Podmiot odpowiedzialny: Recordati netherlands b.v.

Qarziba

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 4,5 mg/ml

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 4,5 mg/ml
Opakowanie
1 fiol. 4,5 ml	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dawka całkowita 100 mg/m² pc. na cykl leczenia, w 5 kolejnych cyklach po 35 dni. Podawanie dożylne: infuzja ciągła 10 mg/m² pc./dobę przez pierwszych 10 dni cyklu (łącznie 240 h) lub 5 codziennych 8-godzinnych infuzji po 20 mg/m² pc. w ciągu pierwszych 5 dni cyklu.

Dzieci

Dzieci i młodzież od 12. miesiąca życia: dawkowanie jak u dorosłych — 100 mg/m² pc. na cykl dożylnie. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 12. miesiąca życia.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Qarziba stosowany jest wyłącznie w warunkach szpitalnych i musi być podawany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu terapii onkologicznych. Produkt leczniczy musi być podawany przez profesjonalny personel medyczny przygotowany do odpowiedniego postępowania w przypadku ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w środowisku zapewniającym natychmiastowy, pełny dostęp do środków resuscytacji.

Dawkowanie Leczenie produktem Qarziba obejmuje 5 kolejnych cykli, z których każdy trwa 35 dni. Indywidualną dawkę określa się na podstawie powierzchni ciała (pc.). Dawka całkowita na cykl leczenia powinna wynosić 100 mg/m2 pc.

Lek można podawać na dwa sposoby:

ciągła infuzja przez pierwszych 10 dni każdego cyklu (łącznie 240 godzin) w dawce dobowej wynoszącej 10 mg/m2 pc.
lub pięć infuzji podawanych codziennie przez 8 godzin w dawce 20 mg/m2 pc., w ciągu 5 pierwszych dni każdego cyklu.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Qarziba w skojarzeniu z IL-2, należy ją podawać w postaci wstrzyknięć podskórnych w dawce 6×106 IU/m2 pc./dobę, przez 2 okresy trwające 5 kolejnych dni, co daje całkowitą dawkę wynoszącą 60×106 IU/m2 pc. na cykl leczenia. Pierwszy trwający 5-dni cykl powinien się rozpocząć 7 dni przed pierwszą infuzją dinutuksymabu beta, a drugi trwający 5-dni cykl powinien się rozpocząć jednocześnie z infuzją dinutuksymabu beta (dni 1. do 5. każdego cyklu leczenia dinutuksymabem beta).

Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy dokonać oceny poniższych parametrów klinicznych i opóźnić leczenie do czasu uzyskania podanych wartości:

pulsoksymetria > 94% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym
odpowiednia czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 500/µl, liczba płytek krwi ≥ 20 000/µl, hemoglobina > 8,0 g/dl
odpowiednia czynność wątroby: aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT)/ aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) <5 razy górna granicy normy (GGN)
odpowiednia czynność nerek: klirens kreatyniny lub wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 pc.

Modyfikacja dawki dinutuksymabu beta

Na podstawie oceny ciężkości działań niepożądanych dinutuksymabu beta przez lekarza u pacjentów można zastosować dawkę zmniejszoną o 50% lub tymczasowo przerwać podawanie infuzji. Wskutek tego wydłużeniu ulega okres infuzji bądź - jeśli jest to tolerowane przez pacjenta - można zwiększyć szybkość infuzji do 3 ml/h (infuzja ciągła), w celu podania całości dawki.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki dinutuksymabu beta

Działanie niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Dowolne	N.JO. stopnia	Zmniejszyć szybkość infuzji do 50% Po ustąpieniu wznowić infuzję z pierwotną szybkością
Reakcja nadwrażliwości	np. niedociśnienie	Przerwać infuzję i zastosować leczenie wspomagające Po ustąpieniu wznowić infuzję z pierwotną szybkością
Rozszerzone źrenice z opóźnionym odruchem źrenicznym na światło +/- światłowstręt		Przerwać infuzję Po ustąpieniu wznowić infuzję z 50% szybkością
Dowolne	≥ 3. stopnia	Przerwać infuzję i zastosować leczenie wspomagające Wznowić infuzję z 50% szybkością w przypadku ustąpienia działania niepożądanego lub złagodzenia jego objawów do 1. - 2. stopnia Po ustąpieniu zwiększyć do pierwotnej szybkości
	Nawrót	Przerwać infuzję Wznowić kolejnego dnia w przypadku ustąpienia działania niepożądanego
Reakcja nadwrażliwości	np. skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy	Natychmiast przerwać infuzję i zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4) Wznowić leczenie w kolejnych cyklach
Zespół przesiąkania włośniczek		Przerwać infuzję i zastosować leczenie wspomagające Wznowić infuzję z 50% szybkością w przypadku ustąpienia działania niepożądanego lub złagodzenia jego objawów do 1. - 2. Stopnia
Neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego		Natychmiast przerwać infuzję, wykluczyć inne możliwe czynniki i zastosować odpowiednie leczenie. Dostępne są ograniczone dane dotyczące wznowienia leczenia i sformułowanie zaleceń nie jest możliwe.

Leczenie dinutuksymabem beta należy całkowicie odstawić w razie wystąpienia następujących objawów toksyczności:

anafilaksja 3. lub 4. stopnia
długotrwała obwodowa neuropatia ruchowa 2. stopnia
neuropatia obwodowa 3. stopnia
zaburzenia dotyczące oczu 3. stopnia
hiponatremia 4. stopnia (<120 mEq/l) pomimo odpowiedniej podaży płynów
zespół przesiąkania włośniczek (nawracający lub 4. stopnia) (wymagający wspomagania oddychania)
ciężka neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego stopnia 3. lub 4. ze znacznym i długotrwałym deficytem neurologicznym bez wykrywalnej przyczyny, nawracająca neurotoksyczność stopnia 1.-3. i trwały deficyt neurologiczny
wszystkie stopnie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii i poprzecznego zapalenia rdzenia kręgowego

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie ma danych dla pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Dotychczas nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Qarziba u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania Qarziba jest przeznaczony do infuzji dożylnych. Roztwór należy podawać przez obwodowy lub centralny cewnik dożylny. Inne leki podawane jednocześnie drogą dożylną należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny (patrz punkt 6.6).

W przypadku infuzji ciągłych roztwór podaje się z szybkością 2 ml na godzinę (48 ml na dobę) z użyciem pompy infuzyjnej.

W przypadku codziennych infuzji trwających 8 godzin roztwór podaje się z szybkością około 13 ml na godzinę.

Przed rozpoczęciem każdej infuzji należy zawsze rozważyć możliwość premedykacji (patrz punkt 4.4).

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ból Ból neuropatyczny występuje zazwyczaj na początku leczenia i przed każdą infuzją dinutuksymabu beta wymagana jest premedykacja lekami przeciwbólowymi, w tym dożylnymi opioidami. W leczeniu bólu zalecana jest terapia potrójna, obejmująca nieopioidowe leki przeciwbólowe (zgodne z wytycznymi WHO), gabapentynę i opioidowe leki przeciwbólowe. Indywidualne dawki mogą się znacznie różnić między sobą.

Nieopioidowe leki przeciwbólowe W trakcie leczenia należy ciągle stosować nieopioidowe leki przeciwbólowe, np. paracetamol lub ibuprofen.

Gabapentyna U pacjenta należy zastosować premedykację w dawce 10 mg/kg mc./dobę, rozpoczynającą się 3 dni przed infuzją dinutuksymabu beta. Kolejnego dnia dawkę dobową gabapentyny należy zwiększyć do 2×10 mg/kg mc./dobę doustnie, a dzień przed rozpoczęciem infuzji dinutuksymabu beta i dalej do 3×10 mg/kg mc./dobę doustnie. Maksymalna pojedyncza dawka gabapentyny wynosi 300 mg. Taki schemat dawkowania należy kontynuować tak długo, jak jest to konieczne. Doustną dawkę gabapentyny należy stopniowo zmniejszać po odstawieniu dożylnej infuzji morfiny, najpóźniej po zakończeniu terapii infuzyjnej dinutuksymabem beta.

Opioidy Leczenie opioidowymi lekami przeciwbólowymi jest standardem w trakcie leczenia dinutuksymabem beta. W pierwszym dniu i cyklu infuzji konieczna jest na ogół większa dawka niż w kolejnych dniach i cyklach.

2 godziny przed infuzją dinutuksymabu beta, przed rozpoczęciem ciągłej dożylnej infuzji morfiny należy zacząć podawanie morfiny od bolusa w infuzji z szybkością 0,02 do 0,05 mg/kg mc./godzinę.
Następnie zalecana jest szybkość dawkowania wynosząca 0,03 mg/kg mc./godzinę jednocześnie z infuzją dinutuksymabu beta.
W przypadku codziennych infuzji dinutuksymabu beta, infuzję morfiny należy kontynuować ze zmniejszoną szybkością (np. 0,01 mg/kg mc./h) przez 4 godziny po zakończeniu infuzji dinutuksymabu beta.
W przypadku infuzji ciągłej, w zależności od bólu przez pacjenta, możliwe jest odstawienie morfiny w ciągu 5 dni poprzez stopniowe zmniejszanie szybkości dawkowania (np. do 0,02 mg/kg mc./godzinę, 0,01 mg/kg mc./godzinę, 0,005 mg/kg mc./godzinę).
Jeżeli ciągła infuzja morfiny jest wymagana przez czas dłuższy niż 5 dni, leczenie należy stopniowo redukować o 20% na dobę po ostatnim dniu podawania infuzji dinutuksymabu beta.

Po odstawieniu dożylnej morfiny, w przypadku silnego bólu neuropatycznego można podać na żądanie doustny siarczan morfiny (0,2 do 0,4 mg/kg mc. co 4 do 6 godzin). W przypadku umiarkowanego bólu neuropatycznego można podać doustny tramadol.

Reakcje nadwrażliwości Mimo zastosowania premedykacji mogą wystąpić ciężkie reakcje związane z infuzją, w tym zespół uwalniania cytokin (CRS), reakcje anafilaktyczne i reakcje nadwrażliwości. Wystąpienie ciężkiej reakcji związanej z infuzją (w tym CRS) powoduje konieczność natychmiastowego przerwania terapii dinutuksymabem beta i może wymagać włączenia leczenia ratującego.

Zespół uwalniania cytokin często objawia się w ciągu kilku minut do kilku godzin po rozpoczęciu pierwszej infuzji i charakteryzuje się występowaniem objawów ogólnoustrojowych takich jak gorączka, niedociśnienie i pokrzywka.

Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić już w ciągu kilku minut od pierwszej infuzji dinutuksymabu beta i często są związane ze skurczem oskrzeli i pokrzywką.

Premedykacja Na około 20 minut przed rozpoczęciem każdej infuzji dinutuksymabu beta należy zastosować premedykację lekiem przeciwhistaminowym (np. difenhydraminą) w formie wstrzyknięcia dożylnego. Zaleca się ponowne podawanie leku przeciwhistaminowego stosownie do potrzeb co 4-6 godzin w czasie infuzji dinutuksymabu.

Pacjentów należy poddawać uważnej obserwacji w celu wykrycia reakcji anafilaktycznych i alergicznych, zwłaszcza podczas pierwszego i drugiego cyklu leczenia.

Leczenie reakcji nadwrażliwości W czasie podawania dinutuksymabu beta należy zapewnić bezpośredni dostęp przy łóżku pacjenta do dożylnych leków przeciwhistaminowych, epinefryny (adrenaliny) oraz prednizolonu w postaci dożylnej na wypadek wystąpienia reakcji alergicznych zagrażających życiu pacjenta. W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się podanie prednizolonu w formie bolusa dożylnego oraz epinefryny w formie bolusa dożylnego co 3-5 minut stosownie do potrzeb, zależnie od odpowiedzi klinicznej. W przypadku reakcji nadwrażliwości oskrzeli i (lub) płuc zaleca się podanie epinefryny (adrenaliny) w postaci wziewnej, które należy ponawiać co 2 godziny, zależnie od odpowiedzi klinicznej.

Zespół przesiąkania włośniczek Zespół przesiąkania włośniczek charakteryzuje się spadkiem oporu naczyniowego i wynaczynieniem białek osocza i płynów do przestrzeni pozanaczyniowej. Zespół przesiąkania włośniczek na ogół rozwija się w ciągu kilku godzin po rozpoczęciu leczenia, natomiast występowanie objawów klinicznych (tzn. niedociśnienia, tachykardii) odnotowuje się po upływie 2 do 12 godzin. Konieczna jest uważna obserwacja czynności krążeniowej i oddechowej.

Neurologiczne zaburzenia oka Z uwagi na wiązanie dinutuksymabu beta do komórek nerwu wzrokowego mogą wystąpić zaburzenia oka. W przypadku zaburzeń akomodacji wzroku, które można skorygować okularami nie jest konieczna modyfikacja dawki, dopóki oceniane są one jako akceptowalne. Leczenie należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi toksyczne oddziaływanie na wzrok 3. stopnia (tzn. częściowa utrata wzroku według skali toksyczności). W przypadku zaburzeń dotyczących oczu pacjentów należy niezwłocznie skierować do lekarza okulisty.

Neuropatia obwodowa W związku z leczeniem produktem Qarziba sporadycznie zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej. Należy poddać ocenie przypadki neuropatii ruchowej lub czuciowej trwające dłużej niż 4 dni i wykluczyć przyczyny niezapalne, takie jak progresja choroby, zakażenia, zespoły metaboliczne i jednocześnie stosowane leki.

Leczenie należy odstawić na stałe u pacjentów, u których występuje obiektywne długotrwałe osłabienie przypisywane podawaniu dinutuksymabu beta. W przypadku pacjentów z umiarkowaną neuropatią (2. stopnia) (neuropatią ruchową z czuciową lub bez) leczenie należy przerwać i można je wznowić po ustąpieniu objawów neurologicznych.

Neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego Po leczeniu produktem Qarziba zgłaszano neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku wystąpienia neurotoksyczności ośrodkowego układu nerwowego infuzję należy natychmiast przerwać i leczyć pacjenta objawowo, przy czym należy wykluczyć inne możliwe czynniki, takie jak czynne zakażenie, przerzuty nerwiaka zarodkowego do OUN, jednoczesne stosowanie leków neurotoksycznych.

Leczenie dinutuksymabem beta należy trwale przerwać po wystąpieniu ciężkiej neurotoksyczności, obejmującej neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego stopnia 3. lub 4. ze znacznym i długotrwałym deficytem neurologicznym bez wykrywalnej przyczyny, nawracającą neurotoksyczność stopnia 1.-3. i (lub) trwały deficyt neurologiczny oraz wszystkie stopnie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii i poprzecznego zapalenia rdzenia kręgowego.

Zakażenia ogólnoustrojowe W wyniku przebytych terapii odporność pacjentów może być obniżona. Z uwagi na to, że mają oni zazwyczaj założony centralny cewnik żylny in situ, są narażeni na ryzyko zakażenia ogólnoustrojowego. U pacjentów nie powinny występować objawy zakażenia ogólnoustrojowego, a wszelkie zaobserwowane zakażenia należy opanować przed rozpoczęciem terapii.

Toksyczność hematologiczna W związku ze stosowaniem produktu Qarziba informowano o występowaniu toksyczności hematologicznej, jak erytropenia, trombocytopenia lub neutropenia. W przypadku toksyczności hematologicznej 4. stopnia, która przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia ulegnie złagodzeniu do co najmniej 2. stopnia lub do wartości początkowych, nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zaleca się regularne kontrolowanie czynności wątroby i stężeń elektrolitów.

Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy U pacjentów otrzymujących dinutuksymab beta notowano występowanie atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS, ang. atypical haemolytic uraemic syndrome), w niektórych przypadkach prowadzącego do zgonu. Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy aHUS. Jeśli rozpozna się aHUS, konieczne jest natychmiastowe rozpoczęcie leczenia, a dinutuksymab beta należy trwale odstawić.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania dinutuksymabu beta oceniano u 791 pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka i nawrotowym/opornym na leczenie, którzy otrzymywali lek w formie infuzji ciągłej (212) lub w formie powtarzanych codziennych infuzji (416). U większości pacjentów stosowano go w skojarzeniu z kwasem 13-cis retynowym, a u 307 pacjentów wraz z IL-2.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były gorączka (86%) i ból (57%), który występował pomimo podawania leków przeciwbólowych. Innymi częstymi działaniami niepożądanymi były: nadwrażliwość (74.1%), wymioty (55%), biegunka (52%), zespół przesiąkania włośniczek (36%), niedokrwistość (49%), neutropenia (46%), trombocytopenia (42%) i niedociśnienie (41%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania i podsumowano w poniższej tabeli. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów zgodnie ze słownikiem MedDRA oraz częstością występowania. Przyjęto następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według nasilenia w porządku malejącym.

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenia (w tym zapalenie płuc, zakażenie skóry, zakażenie wirusem opryszczki, zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego), zakażenia związane ze sprzętem medycznym	posocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia	trombocytopenia, leukopenia, limfopenia	zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, eozynofilia	Atypowy zespół hemolityczno mocznicowy
Zaburzenia układu immunologicznego	nadwrażliwość, zespół uwalniania cytokin	reakcja anafilaktyczna	choroba posurowicza
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zatrzymanie płynów	zmniejszenie apetytu, hipoalbuminemia, hiponatremia, hipokaliemia, hipofosfatemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, odwodnienie
Zaburzenia psychiczne		pobudzenie, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	neuropatia obwodowa, drgawki, parestezja, zawroty głowy, drżenie	wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii
Zaburzenia oka	rozszerzenie źrenic, zwężenie źrenicy, obrzęk oka (powieki, okołooczodołowy)	oftalmoplegia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzenia akomodacji, nieostre widzenie, światłowstręt
Zaburzenia serca	tachykardia	niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, płyn w worku osierdziowym
Zaburzenia naczyniowe	niedociśnienie, zespół przesiąkania włośniczek	nadciśnienie	wstrząs hipowolemiczny, choroba wenookluzyjna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	hipoksja, kaszel	skurcz oskrzeli, duszność, niewydolność oddechowa, nacieki

		w płucach, obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, przyspieszony oddech, skurcz krtani
Zaburzenia żołądka i jelit	wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej	nudności, obrzęk warg, wodobrzusze, wzdęcia brzucha, niedrożność jelit, suchość warg	zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			uszkodzenie komórek wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	świąd, wysypka, pokrzywka	zapalenie skóry (w tym złuszczające), rumień, suchość skóry, nadmierna potliwość, wybroczyny, reakcja nadwrażliwości na światło
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		skąpomocz, zatrzymanie moczu, hiperfosfaturia, krwiomocz, białkomocz	niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze, ból*, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy	reakcja w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny	zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej, hipertriglicerydemia, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie czasu trombinowego

Obejmuje ból brzucha, ból kończyn, ból jamy ustnej i gardła oraz ból pleców zgłaszany u > 10% pacjentów. Ponadto inne często zgłaszane rodzaje bólu to ból stawów, ból w miejscu wstrzyknięcia, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kości, ból w klatce piersiowej i ból szyi.

Opis wybranych działań niepożądanych

Nadwrażliwość Najczęstsze reakcje nadwrażliwości obejmowały niedociśnienie (42.2%), pokrzywkę (7%) i skurcz oskrzeli (1%). U 32% pacjentów zgłaszano także zespół uwalniania cytokin. U 3,5% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne.

Ból Ból występuje zwykle podczas pierwszej infuzji dinutuksymabu beta i zmniejsza się w kolejnych cyklach leczenia. Pacjenci najczęściej zgłaszali ból brzucha, ból kończyn, ból pleców, ból w klatce piersiowej lub ból stawów.

Zespół przesiąkania włośniczek Ogółem w 10% przypadków zespół przesiąkania włośniczek był ciężki (3.-4. stopnia) i częstość jego występowania malała w kolejnych cyklach leczenia.

Zaburzenia dotyczące oczu Obejmowały one upośledzenie akomodacji oka możliwe do skorygowania okularami, jak również rozszerzenie źrenic (2%), obrzęk okołooczodołowy i obrzęk powiek (3%), nieostre widzenie (3%) lub światłowstręt (3%). Działania te na ogół ustępowały po zakończeniu leczenia. Zgłaszano także ciężkie zaburzenia oka takie jak oftalmoplegia (2%) i zanik nerwu wzrokowego.

Neuropatia obwodowa Zgłaszano zarówno neuropatie ruchowe, jak i czuciowe, łącznie u 9% pacjentów. Większość zdarzeń była 1.-2. stopnia i ustępowała.

Neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego Zgłaszano przypadki neurotoksyczności ośrodkowego układu nerwowego i ciężkiej neurotoksyczności, w tym zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (0,7%) i napadów drgawkowych (1,7%).

Profil bezpieczeństwa z IL-2 i bez Stosowanie produktu Qarziba z IL-2 zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z produktem Qarziba bez IL-2, zwłaszcza pod względem gorączki (94% vs 80%), zespołu przesiąkania włośniczek (45% vs 20%), bólu związanego z dinutuksymabem beta (70% vs 62%), niedociśnienia (44% vs 27%) i neuropatii obwodowej (9% vs 5%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX06

Mechanizm działania Dinutuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, swoiście skierowanym przeciw ugrupowaniu węglowodanowemu disialogangliozydu 2 (GD2), który charakteryzuje się dużą ekspresją na powierzchni komórek nerwiaka zarodkowego.

Działanie farmakodynamiczne Wykazano, że dinutuksymab beta łączy się w warunkach in vitro z liniami komórek nerwiaka zarodkowego, o których wiadomo, że wykazują ekspresję GD2 i powoduje on zarówno cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC), jak i cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC). W obecności ludzkich komórek efektorowych, w tym jądrzastych komórek krwi obwodowej i granulocytów od zdrowych dawców ludzkich, dinutuksymab beta pośredniczył w niszczeniu linii komórkowych nerwiaka zarodkowego i czerniaka w sposób zależny od dawki. Ponadto, w badaniach in vivo wykazano, że dinutuksymab beta pozwala na zahamowanie przerzutów do wątroby na syngenicznym mysim modelu przerzutów do wątroby.

Neurotoksyczność związana z dinutuksymabem beta wynika prawdopodobnie z indukcji allodynii mechanicznej, na którą wpływać może reaktywność dinutuksymabu beta wobec antygenu GD2 występującego na powierzchni obwodowych włókien nerwowych i mieliny.

Skuteczność kliniczna Skuteczność dinutuksymabu beta oceniano w randomizowanym kontrolowanym badaniu, w którym porównywano podawanie dinutuksymabu beta z IL-2 lub bez w leczeniu pierwszej linii pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka oraz w dwóch badaniach jednoramiennych u osób z nerwiakiem zarodkowym nawrotowym/opornym na leczenie.

Pacjenci z nerwiakiem zarodkowym nawrotowym i opornym na leczenie W programie eksperymentalnego leczenia ze wskazań humanitarnych (tzw. „compassionate use”) (badanie 1), 54 pacjentów otrzymywało 10 mg/m2 pc./dobę dinutuksymabu beta podawanego w formie ciągłej 10-dniowej infuzji w 5-tygodniowym cyklu leczenia, równolegle ze stosowaną podskórnie IL-2 (6x106 IU/m² pc./dobę podawaną w dniach 1-5 i 8-12 każdego cyklu), po czym stosowano doustne leczenie 13-cis-RA (160 mg/m2 pc./dobę przez 14 dni na cykl). Ten sam schemat leczenia zastosowano w badaniu II fazy (badanie 2), do którego zakwalifikowano 44 pacjentów.

Ogółem u tych 98 pacjentów występował pierwotny oporny na leczenie nerwiak zarodkowy (40) lub nawrotowy nerwiak zarodkowy (49), przy czym dodatkowych 9 pacjentów zakwalifikowano po terapii pierwszej linii. Było to 61 chłopców i 37 dziewcząt, w wieku od 1 do 26 lat (mediana 5 lat). U większości w momencie rozpoznania stwierdzono IV stadium choroby według systemu INSS bez amplifikacji MYCN (u 16% występowały guzy z amplifikacją MYCN, a u 14% ta informacja była niedostępna). Większość pacjentów z chorobą nawrotową zakwalifikowano po pierwszym nawrocie choroby, a mediana czasu od rozpoznania do pierwszego nawrotu wynosiła około 14 miesięcy. Leczenie choroby przed immunoterapią obejmowało schemat intensywnej chemioterapii, a następnie autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT), radioterapię i zabieg chirurgiczny. W punkcie wyjściowym u 72 pacjentów występowała mierzalna choroba, a u 26 pacjentów nie stwierdzono wykrywalnej choroby.

Wskaźniki przeżycia (przeżycie wolne od zdarzeń, przeżycie całkowite) przedstawiono według rodzajów choroby w tabeli 1. Całkowity wskaźnik odpowiedzi (odpowiedź całkowita plus odpowiedź częściowa) u pacjentów z cechami choroby w punkcie wyjściowym wynosił 36% (przedział ufności 95% [25; 48]) i był korzystniejszy u pacjentów z chorobą oporną na leczenie (41% [23; 57]) niż u pacjentów z chorobą nawrotową (29% [15; 46]).

Tabela 1: Wskaźniki przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) i przeżycia całkowitego (OS) u pacjentów z chorobą nawrotową i oporną na leczenie

Badanie 1 N=29	Badanie 2 N=19	Badanie 1 N=15	Badanie 2 N=25

	Pacjenci z chorobą nawrotową
1 rok	45% 42%
2 lata	31% 37%
1 rok	90% 74%
2 lata	69% 42%

Pacjenci z chorobą oporną na leczenie

58% 60% EFS 29% 56%

93% 100% OS 70% 78%

Pacjenci z terapią pierwszej linii, którzy otrzymali autologiczny przeszczep komórek macierzystych W badaniu 3 pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka zakwalifikowano po leczeniu za pomocą chemioterapii indukcyjnej z przynajmniej częściową odpowiedzią, a następnie terapii mieloablacyjnej oraz autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych. Pacjentów z progresją choroby wykluczono z badania. Dinutuksymab beta podawano w dawce wynoszącej 20 mg/m2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni, w formie 8-godzinnej infuzji dożylnej w 5--tygodniowym cyklu leczenia. Stosowano go w skojarzeniu z 13-cis-RA i dodatkowo z podawaną podskórnie IL-2 lub bez, według takiego samego dawkowania jak w poprzednich badaniach.

Do badania zrandomizowanych zostało i leczenie otrzymało łącznie 370 pacjentów. Sześćdziesiąt cztery procent (64%) pacjentów stanowiły osoby płci męskiej, a 36% płci żeńskiej, z medianą wieku wynoszącą 3 lata (0,6 do 20); u 89% stwierdzono IV stadium choroby według systemu INSS, a w 44% przypadków odnotowano amplifikację MYCN. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności stanowił 3-letni wskaźnik EFS, a drugorzędowym punktem końcowym był OS. Wskaźniki EFS i OS przedstawiono w tabelach 2 i 3 według cech choroby w punkcie wyjściowym.

W przypadku pacjentów bez cech choroby w punkcie wyjściowym dodanie IL-2 nie wpłynęło na poprawę EFS ani OS.

Tabela 2: Wskaźniki przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) i przeżycia całkowitego (OS) [przedział ufności 95%] u pacjentów bez cech choroby w punkcie wyjściowym (całkowita odpowiedź na leczenie początkowe)

Skuteczność	bez IL2 N=104			z IL-2 N=107
	1 rok	2 lata	3 lata	1 rok	2 lata	3 lata
EFS	77% [67; 84]	67% [57; 75]	62% [51; 71]	73% [63; 80]	70% [60; 77]	66% [56; 75]
OS	89% [81; 94]	78% [68; 85]	71% [60; 80]	89% [81; 93]	78% [68; 85]	72% [61; 80]

Tabela 3: Wskaźniki przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) i przeżycia całkowitego (OS) [przedział ufności 95%] u pacjentów z cechami choroby w punkcie wyjściowym (brak całkowitej odpowiedzi na leczenie początkowe)

Skuteczność	bez IL2 N=73			z IL-2 N=76
	1 rok	2 lata	3 lata	1 rok	2 lata	3 lata
EFS	67% [55; 76]	58% [45; 69]	46% [33; 58]	72% [60; 81]	62% [49; 72]	54% [41; 65]
OS	83% [72; 90]	73% [61; 82]	54% [40; 66]	86% [75; 92]	71% [58; 80]	63% [50; 74]

Immunogenność W trzech badaniach klinicznych powstawanie przeciwciał przeciwlekowych (ang. antidrug antibodies, ADA) wynosiło 57,1% (112/196) u pacjentów sklasyfikowanych jako ADA-dodatnich na podstawie co najmniej jednej mierzalnej odpowiedzi ADA w trakcie leczenia. Aktywność przeciwciał neutralizujących obserwowano u 63,5% (54/85) pacjentów ADA-dodatnich w dwóch badaniach. Obserwowano ogólną tendencję obniżania się stężenia dinutuksymabu beta wraz ze wzrostem miana ADA (niskie, średnie i wysokie). U 16,8% pacjentów (33/196) z wysokim mianem ADA zmniejszenie stężenia dinutuksymabu beta miało wpływ na odpowiedzi farmakodynamiczne. Na podstawie dostępnych danych nie jest możliwe określenie ilościowego związku między mianem ADA a wpływem na skuteczność.

Nie zaobserwowano wyraźnych związków między odpowiedzią ADA a odpowiednimi wybranymi zdarzeniami dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania.

Z punktu widzenia skuteczności i bezpieczeństwa nie ma uzasadnienia dla dostosowania lub zaprzestania leczenia na podstawie zmierzonych odpowiedzi ADA.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Qarziba w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nerwiakiem zarodkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względów etycznych nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Dinutuksymab beta badano stosując infuzje krótkoterminowe (STI, pięć dni ośmiogodzinnych wlewów w dawce 20 mg/m2/dobę) i długoterminowe (LTI, dziesięć dni ciągłego wlewu w dawce 100 mg/m2).

Wchłanianie Dinutuksymab beta podaje się w infuzji dożylnej. Maksymalne stężenie (średnia [± SD]) pod koniec długoterminowej infuzji wynosiło 11,2 (± 3,3) mg/l. Inne drogi podania nie były badane.

Dystrybucja Średnia populacyjna (± SD) oszacowana dla centralnej objętości dystrybucji wynosiła 2,04 (± 1,05)/l, a dla obwodowej objętości dystrybucji 2,65 (± 1,01)/l.

Metabolizm Nie badano metabolizmu dinutuksymabu beta. Oczekuje się, że dinutuksymab beta jako białko będzie metabolizowany do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów przez wszechobecne enzymy proteolityczne.

Eliminacja Klirens po infuzji długoterminowej wynosił 0,72 (± 0,24) l/d/m2. Współczynnik akumulacji dla Cmax wynosił 1,13 (± 0,54) po 5 cyklach infuzji długoterminowej (średnia [± SD]). Pozorny okres półtrwania (t½) w końcowej fazie eliminacji wynosił 8,7 (±2,6) dni (średnia [± SD]). Klirens dinutuksymabu beta zwiększał się w obecności wysokich mian przeciwciał przeciwlekowych, niezależnie od aktywności neutralizującej. (Patrz Immunogenność, punkt 5.1).

Liniowość lub nieliniowość W badaniu 2 zmiany dawki podczas pierwszej infuzji wykazywały proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji (AUC∞) do poziomu dawki zalecanej 100 mg/m2 na cykl przez 10 dni.

Populacje szczególne Wiek pacjentów wahał się od 1 roku do 27 lat (mediana 6 lat). Masa ciała wahała się od 9 do 75 kg (mediana 18,5 kg), a powierzchnia ciała od 0,44 do 1,94 m2 (mediana 0,75 m2). Dwukompartmentowy model farmakokinetyki populacyjnej z eliminacją pierwszego rzędu z kompartmentu centralnego został opracowany na podstawie danych od 224 pacjentów w czterech badaniach (30 pacjentów otrzymujących STI i 194 pacjentów otrzymujących LTI). Wraz ze wzrostem wielkości ciała wzrastały parametry objętości i klirensu. Masa ciała i miano ADA były współzmiennymi dla klirensu, natomiast masa ciała, wiek i równoczesne podawanie IL-2 były współzmiennymi dla objętości dystrybucji.

Wiek Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały porównywalną ekspozycję na dinutuksymab beta u pacjentów w każdym wieku po podaniu dawki 100 mg/m2.

Płeć Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 89 kobiet (40%) i 135 mężczyzn (60%) nie wykazała klinicznie znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę dinutuksymabu beta.

Rasa Ponieważ w analizie farmakokinetycznej populacja obejmowała głównie rasę kaukaską (92,9%), rasa nie była formalnie badana jako potencjalna współzmienna farmakokinetyczna.

Masa ciała Dawkowanie na podstawie powierzchni ciała zapewniało stałą ekspozycję w badanych populacjach.

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Czynność nerek nie była istotną współzmienną w populacyjnych analizach farmakokinetycznych obejmujących pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Niewydolność wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wyniki badań farmakokinetyki były porównywalne u pacjentów z AlAT >3 x GGN i pacjentów z AlAT ≤3 x GGN.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólna toksykologia Dinutuksymab beta podawano młodym samcom i samicom świnek morskich oraz młodym samcom i samicom małp makaków (Cynomolgus) w dawkach wielokrotnych, które przekraczały zalecaną dawkę kliniczną. Wśród istotnych wyników wymienić należy zmianę (zmniejszenie) masy grasicy oraz zmiany w szpiku kostnym (zanik obejmujący linie prekursorowych komórek mieloidalnych i erytroidalnych). Zmiany w szpiku kostnym miały nasilenie od niewielkiego do silnego i ustępowały po przerwaniu podawania leku. U małp nie stwierdzono wpływu na funkcje układu krążenia (EKG, ciśnienie tętnicze).

Inne Nie przeprowadzono nieklinicznych badań w celu oceny potencjału rakotwórczego, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu dinutuksymabu beta na rozrodczość i rozwój. W badaniach toksyczności przewlekłej u świnek morskich i małp makaków (Cynomolgus) nie zaobserwowano niepożądanych działań dinutuksymabu beta na organy rozrodcze z ekspozycją powyżej poziomów klinicznych.

6.1 Substancje pomocnicze

Histydyna Sacharoza Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań Kwas chlorowodorowy (do korekty pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 4 lata

Rozcieńczony roztwór (roztwór do infuzji) Wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność leku w trakcie używania wynosi do 48 godzin w temperaturze 25°C (strzykawka 50 ml) i do 7 dni w temperaturze 37ºC (worek infuzyjny 250 ml), po łącznym przechowywaniu w lodówce (2°C – 8°C) przez 72 godziny (patrz punkt 6.6).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, za dotrzymanie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania w trakcie używania przed wykorzystaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik. Na ogół czas ten wynosi maksymalnie 24 godziny w temperaturze 2 - 8°C, o ile rozcieńczenia nie dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Przezroczysta fiolka ze szkła typu I (6 ml) z korkiem z gumy halobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu Flip off, zawierająca minimalną pobieralną objętość koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji wynoszącą 4,5 ml.

Każde pudełko zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Roztwór do infuzji musi być sporządzany w warunkach aseptycznych. Roztwór należy chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem i działaniem ciepła.

Dawkę dobową produktu Qarziba dla danego pacjenta oblicza się na podstawie powierzchni ciała (patrz punkt 4.2). Qarziba należy rozcieńczać w warunkach aseptycznych do stężenia/dawki ustalonej dla danego pacjenta z użyciem roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) zawierającego 1% ludzkiej albuminy (np. 5 ml ludzkiej albuminy 20% na 100 ml roztworu chlorku sodu).

Do infuzji ciągłych można codziennie przygotowywać świeży roztwór do infuzji lub sporządzić go w ilości wystarczającej na maksymalnie 5 dni ciągłej infuzji. Dawka dobowa wynosi 10 mg/m2 pc. Ilość roztworu podawanego w postaci infuzji na dobę (w trakcie cyklu leczenia trwającego 10 kolejnych dni) powinna wynosić 48 ml; dawka 5-dniowa wynosi 240 ml. Zaleca się przygotowanie 50 ml roztworu w strzykawce 50 ml bądź 250 ml w worku infuzyjnym odpowiednim dla wykorzystywanej pompy infuzyjnej, tzn. nadmiar wynoszący 2 ml (strzykawka) lub 10 ml (worek infuzyjny) dla uwzględnienia martwej objętości systemów infuzyjnych.

Dla powtarzanych codziennych 8-godzinnych infuzji dawka dobowa wynosi 20 mg/m2 pc. i obliczoną dawkę należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) zawierającego 1% ludzkiej albuminy.

Roztwór do infuzji należy podawać przez obwodowy lub centralny cewnik dożylny. Inne leki podawane równolegle drogą dożylną należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. Przed podaniem pojemnik należy poddać kontroli wzrokowej w celu wykrycia obecności cząstek stałych. Zaleca się, aby w czasie infuzji stosować wbudowany filtr o średnicy porów 0,22 mikrometra.

Do infuzji ciągłych można stosować dowolne urządzenie medyczne odpowiednie do infuzji z szybkością 2 ml na godzinę, np. strzykawkowe pompy infuzyjne/infuzory, elektroniczne ambulatoryjne pompy infuzyjne. Nie uznaje się za odpowiednie połączenia pomp elastomerowych z wbudowanymi filtrami.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 4,5 mg/ml

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty