2,8; 7,8) |
| Lstandaprzeowczna ych2jedygodek,krwinek czerwonychuiczba ryz to a ondo 4 t nostni n Mediana (min., maks.) | 27 6,92 (2,8; 20,3) |
| Kategoria T-score kości udowej wg DXA, n (%) ≤-2,5 >-2,5 - <-1,0 ≥-1,0 Brak | 1 (3,7) 15 (55,6) 10 (37,0) 1 (3,7) |
| Splenektomia w wywiadzie, n (%) | 21 (77,8) |
| Cholecystectomia w wywiadzie, n (%) | 23 (85,2) |
| Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym, n (%) | 24 (88,9) |
DXA: dwuenergetyczna absorpcjometria rentgenowska, RBC: krwinki czerwone 1 n oznacza liczbę pacjentów bez brakujących danych.
2 Wartość wyjściowa Hb w g/dl: mediana 9,10 (zakres: od 7,4 do 10,9). Wartość wyjściowa Hb w mmol/l:
mediana 5,64 (zakres: od 4,6 do 6,8).
oPzdkieerrefwisniseizosowtraazłnęedoj odjwaakwyokpziumwnknptieokjrosózńwecnnoiawenyoiuo≥zd3ph3oi%swtoliiercydzczbziyndyjoemtdyncoozbąsctcieeąkjżezknmrwienimineejpskzrzecenzteioarcwlzioecnnzbiyaycmhpipr,zrsezttaeontocdzcaezrńoynzyocwhawnym do 24 tygodni.
Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi przedstawiono w Tabeli 7.
Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE)
| Punkt końcowy | Pyrukynd N=27 |
|---|---|
| Pacjenci z odpowiedzią dotyczącą zmniejszenia liczby przetoczeń, n (%) CI 95% | 10 (37,0) (19,4; 57,6) |
| Punkt końcowy | Pyrukynd N=27 |
| Procentowe zmniejszenie liczby jednostek krwinek czerwonych w stosunku do wartości wyjściowej1 ≥33 do <50%, n (%) ≥ 0%, n (%)2 | 1 (3,7) 10 (37,0) |
| Pacjenci bez przetoczeń krwi, n (%) CI 95% | 6 (22,2) (8,6, 42,3) |
CI: przedział ufności, RBC: krwinki czerwone
1 Obliczono jako całkowitą liczbę jednostek krwinek czerwonych przetoczonych w ciągu 52 tygodni
poprzedzających udzielenie świadomej zgody, ustandaryzowaną do 24 tygodni.
2 U jednego pacjenta z ≥50% zmniejszeniem liczby jednostek krwinek czerwonych w stosunku do wartości
wyjściowej nie wystąpiła odpowiedź na leczenie w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego (odpowiedź dotycząca zmniejszenia liczby przetoczeń), ponieważ otrzymał <12 tygodni leczenia w okresie stałej dawki.
Żaden z sześciu (22,2%) pacjentów bez przetoczeń krwi w badaniu ACTIVATE-T nie wymagał przetoczeń krwi długoterminowym badaniu uzupełniającym. Mediana czasu trwania odpowiedzi u 6 pacjentów wyniosła 17,0 miesięcy (zakres od 11,5+ do 21,8+ miesiące).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pyrukynd w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu niedoboru kinazy pirogranianowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)
Pacjenci w podeszłym wieku
Badania kliniczne produktu leczniczego Pyrukynd nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy odpowiedź jest inna niż w przypadku pacjentów w młodszym wieku.
5.2 Farmakokinetyka
Farmakokinetykę mitapiwatu scharakteryzowano u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z niedoborem kinazy pirogranianowej. Mitapiwat jest łatwo wchłaniany, ulega rozległej dystrybucji i wykazuje niski klirens po podaniu doustnym.
Autoindukcja klirensu mitapiwatu była widoczna po powtórnym podaniu.
Farmakokinetyka mitapiwatu wykazywała małą lub umiarkowaną zmienność u zdrowych osób dorosłych.
Wchłanianie
Mitapiwat był łatwo wchłaniany po jednorazowych i wielokrotnych dawkach zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z niedoborem kinazy pirogranianowej. Mediana wartości T max w stanie stacjonarnym wynosiła 0,5 do 1 godziny po podaniu dawki w badanym zakresie dawek (5 mg do 700 mg dwa razy na dobę).
Całkowita biodostępność po podaniu pojedynczej dawki wynosiła około 73%.
Mitapiwat wykazuje rozpuszczalność zależną od pH. Wysoką rozpuszczalność obserwuje się do pH 5,5, przy czym rozpuszczalność maleje przy wyższym pH, co może zmniejszać wchłanianie mitapiwatu.
Wpływ posiłków Po podaniu pojedynczej dawki zdrowym uczestnikom wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (około 900 do 1000 kalorii ogółem, 500 do 600 kalorii z tłuszczu, 250 kalorii z węglowodanów i 150 kalorii z białka) nie nastąpiła zmiana AUC inf, natomiast wartość Cmax mitapiwatu spadła o 42%. Podawanie mitapiwatu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu.
Dystrybucja
Mitapiwat w wysokim stopniu (97,7%) wiąże się z białkami osocza z małą dystrybucją erytrocytów. Średnia objętość dystrybucji (Vz) wynosiła 135 l.
Metabolizm
Badania in vitro wykazały, że mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Po podaniu zdrowym uczestnikom 120 mg mitapiwatu znakowanego radioizotopem w pojedynczej dawce doustnej, niezmieniony mitapiwat był głównym składnikiem krążącym.
Badania interakcji leków in vitro
Szlaki metaboliczne Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT1A1. Mitapiwat może hamować CYP3A4.
Systemy transporterów leków Mitapiwat jest substratem dla P-gp oraz może indukować i hamować P-gp.
Eliminacja
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej mitapiwatu (5 do 2500 mg) na czczo zdrowym uczestnikom średni okres półtrwania (t 1/2) mieścił się w zakresie od 16,2 do 79,3 godziny. Mediana całkowitego pozornego klirensu (CL/F) w stanie stacjonarnym uzyskana na podstawie farmakokinetyki populacyjnej wynosiła 11,5, 12,7 i 14,4 l/h odpowiednio dla schematów dawkowania 5 mg dwa razy na dobę, 20 mg dwa razy na dobę i 50 mg dwa razy na dobę.
Po pojedynczym doustnym podaniu znakowanego radioizotopem mitapiwatu zdrowym ochotnikom, całkowity odzysk podanej dawki radioaktywnej wyniósł 89,1%, przy 49,6% w moczu (2,6% w postaci niezmienionej) i 39,6% w kale (mniej niż 1% w niezmienionej postaci).
Liniowość lub nieliniowość
AUC i C mitapiwatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w klinicznie istotnym zakresie max dawek od 5 do 50 mg dwa razy na dobę u zdrowych ochotników i pacjentów z niedoborem kinezy pirogronianowej.
Szczególne grupy pacjentów
Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu w zależności od wieku, płci, rasy lub masy ciała.
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych ACTIVATE i ACTIVATE-T 5 pięciu pacjentów w wieku 65 lat lub starszych otrzymywało mitapiwat. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku.
Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg mitapiwatu pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wykazywali o 36% większą ekspozycję (AUC ∞) na mitapiwat w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Ta różnica w ekspozycji nie jest uważana za klinicznie istotną. Średnie geometryczne wartości C max były podobne w obu grupach. Nie stwierdzono istotnych zmian w wiązaniu z białkami osocza ani w okresie półtrwania u uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi z grupy kontrolnej. Mitapiwat nie był badany u uczestników z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).
Zaburzenie czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mitapiwatu oceniano w ramach populacyjnych analiz farmakokinetycznych. W badaniu uczestniczyło 24 pacjentów z łagodnym (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego[eGFR] ≥60 do ˂90 ml/min/1,73 m2) i 4 z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (eGFR ≥30 do ˂60 ml/min/1,73 m2). Wartość AUC w stanie stacjonarnym była podobna u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Średnia geometryczna dla wartości AUC w stanie stacjonarnym u niewielkiej liczby pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ale mieściła się w zakresie AUC w stanie stacjonarnym obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne.
Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki mitapiwatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mitapiwat nie wykazywał działania rakotwórczego u transgenicznych myszy rasH2 po podawaniu przez co najmniej 26 tygodni dwa razy na dobę dawek na poziomie do najwyższej całkowitej dawki dobowej: 500 mg/kg/dobę u samców (6,4-krotna różnica w ekspozycji człowieka) i 250 mg/kg/dobę u samic (2,6-krotna różnica w ekspozycji człowieka).
W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach obserwowano zmiany proliferacyjne i nowotworowe w wątrobie, tarczycy, jajnikach i trzustce. Zmiany w wątrobie i tarczycy przypisywano indukcji enzymów CYP i uznano za swoiste dla gryzoni. W jajnikach obserwowano zwiększoną częstość występowania i (lub) nasilenie hiperplazji komórek ziarnistych i (lub) lutealnych/ziarnistych przy wartościach AUC 0-12h mitapiwatu >100-krotnie przewyższających zakres obserwowany u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącej 50 mg dwa razy na dobę. U samców we wszystkich grupach dawek (30, 100 i 300 mg/kg/dobę) obserwowano łagodny rozrost i gruczolaki zewnątrzwydzielniczej części trzustki przy zwiększonej częstości występowania i (lub) nasileniu: nie określono poziomu niepowodującego zmian. Częstość występowania zmian w trzustce wykraczała poza zakres obserwowany historycznie w szczepie testowym po 300 mg/kg/dobę (47-krotność ludzkiej wartości AUC 0-12h przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). Znaczenie wyników badań dotyczących trzustki dla ludzi nie jest znane.
Mitapiwat nie wykazywał działania mutagennego w teście powrotnej mutacji bakteryjnej in vitro (test Amesa). Mitapiwat nie wykazywał działania klastogennego w teście mikrojądrowym na ludzkich limfocytach in vitro ani w teście mikrojądrowym szpiku kostnego szczura in vivo.
W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu działania niepożądane u płodu obserwowano przy wartościach AUC 0-12 63-krotnie (u szczurów) i 3,1-krotnie (u królików) przekraczających wartość AUC 0-12h u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi.
W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód szczura doustne podawanie mitapiwatu wiązało się z występowaniem u płodu działań niepożądanych, w tym zmniejszeniem średniej liczby i odsetka żywych płodów w miocie, niższą średnią masą ciała płodów oraz związanymi z badanym produktem wadami rozwojowymi zewnętrznymi oraz w obrębie tkanek miękkich i kośćca. Poziom, przy którym nie obserwowano szkodliwych skutków dla matki i płodu (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL), wystąpił po dawce 50 mg/kg/dobę (13-krotność wartości AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód królika doustne podawanie mitapiwatu powodowało zmniejszenie średniej masy ciała płodu. Nie obserwowano wpływu na morfologię płodu. Poziom NOAEL u matki i płodu wystąpił po dawce 60 mg/kg/dobę (1,5-krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
U szczurów wykazano, że mitapiwat wywołuje śmiertelność okołoporodową w odniesieniu do dystocji polekowej /przedłużonego porodu zarówno w badaniach rozwoju okołourodzeniowego, jak i toksyczności u młodych osobników w dawkach ≥50 mg/kg /dobę (≥20-krotności AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
W badaniu płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego mitapiwat podawany doustnie dwa razy na dobę w dawkach do 300 mg/kg/dobę samcom szczurów i 200 mg/kg/dobę samicom przed kojarzeniem i podczas kojarzenia, a u samic także podczas organogenezy, nie powodował żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności u samców i samic. Obserwowano odwracalne zmiany dotyczące narządów rozrodczych u samców i samic, które uznano za związane z hamowaniem aromatazy. U samców odwracalne zmiany mikroskopowe (zwyrodnienie kanalików nasiennych, zatrzymanie plemników, nietypowe ciała resztkowe w jądrach i zwiększona częstość występowania szczątków komórkowych w najądrzach) korelujące z nieprawidłowymi wynikami oceny nasienia (zmniejszona ruchliwość i gęstość plemników, zwiększona liczba nieprawidłowych plemników) obserwowano przy wartościach AUC 0-12h ≥23-krotnie przewyższających ekspozycję u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. U samic zmniejszoną liczbę etapów rui przed wspólnym pożyciem obserwowano przy wartościach AUC 0-12h -krotnie wyższych niż ekspozycja u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi, a zmiana ta ustąpiła po zaprzestaniu dawkowania.
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców i samic szczurów obserwowano zmiany w narządach rozrodczych, które można przypisać hamowaniu aromatazy. U samców zmniejszenie masy dodatkowych gruczołów płciowych i zwiększenie masy jąder, a także zmiany mikroskopowe w jądrach i dodatkowych gruczołach płciowych obserwowano przy wartościach AUC 0-12h ≥ 4,7-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. U samic zwiększenie masy jajników i zmniejszenie masy macicy oraz zmiany w wynikach mikroskopowych w jajnikach i pochwie wystąpiły przy wartościach AUC 0-12h 3,0-krotnie przewyższających ekspozycję u ludzi. Wszystkie zmiany były odwracalne.
W badaniu toksykologicznym u młodych osobników, rozpoczętym na szczurach w wieku 7 dni i leczonych do osiągnięcia dojrzałości płciowej, większość wyników związanych z leczeniem uznano za związaną z hamowaniem aromatazy. U samców mikroskopijne zmiany w jądrach obserwowano po podaniu małej dawki 30 mg/kg/dobę (1,5-krotność wartości AUC u ludzi przy maksymalnej 0-12h zalecanej dawce dla ludzi), a opóźnienie dojrzałości płciowej, nieprawidłowe wyniki oceny nasienia oraz zmiany w zakresie kojarzenia i płodności obserwowano po dawce ≥150 mg/kg/dobę (≥22 krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). U samic zmiany cyklu rujowego obserwowano po podaniu dużej dawki na poziomie 200 mg/kg/dobę (60-krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). Wszystkie dające się ocenić zmiany dotyczące układu rozrodczego były całkowicie lub częściowo odwracalne. Związane z leczeniem zmniejszenie i zwiększenie masy ciała obserwowano odpowiednio u samców i samic przy ≥20 krotności wartości AUC 0-12hr u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi; u samic nie nastąpił powrót do stanu poprzedniego. Zmiany w kościach, w tym zmniejszenie gęstości i masy kości, były obserwowane przy ekspozycji ≥1,5- i ≥20-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi, odpowiednio u mężczyzn i kobiet. Zmiany te były w pełni odwracalne u kobiet; u mężczyzn były w pełni odwracalne przy 1,5-krotnej ekspozycji u ludzi i częściowo odwracalne przy wyższych poziomach ekspozycji.
6.1 Substancje pomocnicze
Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Mannitol (E421) Sodu stearylofumaran
Otoczka tabletki
Hypromeloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Laktoza jednowodna Triacetyna Lak aluminiowy indygokarminy (E 132)
Tusz
Szelak (E 904) Żelaza tlenek czarny (E 172) Amonu wodorotlenek (E 527)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Tabletki mitapiwatu są dostarczane w składanych kartach blistrowych z PVC/PCTFE/Aluminium w pudełku tekturowym.
Zestawy do zwiększania dawki i dawkowania podtrzymującego:
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
Zestawy do zmniejszania dawki:
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 7 tabletek powlekanych w karcie blistrowej.
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane + Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Każde pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek powlekanych zawiera: 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 20 mg 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 5 mg
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane + Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Każde pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek powlekanych zawiera: 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 50 mg 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 20 mg
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/22/1662/001 EU/1/22/1662/002 EU/1/22/1662/003 EU/1/22/1662/004 EU/1/22/1662/005 EU/1/22/1662/006
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 9 listopada 2022 r.
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 3,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Niebieskie, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 5 mm z czarnym nadrukiem „M5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Niebieskie, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 8 mm z czarnym nadrukiem „M20” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane
Niebieskie, podłużne tabletki powlekane o wymiarach około 16 mm x 6,8 mm z czarnym nadrukiem „M50” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Pyrukynd jest wskazany w leczeniu niedoboru kinazy pirogronianowej (niedoboru PK) u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.4).
Leczenie powinno zostać wprowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych.
Dawkowanie
Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowane doustnie dwa razy na dobę.
Aby stopniowo zwiększać stężenie hemoglobiny (Hb) i zoptymalizować efekt terapeutyczny, dawkowanie produktu leczniczego Pyrukynd należy stopniowo zwiększać przez kolejne poziomy dawki: 5 mg dwa razy na dobę, 20 mg dwa razy na dobę i 50 mg dwa razy na dobę, przy czym każde kolejne zwiększenie dawki powinno następować co 4 tygodnie (patrz Tabela 1). Poziom Hb i zapotrzebowanie na przetoczenie krwi należy ocenić przed zwiększeniem dawki do następnego poziomu, ponieważ niektórzy pacjenci mogą osiągnąć i utrzymać prawidłowy poziom Hb po dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę. Maksymalna zalecana dawka to 50 mg dwa razy na dobę.
Leczenie produktem Pyrukynd ma być z założenia długotrwałe. Należy zaprzestać leczenia produktem Pyrukynd, jeśli u pacjenta nie nastąpi poprawa niedokrwistości hemolitycznej po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki, na podstawie wszystkich wyników badań laboratoryjnych i stanu klinicznego pacjenta, chyba że istnieje inne wyjaśnienie braku odpowiedzi (np. krwawienie, zabieg chirurgiczny, inne współistniejące choroby).
Tabela 1: Zwiększanie dawki i harmonogram leczenia podtrzymującego
| Czas trwania | Zwiększanie dawki i leczenie podtrzymujące |
|---|---|
| Dzień 1 do tygodnia 4 | Wszyscy pacjenci: • 5 mg dwa razy na dobę |
| Tydzień 5 do tygodnia 8 | Jeśli poziom Hb jest poniżej normy lub pacjent wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • 4wyęksdnić.do dawki 20 mg dwa razy na dobę i utrzymywać przezz t igo zye Jeśli poziom Hb jest w normie, a pacjent nie wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • utrzymywać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. |
| Tydzień 9 do tygodnia 12 | Jeśli poziom Hb jest poniżej normy lub pacjent wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • zwiększyć do dawki 50 mg dwa razy na dobę i utrzymywać na stałe. Jeśli poziom Hb jest w normie, a pacjent nie wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • utrzymywać aktualną dawkę (5 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę). |
| Leczenie podtrzymujące | Jeśli poziom Hb spadnie, należy rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnej dawki 50 mg dwa razy na dobę zgodnie z powyższym schematem. |
Tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia Aby zminimalizować ryzyko ostrej hemolizy, należy unikać nagłego przerwania lub zaprzestania stosowania produktu leczniczego Pyrukynd. Dawkę należy zmniejszać, aby stopniowo odstawić produkt leczniczy w ciągu 1 do 2 tygodni (patrz Tabela 2). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ostrej hemolizy z pogorszeniem niedokrwistości (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Tabela 2: Harmonogram zmniejszania dawki
| Aktualna dawka | Harmonogram zmniejszania dawki | ||
|---|---|---|---|
| Dzień 1-7 | Dzień 8-14 | Dzień 15 | |
| 5 mg dwa razy na dobę | 5 mg raz na dobę | Zaprzestać leczenia | nd. |
| 20 mg dwa razy na dobę | 20 mg raz na dobę | 5 mg raz na dobę | Zaprzestać leczenia |
| 50 mg dwa razy na dobę | 50 mg raz na dobę | 20 mg raz na dobę | Zaprzestać leczenia |
nd.: nie dotyczy Pominięcie dawki wJneaiślęelciżeoyjdpnciożzda4asćugj,oagdkdznyinapyjso,zwnyiibencnnieaajlb.eyżJeyćśppliorzodydajwęctzaaaćspduoa,mwgidknyiięuptzaouwdpaienwłnnkaiaabjuąypcćełypjnrizępyłayjcę4jteagnpotodpmzoiwinnyiinęlitueabndmpawoncikzeaej,kudapaćłwydnkoęęłcozasu dnaawstękponweajnpilaa.nowej dawki. Pacjent powinien następnie powrócić do normalnego schematu Dostosowanie dawki ze względu na zdarzenia niepożądane Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki w celu opanowania zdarzenia niepożądanego i (lub) ze względu na tolerancję, dawkę można zmniejszyć do następnego niższego poziomu – 20 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę.
Jeśli pacjent musi zaprzestać stosowania produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki (Tabela 2). W sytuacjach, gdy ryzyko dla pacjenta z powodu zdarzenia niepożądanego jest większe niż ryzyko ostrej hemolizy spowodowanej nagłym odstawieniem produktu leczniczego, leczenie można przerwać bez zmniejszania dawki, a pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ostrej hemolizy z nasileniem niedokrwistości.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Mitapiwat nie był badany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Zaburzenie czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pyrukynd u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Przeprowadzono badania niekliniczne u młodych zwierząt (patrz punkt 5.3).
Sposób podawania
Podanie doustne
Produkt leczniczy Pyrukynd można przyjmować z posiłkiem lub poza posiłkami. Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać, ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych potwierdzających inne sposoby podawania.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ostra hemoliza
Po nagłym przerwaniu lub zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Pyrukynd obserwowano ostrą hemolizę z następczą niedokrwistością (patrz punkt 4.8). Należy unikać nagłego przerwania lub zaprzestania leczenia produktem Pyrukynd. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki, a nie nagłe zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku nagłego przerwania leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem objawów ostrej hemolizy i niedokrwistości, które mogą obejmować między innymi żółtaczkę, żółte zabarwienie twardówki i ciemną barwę moczu.
Skuteczność w różnych typach mutacji
Z dwóch badań klinicznych fazy III, ACTIVATE i ACTIVATE-T, wykluczono pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub u których występowały 2 mutacje inne niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR. W badaniu klinicznym fazy II było 10 uczestników z 2 mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR i 5 uczestników homozygotycznych pod względem mutacji R479H. Pacjenci z tymi mutacjami rzadziej wykazują odpowiedź na leczenie produktem Pyrukynd (patrz punkt 5.1). Jeśli nie obserwuje się korzyści klinicznych, należy zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.2).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Hormonalne leki antykoncepcyjne Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.5). Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie dodatkowych lub innych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie określonych produktów leczniczych z mitapiwatem może powodować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zmiany skuteczności mitapiwatu lub zmiany skuteczności jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Za każdym razem, gdy rozpoczyna się lub kończy leczenie mitapiwatem lub innymi produktami leczniczymi podawanymi jednocześnie z mitapiwatem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje między lekami.
Laktoza
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i urydynodifosforano-glukuronozylotransferazę 1A1 (UGT1A1). Mitapiwat może hamować CYP3A4. Mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2).
Wpływ innych produktów leczniczych na mitapiwat
Inhibitory CYP3A4 Wpływ itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Itrakonazol zwiększał AUC , AUC i C mitapiwatu odpowiednio 0-t ∞ max 4,7-krotnie, 4,9-krotnie i 1,7-krotnie. Zwiększona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).
Induktory CYP3A4 Wpływryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Ryfampicyna zmniejszała AUC , AUC i C odpowiednio o 91%, 91% i 0-t ∞ max 77%. Zmniejszona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zmniejszać mitapiwatu. Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu.
Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego Mitapiwat wykazuje rozpuszczalność zależną od pH (patrz punkt 5.2) i jednoczesne podawanie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego (np. famotydyna) może zmniejszać wchłanianie mitapiwatu (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z produktami leczniczymi powodującymi wzrost pH w żołądku. Jeśli jednoczesne stosowanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu.
Wpływ mitapiwatu na inne produkty lecznicze
Substraty CYP3A4 W badaniu fazy 1 oceniano wpływ mitapiwatu (100 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4). Mitapiwat w stanie stacjonarnym zmniejszał AUC midazolamu (AUC 0-t, AUC∞) i Cmax odpowiednio o 53% i 37%. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z wrażliwymi substratami CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, karbamazepina, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus).
Hormonalne leki antykoncepcyjne Mitapiwat może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.4) i może wpływać na ich skuteczność (patrz punkt 4.6).
Substraty UGT1A1, CYP2B6 i CYP2C W oparciu o dane in vitro mitapiwat może indukować UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz punkt 5.2) i może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty tych enzymów (np. irynotekan [UGT1A1], bupropion [CYP2B6]; omeprazol [ CYP2C19]; repaglinid [CYP2C8]; warfaryna [CYP2C9]). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami tych enzymów. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami UGT1A1 ani wrażliwymi substratami CYP2B6 lub CYP2C (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem utraty działania terapeutycznego substratów tych enzymów, zwłaszcza u osób o wąskim indeksie terapeutycznym (np. irynotekan [UGT1A1], cyklofosfamid [CYP2B6], kwas walproinowy [CYP2C19], paklitaksel [ CYP2C8], warfaryna, fenytoina [CYP2C9]).
Substraty P-gp W oparciu o dane in vitro, mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2) oraz może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty (np. eteksylan dabigatranu) tego transportera. W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami P-gp. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami P-gp (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z substratami P-gp jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. kolchicyna, digoksyna).
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania produktu Pyrukynd.
U kobiet w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Pyrukynd i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Należy rozważyć dodatkowe lub inne metody antykoncepcji.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mitapiwatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Produkt Pyrukynd nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy mitapiwat i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Pyrukynd, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu mitapiwatu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały odwracalny wpływ na narządy rozrodcze samców i samic (patrz punkt 5.3). Przyjmowanie mitapiwatu może wpływać na zdolność kobiety i mężczyzny do poczęcia dziecka.
Pyrukynd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn ze względu na możliwość wystąpienia bezsenności podczas leczenia produktem Pyrukynd (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Pyrukynd opiera się na danych pochodzących z randomizowanego badania klinicznego prowadzonego metodą próby podwójnie ślepej z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK), którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE) oraz z jednoramiennego badania klinicznego z udziałem dorosłych pacjentów z niedoborem PK, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T).
Najczęstszym działaniem niepożądanym w obu badaniach była bezsenność (19,4%), a najczęściej obserwowanymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi były zmniejszenie aktywności estronu (mężczyźni) (43,5%) i zmniejszenie aktywności estradiolu (mężczyźni) (8,7%).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Pyrukynd zidentyfikowane w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niedoborem PK przedstawiono w poniższej tabeli.
Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawione są w kolejności zgodnej z malejącą ciężkością.
Tabela 3: Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często |
|---|---|---|
| Zaburzenia psychiczne | Bezsenność | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uderzenia gorąca | |
| Badania diagnostyczne | Zmniejszona aktywność estronu (mężczyźni) | Zwiększona aktywność testosteronu we krwi (mężczyźni) Zmniejszenie aktywności estradiolu (mężczyźni) |
Opis wybranych działań niepożądanych
Ostra hemoliza Nagłe przerwanie lub zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Pyrukynd może prowadzić do ostrej hemolizy (patrz punkt 4.4). Wskazówki dotyczące przerwania lub zaprzestania leczenia, patrz punkt 4.2.
W badaniu fazy II u 2 z 52 pacjentów (3,8%) doszło do hemolizy po nagłym odstawieniu produktu leczniczego Pyrukynd, w tym 1 ciężkiego zdarzenia niepożądanego w postaci ostrej hemolizy. U obu pacjentów, którzy otrzymali początkową dawkę produktu Pyrukynd 300 mg dwa razy na dobę, w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia zaobserwowano szybki i duży wzrost poziomu Hb. Pyrukynd został wówczas nagle odstawiony bez zmniejszania dawki, co spowodowało ostrą hemolizę z niedokrwistością. U pacjentów, którzy pominęli kilka dawek produktu Pyrukynd w późniejszym okresie leczenia lub u których dawkę zmniejszono, nie wystąpiły przypadki ostrej hemolizy.
Zmiany aktywności hormonów płciowych Mitapiwat jest słabym inhibitorem aromatazy in vitro. W badaniu ACTIVATE u 1 z 16 (6,3%) mężczyzn wystąpił wzrost testosteronu powyżej normalnego poziomu, a u 2 z 16 (12,5%) i 9 z 16 (56,3%) mężczyzn wystąpił spadek – odpowiednio estradiolu i estronu – poniżej dolnej granicy normy. W badaniu ACTIVATE-T u 1 z 7 mężczyzn (14,3%) wystąpił spadek estronu poniżej dolnej granicy normy. Te zmiany w aktywnościach hormonów utrzymywały się przez cały okres badania. U pacjentów, którzy odstawili Pyrukynd pod koniec głównego okresu badania zmiany hormonalne były odwracalne. Analiza hormonów płciowych u pacjentek była ograniczona ze względu na fizjologiczne różnice w aktywnościach hormonów spodziewanych w trakcie normalnego cyklu menstruacyjnego oraz różne rodzaje hormonalnych środków antykoncepcyjnych stosowanych przez pacjentki.
Bezsenność W badaniu ACTIVATE bezsenność była zgłaszana z podobną częstością u pacjentów otrzymujących Pyrukynd i pacjentów otrzymujących placebo, a w głównym okresie badania ACTIVATE-T bezsenność zgłoszono u 6 z 27 (22,2%) pacjentów. W badaniu fazy II bezsenność wystąpiła u 5 z 27 (18,5%) pacjentów leczonych dawką 50 mg dwa razy na dobę i u 16 z 25 (64%) pacjentów leczonych dawką 300 mg dwa razy na dobę.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK) oceniano dawki mitapiwatu do poziomu 300 mg dwa razy na dobę. Zdrowi ochotnicy otrzymywali do 2500 mg w pojedynczej dawce i 700 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Jeden pacjent w badaniu klinicznym przyjmował 150 mg dwa razy na dobę, dawkę większą niż zalecana dawka w tym badaniu (50 mg dwa razy na dobę) i nie wystąpiły żadne związane z tym zdarzenia niepożądane.
Pacjenci, którzy w badaniach klinicznych otrzymywali dawki większe niż zalecana maksymalna dawka 50 mg dwa razy na dobę zgłaszali zdarzenia niepożądane zgodne z profilem bezpieczeństwa mitapiwatu u wszystkich pacjentów.
W przypadku przedawkowania pacjentów należy leczyć objawowo i w razie potrzeby zapewnić odpowiednie środki wspomagające.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki hematologiczne, kod ACT: B06AX04
Mechanizm działania
Mitapiwat jest aktywatorem kinazy pirogronianowej i działa przez bezpośrednie wiązanie z tetramerem kinazy pirogronianowej. W przypadku niedoboru PK postać kinazy pirogronianowej w krwinkach czerwonych (PKR) ulega mutacji, co prowadzi do obniżenia poziomu adenozynotrójfosforanu (ATP), skrócenia czasu życia krwinek czerwonych i przewlekłej hemolizy. Mitapiwat poprawia homeostazę energii krwinek czerwonych przez zwiększenie aktywności PKR.
Działanie farmakodynamiczne
U zdrowych ochotników po podaniu mitapiwatu do stanu stacjonarnego obserwowano zmniejszenie stężenia 2,3-difosfoglicerynianu i zwiększenie stężenia ATP. Zmiany tych markerów farmakodynamicznych nie są uważane za istotne dla oceny aktywności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, która powinna opierać się wyłącznie na parametrach klinicznych.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd oceniano w 2 międzynarodowych badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej: ACTIVATE i ACTIVATE-T.
Pacjenci z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE) Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd badano w międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą próby podwójnie ślepej z kontrolą placebo (ACTIVATE), z udziałem 80 dorosłych pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi, co definiowano jako nie więcej niż 4 przetoczenia w ciągu 52-tygodniowego okresu przed leczeniem i żadnych przetoczeń krwi w okresie 3 miesięcy przed leczeniem. Pacjenci byli włączani, jeśli mieli udokumentowaną obecność co najmniej dwóch zmutowanych alleli w genie PKLR, z których co najmniej jeden był mutacją zmiany sensu, oraz stężenie Hb mniejsze lub równe 100 g/L (10 g/dl; 6,2 mmol/l). Pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub z dwoma mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR zostali wykluczeni, ponieważ nie uzyskali odpowiedzi hemoglobiny (zmiana Hb od wartości wyjściowej ≥1,5 g/dl lub ≥ 1,5 g/dl lub ≥ 0,9 mmol/l) przy >50% ocen) w badaniu fazy II z ustalaniem optymalnej dawki. Randomizacja była stratyfikowana według średnich stężeń Hb na etapie badań przesiewowych (<85 vs. ≥85 g/l; < 8,5 w porównaniu z ≥ 8,5 g/dl; < 5,3 w porównaniu z ≥ 5,3 mmol/l) i kategorii mutacji genu PKLR (mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu vs. mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu). Po okresie zwiększania dawki z 2 kolejnymi etapami zwiększania dawki do poziomu 50 mg dwa razy na dobę, pacjenci przyjmowali stałą dawkę produktu Pyrukynd przez 12 tygodni.
Spośród 80 pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej 40 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej produkt Pyrukynd. Trzydziestu pięciu z 40 (87,5%) pacjentów, którzy przyjmowali produkt Pyrukynd, otrzymało zoptymalizowaną dawkę 50 mg dwa razy na dobę po okresie zwiększania dawki. Mediana czasu trwania leczenia produktem Pyrukynd wyniosła 24,1 tygodnia (zakres od 23,6 do 27,4 tygodnia). Ogółem 30 (75%) pacjentów przyjmowało produkt Pyrukynd przez >24 tygodnie. Wśród 80 zrandomizowanych pacjentów mediana wieku wynosiła 32,5 roku (zakres od 18 do 78), z czego 40% stanowili mężczyźni; rasę określono u 87,5% pacjentów, w tym 75% było rasy białej, 10% azjatyckiej, 1,3% rdzennej rasy hawajskiej/innej rasy z wysp Pacyfiku i 1,3% innych ras.
Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 4.
Table 4: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE)
| Wyjściowa charakterystyka choroby1 | Łącznie N=80 |
|---|---|
| Hemoglobina (g/l)2, n Mediana (min., maks.) | 80 85,08 (64,0; 102,3) |
| Genotyp PKLR, n (%) mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu | 55 (68,8) 25 (31,3) |
| Retikulocyty (frakcja 1), n Mediana (min., maks.) | 80 0,4009 (0,038; 0,827) |
| Bilirubina pośrednia (µmol/l), n Mediana (min., maks.) | 76 74,647 (11,03; 294,7) |
| LDH (U/l), n Mediana (min., maks.) | 79 223,5 (101,0; 1190,5) |
| Haptoglobina (g/l), n Mediana (min., maks.) | 80 0,030 (0,03; 0,70) |
| Ferrytyna (µg/l), n Mediana (min., maks.) | 77 479,420 (21,36; 5890,25) |
| Kategoria T-score kości udowej wg DXA, n (%) ≤-2,5 >-2,5 - <-1,0 ≥-1,0 Brak | 5 (6,3) 36 (45,0) 38 (47,5) 1 (1,3) |
| Splenektomia w wywiadzie, n (%) | 58 (72,5) |
| Cholecystectomia w wywiadzie, n (%) | 58 (72,5) |
| Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym, n (%) | 15 (18,8) |
DXA: dwuenergetyczna absorpcjometria rentgenowska, LDH: dehydrogenaza mleczanowa 1 n oznacza liczbę pacjentów bez brakujących danych.
2 Hb w punkcie wyjściowym w g/dl: mediana 8,51 (zakres: od 6,4 do 10,2). Hb w punkcie wyjściowym w
mmol/l: mediana 5,28 (zakres: od 4,0 do 6,3). Pierwszorzędowy punkt końcowy odpowiedzi Hb zdefiniowano jako wzrost stężenia Hb o ≥15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) w stosunku do wartości wyjściowej, utrzymujący się w dwóch lub więcej planowych ocenach (16, 20 i 24) w okresie stałej dawki bez przetoczeń krwi. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.
Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE)
| Pyrukynd1 N=40 | Placebo1 N=40 | Różnica1 | ||
|---|---|---|---|---|
| Puenktskorzędoy ypi rw zońcow w | n (%) | n (%) | Skorygowana różnica2 (CI 95%) | wartość p |
| Odpowiedź Hb | 16 (40%) | 0 | 39,3 (24,1; 54,6) | <0,0001 |
| Pyrukynd1 N=40 | Placebo1 N=40 | Różnica | ||
| Drugorzędowe punkty końcowe3 | średnia różnica LS CI 95% | średnia różnica LS CI 95% | średnia różnica LS (CI 95%) | wartość p |
| Hemoglobina (g/l)4 | 16,73 (12,60; 20,86) | -1,48 (-5,63; 2,67) | 18,21 (12,41; 24,01) | <0,0001 |
| Bilirubina pośrednia (µmol/l) | -21,16 (-29,59; -12,72) | 5,10 (-3,00; 13,21) | -26,26 (-37,82; -14,70) | <0,0001 |
| Retikulocyty (frakcja 1) | -0,0973 (-0,1252; -0,0694) | 0,0038 (-0,0239; 0,0315) | -0,1011 (-0,1391; -0,0632) | < 0,0001 |
| LDH (U/l) | -91,99 (-124,47; -59,50) | -21,18 (-53,30; 10,94) | -70,81 (-115,88; -25,74) | 0,0027 |
| Haptoglobina (g/l) | 0,169 (0,088; 0,251) | 0,012 (-0,070; 0,094) | 0,158 (0,043; 0,273) | 0,0079 |
CI: przedział ufności, Hb: hemoglobina, LDH: dehydrogenaza mleczanowa, LS: metoda najmniejszych kwadratów
1 Wszystkie wartości p są dwustronne.
2 Różnica skorygowana o czynniki stratyfikacji w randomizacji.
3 Drugorzędowe punkty końcowe obejmują średnią zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w 16., 20. i
- tygodniu dla Hb, bilirubiny pośredniej, retikulocytów, LDH i haptoglobiny.
4 Skorygowana różnica w g/dl wynosi 1,82 (95% CI: 1,24, 2,40). Skorygowana różnica w mmol/l wynosi 1,13
(95% CI: 0,77, 1,49).
W trakcie badania dwóch (5,0%) pacjentów w grupie otrzymującej Pyrukynd i 7 (17,5%) pacjentów w grupie placebo otrzymało przetoczenia krwi.
Piętnastu z 16 pacjentów z odpowiedzią Hb w badaniu ACTIVATE kontynuowało długoterminowe badanie uzupełniające i można było ich ocenić pod kątem utrzymania odpowiedzi. Według ostatniej dostępnej oceny u trzynastu pacjentów wzrost stężenia Hb od wartości wyjściowej powyżej progu odpowiedzi ≥15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) utrzymał się bez konieczności przetoczeń. Mediana czasu trwania odpowiedzi u 16 pacjentów z odpowiedzią Hb wynosiła 6,9 miesiąca (zakres 3,3 do 18,4+ miesięcy).
Pacjenci z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK), którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T) Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd badano w międzynarodowym, jednoramiennym badaniu klinicznym (ACTIVATE-T) z udziałem 27 dorosłych pacjentów z niedoborem PK, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi. Pacjentów, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi definiowano jako mających co najmniej 6 epizodów przetoczenia, a w wywiadzie przetoczenia podawane średnio nie częściej niż raz na 3 tygodnie w okresie 52 tygodni poprzedzających udzielenie świadomej zgody. Nie było ograniczeń co do ilości jednostek czerwonych krwinek otrzymanych w okresie 52 tygodni poprzedzających udzielenie świadomej zgody. Pacjentów włączano do badania, jeśli mieli udokumentowaną obecność co najmniej dwóch zmutowanych alleli w genie PKLR, z których co najmniej jeden był mutacją zmiany sensu. Pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub z dwoma mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR zostali wykluczeni, ponieważ nie uzyskali odpowiedzi Hb (zmiana Hb od wartości wyjściowej ≥1,5 g/dl lub ≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l przy >50 % ocen) w badaniu fazy II z ustalaniem optymalnej dawki. Po okresie zwiększania dawki z 2 kolejnymi etapami zwiększania dawki do poziomu 50 mg dwa razy na dobę, pacjenci przyjmowali stałą dawkę produktu Pyrukynd przez 24 tygodnie.
Wśród 27 leczonych pacjentów mediana czasu leczenia produktem Pyrukynd wynosiła 40,3 tygodnia (zakres od 16,3 do 46,3 tygodnia). Ogółem 20 (74,1%) pacjentów otrzymywało produkt Pyrukynd przez >40 tygodni. Dwudziestu pięciu z 27 (92,6%) pacjentów, którzy otrzymywali Pyrukynd, otrzymało zoptymalizowaną dawkę 50 mg dwa razy na dobę po okresie zwiększania dawki. Mediana wieku wynosiła 36 lat (zakres od 18 do 68 lat), a 25,9% stanowili mężczyźni; rasę określono u 85,2% pacjentów, w tym 74,1% rasy białej i 11,1% azjatyckiej. Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 6.
Tabela 6: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T)
| Wyjściowa charakterystyka choroby1 | Pyrukynd N=27 |
|---|---|
| Hemoglobina (g/l)2, n Mediana (min., maks.) | 27 91,0 (74; 109) |
| Genotyp PKLR, n (%) mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu | 20 (74,1) 7 (25,9) |
| Ferrytyna (µg/l), n Mediana (min., maks.) | 18 748,445 (163,42; 5357,04) |
| Obciążenie przetoczeniami Liczba epizodów przetoczenia krwi ustandaryzowana do 24 tygodni, n Mediana (min., maks.) | 27 4,15 (2,8; 7,8) |
| Lstandaprzeowczna ych2jedygodek,krwinek czerwonychuiczba ryz to a ondo 4 t nostni n Mediana (min., maks.) | 27 6,92 (2,8; 20,3) |
| Kategoria T-score kości udowej wg DXA, n (%) ≤-2,5 >-2,5 - <-1,0 ≥-1,0 Brak | 1 (3,7) 15 (55,6) 10 (37,0) 1 (3,7) |
| Splenektomia w wywiadzie, n (%) | 21 (77,8) |
| Cholecystectomia w wywiadzie, n (%) | 23 (85,2) |
| Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym, n (%) | 24 (88,9) |
DXA: dwuenergetyczna absorpcjometria rentgenowska, RBC: krwinki czerwone 1 n oznacza liczbę pacjentów bez brakujących danych.
2 Wartość wyjściowa Hb w g/dl: mediana 9,10 (zakres: od 7,4 do 10,9). Wartość wyjściowa Hb w mmol/l:
mediana 5,64 (zakres: od 4,6 do 6,8).
oPzdkieerrefwisniseizosowtraazłnęedoj odjwaakwyokpziumwnknptieokjrosózńwecnnoiawenyoiuo≥zd3ph3oi%swtoliiercydzczbziyndyjoemtdyncoozbąsctcieeąkjżezknmrwienimineejpskzrzecenzteioarcwlzioecnnzbiyaycmhpipr,zrsezttaeontocdzcaezrńoynzyocwhawnym do 24 tygodni.
Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi przedstawiono w Tabeli 7.
Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE)
| Punkt końcowy | Pyrukynd N=27 |
|---|---|
| Pacjenci z odpowiedzią dotyczącą zmniejszenia liczby przetoczeń, n (%) CI 95% | 10 (37,0) (19,4; 57,6) |
| Punkt końcowy | Pyrukynd N=27 |
| Procentowe zmniejszenie liczby jednostek krwinek czerwonych w stosunku do wartości wyjściowej1 ≥33 do <50%, n (%) ≥ 0%, n (%)2 | 1 (3,7) 10 (37,0) |
| Pacjenci bez przetoczeń krwi, n (%) CI 95% | 6 (22,2) (8,6, 42,3) |
CI: przedział ufności, RBC: krwinki czerwone
1 Obliczono jako całkowitą liczbę jednostek krwinek czerwonych przetoczonych w ciągu 52 tygodni
poprzedzających udzielenie świadomej zgody, ustandaryzowaną do 24 tygodni.
2 U jednego pacjenta z ≥50% zmniejszeniem liczby jednostek krwinek czerwonych w stosunku do wartości
wyjściowej nie wystąpiła odpowiedź na leczenie w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego (odpowiedź dotycząca zmniejszenia liczby przetoczeń), ponieważ otrzymał <12 tygodni leczenia w okresie stałej dawki.
Żaden z sześciu (22,2%) pacjentów bez przetoczeń krwi w badaniu ACTIVATE-T nie wymagał przetoczeń krwi długoterminowym badaniu uzupełniającym. Mediana czasu trwania odpowiedzi u 6 pacjentów wyniosła 17,0 miesięcy (zakres od 11,5+ do 21,8+ miesiące).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pyrukynd w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu niedoboru kinazy pirogranianowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)
Pacjenci w podeszłym wieku
Badania kliniczne produktu leczniczego Pyrukynd nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy odpowiedź jest inna niż w przypadku pacjentów w młodszym wieku.
5.2 Farmakokinetyka
Farmakokinetykę mitapiwatu scharakteryzowano u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z niedoborem kinazy pirogranianowej. Mitapiwat jest łatwo wchłaniany, ulega rozległej dystrybucji i wykazuje niski klirens po podaniu doustnym.
Autoindukcja klirensu mitapiwatu była widoczna po powtórnym podaniu.
Farmakokinetyka mitapiwatu wykazywała małą lub umiarkowaną zmienność u zdrowych osób dorosłych.
Wchłanianie
Mitapiwat był łatwo wchłaniany po jednorazowych i wielokrotnych dawkach zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z niedoborem kinazy pirogranianowej. Mediana wartości T max w stanie stacjonarnym wynosiła 0,5 do 1 godziny po podaniu dawki w badanym zakresie dawek (5 mg do 700 mg dwa razy na dobę).
Całkowita biodostępność po podaniu pojedynczej dawki wynosiła około 73%.
Mitapiwat wykazuje rozpuszczalność zależną od pH. Wysoką rozpuszczalność obserwuje się do pH 5,5, przy czym rozpuszczalność maleje przy wyższym pH, co może zmniejszać wchłanianie mitapiwatu.
Wpływ posiłków Po podaniu pojedynczej dawki zdrowym uczestnikom wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (około 900 do 1000 kalorii ogółem, 500 do 600 kalorii z tłuszczu, 250 kalorii z węglowodanów i 150 kalorii z białka) nie nastąpiła zmiana AUC inf, natomiast wartość Cmax mitapiwatu spadła o 42%. Podawanie mitapiwatu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu.
Dystrybucja
Mitapiwat w wysokim stopniu (97,7%) wiąże się z białkami osocza z małą dystrybucją erytrocytów. Średnia objętość dystrybucji (Vz) wynosiła 135 l.
Metabolizm
Badania in vitro wykazały, że mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Po podaniu zdrowym uczestnikom 120 mg mitapiwatu znakowanego radioizotopem w pojedynczej dawce doustnej, niezmieniony mitapiwat był głównym składnikiem krążącym.
Badania interakcji leków in vitro
Szlaki metaboliczne Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT1A1. Mitapiwat może hamować CYP3A4.
Systemy transporterów leków Mitapiwat jest substratem dla P-gp oraz może indukować i hamować P-gp.
Eliminacja
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej mitapiwatu (5 do 2500 mg) na czczo zdrowym uczestnikom średni okres półtrwania (t 1/2) mieścił się w zakresie od 16,2 do 79,3 godziny. Mediana całkowitego pozornego klirensu (CL/F) w stanie stacjonarnym uzyskana na podstawie farmakokinetyki populacyjnej wynosiła 11,5, 12,7 i 14,4 l/h odpowiednio dla schematów dawkowania 5 mg dwa razy na dobę, 20 mg dwa razy na dobę i 50 mg dwa razy na dobę.
Po pojedynczym doustnym podaniu znakowanego radioizotopem mitapiwatu zdrowym ochotnikom, całkowity odzysk podanej dawki radioaktywnej wyniósł 89,1%, przy 49,6% w moczu (2,6% w postaci niezmienionej) i 39,6% w kale (mniej niż 1% w niezmienionej postaci).
Liniowość lub nieliniowość
AUC i C mitapiwatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w klinicznie istotnym zakresie max dawek od 5 do 50 mg dwa razy na dobę u zdrowych ochotników i pacjentów z niedoborem kinezy pirogronianowej.
Szczególne grupy pacjentów
Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu w zależności od wieku, płci, rasy lub masy ciała.
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych ACTIVATE i ACTIVATE-T 5 pięciu pacjentów w wieku 65 lat lub starszych otrzymywało mitapiwat. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku.
Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg mitapiwatu pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wykazywali o 36% większą ekspozycję (AUC ∞) na mitapiwat w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Ta różnica w ekspozycji nie jest uważana za klinicznie istotną. Średnie geometryczne wartości C max były podobne w obu grupach. Nie stwierdzono istotnych zmian w wiązaniu z białkami osocza ani w okresie półtrwania u uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi z grupy kontrolnej. Mitapiwat nie był badany u uczestników z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).
Zaburzenie czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mitapiwatu oceniano w ramach populacyjnych analiz farmakokinetycznych. W badaniu uczestniczyło 24 pacjentów z łagodnym (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego[eGFR] ≥60 do ˂90 ml/min/1,73 m2) i 4 z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (eGFR ≥30 do ˂60 ml/min/1,73 m2). Wartość AUC w stanie stacjonarnym była podobna u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Średnia geometryczna dla wartości AUC w stanie stacjonarnym u niewielkiej liczby pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ale mieściła się w zakresie AUC w stanie stacjonarnym obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne.
Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki mitapiwatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mitapiwat nie wykazywał działania rakotwórczego u transgenicznych myszy rasH2 po podawaniu przez co najmniej 26 tygodni dwa razy na dobę dawek na poziomie do najwyższej całkowitej dawki dobowej: 500 mg/kg/dobę u samców (6,4-krotna różnica w ekspozycji człowieka) i 250 mg/kg/dobę u samic (2,6-krotna różnica w ekspozycji człowieka).
W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach obserwowano zmiany proliferacyjne i nowotworowe w wątrobie, tarczycy, jajnikach i trzustce. Zmiany w wątrobie i tarczycy przypisywano indukcji enzymów CYP i uznano za swoiste dla gryzoni. W jajnikach obserwowano zwiększoną częstość występowania i (lub) nasilenie hiperplazji komórek ziarnistych i (lub) lutealnych/ziarnistych przy wartościach AUC 0-12h mitapiwatu >100-krotnie przewyższających zakres obserwowany u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącej 50 mg dwa razy na dobę. U samców we wszystkich grupach dawek (30, 100 i 300 mg/kg/dobę) obserwowano łagodny rozrost i gruczolaki zewnątrzwydzielniczej części trzustki przy zwiększonej częstości występowania i (lub) nasileniu: nie określono poziomu niepowodującego zmian. Częstość występowania zmian w trzustce wykraczała poza zakres obserwowany historycznie w szczepie testowym po 300 mg/kg/dobę (47-krotność ludzkiej wartości AUC 0-12h przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). Znaczenie wyników badań dotyczących trzustki dla ludzi nie jest znane.
Mitapiwat nie wykazywał działania mutagennego w teście powrotnej mutacji bakteryjnej in vitro (test Amesa). Mitapiwat nie wykazywał działania klastogennego w teście mikrojądrowym na ludzkich limfocytach in vitro ani w teście mikrojądrowym szpiku kostnego szczura in vivo.
W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu działania niepożądane u płodu obserwowano przy wartościach AUC 0-12 63-krotnie (u szczurów) i 3,1-krotnie (u królików) przekraczających wartość AUC 0-12h u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi.
W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód szczura doustne podawanie mitapiwatu wiązało się z występowaniem u płodu działań niepożądanych, w tym zmniejszeniem średniej liczby i odsetka żywych płodów w miocie, niższą średnią masą ciała płodów oraz związanymi z badanym produktem wadami rozwojowymi zewnętrznymi oraz w obrębie tkanek miękkich i kośćca. Poziom, przy którym nie obserwowano szkodliwych skutków dla matki i płodu (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL), wystąpił po dawce 50 mg/kg/dobę (13-krotność wartości AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód królika doustne podawanie mitapiwatu powodowało zmniejszenie średniej masy ciała płodu. Nie obserwowano wpływu na morfologię płodu. Poziom NOAEL u matki i płodu wystąpił po dawce 60 mg/kg/dobę (1,5-krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
U szczurów wykazano, że mitapiwat wywołuje śmiertelność okołoporodową w odniesieniu do dystocji polekowej /przedłużonego porodu zarówno w badaniach rozwoju okołourodzeniowego, jak i toksyczności u młodych osobników w dawkach ≥50 mg/kg /dobę (≥20-krotności AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
W badaniu płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego mitapiwat podawany doustnie dwa razy na dobę w dawkach do 300 mg/kg/dobę samcom szczurów i 200 mg/kg/dobę samicom przed kojarzeniem i podczas kojarzenia, a u samic także podczas organogenezy, nie powodował żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności u samców i samic. Obserwowano odwracalne zmiany dotyczące narządów rozrodczych u samców i samic, które uznano za związane z hamowaniem aromatazy. U samców odwracalne zmiany mikroskopowe (zwyrodnienie kanalików nasiennych, zatrzymanie plemników, nietypowe ciała resztkowe w jądrach i zwiększona częstość występowania szczątków komórkowych w najądrzach) korelujące z nieprawidłowymi wynikami oceny nasienia (zmniejszona ruchliwość i gęstość plemników, zwiększona liczba nieprawidłowych plemników) obserwowano przy wartościach AUC 0-12h ≥23-krotnie przewyższających ekspozycję u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. U samic zmniejszoną liczbę etapów rui przed wspólnym pożyciem obserwowano przy wartościach AUC 0-12h -krotnie wyższych niż ekspozycja u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi, a zmiana ta ustąpiła po zaprzestaniu dawkowania.
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców i samic szczurów obserwowano zmiany w narządach rozrodczych, które można przypisać hamowaniu aromatazy. U samców zmniejszenie masy dodatkowych gruczołów płciowych i zwiększenie masy jąder, a także zmiany mikroskopowe w jądrach i dodatkowych gruczołach płciowych obserwowano przy wartościach AUC 0-12h ≥ 4,7-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. U samic zwiększenie masy jajników i zmniejszenie masy macicy oraz zmiany w wynikach mikroskopowych w jajnikach i pochwie wystąpiły przy wartościach AUC 0-12h 3,0-krotnie przewyższających ekspozycję u ludzi. Wszystkie zmiany były odwracalne.
W badaniu toksykologicznym u młodych osobników, rozpoczętym na szczurach w wieku 7 dni i leczonych do osiągnięcia dojrzałości płciowej, większość wyników związanych z leczeniem uznano za związaną z hamowaniem aromatazy. U samców mikroskopijne zmiany w jądrach obserwowano po podaniu małej dawki 30 mg/kg/dobę (1,5-krotność wartości AUC u ludzi przy maksymalnej 0-12h zalecanej dawce dla ludzi), a opóźnienie dojrzałości płciowej, nieprawidłowe wyniki oceny nasienia oraz zmiany w zakresie kojarzenia i płodności obserwowano po dawce ≥150 mg/kg/dobę (≥22 krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). U samic zmiany cyklu rujowego obserwowano po podaniu dużej dawki na poziomie 200 mg/kg/dobę (60-krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). Wszystkie dające się ocenić zmiany dotyczące układu rozrodczego były całkowicie lub częściowo odwracalne. Związane z leczeniem zmniejszenie i zwiększenie masy ciała obserwowano odpowiednio u samców i samic przy ≥20 krotności wartości AUC 0-12hr u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi; u samic nie nastąpił powrót do stanu poprzedniego. Zmiany w kościach, w tym zmniejszenie gęstości i masy kości, były obserwowane przy ekspozycji ≥1,5- i ≥20-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi, odpowiednio u mężczyzn i kobiet. Zmiany te były w pełni odwracalne u kobiet; u mężczyzn były w pełni odwracalne przy 1,5-krotnej ekspozycji u ludzi i częściowo odwracalne przy wyższych poziomach ekspozycji.
6.1 Substancje pomocnicze
Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Mannitol (E421) Sodu stearylofumaran
Otoczka tabletki
Hypromeloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Laktoza jednowodna Triacetyna Lak aluminiowy indygokarminy (E 132)
Tusz
Szelak (E 904) Żelaza tlenek czarny (E 172) Amonu wodorotlenek (E 527)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Tabletki mitapiwatu są dostarczane w składanych kartach blistrowych z PVC/PCTFE/Aluminium w pudełku tekturowym.
Zestawy do zwiększania dawki i dawkowania podtrzymującego:
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
Zestawy do zmniejszania dawki:
Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Pudełko tekturowe zawierające 7 tabletek powlekanych w karcie blistrowej.
Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane + Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane
Każde pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek powlekanych zawiera: 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 20 mg 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 5 mg
Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane + Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane
Każde pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek powlekanych zawiera: 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 50 mg 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 20 mg
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/22/1662/001 EU/1/22/1662/002 EU/1/22/1662/003 EU/1/22/1662/004 EU/1/22/1662/005 EU/1/22/1662/006
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 9 listopada 2022 r.
Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 2,99 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana
Niebieskie, podłużne tabletki powlekane o wymiarach około 16 mm x 6,8 mm z niebieskim nadrukiem „M100” po obu stronach.
Pyrukynd jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu niedokrwistości związanej z alfa lub beta-talasemią wymagającą lub niewymagającą przetoczeń krwi (patrz punkt 5.1).
Leczenie powinno zostać wprowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych.
Dawkowanie
Zalecana dawka to 100 mg przyjmowane doustnie dwa razy na dobę.
Leczenie produktem Pyrukynd ma być z założenia długotrwałe. Jeżeli u pacjenta nie wystąpi poprawa w zakresie niedokrwistości hemolitycznej po 6 miesiącach w przypadku pacjentów z talasemią niewymagającą przetoczeń lub po 1 roku u pacjentów z talasemią wymagającą przetoczeń, należy przerwać podawanie produktu Pyrukynd w oparciu o całość wyników badań laboratoryjnych i stan kliniczny pacjenta, chyba że istnieje inne wyjaśnienie niepowodzenia odpowiedzi (np. krwawienie, operacja chirurgiczna, inne choroby współistniejące).
Modyfikacja dawki, tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia Jeżeli pacjent musi przerwać lub zakończyć stosowanie produktu Pyrukynd z jakiegokolwiek powodu, można rozważyć zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę przed tymczasowym przerwaniem lub zakończeniem leczenia.
W przypadku zaobserwowania stężenia Hb powyżej górnej granicy normy (GGN) można rozważyć zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę do momentu, gdy stężenie Hb u pacjenta spadnie do GGN lub poniżej.
Wskazówki dotyczące przerwania lub odstawienia produktu Pyrukynd z powodu „hipertransaminazemii”, patrz punkt 4.4.
Pominięcie dawki Jeśli od czasu, gdy powinna być przyjęta pominięta dawka upłynęły 4 godziny lub mniej, dawkę należy podać jak najszybciej. Jeśli od czasu, gdy powinna być przyjęta pominięta dawka upłynęło więcej niż 4 godziny, nie należy podawać dawki uzupełniającej i pacjent powinien poczekać do czasu następnej planowej dawki. Pacjent powinien następnie powrócić do normalnego schematu dawkowania.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Mitapiwat nie był badany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Zaburzenie czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pyrukynd u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Przeprowadzono badania niekliniczne u młodych zwierząt (patrz punkt 5.3).
Sposób podawania
Podanie doustne
Produkt leczniczy Pyrukynd można przyjmować z posiłkiem lub poza posiłkami. Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać, ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych potwierdzających inne sposoby podawania.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Hipertransaminazemia
U pacjentów z talasemią leczonych mitapiwatem obserwowano uszkodzenie wątroby w ciągu pierwszych 6 miesięcy ekspozycji (patrz punkt 4.8). Testy wątrobowe należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania produktu Pyrukynd, a następnie co miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać podawanie produktu Pyrukynd w przypadku stwierdzenia klinicznie istotnego wzrostu wyników badań wątroby lub jeśli poziom aminotransferazy alaninowej wynosi > 5-krotności GGN. W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby spowodowanego przez mitapiwat należy przerwać podawanie produktu.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Hormonalne leki antykoncepcyjne Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.5). Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie dodatkowych lub innych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie określonych produktów leczniczych z mitapiwatem może powodować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zmiany skuteczności mitapiwatu lub zmiany skuteczności jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Za każdym razem, gdy rozpoczyna się lub kończy leczenie mitapiwatem lub innymi produktami leczniczymi podawanymi jednocześnie z mitapiwatem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje między lekami.
Laktoza
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ograniczenia danych klinicznych
Badania kliniczne nie obejmowały pacjentów z czynną i/lub niekontrolowaną chorobą serca lub płuc.
Mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i urydynodifosforano-glukuronozylotransferazę 1A1 (UGT1A1). Mitapiwat może hamować CYP3A4. Mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2).
Wpływ innych produktów leczniczych na mitapiwat
Inhibitory CYP3A4 Wpływ itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Itrakonazol zwiększał AUC 0-t, AUC∞ i Cmax mitapiwatu odpowiednio 4,7-krotnie, 4,9-krotnie i 1,7-krotnie. Zwiększona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów
CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A4 jest nieuniknione, dawka mitapiwatu powinna wynosić 100 mg raz na dobę i należy monitorować pacjentów pod kątem zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku stosowania z umiarkowanym inhibitorem CYP3A pacjenci nie powinni przekraczać dawki 100 mg raz na dobę.
Induktory CYP3A4 Wpływryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Ryfampicyna zmniejszała AUC 0-t, AUC∞ i Cmax odpowiednio o 91%, 91% i 77%. Zmniejszona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zmniejszać skuteczność mitapiwatu. Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu. Pacjenci nie powinni przekraczać zalecanej dawki 100 mg dwa razy na dobę.
Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego Jednoczesne stosowanie mitapiwatu z produktami leczniczymi, które podwyższają pH w żołądku, nie było oceniane w klinicznym badaniu interakcji między lekami; jednakże na podstawie analizy populacyjnej PK nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian AUC i C max w stanie stacjonarnym u pacjentów z talasemią w przypadku jednoczesnego podawania inhibitorów pompy protonowej .
Wpływ mitapiwatu na inne produkty lecznicze
Substraty CYP3A4 W badaniu fazy 1 oceniano wpływ mitapiwatu (100 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4). Mitapiwat w stanie stacjonarnym zmniejszał AUC midazolamu (AUC 0-t, AUC∞) i Cmax odpowiednio o 53% i 37%. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z wrażliwymi substratami CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, karbamazepina, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus).
Hormonalne leki antykoncepcyjne Mitapiwat może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.4) i może wpływać na ich skuteczność (patrz punkt 4.6).
Substraty UGT1A1, CYP2B6 i CYP2C W oparciu o dane in vitro mitapiwat może indukować UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz punkt 5.2) i może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty tych enzymów (np. irynotekan [UGT1A1], bupropion [CYP2B6]; omeprazol [ CYP2C19]; repaglinid [CYP2C8]; warfaryna [CYP2C9]). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami tych enzymów. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami UGT1A1 ani wrażliwymi substratami CYP2B6 lub CYP2C (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem utraty działania terapeutycznego substratów tych enzymów, zwłaszcza u osób o wąskim indeksie terapeutycznym (np. irynotekan [UGT1A1], cyklofosfamid [CYP2B6], kwas walproinowy [CYP2C19], paklitaksel [ CYP2C8], warfaryna, fenytoina [CYP2C9]).
Substraty P-gp W oparciu o dane in vitro, mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2) oraz może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty (np. eteksylan dabigatranu) tego transportera. W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami P-gp. Podczas leczenia mitapiwaten należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami P-gp (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z substratami P-gp jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. kolchicyna, digoksyna).
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania produktu Pyrukynd.
U kobiet w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Pyrukynd i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Należy rozważyć dodatkowe lub inne metody antykoncepcji.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mitapiwatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Produkt Pyrukynd nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy mitapiwat i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Pyrukynd, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu mitapiwatu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały odwracalny wpływ na narządy rozrodcze samców i samic (patrz punkt 5.3). Przyjmowanie mitapiwatu może wpływać na zdolność kobiety i mężczyzny do poczęcia dziecka.
Pyrukynd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn ze względu na możliwość wystąpienia bezsenności podczas leczenia produktem Pyrukynd (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Pyrukynd opiera się na doświadczeniach z dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badań klinicznych: jednego u dorosłych pacjentów z alfa- lub beta-talasemią niewymagającą przetoczeń (ENERGIZE) i jednego u dorosłych pacjentów z alfa- lub beta-talasemią wymagającą przetoczeń (ENERGIZE-T). W obu badaniach 301 pacjentów otrzymywało produkt Pyrukynd w okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, a 292 pacjentów było narażonych na działanie produktu Pyrukynd przez ponad 12 miesięcy, z dalszą ekspozycją w okresie kontynuacji badania prowadzonym metodą otwartej próby. Profil bezpieczeństwa produktu Pyrukynd scharakteryzowano na podstawie danych uzyskanych w okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oraz okresie kontynuacji badania prowadzonym metodą otwartej próby.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w obu badaniach były ból głowy (24,9%) i bezsenność (24,3%), a najczęstszymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych były zmniejszona aktywność estronu (mężczyźni) (57,8%), zwiększona aktywność wolnego testosteronu (mężczyźni) (57,4%), zwiększona aktywność testosteronu we krwi (mężczyźni) (40,2%) i zmniejszona aktywność estradiolu (mężczyźni) (15,6%).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Pyrukynd, jak stwierdzono w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z talasemią, przedstawiono w tabeli poniżej.
Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawione są w kolejności zgodnej z malejącą ciężkością.
Tabela 1: Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często |
|---|---|---|---|
| Zaburzenia psychiczne | Bezsenność | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy | Zawroty głowy | |
| Zaburzenia serca | Kołatanie serca | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Hipertransaminazem ia | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Świąd Wysypka | ||
| Zaburzenia mikiśneoowe i tkankisz ę eli t wo łącznej | Ból stawów Ból kończyn | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Białkomocz | ||
| Badania diagnostyczne | Zmniejszone stężenie estronu (mężczyźni) Zwlnegoonetstsężeonewoiększ tes o terni u (mężczyźni) Zwiększone stężenie testosteronu we krwi (mężczyźni) Zmniejszone stężenie estradiolu (mężczyźni) |
Opis wybranych działań niepożądanych
Hipertransaminazemia W badaniach ENERGIZE i ENERGIZE-T u 2 z 301 pacjentów (0,66%) leczonych produktem Pyrukynd wystąpiły zdarzenia niepożądane sugerujące uszkodzenie komórek wątrobowych w okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. U trzech dodatkowych pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane sugerujące uszkodzenie komórek wątrobowych w okresach kontynuacji badania prowadzonej metodą otwartej próby po zmianie z placebo na produkt Pyrukynd. W przypadku 2 z 5 pacjentów zdarzenia były poważne (wymagające hospitalizacji), a w przypadku pozostałych 3 zdarzenia nie były poważne. Zdarzenia te charakteryzowały się czasem wystąpienia w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, przy maksymalnym wzroście aktywności aminotransferazy alaninowej >5 × GGN. Wszyscy pacjenci przerwali leczenie produktem Pyrukynd, a te zdarzenia uległy poprawie po przerwaniu leczenia. Żadne ze zdarzeń nie spowodowało niewydolności wątroby, przeszczepu wątroby ani zgonu.
Zmiany aktywności hormonów płciowych Mitapiwat jest słabym inhibitorem aromatazy in vitro. W badaniu ENERGIZE u 15 z 46 (32,6%) mężczyzn wystąpiło zwiększenie aktywności testosteronu powyżej poziomu prawidłowego, a u 18 z 46 (39,1%) i u 2 z 46 (4,3%) mężczyzn wystąpiło zmniejszenie aktywności odpowiednio estronu i estradiolu poniżej dolnej granicy normy. W badaniu ENERGIZE-T u 25 z 79 mężczyzn (31,6%) wystąpiło zwiększenie aktywności testosteronu do wartości powyżej normy, a u 46 z 79 (58,2%) i u 15 z 79 (19,0%) mężczyzn wystąpiło zmniejszenie aktywności odpowiednio estronu i estradiolu poniżej dolnej granicy normy. Zmiany poziomów hormonów utrzymywały się podczas leczenia produktem Pyrukynd. U pacjentów, którzy przerwali stosowanie produktu Pyrukynd, zmiany hormonalne były odwracalne. Analiza hormonów płciowych u pacjentek była ograniczona ze względu na fizjologiczne różnice w aktywnościach hormonów spodziewanych w trakcie normalnego cyklu menstruacyjnego oraz różne rodzaje hormonalnych środków antykoncepcyjnych stosowanych przez pacjentki.
Bezsenność W badaniu ENERGIZE bezsenność zgłoszono u 35 ze 129 (27,1%) pacjentów, którzy otrzymywali produkt Pyrukynd i u 5 z 63 (7,9%) pacjentów, którzy otrzymywali placebo. W badaniu ENERGIZE-T bezsenność zgłoszono u 38 ze 172 (22,1%) pacjentów, którzy otrzymywali produkt Pyrukynd i 8 z 85 (9,4%) pacjentów, którzy otrzymywali placebo.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Brak informacji na temat przedawkowania mitapiwatu.
W przypadku przedawkowania pacjentów należy leczyć objawowo i w razie potrzeby zapewnić odpowiednie środki wspomagające.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki hematologiczne, kod ACT: B06AX04
Mechanizm działania
Mitapiwat jest aktywatorem kinazy pirogronianowej i działa przez bezpośrednie wiązanie z tetramerem kinazy pirogronianowej.
W przypadku talasemii zaburzenia równowagi w produkcji łańcucha globinowego podczas erytropoezy powodują zwiększenie stresu oksydacyjnego, co prowadzi do nieskutecznej erytropoezy i hemolizy. Mitapiwat poprawia homeostazę energetyczną, żywotność krwinek czerwonych, nieskuteczną erytropoezę i hemolizę poprzez zwiększenie aktywności kinazy pirogronianowej.
Działanie farmakodynamiczne
U zdrowych ochotników i pacjentów z talasemią zaobserwowano zmniejszenie stężenia 2,3 difosfoglicerynianu i zwiększenie stężenia ATP po podaniu mitapiwatu do stanu stacjonarnego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność produktu Pyrukynd oceniano w 2 międzynarodowych badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z alfa- i beta-talasemią: ENERGIZE i ENERGIZE-T.
Pacjenci z talasemią niewymagającą przetoczeń krwi (ENERGIZE) Skuteczność produktu Pyrukynd oceniano w międzynarodowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (ENERGIZE) z udziałem 194 dorosłych pacjentów z alfa- lub beta-talasemią niewymagającą przetoczeń krwi, co oznacza przetoczenie nie więcej niż 5 jednostek RBC w ciągu 24 tygodni przed randomizacją i brak przetoczeń RBC w ciągu 8 tygodni przed wyrażeniem świadomej zgody i w trakcie okresu przesiewowego. Pacjenci zostali włączeni do badania, jeśli zdiagnozowano u nich talasemię (beta-talasemię z mutacjami genu alfa-globiny lub bez nich, HbE/beta-talasemię lub alfa-talasemię/HbH) i wyjściowe stężenie Hb ≤100 g/l (≤ 10 g/dl; ≤ 6,2 mmol/l). Pacjenci zostali wykluczeni z badania, jeśli wystąpiła u nich czynna i/lub niekontrolowana choroba serca lub płuc. Randomizacja została przeprowadzona ze stratyfikacją według wyjściowych stężeń Hb (≤90 g/l w porównaniu z 91-100 g/l; ≤ 9 g/dl w porównaniu z 9,1-10 g/dl; ≤ 5,6 mmol/l w porównaniu z > 5,6-6,2 mmol/l) i genotypu talasemii (alfa talasemia/choroba HbH w porównaniu z beta-talasemią).
Spośród 194 pacjentów z alfa- lub beta-talasemią niewymagającą przetoczeń krwi, 130 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej 100 mg produktu Pyrukynd dwa razy na dobę podczas 24 tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Mediana czasu trwania leczenia lekiem Pyrukynd wynosiła 24,1 tygodnia (zakres od 1,1 do 28,1 tygodnia). Ogólnie 97 (75%) pacjentów otrzymywało produkt Pyrukynd przez >24 tygodnie. Spośród 194 zrandomizowanych pacjentów mediana wieku wynosiła 41,0 lat (zakres od 18 do 69 lat), a 36,6% stanowili mężczyźni; rasę określono u 99% pacjentów: 56,2% było rasy białej, 39,2% rasy azjatyckiej, 1,0% rasy czarnej lub afroamerykańskiej, 0,5% rasy mieszanej i 2,1% nieznanej.
Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 2.
Tabela 2: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z talasemią niewymagającą przetoczeń krwi (ENERGIZE)
| Wyjściowa charakterystyka choroby1 | Pyrukynd N=130 | Placebo N=64 | Łącznie N=194 |
|---|---|---|---|
| Hemoglobina (g/l)2, n Mediana (min., maks.) | 130 83,88 (53,0; 104,0) | 64 84,17 (58,5; 107,0) | 194 84,00 (53,0; 107,0) |
| Genotyp talasemii, n (%) alfa-talasemia/choroba HbH beta-talasemia | 42 (32,3) 88 (67,7) | 20 (31,3) 44 (68,8) | 62 (32,0) 132 (68,0) |
| Obciążenie przetoczeniami krwi (jednostki RBC)3, n (%) 0 1-2 3-5 | 114 (87,7) 10 (7,7) 6 (4,6) | 54 (84,4) 7 (10,9) 3 (4,7) | 168 (86,6) 17 (8,8) 9 (4,6) |
| Wyjściowa charakterystyka choroby | Pyrukynd N=130 | Placebo N=64 | Łącznie N=194 |
| Retikulocyty (frakcja 1), n Mediana (min., maks.) | 122 0,05 (0,003; 0,298) | 58 0,04 (0,000; 0,219) | 180 0,05 (0,000; 0,298) |
| Bilirubina pośrednia (μmol/l), n Mediana (min., maks.) | 130 23,38 (2,2; 155,8) | 62 22,63 (2,7; 81,6) | 192 23,00 (2,2; 155,8) |
| LDH (U/l), n Mediana (min., maks.) | 130 263,50 (107,5; 1 207,5) | 64 267,25 (110,0; 1 009,0) | 194 265,00 (107,5; 1 207,5) |
| Stężenie żelaza w wątrobie (mg/g), n Mediana (min., maks.) | 98 3,93 (0,75; 27,19) | 52 2,76 (0,75; 18,53) | 150 3,64 (0,75; 27,19) |
| Splenektomia w wywiadzie, n (%) | 47 (36,2) | 25 (39,1) | 72 (37,1) |
| Cholecystektomia w wywiadzie, n (%) | 45 (34,6) | 16 (25,0) | 61 (31,4) |
| Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym żelazo, n (%) | 46 (35,4) | 22 (34,4) | 68 (35,1) |
Hb: hemoglobina, LDH: dehydrogenaza mleczanowa, RBC: krwinki czerwone 1 n to liczba pacjentów bez brakujących danych.
2 Hb w punkcie wyjściowym w g/dl: mediana 8,40 (zakres: od 5,3 do 10,7). Hb w punkcie wyjściowym w
mmol/l: mediana 5,21 (zakres: 3,3 do 6,6).
3 Łączna liczba jednostek krwinek czerwonych przetoczonych w okresie 24 tygodni przed randomizacją.
Wśród 62 losowo wybranych pacjentów z alfa-talasemią niewymagającą transfuzji średni wiek wynosił 39,0 lat (zakres od 18 do 67 lat), a 17,7% stanowili mężczyźni; pochodzenie etniczne podano u 98,4% pacjentów: 59,7% stanowili Azjaci, 35,5% osoby rasy białej, a 3,2% osoby nieznanego pochodzenia. W okresie 24 tygodni przed randomizacją 95,2% pacjentów nie otrzymało transfuzji krwinek czerwonych, 3,2% otrzymało 1–2 jednostki krwinek czerwonych, a 1,6% otrzymało 3–5 jednostek krwinek czerwonych. W momencie rozpoczęcia badania mediana stężenia Hb wynosiła 87,00 g/l (zakres od 53,0 do 103,0) lub 8,70 g/dl (zakres od 5,3 do 10,3) lub 5,39 mmol/l (zakres od 3,3 do 6,4), mediana stężenia retikulocytów (frakcja 1) wynosiła 0,04 (zakres od 0,010 do 0,221), mediana stężenia bilirubiny pośredniej wynosiła 17,74 µmol/l (zakres od 2,7 do 155,8), mediana stężenia LDH wynosiła 242,75 U/l (zakres od 110,0 do 886,0), a mediana stężenia żelaza w wątrobie wynosiła 2,57 mg/g (zakres od 0,75 do 14,14). U 16,1% pacjentów w wywiadzie odnotowano splenektomię, u 22,6% cholecystektomię, a u 19,4% chelatację żelaza.
Pierwszorzędowy punkt końcowy odpowiedzi Hb zdefiniowano jako wzrost średniego stężenia Hb o ≥10 g/l (≥ 1 g/dl; ≥ 0,62 mmol/l) od 12. tygodnia do 24. tygodnia w porównaniu z punktem wyjściowym. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 3.
Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z talasemią niewymagającą przetoczeń krwi (ENERGIZE)
| Pyrukynd Placebo N=130 N=64 | Różnica | ||
|---|---|---|---|
| Główny punkt końcowy | n (%) n (%) | Skorygowana różnica (%) (95% CI) | wartość p1 |
| Odpowiedź Hb2 | 55 (42,3) 1 (1,6) | 40,9 (32,0; 49,8) | <0,0001 |
| Drugorzędowe punkty końcowe | Średnia LS Średnia LS (95% CI) (95% CI) | Średnia LS różnica LS (95% CI) | wartość p1 |
Pyrukynd Placebo Różnica N=130 N=64
| 9,63 (7,80; 11,46) |
|---|
| 3,40 (1,21; 5,59) |
8,57 -1,06 Hemoglobina (g/l)3 <0,0001 (7,26; 9,88) (-2,77; 0,65) 4,85 1,46 FACIT-Zmęczenie4 0,0026 (3,41; 6,30) (-0,43; 3,34) CI: przedział ufności, Hb: hemoglobina, LS: metoda najmniejszych kwadratów
1 Wszystkie wartości p są dwustronne, a wszystkie wyniki są statystycznie istotne.
2 W przypadku odpowiedzi Hb różnica jest korygowana pod kątem czynników stratyfikacji w randomizacji,
które obejmowały stężenia Hb (≤9,0 g/dl w porównaniu z 9,1–10,0 g/dl) i genotyp talasemii (alfa talasemia/choroba HbH w porównaniu z beta-talasemią). Dwustronna wartość p opiera się na metodzie stratyfikacyjnej Mantela-Haenszela skorygowanej o czynniki stratyfikacji w randomizacji.
3 Zmiana średniego stężenia Hb od 12. tygodnia do 24. tygodnia w stosunku do punktu wyjściowego.
Skorygowana różnica w g/dl wynosi 0,96 (95% CI: 0,78, 1,15). Skorygowana różnica w mmol/l wynosi 0,60 (95% CI: 0,48, 0,71).
4 Zmiana w stosunku do punktu wyjściowego w średniej punktacji funkcjonalnej oceny leczenia chorób
przewlekłych (FACIT) dotyczącej zmęczenia od 12. do 24. tygodnia. Całkowity wynik punktacji FACIT dotyczącej zmęczenia mieści się w zakresie od 0 do 52, a wyższy wynik wskazuje na lepszą jakość życia związaną ze zdrowiem. Uwaga: w przypadku punktów końcowych zmiany średniego stężenia Hb od 12. do 24. tygodnia względem wartości w punkcie początkowym oraz zmiany średniego wyniku punktacji FACIT dotyczącej zmęczenia od 12. do 24. tygodnia, 95% przedziały ufności i dwustronne wartości p są oparte na analizie modelu kowariancji (ANCOVA), który obejmował zmianę od punktu wyjściowego jako zmienną zależną, grupę leczenia jako zmienną niezależną, punkt wyjściowy oraz czynniki stratyfikacji w randomizacji jako zmienne towarzyszące.
U większości pacjentów w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd wystąpił wzrost średniego stężenia Hb od punktu wyjściowego do 12. do 24. tygodnia (Rysunek 1). Dawkowanie produktu Pyrukynd doprowadziło do wczesnego i trwałego wzrostu stężenia Hb (Rysunek 2). Wraz z dalszym stosowaniem produktu Pyrukynd w okresie kontynuacji badania prowadzonym metodą otwartej próby wzrost stężenia Hb utrzymywał się, a średnia zmiana w 48. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 9,3 g/l (95% CI: 7,67, 10,97) lub 0,9 g/dl (95% CI: 0,77, 1,10) lub 0,6 mmol/l (95% CI: 0,48, 0,68).
Rysunek 1: Średnia zmiana stężenia hemoglobiny od 12. do 24. tygodnia względem wartości w punkcie wyjściowym u poszczególnych pacjentów – wszyscy zrandomizowani pacjenci (ENERGIZE) PYRUKYND (N=130) Placebo (N=64)
| 30 noitartnecnoC bH ni enilesaB )L/g( 42 keeW hguorhT 2 1 0 0 morf egnahC 21 keeW morf 0 α α α α α α αααα α α α α α αα α ααα α α α αα αααααααα α ααα α α αα egarevA -10 -15 |
|---|
α α α α α α α α α αα α α ααααα α α
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL α IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
Rysunek 2: Zmiana w stosunku do punktu wyjściowego w stężeniu hemoglobiny w czasie – wszyscy zrandomizowani pacjenci (ENERGIZE)
Spośród 55 pacjentów z odpowiedzią Hb w grupie otrzymującej Pyrukynd, średni wzrost stężenia Hb wynosił 15,55 g/l (1,56 g/dl lub 0,96 mmol/l), a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 19,6 tygodnia (zakres od 4,0 do 23,4+ tygodnia) w 24-tygodniowym okresie leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. W przypadku dalszego stosowania produktu Pyrukynd w okresie kontynuacji badania prowadzonym metodą otwartej próby przez łącznie 126,1 tygodnia mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 32,9 tygodnia (zakres od 15,4 do 99,3+ tygodnia).
U pacjentów w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd wystąpiła poprawa w porównaniu z placebo w zakresie zmiany od punktu wyjściowego do 24. tygodnia w zakresie 2 markerów hemolizy (pośrednia bilirubina [-10,62 µmol/l (95% CI: -13,74, -7,50)] i dehydrogenazy mleczanowej [-24,28 U/l (95% CI: -45,40, -3,15)]) oraz 1 markera erytropoezy (stosunek retikulocytów do erytrocytów [-0,0135 (95% CI: -0,0217, -0,0053)]); nie zaobserwowano poprawy u pacjentów z grupy otrzymującej produkt Pyrukynd w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do haptoglobiny lub erytropoetyny.
Podczas leczenia produktem Pyrukynd stężenie żelaza w wątrobie oceniano wyłącznie w okresie kontynuacji badania prowadzonym metodą otwartej próby. U pacjentów leczonych produktem Pyrukynd w 48. tygodniu okresu kontynuacji badania prowadzonego metodą otwartej próby odnotowano poprawę stężenia żelaza w wątrobie, średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła −0,84 mg/g (95% CI: −1,33, −0,36).
W punkcie wyjściowym pacjenci wykazywali zmęczenie, co odzwierciedla średni wynik punktacji FACIT dotyczącej zmęczenia wynoszący około 36 zarówno w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd, jak i w grupie otrzymującej placebo. Większy odsetek pacjentów w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd w porównaniu z grupą otrzymującą placebo doświadczył istotnej wewnątrzosobniczej zmiany progu dla wyniku oceny według punktacji FACIT dotyczącej zmęczenia, zdefiniowanego jako ≥4,5-punktowa poprawa średniego wyniku oceny według punktacji FACIT dotyczącej zmęczenia od 12. do 24. tygodnia [14,2% (95% CI: 1,1; 27,2)] (Rysunek 3).
Rysunek 3: Średnia zmiana wyniku oceny według punktacji FACIT dotyczącej zmęczenia od 12. do 24. tygodnia w stosunku do punktu wyjściowego – wszyscy zrandomizowani pacjenci (ENERGIZE) PYRUKYND (N=130) Placebo (N=64)
| 40 eugitaF-TICAF ni enilesaB morf egn 42 keeW hguorhT 21 keeW morf 3 2 1 0 0 0 0 αα α α α αα αα | α α α αα α α | ||
|---|---|---|---|
| ahC egarevA erocS -10 α α α αα α α ααα α α α α α αα αα αα α α α -15 | α α αα α αα αα ααααα α α α α α α | α α |
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL α IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
Uwaga: linia przerywana reprezentuje istotną wewnątrzosobniczą zmianę progu dla wyniku oceny według punktacji FACIT dotyczącej zmęczenia.
W punkcie wyjściowym średni wynik testu 6-minutowego marszu (6MWT) wynosił 422 metry w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd i 412 metrów w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd wystąpiła poprawa zdolności chodzenia w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej placebo, oceniana na podstawie zmiany od punktu wyjściowego do 24. tygodnia w zakresie dystansu pokonanego w teście 6MWT. Zmiana średniej LS (SE) wynosiła 30,48 metra (5,651) w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd i 7,11 metra (7,346) w grupie otrzymującej placebo. Średnia różnica LS (SE) wynosiła 23,36 metra (8,337) (95% CI: 6,90, 39,83).
Pacjenci z talasemią wymagającą przetoczeń krwi (ENERGIZE-T) Skuteczność produktu Pyrukynd badano w międzynarodowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (ENERGIZE-T) z udziałem 258 dorosłych pacjentów z alfa- lub beta-talasemią wymagającą przetoczeń krwi, co oznacza przetoczenie 6 do 20 jednostek RBC i nie dłuższy niż 6-tygodniowy okres bez przetoczeń krwi w okresie 24 tygodni przed randomizacją. Pacjenci zostali włączeni do badania, jeśli potwierdzono u nich rozpoznanie talasemii (beta-talasemii z mutacjami genu alfa-globiny lub bez nich, HbE/beta talasemii lub alfa-talasemii/HbH). Pacjenci zostali wykluczeni z badania, jeśli wystąpiła u nich czynna i/lub niekontrolowana choroba serca lub płuc. Randomizacja została przeprowadzona ze stratyfikacją według regionu geograficznego (Ameryka Północna i Europa lub region Azji-Pacyfiku lub reszta świata) i genotypu talasemii (β0/β0 lub inny niż β0/β0).
Spośród 258 pacjentów z alfa- lub beta-talasemią wymagającą przetoczeń krwi, 171 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt Pyrukynd w dawce 100 mg dwa razy na dobę podczas 48-tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Mediana czasu trwania leczenia lekiem Pyrukynd wynosiła 48,1 tygodnia (zakres od 0,3 do 59,9 tygodnia). Ogólnie 104 (60,5%) pacjentów otrzymywało produkt Pyrukynd przez >48 tygodni. Spośród 258 zrandomizowanych pacjentów mediana wieku wynosiła 33,5 roku (zakres od 18 do 67 lat), a 47,3% było mężczyznami; 62,0% pochodziło z Ameryki Północnej i Europy, 18,2% pochodziło z regionu Azji i Pacyfiku, a 19,8% z reszty świata; rasę określono u 95,7% pacjentów: 60,1% było rasy białej, 30,2% rasy azjatyckiej, 0,8% rasy czarnej lub afroamerykańskiej, 0,8% rasy mieszanej i 3,9% nieznanej.
Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 4.
Tabela 4: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z talasemią wymagającą przetoczeń (ENERGIZE-T)
| Wyjściowa charakterystyka choroby1 | Pyrukynd N=171 | Placebo N=87 | Łącznie N=258 |
|---|---|---|---|
| Hemoglobina (g/l), n1 Mediana (min., maks.) | 171 89,60 (51,0; 118,4) | 87 89,20 (51,2; 109,1) | 258 89,35 (51,0; 118,4) |
| Genotyp talasemii, n (%) beta0/ beta0 inny niż beta0/ beta0 alfa-talasemia/choroba HbH beta-talasemia | 75 (43,9) 96 (56,1) 9 (5,3) 162 (94,7) | 39 (44,8) 48 (55,2) 3 (3,4) 84 (96,6) | 114 (44,2) 144 (55,8) 12 (4,7) 246 (95,3) |
| Obciążenie przetoczeniami krwi (jednostki RBC), n (%)2 ≤12 >12 | 54 (31,6) 117 (68,4) | 21 (24,1) 66 (75,9) | 75 (29,1) 183 (70,9) |
| Stężenie żelaza w wątrobie (mg/g), n Mediana (min., maks.) | 133 4,58 (0,37; 28,21) | 74 4,43 (0,37; 20,47) | 207 4,55 (0,37; 28,21) |
| Splenektomia w wywiadzie, n (%) | 92 (53,8) | 49 (56,3) | 141 (54,7) |
| Cholecystektomia w wywiadzie, n (%) | 42 (24,6) | 24 (27,6) | 66 (25,6) |
| Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym żelazo, n (%) | 165 (96,5) | 87 (100) | 252 (97,7) |
Hb: hemoglobina, RBC: krwinki czerwone 1 n jest liczbą pacjentów bez brakujących danych.
2 Próg dla Hb przed przetoczeniem krwi jest średnią ze wszystkich stężeń Hb przed przetoczeniem w odniesieniu
do przetoczeń RBC wykonywanych w okresie 24 tygodni przed randomizacją. Próg Hb przed transfuzją w g/dl: mediana 8,94 (zakres: od 5,1 do 11,8). Próg Hb przed transfuzją w mmol/l: mediana 5,54 (zakres: od 3,2 do 7,3).
3 Łączna liczba jednostek RBC przetoczonych w okresie 24 tygodni przed randomizacją.
Wśród 12 zrandomizowanych pacjentów z alfa-talasemią wymagającą transfuzji średni wiek wynosił 5482,,30%latsata(nzoakwrielsi Aodzj2a5cid, o256,20%lato),soab4y1r,7a%sy sbtiaanłeojw, aili1m6,ę7ż%czryaźsnyi;nireazsnęapnoedj;an6o6,u7%10p0o%chpoadczjeiłnotózw: Ameryki Północnej i Europy, a 33,3% z regionu Azji i Pacyfiku. W okresie 24 tygodni przed randomizacją 75,0% pacjentów otrzymało ≤ 12 jednostek krwinek czerwonych, a 25,0% otrzymało > 12 jednostek krwinek czerwonych. W momencie rozpoczęcia badania mediana progu Hb przed transfuzją wynosiła 79,90 g/l (zakres od 58,7 do 91,9) lub 7,99 g/dl (zakres od 5,9 do 9,2) lub 4,95 mmol/l (zakres od 3,6 do 5,7), a mediana stężenia żelaza w wątrobie wynosiła 6,3 mg/g (zakres od 1,22 do 16,11). U 25,0% pacjentów w wywiadzie odnotowano splenektomię, u 16,7% cholecystektomię, a u 100% chelatację żelaza.
Wyniki dotyczące skuteczności, w tym pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe, które charakteryzują trwałość wpływu produktu Pyrukynd w porównaniu z placebo na obciążenie przetoczeniami krwi, przedstawiono w Tabeli 5.
Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z talasemią wymagającą przetoczeń krwi (ENERGIZE-T)
| Pyrukynd N=171 | Placebo N=87 | Różnica | ||
|---|---|---|---|---|
| Główny punkt końcowy | n (%) | n (%) | Skorygowana różnica2 (%) (95% CI) | wartość p1 |
| TRR: zmniejszenie liczby przetoczonych jednostek RBC o ≥50% ze zmniejszeniem o ≥2 przetoczone jednostki RBC w ciągu kolejnych 12 tygodni do 48. tygodnia w stosunku do wartości wyjściowej | 52 (30,4) | 11 (12,6) | 17,6 (8,0; 27,2) | 0,0003 |
| Dońcowzędowe punktyk rugor e | n (%) | n (%) | Skorygowana różnica 2 (%) (95% CI) | wartość p1 |
| Zmniejszenie liczby przetoczonych jednostek RBC o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowej w kolejnych 24 tygodniach | 23 (13,5) | 2 (2,3) | 11,1 (5,1; 17,0) | 0,0003 |
| Zmniejszenie liczby jednostek RBC o ≥33% w stosunku do wartości wyjściowej w okresie od 13. tygodnia do 48. tygodnia | 25 (14,6) | 1 (1,1) | 13,4 (7,7; 19,1) | <0,0001 |
| Zmniejszenie liczby jednostek RBC o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowej w okresie od 13. tygodnia do 48. tygodnia | 13 (7,6) | 1 (1,1) | 6,4 (1,9; 10,9) | 0,0056 |
CI: przedział ufności, RBC: krwinki czerwone, TRR: odpowiedź w postaci zmniejszenia liczby przetoczeń
1 Wszystkie wartości p są dwustronne, a wszystkie wyniki są statystycznie istotne.
2 Różnica jest korygowana pod kątem czynników stratyfikacji w randomizacji, które obejmowały region
geograficzny (Ameryka Północna i Europa lub region Azji i Pacyfiku lub reszta świata) i genotyp talasemii (β0/β0 lub inny niż β0/β0). Dwustronna wartość p opiera się na metodzie stratyfikacyjnej Mantela-Haenszela skorygowanej o czynniki stratyfikacji w randomizacji.
W okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 17 (9,9%) pacjentów w grupie otrzymującej Pyrukynd i 1 (1,1%) pacjent w grupie otrzymującej placebo uzyskało niezależność od przetoczeń krwi, co definiuje się jako brak przetoczeń przez co najmniej 8 kolejnych tygodni do 48. tygodnia. Trzech pacjentów w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd nie otrzymało żadnych przetoczeń podczas 48-tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Pod koniec okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby 4 pacjentów w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd pozostawało bez przetoczeń krwi przez >40 tygodni, w tym 1 pacjent przez 59,9 tygodnia. W okresie kontynuacji badania prowadzonej metodą otwartej próby, trwającym łącznie 99,3 tygodnia, 3 pacjentów z grupy otrzymującej produkt Pyrukynd pozostawało bez transfuzji przez 64,3, 75,0 i 77,1 tygodnia.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pyrukynd w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu alfa lub beta talasemii niewymagającej i wymagającej przetoczeń krwi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Badania kliniczne produktu leczniczego Pyrukynd nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy odpowiedź jest inna niż w przypadku pacjentów w młodszym wieku.
5.2 Farmakokinetyka
Farmakokinetykę mitapiwatu scharakteryzowano u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z talasemią. Mitapiwat jest łatwo wchłaniany, ulega rozległej dystrybucji i wykazuje niski klirens po podaniu doustnym.
Autoindukcja klirensu mitapiwatu była widoczna po powtórnym podaniu.
Farmakokinetyka mitapiwatu wykazywała małą lub umiarkowaną zmienność u zdrowych osób dorosłych.
Wchłanianie
Mitapiwat był łatwo wchłaniany po jednorazowych i wielokrotnych dawkach zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z talasemią. Mediana wartości T max w stanie stacjonarnym wynosiła 0,5 do 1 godziny po podaniu dawki w badanym zakresie dawek (5 mg do 700 mg dwa razy na dobę).
Całkowita biodostępność po podaniu pojedynczej dawki wynosiła około 73%.
Wpływ posiłków Po podaniu pojedynczej dawki zdrowym uczestnikom wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (około 900 do 1000 kalorii ogółem, 500 do 600 kalorii z tłuszczu, 250 kalorii z węglowodanów i 150 kalorii z białka) nie nastąpiła zmiana AUC inf, natomiast wartość Cmax mitapiwatu spadła o 42%. Podawanie mitapiwatu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu.
Dystrybucja
Mitapiwat w wysokim stopniu (97,7%) wiąże się z białkami osocza z małą dystrybucją erytrocytów. Średnia objętość dystrybucji (Vz) wynosiła 135 l.
Metabolizm
Badania in vitro wykazały, że mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Po podaniu zdrowym uczestnikom 120 mg mitapiwatu znakowanego radioizotopem w pojedynczej dawce doustnej, niezmieniony mitapiwat był głównym składnikiem krążącym.
Badania interakcji leków in vitro
Szlaki metaboliczne Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT1A1. Mitapiwat może hamować CYP3A4.
Systemy transporterów leków Mitapiwat jest substratem dla P-gp oraz może indukować i hamować P-gp.
Eliminacja
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej mitapiwatu (5 do 2500 mg) na czczo zdrowym uczestnikom średni okres półtrwania (t 1/2) mieścił się w zakresie od 16,2 do 79,3 godziny.
Po pojedynczym doustnym podaniu znakowanego radioizotopem mitapiwatu zdrowym ochotnikom, całkowity odzysk podanej dawki radioaktywnej wyniósł 89,1%, przy 49,6% w moczu (2,6% w postaci niezmienionej) i 39,6% w kale (mniej niż 1% w niezmienionej postaci).
Szczególne grupy pacjentów
Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu w zależności od wieku, płci, rasy lub masy ciała.
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych ENERGIZE i ENERGIZE-T stosowano mitapiwat u 7 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku.
Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg mitapiwatu pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wykazywali o 36% większą ekspozycję (AUC ∞) na mitapiwat w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Ta różnica w ekspozycji nie jest uważana za klinicznie istotną. Średnie geometryczne wartości C max były podobne w obu grupach. Nie stwierdzono istotnych zmian w wiązaniu z białkami osocza ani w okresie półtrwania u uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi z grupy kontrolnej. Mitapiwat nie był badany u uczestników z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).
Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mitapiwatu oceniano w ramach analiz populacyjnych farmakokinetyki. W badaniu uczestniczyło 12 pacjentów z łagodnym (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥60 do ˂90 ml/min/1,73 m2) i 5 z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (eGFR ≥30 do ˂60 ml/min/1,73 m2). Wartość AUC w stanie stacjonarnym była podobna u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Średnia geometryczna dla wartości AUC w stanie stacjonarnym u niewielkiej liczby pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ale mieściła się w zakresie AUC w stanie stacjonarnym obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne.
Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki mitapiwatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mitapiwat nie wykazywał działania rakotwórczego u transgenicznych myszy rasH2 przy podawaniu przez co najmniej 26 tygodni dwa razy na dobę dawek na poziomie do najwyższej całkowitej dawki dobowej: 500 mg/kg/dobę u samców (4,8-krotna różnica w ekspozycji człowieka) i 250 mg/kg/dobę u samic (1,9-krotna różnica w ekspozycji człowieka).
W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach obserwowano zmiany proliferacyjne i nowotworowe w wątrobie, tarczycy, jajnikach i trzustce. Zmiany w wątrobie i tarczycy przypisywano indukcji enzymów CYP i uznano za swoiste dla gryzoni. W jajnikach obserwowano zwiększoną częstość występowania i (lub) nasilenie hiperplazji komórek ziarnistych i (lub) lutealnych/ziarnistych przy wartościach AUC 0-12h mitapiwatu >86-krotnie przewyższających zakres obserwowany u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę. U samców we wszystkich grupach dawek (30, 100 i 300 mg/kg/dobę) obserwowano łagodny rozrost i gruczolaki zewnątrzwydzielniczej części trzustki przy zwiększonej częstości występowania i (lub) nasileniu: nie określono poziomu niepowodującego zmian. Częstość występowania zmian w trzustce wykraczała poza zakres obserwowany historycznie w szczepie testowym po 300 mg/kg/dobę (35-krotność ludzkiej wartości AUC 0-12hr przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). Znaczenie wyników badań dotyczących trzustki dla ludzi nie jest znane.
Mitapiwat nie wykazywał działania mutagennego w teście powrotnej mutacji bakteryjnej in vitro (test Amesa). Mitapiwat nie wykazywał działania klastogennego w teście mikrojądrowym na ludzkich limfocytach in vitro ani w teście mikrojądrowym szpiku kostnego szczura in vivo.
W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu działania niepożądane u płodu obserwowano przy wartościach AUC 0-12 48-krotnie (u szczurów) i 2,4-krotnie (u królików) przekraczających wartość AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi.
W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód szczura doustne podawanie mitapiwatu wiązało się z występowaniem u płodu działań niepożądanych, w tym zmniejszeniem średniej liczby i odsetka żywych płodów w miocie, niższą średnią masą ciała płodów oraz związanymi z badanym produktem wadami rozwojowymi zewnętrznymi oraz w obrębie tkanek miękkich i kośćca. Poziom, przy którym nie obserwowano szkodliwych skutków dla matki i płodu (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL), wystąpił po dawce 50 mg/kg/dobę (10-krotność wartości AUC 0-12h u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód królika doustne podawanie mitapiwatu powodowało zmniejszenie średniej masy ciała płodu. Nie obserwowano wpływu na morfologię płodu. Poziom NOAEL u matki i płodu wystąpił po dawce 60 mg/kg/dobę (1,1-krotność wartości AUC u 0-12h ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
U szczurów wykazano, że mitapiwat wywołuje śmiertelność okołoporodową w odniesieniu do dystocji polekowej /przedłużonego porodu zarówno w badaniach rozwoju okołourodzeniowego, jak i toksyczności u młodych osobników w dawkach ≥50 mg/kg /dobę (≥15-krotności AUC u ludzi po 0-12h maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).
W badaniu płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego mitapiwat podawany doustnie dwa razy na dobę w dawkach do 300 mg/kg/dobę samcom szczurów i 200 mg/kg/dobę samicom przed kojarzeniem i podczas kojarzenia, a u samic także podczas organogenezy, nie powodował żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności u samców i samic. Obserwowano odwracalne zmiany dotyczące narządów rozrodczych u samców i samic, które uznano za związane z hamowaniem aromatazy. U samców odwracalne zmiany mikroskopowe (zwyrodnienie kanalików nasiennych, zatrzymanie plemników, nietypowe ciała resztkowe w jądrach i zwiększona częstość występowania szczątków komórkowych w najądrzach) korelujące z nieprawidłowymi wynikami oceny nasienia (zmniejszona ruchliwość i gęstość plemników, zwiększona liczba nieprawidłowych plemników) obserwowano przy wartościach AUC 0-12h ≥18-krotnie przewyższających ekspozycję u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. U samic zmniejszoną liczbę etapów rui przed wspólnym pożyciem obserwowano przy wartościach AUC 0-12h 37-krotnie wyższych niż ekspozycja u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi, a zmiana ta ustąpiła po zaprzestaniu dawkowania.
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców i samic szczurów obserwowano zmiany w narządach rozrodczych, które można przypisać hamowaniu aromatazy. U samców zmniejszenie masy dodatkowych gruczołów płciowych i zwiększenie masy jąder, a także zmiany mikroskopowe w jądrach i dodatkowych gruczołach płciowych obserwowano przy wartościach AUC 0-12h ≥ 3,5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. U samic zwiększenie masy jajników i zmniejszenie masy macicy oraz zmiany w wynikach mikroskopowych w jajnikach i pochwie wystąpiły przy wartościach AUC 0-12h 2,3-krotnie przewyższających ekspozycję u ludzi. Wszystkie zmiany były odwracalne.
W badaniu toksykologicznym u młodych osobników, rozpoczętym na szczurach w wieku 7 dni i leczonych do osiągnięcia dojrzałości płciowej, większość wyników związanych z leczeniem uznano za związaną z hamowaniem aromatazy. U samców mikroskopijne zmiany w jądrach obserwowano po podaniu małej dawki 30 mg/kg/dobę (1,1-krotność wartości AUC 0-12h u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi), a opóźnienie dojrzałości płciowej, nieprawidłowe wyniki oceny nasienia oraz zmiany w zakresie kojarzenia i płodności obserwowano po dawce ≥150 mg/kg/dobę (≥17 krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). U samic zmiany cyklu rujowego obserwowano po podaniu dużej dawki na poziomie 200 mg/kg/dobę (45-krotność wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). Wszystkie dające się ocenić zmiany dotyczące układu rozrodczego były całkowicie lub częściowo odwracalne. Związane z leczeniem zmniejszenie i zwiększenie masy ciała obserwowano odpowiednio u samców i samic przy ≥15 krotności wartości AUC 0-12h u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi; u samic nie nastąpił powrót do stanu poprzedniego. Zmiany w kościach, w tym zmniejszenie gęstości i masy kości, były obserwowane przy ekspozycji ≥1,1- i ≥15-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi, odpowiednio u mężczyzn i kobiet. Zmiany te były w pełni odwracalne u kobiet; u mężczyzn były w pełni odwracalne przy 1,1-krotnej ekspozycji u ludzi i częściowo odwracalne przy wyższych poziomach ekspozycji.
6.1 Substancje pomocnicze
Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Mannitol (E421) Sodu stearylofumaran
Otoczka tabletki
Hypromeloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Laktoza jednowodna Triacetyna Lak aluminiowy indygokarminy (E 132) Makrogol (glikol polietylenowy) (E 1521)
Tusz
Szelak (E 904) Błękit nr 1 FD&C/Błękit brylantowy FCF lak aluminiowy (E 133) Tytanu dwutlenek (E 171) Amonu wodorotlenek (E 527)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (od 2°C - 8°C).
Produkt Pyrukynd można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25 °C) przez pojedynczy okres do 3 miesięcy, po czym produkt należy wyrzucić.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Tabletki powlekane Pyrukynd są dostarczane w składanych kartach blistrowych z PVC/PCTFE/Aluminium w pudełku tekturowym.
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/22/1662/007
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 9 listopada 2022 r.