Podmiot odpowiedzialny: Agios netherlands b.v.

Pyrukynd

Tabletki powlekane

Siarczan mitapiwatu

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku

Tabletki połykać w całości; nie dzielić, nie kruszyć, nie żuć ani nie rozpuszczać.

Dorośli

Dorośli: dawka początkowa 5 mg doustnie dwa razy na dobę, następnie stopniowe zwiększanie co 4 tygodnie (5 mg, 20 mg, 50 mg dwa razy na dobę) w zależności od poziomu Hb. Maksymalna dawka to 50 mg dwa razy na dobę. Tabletki połykać w całości, z posiłkiem lub bez.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowane doustnie dwa razy na dobę.

Aby stopniowo zwiększać stężenie hemoglobiny (Hb) i zoptymalizować efekt terapeutyczny, dawkowanie produktu leczniczego Pyrukynd należy stopniowo zwiększać przez kolejne poziomy dawki: 5 mg dwa razy na dobę, 20 mg dwa razy na dobę i 50 mg dwa razy na dobę, przy czym każde kolejne zwiększenie dawki powinno następować co 4 tygodnie (patrz Tabela 1). Poziom Hb i zapotrzebowanie na przetoczenie krwi należy ocenić przed zwiększeniem dawki do następnego poziomu, ponieważ niektórzy pacjenci mogą osiągnąć i utrzymać prawidłowy poziom Hb przy dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę. Maksymalna zalecana dawka to 50 mg dwa razy na dobę.

Leczenie produktem Pyrukynd ma być z założenia długotrwałe. Należy zaprzestać leczenia produktem Pyrukynd, jeśli u pacjenta nie nastąpi poprawa niedokrwistości hemolitycznej po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki, na podstawie wszystkich wyników badań laboratoryjnych i stanu klinicznego pacjenta, chyba że istnieje inne wyjaśnienie braku odpowiedzi (np. krwawienie, zabieg chirurgiczny, inne współistniejące choroby).

Tabela 1: Zwiększanie dawki i harmonogram leczenia podtrzymującego

Czas trwania	Zwiększanie dawki i leczenie podtrzymujące
Dzień 1 do tygodnia 4	Wszyscy pacjenci: • 5 mg dwa razy na dobę
Tydzień 5 do tygodnia 8	Jeśli poziom Hb jest poniżej normy lub pacjent wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • zwiększyć do poziomu 20 mg dwa razy na dobę i utrzymywać przez 4 tygodnie. Jeśli poziom Hb jest w normie, a pacjent nie wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • utrzymywać dawkę 5 mg dwa razy na dobę.
Tydzień 9 do tygodnia 12	Jeśli poziom Hb jest poniżej normy lub pacjent wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • zwiększyć do poziomu 50 mg dwa razy na dobę i utrzymywać na stałe. Jeśli poziom Hb jest w normie, a pacjent nie wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni: • utrzymywać aktualną dawkę (5 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę).
Leczenie podtrzymujące	Jeśli poziom Hb spadnie, należy rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnego poziomu 50 mg dwa razy na dobę zgodnie z powyższym schematem.

Tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia Aby zminimalizować ryzyko ostrej hemolizy, należy unikać nagłego przerwania lub zaprzestania stosowania produktu leczniczego Pyrukynd. Dawkę należy zmniejszać, aby stopniowo odstawić produkt leczniczy w ciągu 1 do 2 tygodni (patrz Tabela 2). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ostrej hemolizy z pogorszeniem niedokrwistości (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Tabela 2: Harmonogram zmniejszania dawki

Aktualna dawka	Harmonogram zmniejszania dawki
	Dzień NJT	Dzień UJ14	Dzień 15
5 mg dwa razy na dobę	5 mg raz na dobę	Zaprzestać leczenia	nd.
20 mg dwa razy na dobę	20 mg raz na dobę	5 mg raz na dobę	Zaprzestać leczenia
50 mg dwa razy na dobę	50 mg raz na dobę	20 mg raz na dobę	Zaprzestać leczenia

nd.: nie dotyczy

Pominięcie dawki Jeśli od czasu, gdy powinna być przyjęta pominięta dawka upłynęły 4 godziny lub mniej, dawkę należy podać jak najszybciej. Jeśli od czasu, gdy powinna być przyjęta pominięta dawka upłynęło więcej niż 4 godziny, nie należy podawać dawki uzupełniającej i pacjent powinien poczekać do czasu następnej planowej dawki. Pacjent powinien następnie powrócić do normalnego schematu dawkowania.

Dostosowanie dawki ze względu na zdarzenia niepożądane Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki w celu opanowania zdarzenia niepożądanego i (lub) ze względu na tolerancję, dawkę można zmniejszyć do następnego niższego poziomu – 20 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę.

Jeśli pacjent musi zaprzestać stosowania produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki (Tabela 2). W sytuacjach, gdy ryzyko dla pacjenta z powodu zdarzenia niepożądanego jest większe niż ryzyko ostrej hemolizy spowodowanej nagłym odstawieniem produktu leczniczego, leczenie można przerwać bez zmniejszania dawki, a pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ostrej hemolizy z nasileniem niedokrwistości.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby Dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenie czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pyrukynd u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Przeprowadzono badania niekliniczne na młodych zwierzętach (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Podanie doustne

Produkt leczniczy Pyrukynd można przyjmować z posiłkiem lub poza posiłkami. Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać, ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych potwierdzających inne sposoby podawania.

Ostra hemoliza

Po nagłym przerwaniu lub zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Pyrukynd obserwowano ostrą hemolizę z następczą niedokrwistością (patrz punkt 4.8). Należy unikać nagłego przerwania lub zaprzestania leczenia produktem Pyrukynd. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki, a nie nagłe zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku nagłego przerwania leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem objawów ostrej hemolizy i niedokrwistości, które mogą obejmować między innymi żółtaczkę, żółte zabarwienie twardówki i ciemną barwę moczu.

Skuteczność w różnych typach mutacji

Z dwóch badań klinicznych fazy III, ACTIVATE i ACTIVATE-T, wykluczono pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub u których występowały 2 mutacje inne niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR. W badaniu klinicznym fazy II było 10 uczestników z 2 mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR i 5 uczestników homozygotycznych pod względem mutacji R479H. Pacjenci z tymi mutacjami rzadziej wykazują odpowiedź na leczenie produktem Pyrukynd (patrz punkt 5.1). Jeśli nie obserwuje się korzyści klinicznych, należy zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.2).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Hormonalne leki antykoncepcyjne Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.5). Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie dodatkowych lub innych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie określonych produktów leczniczych z mitapiwatem może powodować zwiększone ryzyko bezsenności, zmiany skuteczności mitapiwatu lub zmiany skuteczności jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Za każdym razem, gdy rozpoczyna się lub kończy leczenie mitapiwatem lub innymi produktami leczniczymi podawanymi jednocześnie z mitapiwatem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje między lekami.

Laktoza

Pyrukynd zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i urydynodifosforano-glukuronozylotransferazę 1A1 (UGT1A1). Mitapiwat może hamować CYP3A4. Mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2).

Wpływ innych produktów leczniczych na Pyrukynd

Inhibitory CYP3A4 Wpływ itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Itrakonazol zwiększał AUC 0-t, AUC∞ i Cmax mitapiwatu odpowiednio 4,7-krotnie, 4,9-krotnie i 1,7-krotnie. Zwiększona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zwiększać ryzyko bezsenności. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 z produktem leczniczym Pyrukynd (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zwiększonego ryzyka bezsenności (patrz punkt 4.2).

Induktory CYP3A4 Wpływryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Ryfampicyna zmniejszała AUC 0-t, AUC∞ i Cmax odpowiednio o 91%, 91% i 77%. Zmniejszona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zmniejszać skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd. Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 z produktem Pyrukynd (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu.

Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego Mitapiwat wykazuje rozpuszczalność zależną od pH (patrz punkt 5.2) i jednoczesne podawanie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego (np. famotydyna) może zmniejszać wchłanianie mitapiwatu (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania produktu Pyrukynd z produktami leczniczymi powodującymi wzrost pH w żołądku. Jeśli jednoczesne stosowanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu.

Wpływ produktu Pyrukynd na inne produkty lecznicze

Substraty CYP3A4 Mitapiwat indukuje i może hamować CYP3A4 (patrz punkt 5.2), a jednoczesne podawanie z wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. midazolamem) może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na te produkty lecznicze. W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania produktu Pyrukynd z substratami tego enzymu. Podczas leczenia produktem Pyrukynd należy rozważyć inne terapie, które nie są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie produktu leczniczego Pyrukynd z wrażliwymi substratami CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, karbamazepina, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus).

Hormonalne leki antykoncepcyjne Mitapiwat może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.4) i może wpływać na ich skuteczność (patrz punkt 4.6).

Substraty UGT1A1, CYP2B6 i CYP2C W oparciu o dane in vitro mitapiwat może indukować UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz punkt 5.2) i może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty tych enzymów (np. irynotekan [UGT1A1], bupropion [CYP2B6]; omeprazol [ CYP2C19]; repaglinid [CYP2C8]; warfaryna [CYP2C9]). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania produktu Pyrukynd z substratami tych enzymów. Podczas leczenia produktem Pyrukynd należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami UGT1A1 ani wrażliwymi substratami CYP2B6 lub CYP2C (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem utraty działania terapeutycznego substratów tych enzymów, zwłaszcza u osób o wąskim indeksie terapeutycznym (np. irynotekan [UGT1A1], cyklofosfamid [CYP2B6], kwas walproinowy [CYP2C19], paklitaksel [ CYP2C8], warfaryna, fenytoina [CYP2C9]).

Substraty P-gp W oparciu o dane in vitro, mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2) oraz może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty (np. eteksylan dabigatranu) tego transportera.1} W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania produktu Pyrukynd z substratami P-gp. Podczas leczenia produktem Pyrukynd należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami P-gp (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie produktu leczniczego Pyrukynd z substratami P-gp jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. kolchicyna, digoksyna).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Pyrukynd opiera się na danych pochodzących z randomizowanego badania klinicznego prowadzonego metodą próby podwójnie ślepej z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK), którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE) oraz z jednoramiennego badania klinicznego z udziałem dorosłych pacjentów z niedoborem PK, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T).

Najczęstszym działaniem niepożądanym w obu badaniach była bezsenność (19,4%), a najczęściej obserwowanymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi były zmniejszenie aktywności estronu (mężczyźni) (43,5%) i zmniejszenie aktywności estradiolu (mężczyźni) (8,7%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Pyrukynd zidentyfikowane w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niedoborem PK przedstawiono w poniższej tabeli.

Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawione są w kolejności zgodnej z malejącą ciężkością.

Tabela 3: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Uderzenia gorąca
Badania diagnostyczne	Zmniejszona aktywność estronu (mężczyźni)	Zwiększona aktywność testosteronu we krwi (mężczyźni) Zmniejszenie aktywności estradiolu (mężczyźni)

Opis wybranych działań niepożądanych

Ostra hemoliza Nagłe przerwanie lub zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Pyrukynd może prowadzić do

ostrej hemolizy (patrz punkt 4.4). Wskazówki dotyczące przerwania lub zaprzestania leczenia, patrz

punkt 4.2.

W badaniu fazy II u 2 z 52 pacjentów (3,8%) doszło do hemolizy po nagłym odstawieniu produktu leczniczego Pyrukynd, w tym 1 ciężkiego zdarzenia niepożądanego w postaci ostrej hemolizy. U obu pacjentów, którzy otrzymali początkową dawkę produktu Pyrukynd 300 mg dwa razy na dobę, w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia zaobserwowano szybki i duży wzrost poziomu Hb. Pyrukynd został wówczas nagle odstawiony bez zmniejszania dawki, co spowodowało ostrą hemolizę z niedokrwistością. U pacjentów, którzy pominęli kilka dawek produktu Pyrukynd w późniejszym okresie leczenia lub u których dawkę zmniejszono, nie wystąpiły przypadki ostrej hemolizy.

Zmiany aktywności hormonów płciowych Mitapiwat jest słabym inhibitorem aromatazy in vitro. W badaniu ACTIVATE u 1 z 16 (6,3%) mężczyzn wystąpił wzrost testosteronu powyżej normalnego poziomu, a u 2 z 16 (12,5%) i 9 z 16 (56,3%) mężczyzn wystąpił spadek – odpowiednio estradiolu i estronu – poniżej dolnej granicy normy. W badaniu ACTIVATE-T u 1 z 7 mężczyzn (14,3%) wystąpił spadek estronu poniżej dolnej granicy normy. Te zmiany w aktywnościach hormonów utrzymywały się przez cały okres badania. U pacjentów, którzy odstawili Pyrukynd pod koniec głównego okresu badania zmiany hormonalne były odwracalne. Analiza hormonów płciowych u pacjentek była ograniczona ze względu na fizjologiczne różnice w aktywnościach hormonów spodziewanych w trakcie normalnego cyklu menstruacyjnego oraz różne rodzaje hormonalnych środków antykoncepcyjnych stosowanych przez pacjentki.

Bezsenność W badaniu ACTIVATE bezsenność była zgłaszana z podobną częstością u pacjentów otrzymujących Pyrukynd i pacjentów otrzymujących placebo, a w głównym okresie badania ACTIVATE-T bezsenność zgłoszono u 6 z 27 (22,2%) pacjentów. W badaniu fazy II bezsenność wystąpiła u 5 z 27 (18,5%) pacjentów leczonych dawką 50 mg dwa razy na dobę i u 16 z 25 (64%) pacjentów leczonych dawką 300 mg dwa razy na dobę.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki hematologiczne, kod ACT: B06AX04

Mechanizm działania

Mitapiwat jest aktywatorem kinazy pirogronianowej i działa przez bezpośrednie wiązanie z tetramerem kinazy pirogronianowej. W przypadku niedoboru PK postać kinazy pirogronianowej w krwinkach czerwonych (PKR) ulega mutacji, co prowadzi do obniżenia poziomu adenozynotrójfosforanu (ATP), skrócenia czasu życia krwinek czerwonych i przewlekłej hemolizy. Mitapiwat poprawia homeostazę energii krwinek czerwonych przez zwiększenie aktywności PKR.

Działanie farmakodynamiczne

U zdrowych ochotników po podaniu mitapiwatu do stanu stacjonarnego obserwowano zmniejszenie stężenia 2,3 difosfoglicerynianu i zwiększenie stężenia ATP. Zmiany tych markerów farmakodynamicznych nie są uważane za istotne dla oceny aktywności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, która powinna opierać się wyłącznie na parametrach klinicznych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd oceniano w 2 międzynarodowych badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej: ACTIVATE i ACTIVATE-T.

Pacjenci z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE) Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd badano w międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą próby podwójnie ślepej z kontrolą placebo (ACTIVATE), z udziałem 80 dorosłych pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi, co definiowano jako nie więcej niż 4 przetoczenia w ciągu 52-tygodniowego okresu przed leczeniem i żadnych przetoczeń krwi w okresie 3 miesięcy przed leczeniem. Pacjenci byli włączani, jeśli mieli udokumentowaną obecność co najmniej dwóch zmutowanych alleli w genie PKLR, z których co najmniej jeden był mutacją zmiany sensu, oraz stężenie Hb mniejsze lub równe 100 g/L. Pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub z dwoma mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR zostali wykluczeni, ponieważ nie uzyskali odpowiedzi hemoglobiny (zmiana Hb od wartości wyjściowej ≥1,5 g/dl przy >50% ocen) w badaniu fazy II z ustalaniem optymalnej dawki. Randomizacja była stratyfikowana według średnich stężeń Hb na etapie badań przesiewowych (<85 vs. ≥85 g/l) i kategorii mutacji genu PKLR (mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu vs. mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu). Po okresie zwiększania dawki z 2 kolejnymi etapami zwiększania dawki do poziomu 50 mg dwa razy na dobę, pacjenci przyjmowali stałą dawkę produktu Pyrukynd przez 12 tygodni.

Spośród 80 pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej 40 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej produkt Pyrukynd. Trzydziestu pięciu z 40 (87,5%) pacjentów, którzy przyjmowali produkt Pyrukynd, otrzymało zoptymalizowaną dawkę 50 mg dwa razy na dobę po okresie zwiększania dawki. Mediana czasu trwania leczenia produktem Pyrukynd wyniosła 24,1 tygodnia (zakres od 23,6 do 27,4 tygodnia). Ogółem 30 (75%) pacjentów przyjmowało produkt Pyrukynd przez >24 tygodnie. Wśród 80 zrandomizowanych pacjentów mediana wieku wynosiła 32,5 roku (zakres od 18 do 78), z czego 40% stanowili mężczyźni; rasę określono u 87,5% pacjentów, w tym 75% było rasy białej, 10% azjatyckiej, 1,3% rdzennej rasy hawajskiej/innej rasy z wysp Pacyfiku i 1,3% innych ras.

Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 4.

Table 4: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE)

Wyjściowa charakterystyka chorobyN	Łącznie N=80
Hemoglobina (g/l), n Mediana (min., maks.)	80 85,08 (64,0; 102,3)
Genotyp PKLR, n (%) mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu	55 (68,8) 25 (31,3)
Retikulocyty (frakcja 1), n Mediana (min., maks.)	80 0,4009 (0,038; 0,827)
Bilirubina pośrednia (µmol/l), n Mediana (min., maks.)	76 74,647 (11,03; 294,7)
LDH (U/l), n Mediana (min., maks.)	79 223,5 (101,0; 1190,5)
Haptoglobina (g/l), n Mediana (min., maks.)	80 0,030 (0,03; 0,70)
Ferrytyna (µg/l), n Mediana (min., maks.)	77 479,420 (21,36; 5890,25)
Kategoria T-Score kości udowej wg DXA, n (%) ≤-2,5 >-2,5 - <-1,0 ≥-1,0 Brak	5 (6,3) 36 (45,0) 38 (47,5) 1 (1,3)
Splenektomia w wywiadzie, n (%)	58 (72,5)
Cholecystectomia w wywiadzie, n (%)	58 (72,5)
Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym, n (%)	15 (18,8)

DXA: dwuenergetyczna absorpcjometria rentgenowska, LDH: dehydrogenaza mleczanowa 1 n oznacza liczbę pacjentów bez brakujących danych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy odpowiedzi Hb zdefiniowano jako wzrost stężenia Hb o ≥15 g/l w stosunku do wartości wyjściowej, utrzymujący się w dwóch lub więcej planowych ocenach (16, 20 i 24) w okresie stałej dawki bez przetoczeń krwi. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy nie otrzymywali regularnie przetoczeń krwi (ACTIVATE)

	PyrukyndN N=4M	PlaceboN N=4M	Różnica1
Pierwszorzędowy punkt końcowy	n (%)	n (%)	Skorygowana różnica2 (CI 95%)	wartość p
Odpowiedź Hb	16 (40%)	0	39,3 (24,1; 54,6)	<0,0001
	PyrukyndN N=4M	PlaceboN N=4M	Różnica1
Drugorzędowe punkty końcowe3	średnia różnica LS CI 95%	średnia różnica LS CI 95%	średnia różnica LS (CI 95%)	wartość p
Hemoglobina (g/l)	16,73 (12,60; 20,86)	-1,48 (-5,63; 2,67)	18,21 (12,41; 24,01)	<0,0001
Bilirubina pośrednia (µmol/l)	-21,16 (J29,59; J12,72)	5,10 (J3,00; 13,21)	J26,26 (J37,82; J14,70)	<0,0001
Retikulocyty (frakcja 1)	-0,0973 (J0,1252; J0,0694)	0,0038 (J0,0239; 0,0315)	J0,1011 (J0,1391; J0,0632)	< 0,0001
LDH (U/l)	-91,99 (-124,47; -59,50)	-21,18 (-53,30; 10,94)	-70,81 (-115,88; -25,74)	0,0027
Haptoglobina (g/l)	0,169 (0,088; 0,251)	0,012 (-0,070; 0,094)	0,158 (0,043; 0,273)	0,0079

CI: przedział ufności, Hb: hemoglobina, LDH: dehydrogenaza mleczanowa, LS: metoda najmniejszych kwadratów

1 Wszystkie wartości p są dwustronne.

2 Różnica skorygowana o czynniki stratyfikacji w randomizacji.

3 Drugorzędowe punkty końcowe obejmują średnią zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w 16., 20. i

tygodniu dla Hb, bilirubiny pośredniej, retikulocytów, LDH i haptoglobiny.

W trakcie badania dwóch (5,0%) pacjentów w grupie otrzymującej Pyrukynd i 7 (17,5%) pacjentów w grupie placebo otrzymało przetoczenia krwi.

Piętnastu z 16 pacjentów z odpowiedzią Hb w badaniu ACTIVATE kontynuowało długoterminowe badanie uzupełniające i można było ich ocenić pod kątem utrzymania odpowiedzi. Według ostatniej dostępnej oceny u trzynastu pacjentów wzrost stężenia Hb od wartości wyjściowej powyżej progu odpowiedzi ≥15 g/l utrzymał się bez konieczności przetoczeń. Mediana czasu trwania odpowiedzi u 16 pacjentów z odpowiedzią Hb wynosiła 6,9 miesiąca (zakres 3,3 do 18,4+ miesięcy).

Pacjenci z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK), którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T) Skuteczność produktu leczniczego Pyrukynd badano w międzynarodowym, jednoramiennym badaniu klinicznym (ACTIVATE-T) z udziałem 27 dorosłych pacjentów z niedoborem PK, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi. Pacjentów, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi definiowano jako mających co najmniej 6 epizodów przetoczenia, a w wywiadzie przetoczenia podawane średnio nie częściej niż raz na 3 tygodnie w okresie 52 tygodni poprzedzających udzielenie świadomej zgody. Nie było ograniczeń co do ilości jednostek czerwonych krwinek otrzymanych w okresie 52 tygodni poprzedzających udzielenie świadomej zgody. Pacjentów włączano do badania, jeśli mieli udokumentowaną obecność co najmniej dwóch zmutowanych alleli w genie PKLR, z których co najmniej jeden był mutacją zmiany sensu. Pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub z dwoma mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR zostali wykluczeni, ponieważ nie uzyskali odpowiedzi Hb (zmiana Hb od wartości wyjściowej ≥1,5 g/dl przy >50 % ocen) w badaniu fazy II z ustalaniem optymalnej dawki. Po okresie zwiększania dawki z 2 kolejnymi etapami zwiększania dawki do poziomu 50 mg dwa razy na dobę, pacjenci przyjmowali stałą dawkę produktu Pyrukynd przez 24 tygodnie.

Wśród 27 leczonych pacjentów mediana czasu leczenia produktem Pyrukynd wynosiła 40,3 tygodnia (zakres od 16,3 do 46,3 tygodnia). Ogółem 20 (74,1%) pacjentów otrzymywało produkt Pyrukynd przez >40 tygodni. Dwudziestu pięciu z 27 (92,6%) pacjentów, którzy otrzymywali Pyrukynd, otrzymało zoptymalizowaną dawkę 50 mg dwa razy na dobę po okresie zwiększania dawki. Mediana wieku wynosiła 36 lat (zakres od 18 do 68 lat), a 25,9% stanowili mężczyźni; rasę określono u 85,2% pacjentów, w tym 74,1% rasy białej i 11,1% azjatyckiej. Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE-T)

Wyjściowa charakterystyka chorobyN	Pyrukynd N27=
Hemoglobina (g/l), n Mediana (min., maks.)	27 91,0 (74; 109)
Genotyp PKLR, n (%) mutacja zmiany sensu/mutacja zmiany sensu mutacja zmiany sensu/mutacja inna niż zmiany sensu	20 (74,1) 7 (25,9)
Ferrytyna (µg/l), n Mediana (min., maks.)	18 748,445 (163,42; 5357,04)
Obciążenie przetoczeniami Liczba epizodów przetoczenia krwi ustandaryzowana do 24 tygodni, n Mediana (min., maks.)	27 4,15 (2,8; 7,8)
Liczba przetoczonych jednostek krwinek czerwonych ustandaryzowana do 24 tygodni, n Mediana (min., maks.)	27 6,92 (2,8; 20,3)
Kategoria T-Score kości udowej wg DXA, n (%) ≤-2,5 >-2,5 - <-1,0 ≥-1,0 Brak	1 (3,7) 15 (55,6) 10 (37,0) 1 (3,7)
Splenektomia w wywiadzie, n (%)	21 (77,8)
Cholecystectomia w wywiadzie, n (%)	23 (85,2)
Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym, n (%)	24 (88,9)

DXA: dwuenergetyczna absorpcjometria rentgenowska, RBC: krwinki czerwone 1 n oznacza liczbę pacjentów bez brakujących danych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy odpowiedzi dotyczącej zmniejszenia liczby przetoczeń zdefiniowano jako zmniejszenie o ≥33% liczby jednostek krwinek czerwonych przetoczonych w okresie stałej dawki w porównaniu z historycznym obciążeniem przetoczeniami, standaryzowanym do 24 tygodni.

Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi przedstawiono w Tabeli 7.

Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej, którzy regularnie otrzymywali przetoczenia krwi (ACTIVATE)

Punkt końcowy	Pyrukynd N=27
Pacjenci z odpowiedzią dotyczącą zmniejszenia liczby przetoczeń, n (%) CI 95%	10 (37,0) (19,4; 57,6)
Procentowe zmniejszenie liczby jednostek krwinek czerwonych w stosunku do wartości wyjściowej1 ≥33 do <50%, n (%) ≥ 0%, n (%)2	1 (3,7) 10 (37,0)
Punkt końcowy	Pyrukynd N=27
Pacjenci bez przetoczeń krwi, n (%) CI 95%	6 (22,2) (8,6, 42,3)

CI: przedział ufności, RBC: krwinki czerwone

1 Obliczono jako całkowitą liczbę jednostek krwinek czerwonych przetoczonych w ciągu 52 tygodni

poprzedzających udzielenie świadomej zgody, ustandaryzowaną do 24 tygodni.

2 U jednego pacjenta z ≥50% zmniejszeniem liczby jednostek krwinek czerwonych w stosunku do wartości

wyjściowej nie wystąpiła odpowiedź na leczenie w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego (odpowiedź dotycząca zmniejszenia liczby przetoczeń), ponieważ otrzymał <12 tygodni leczenia w okresie stałej dawki.

Żaden z sześciu (22,2%) pacjentów bez przetoczeń krwi w badaniu ACTIVATE-T nie wymagał przetoczeń krwi długoterminowym badaniu uzupełniającym. Mediana czasu trwania odpowiedzi u 6 pacjentów wyniosła 17,0 miesięcy (zakres od 11,5+ do 21,8+ miesiące).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pyrukynd w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu niedoboru kinazy pirogranianowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne produktu leczniczego Pyrukynd nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy odpowiedź jest inna niż w przypadku pacjentów w młodszym wieku.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę mitapiwatu scharakteryzowano u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z niedoborem kinazy pirogranianowej. Mitapiwat jest łatwo wchłaniany, ulega rozległej dystrybucji i wykazuje niski klirens po podaniu doustnym.

Autoindukcja klirensu mitapiwatu była widoczna po powtórnym podaniu.

Farmakokinetyka mitapiwatu wykazywała małą lub umiarkowaną zmienność u zdrowych osób dorosłych.

Wchłanianie

Mitapiwat był łatwo wchłaniany po jednorazowych i wielokrotnych dawkach zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z niedoborem kinazy pirogranianowej. Mediana wartości T w stanie max stacjonarnym wynosiła 0,5 do 1 godziny po podaniu dawki w badanym zakresie dawek (5 mg do 700 mg dwa razy na dobę).

Całkowita biodostępność po podaniu pojedynczej dawki wynosiła około 73%.

Mitapiwat wykazuje rozpuszczalność zależną od pH. Wysoką rozpuszczalność obserwuje się do pH 5,5, przy czym rozpuszczalność maleje przy wyższym pH, co może zmniejszać wchłanianie mitapiwatu.

Wpływ posiłków Po podaniu pojedynczej dawki zdrowym uczestnikom wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (około 900 do 1000 kalorii ogółem, 500 do 600 kalorii z tłuszczu, 250 kalorii z węglowodanów i 150 kalorii z białka) nie nastąpiła zmiana AUC inf, natomiast wartość Cmax mitapiwatu spadła o 42%. Podawanie produktu Pyrukynd z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu.

Dystrybucja

Mitapiwat w wysokim stopniu (97,7%) wiąże się z białkami osocza z małą dystrybucją erytrocytów. Średnia objętość dystrybucji (Vz) wynosiła 135 l.

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Po podaniu zdrowym uczestnikom 120 mg mitapiwatu znakowanego radioizotopem w pojedynczej dawce doustnej, niezmieniony mitapiwat był głównym składnikiem krążącym.

Badania interakcji leków in vitro

Szlaki metaboliczne Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT1A1. Mitapiwat może hamować CYP3A4.

Systemy transporterów leków Mitapiwat jest substratem dla P-gp oraz może indukować i hamować P-gp.

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej mitapiwatu (5 do 2500 mg) na czczo zdrowym uczestnikom średni okres półtrwania (t 1/2) mieścił się w zakresie od 16,2 do 79,3 godziny. Mediana całkowitego pozornego klirensu (CL/F) w stanie stacjonarnym uzyskana na podstawie farmakokinetyki populacyjnej wynosiła 11,5, 12,7 i 14,4 l/h odpowiednio dla schematów dawkowania 5 mg dwa razy na dobę, 20 mg dwa razy na dobę i 50 mg dwa razy na dobę.

Po pojedynczym doustnym podaniu znakowanego radioizotopem mitapiwatu zdrowym ochotnikom, całkowity odzysk podanej dawki radioaktywnej wyniósł 89,1%, przy 49,6% w moczu (2,6% w postaci niezmienionej) i 39,6% w kale (mniej niż 1% w niezmienionej postaci).

Liniowość lub nieliniowość

AUC i C max mitapiwatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w klinicznie istotnym zakresie dawek od 5 do 50 mg dwa razy na dobę u zdrowych ochotników i pacjentów z niedoborem kinezy pirogronianowej.

Szczególne grupy pacjentów

Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu w zależności od wieku, płci, rasy lub masy ciała.

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych ACTIVATE i ACTIVATE-T 5 pięciu pacjentów w wieku 65 lat lub starszych otrzymywało mitapiwat. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku.

Zaburzenie czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki mitapiwatu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenie czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mitapiwatu oceniano w ramach populacyjnych analiz farmakokinetycznych. W badaniu uczestniczyło 24 pacjentów z łagodną (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego[eGFR] ≥60 do ˂90 ml/min/1,73 m2) i 4 z umiarkowaną

(eGFR ≥30 do ˂60 ml/min/1,73 m2) niewydolnością nerek. Wartość AUC w stanie stacjonarnym była podobna u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Średnia geometryczna dla wartości AUC w stanie stacjonarnym u niewielkiej liczby pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ale mieściła się w zakresie AUC w stanie stacjonarnym obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne.

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki mitapiwatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mitapiwat nie wykazywał działania rakotwórczego u transgenicznych myszy rasH2 przy podawaniu przez co najmniej 26 tygodni dwa razy na dobę dawek na poziomie do najwyższej całkowitej dawki dobowej: 500 mg/kg/dobę u samców (6,4-krotna różnica w ekspozycji człowieka) i 250 mg/kg/dobę u samic (2,6-krotna różnica w ekspozycji człowieka).

W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach obserwowano zmiany proliferacyjne i nowotworowe w wątrobie, tarczycy, jajnikach i trzustce. Zmiany w wątrobie i tarczycy przypisywano indukcji enzymów CYP i uznano za swoiste dla gryzoni. W jajnikach obserwowano zwiększoną częstość występowania i (lub) nasilenie hiperplazji komórek ziarnistych i (lub) lutealnych/ziarnistych przy wartościach AUC mitapiwatu >100-krotnie przewyższających zakres obserwowany u ludzi 0-12hr przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącej 50 mg dwa razy na dobę. U samców we wszystkich grupach dawek (30, 100 i 300 mg/kg/dobę) obserwowano łagodny rozrost i gruczolaki zewnątrzwydzielniczej części trzustki przy zwiększonej częstości występowania i (lub) nasileniu: nie określono poziomu niepowodującego zmian. Częstość występowania zmian w trzustce wykraczała poza zakres obserwowany historycznie w szczepie testowym przy 300 mg/kg/dobę (47-krotność ludzkiej wartości AUC 0-12hr przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). Znaczenie wyników badań dotyczących trzustki dla ludzi nie jest znane.

Mitapiwat nie wykazywał działania mutagennego w teście powrotnej mutacji bakteryjnej in vitro (test Amesa). Mitapiwat nie wykazywał działania klastogennego w teście mikrojądrowym na ludzkich limfocytach in vitro ani w teście mikrojądrowym szpiku kostnego szczura in vivo.

W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu działania niepożądane u płodu obserwowano przy wartościach AUC 63-krotnie (u szczurów) i 3,1-krotnie (u królików) przekraczających wartość 0-12 AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi.

W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód szczura doustne podawanie mitapiwatu wiązało się z występowaniem u płodu działań niepożądanych, w tym zmniejszeniem średniej liczby i odsetka żywych płodów w miocie, niższą średnią masą ciała płodów oraz związanymi z badanym produktem wadami rozwojowymi zewnętrznymi oraz w obrębie tkanek miękkich i kośćca. Poziom, przy którym nie obserwowano szkodliwych skutków dla matki i płodu (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL), wystąpił przy dawce 50 mg/kg/dobę (13-krotność wartości AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).

W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód królika doustne podawanie mitapiwatu powodowało zmniejszenie średniej masy ciała płodu. Nie obserwowano wpływu na morfologię płodu. Poziom NOAEL u matki i płodu wystąpił przy dawce 60 mg/kg/dobę (1,5-krotność wartości AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).

U szczurów wykazano, że mitapiwat wywołuje śmiertelność okołoporodową w odniesieniu do dystocji polekowej /przedłużonego porodu zarówno w badaniach rozwoju okołourodzeniowego, jak i toksyczności u młodych osobników w dawkach ≥50 mg/kg /dobę (≥20-krotności AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi).

W badaniu płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego mitapiwat podawany doustnie dwa razy na dobę w dawkach do 300 mg/kg/dobę samcom szczurów i 200 mg/kg/dobę samicom przed kojarzeniem i podczas kojarzenia, a u samic także podczas organogenezy, nie powodował żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności u samców i samic. Obserwowano odwracalne zmiany dotyczące narządów rozrodczych u samców i samic, które uznano za związane z hamowaniem aromatazy. U samców odwracalne zmiany mikroskopowe (zwyrodnienie kanalików nasiennych, zatrzymanie plemników, nietypowe ciała resztkowe w jądrach i zwiększona częstość występowania szczątków komórkowych w najądrzach) korelujące z nieprawidłowymi wynikami oceny nasienia (zmniejszona ruchliwość i gęstość plemników, zwiększona liczba nieprawidłowych plemników) obserwowano przy wartościach AUC 0-12hr ≥23-krotnie przewyższających ekspozycję u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. U samic zmniejszoną liczbę etapów rui przed wspólnym pożyciem obserwowano przy wartościach AUC 0-12hr -krotnie wyższych niż ekspozycja u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi, a zmiana ta ustąpiła po zaprzestaniu dawkowania.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców i samic szczurów obserwowano zmiany w narządach rozrodczych, które można przypisać hamowaniu aromatazy. U samców zmniejszenie masy dodatkowych gruczołów płciowych i zwiększenie masy jąder, a także zmiany mikroskopowe w jądrach i dodatkowych gruczołach płciowych obserwowano przy wartościach AUC 0-12hr ≥ 4,7-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. U samic zwiększenie masy jajników i zmniejszenie masy macicy oraz zmiany w wynikach mikroskopowych w jajnikach i pochwie wystąpiły przy wartościach AUC 0-12hr 3,0-krotnie przewyższających ekspozycję u ludzi. Wszystkie zmiany były odwracalne.

W badaniu toksykologicznym u młodych osobników, rozpoczętym na szczurach w wieku 7 dni i leczonych do osiągnięcia dojrzałości płciowej, większość wyników związanych z leczeniem uznano za związaną z hamowaniem aromatazy. U samców mikroskopijne zmiany w jądrach obserwowano po podaniu małej dawki 30 mg/kg/dobę (1,5-krotność wartości AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi), a opóźnienie dojrzałości płciowej, nieprawidłowe wyniki oceny nasienia oraz zmiany w zakresie kojarzenia i płodności obserwowano przy dawce ≥150 mg/kg/dobę (≥22 krotność wartości AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). U samic zmiany cyklu rujowego obserwowano po podaniu dużej dawki na poziomie 200 mg/kg/dobę (60-krotność wartości AUC u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi). Wszystkie dające się ocenić 0-12hr zmiany dotyczące układu rozrodczego były całkowicie lub częściowo odwracalne. Związane z leczeniem zmniejszenie i zwiększenie masy ciała obserwowano odpowiednio u samców i samic przy ≥20-krotności wartości AUC 0-12hr u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi; u samic nie nastąpił powrót do stanu poprzedniego. Zmiany w kościach, w tym zmniejszenie gęstości i masy kości, były obserwowane przy ekspozycji ≥1,5- i ≥20-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi, odpowiednio u mężczyzn i kobiet. Zmiany te były w pełni odwracalne u kobiet; u mężczyzn były w pełni odwracalne przy 1,5-krotnej ekspozycji u ludzi i częściowo odwracalne przy wyższych poziomach ekspozycji.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Mannitol (E421) Sodu stearylofumaran

Otoczka tabletki

Hypromeloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171)

Laktoza jednowodna Triacetyna Lak aluminiowy indygokarminy (E 132)

Tusz

Szelak (E 904) Żelaza tlenek czarny (E 172) Amonu wodorotlenek (E 527)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki mitapiwatu są dostarczane w składanych kartach blistrowych z PVC/PCTFE/Aluminium w pudełku tekturowym.

Zestawy do zwiększania dawki i dawkowania podtrzymującego:

Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane

Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.

Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane

Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.

Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane

Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.

Zestawy do zmniejszania dawki:

Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane

Pudełko tekturowe zawierające 7 tabletek powlekanych w karcie blistrowej.

Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane + Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane

Każde pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek powlekanych zawiera: 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 20 mg 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 5 mg

Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane + Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane

Każde pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek powlekanych zawiera: 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 50 mg 7 tabletek powlekanych produktu leczniczego Pyrukynd 20 mg

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty