QINLOCK

Każda tabletka zawiera 50 mg ripretynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 179 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka

Biała lub prawie biała, owalna tabletka o wymiarach 9 x 17 mm, z wytłoczonym napisem „DC1” po jednej stronie.

Produkt leczniczy QINLOCK jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego (GIST), którzy byli wcześniej leczeni trzema lub więcej inhibitorami kinazy, w tym imatynibem.

Produkt leczniczy QINLOCK powinien być przepisywany przez lekarza mającego doświadczenie w podawaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 150 mg ripretynibu (trzy tabletki po 50 mg), przyjmowana raz na dobę codziennie o tej samej porze podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.

Jeśli pacjent pominie dawkę produktu QINLOCK w ciągu 8 godzin od zwykłej pory jego przyjmowania, należy go poinstruować, aby przyjął tę dawkę możliwie najszybciej, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykle wyznaczonej porze. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu QINLOCK po upływie ponad 8 godzin od zwykłej pory jego przyjmowania, należy go poinstruować, aby zrezygnował z pominiętej dawki i po prostu wznowił zwykły schemat dawkowania następnego dnia.

Jeśli po podaniu produktu QINLOCK wystąpią wymioty, pacjent nie powinien przyjmować dawki zastępczej, tylko wznowić schemat dawkowania następnego dnia o zwykłej porze.

Leczenie produktem QINLOCK należy kontynuować, dopóki obserwuje się korzyści z jego stosowania lub do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności (patrz punkt 4.4).

Modyfikacja dawkowania U poszczególnych pacjentów mogą być wymagane przerwy w podawaniu leku lub zmniejszenie dawki w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych zaleca się zmniejszenie dawki doustnej do 100 mg raz na dobę.

U pacjentów, którzy nie tolerują dawki doustnej 100 mg raz na dobę, należy na definitywnie przerwać podawanie produktu QINLOCK. Zalecane modyfikacje dawki produktu QINLOCK z powodu wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych

Działanie niepożądane	kaëileniea	Modyfikacje dawki produktu QINLOCK
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. Palmar-Plantar Erythrodysaesthesia Syndrome, PPES) (patrz punkty 4.4 i 4.8)	Stopień 2 =	• Wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. W przypadku powrotu do normy w ciągu 7 dni, wznowić leczenie tą samą dawką; w przeciwnym razie wznowić leczenie zmniejszoną dawką. • Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli zmniejszenie nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego utrzymuje się przez co najmniej 28 dni. • W przypadku nawrotu PPES należy wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego, a następnie wznowić leczenie zmniejszoną dawką niezależnie od tego, ile czasu upłynęło do chwili uzyskania poprawy.
	Stopień 3	• ÿýMÿýQÿýÿýÿýÿýHRLÿýÿýÿýDÿýPÿýÿýMQFQQÿýÿýÿýÿýÿý\ÿýÿýÿýSÿýÿýÿýHÿýDÿýDLÿýDPÿýüÿýR]ÿýÿýÿýUÿýÿýWÿýÿýZÿýGÿýÿý:ÿýVDÿýÿýÿý dni lub do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego (maksymalnie na 28 dni). Wznowić leczenie zmniejszoną dawką. • Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli zmniejszenie nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego utrzymuje się przez co najmniej 28 dni.
Nadciśnienie tętnicze (patrz punkty 4.4 i 4.8)	Stopień 3 =	• Jeśli występują objawy, należy wstrzymać podawanie do czasu ustąpienia objawów i uzyskania kontroli ciśnienia krwi. • Jeśli ciśnienie krwi zostanie wyrównane do stopnia ≤1 lub wartości wyjściowej, wznowić leczenie z tą samą dawką; w przeciwnym razie wznowić leczenie zmniejszoną dawką. • W przypadku nawrotu nadciśnienia stopnia 3 należy wstrzymać podawanie leku do czasu ustąpienia objawów i uzyskania kontroli ciśnienia krwi. Wznowić leczenie zmniejszoną dawką.
	Stopień 4	Definitywnie przerwać leczenie.=
Zaburzenia czynności skurczowej lewej komory serca (patrz punkty 4.4 i 4.8)	Stopień 3 lub 4	Definitywnie przerwać leczenie.=
Działanie niepożądane	Nasileniea	Modyfikacje dawki produktu QINLOCK
Ból stawów lub ból mięśni (patrz punkt 4.8)	Stopień 2=	• Wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. W przypadku powrotu do normy w ciągu 7 dni, wznowić leczenie tą samą dawką; w przeciwnym razie wznowić leczenie zmniejszoną dawką. • Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli zmniejszenie nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego utrzymuje się przez co najmniej 28 dni. • W przypadku nawrotu bólu stawów lub mięśni należy wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego, a następnie wznowić leczenie zmniejszoną dawką niezależnie od tego, ile czasu upłynęło do chwili uzyskania poprawy.
	Stopień 3	• Wstrzymać podawanie na co najmniej 7=dniub do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego (maksymalnie na 28 dni). Wznowić leczenie zmniejszoną dawką. • Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli zmniejszenie nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego utrzymuje się przez co najmniej 28 dni.
Inne działania niepożądane (patrz punkt 4.8)	Stopień 3 lub 4	• Wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego (maksymalnie na 28 dni), a następnie wznowić leczenie zmniejszoną dawką; w przeciwnym razie definitywnie przerwać leczenie. • Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli przez co najmniej 28 dni nie nastąpił nawrót działań niepożądanych. • Jeśli nastąpi nawrót o nasileniu stopnia 3 lub 4, definitywnie przerwać leczenie.
a Klasyfikacja nasilenia według Kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Onkologicznego w wersji 4.03 (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE v4.03).

Jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które są silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego lub umiarkowanego induktora CYP3A, można zwiększyć częstotliwość dawkowania produktu QINLOCK w okresie jednoczesnego stosowania. W przypadku silnych induktorów dawkę można zwiększyć z 150 mg raz na dobę do 150 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt QUINLOCK dwa razy na dobę, jeśli pacjent pominie dawkę w ciągu 4 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby przyjął pominiętą dawkę możliwie najszybciej, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykle wyznaczonej porze. Jeśli pacjent pominie dawkę po upływie ponad 4 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby zrezygnował z pominiętej dawki i po prostu wznowił zwykły schemat dawkowania. U tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CLcr) <30 ml/min]. Nie ustalono zalecanej dawki produktu leczniczego QINLOCK u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi (stopień A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh). Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego u tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnego bezpieczeństwa.

Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic między osobami w podeszłym wieku (>65 lat) a młodszymi pacjentami (w wieku od ≤65 do ≥18 lat) (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego QINLOCK u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy QINLOCK jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Tabletki należy przyjmować codziennie o tej samej porze w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

Lekarze przepisujący lek powinni pouczyć pacjentów, aby połykali tabletki w całości, a nie żuli je, dzielili lub rozkruszali. Pacjenci nie powinni przyjmować tabletek, jeśli są połamane, pęknięte lub uszkodzone w inny sposób, ponieważ nie oceniono potencjalnych skutków takich zmian.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES) U pacjentów leczonych ripretynibem występował PPES (patrz punkt 4.8). W zależności od jego nasilenia należy wstrzymać leczenie ripretynibem, a następnie wznowić je tą samą lub zmniejszoną dawką (patrz punkt 4.2).

Nadciśnienie tętnicze W przypadku stosowania ripretynibu obserwowano występowanie nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8). Nie wolno rozpoczynać leczenia ripretynibem, dopóki ciśnienie krwi nie jest odpowiednio kontrolowane. Ciśnienie krwi należy monitorować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W zależności od nasilenia, należy wstrzymać leczenie ripretynibem, a następnie wznowić je tą samą lub zmniejszoną dawką albo definitywnie przerwać (patrz punkt 4.2).

Niewydolność serca W przypadku stosowania ripretynibu obserwowano występowanie niewydolności serca (w tym niewydolności serca, ostrej niewydolności serca, ostrej niewydolność lewokomorowej i zaburzeń czynności rozkurczowej serca) (patrz punkt 4.8). Należy ocenić frakcję wyrzutową na podstawie echokardiogramu lub angiografii izotopowej wielobramkowej (MUGA) przed rozpoczęciem leczenia ripretynibem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności skurczowej lewej komory serca stopnia 3 lub 4 należy definitywnie przerwać leczenie ripretynibem (patrz punkt 4.2). Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ripretynibu u pacjentów z wyjściową frakcją wyrzutową lewej komory serca poniżej 50%.

Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących ripretynib zgłaszano występowanie raka płaskonabłonkowego skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma, CuSCC) i czerniaka (patrz punkt 4.8). Należy przeprowadzić ocenę dermatologiczną rozpoczynając leczenie ripretynibem i rutynowo w trakcie leczenia. W przypadku stwierdzenia podejrzanych zmian skórnych należy je usunąć chirurgicznie i przeprowadzić ocenę dermatopatologiczną. Należy kontynuować leczenie ripretynibem w tej samej dawce.

Powikłania gojenia się ran Nie przeprowadzono formalnych badań mających na celu ocenę wpływu ripretynibu na gojenie się ran. U pacjentów otrzymujących produkty lecznicze hamujące szlak sygnałowy czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) mogą wystąpić powikłania w postaci zaburzeń procesu gojenia ran. W związku z tym ripretynib może niekorzystnie wpływać na gojenie się ran.

Leczenie ripretynibem należy wstrzymać na co najmniej 3 dni przed drobnym zabiegiem chirurgicznym i po nim oraz na co najmniej 5 dni przed poważnym zabiegiem chirurgicznym i po nim. Leczenie ripretynibem można następnie wznowić po zabiegu chirurgicznym w zależności od oceny klinicznej odpowiedniego gojenia się rany.

Szkodliwy wpływ na zarodek i płód Na podstawie wyników badań na zwierzętach wykazano, że ripretynib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy podawany jest kobietom w ciąży (patrz punkty 4.6 i 5.3). Zaleca się doradzić kobietom unikanie zajścia w ciążę podczas przyjmowania ripretynibu. Należy sprawdzić, czy kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży przed rozpoczęciem stosowania ripretynibu i w trakcie leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki ripretynibu (patrz punkty 4.6 i 5.3). Nie badano wpływu ripretynibu na steroidowe środki antykoncepcyjne. W przypadku stosowania steroidowych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym należy dodać metodę barierową antykoncepcji.

Fototoksyczność Ripretynib może wywoływać reakcje fototoksyczne (patrz punkt 5.3). Zaleca się doradzić pacjentom unikanie lub minimalizowanie ekspozycji na bezpośrednie światło słoneczne, lampy kwarcowe i inne źródła promieniowania ultrafioletowego ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji fototoksycznej związanej ze stosowaniem ripretynibu. Pacjentów należy poinstruować, by stosowali takie środki, jak odzież ochronna (długie rękawy i kapelusz) oraz filtry przeciwsłoneczne z wysokim współczynnikiem ochrony przeciwsłonecznej (SPF).

Inhibitory i induktory CYP3A Ripretynib jest substratem CYP3A. Jednoczesne podawanie ripretynibu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A i glikoproteiny P (P-gp), powodowało zwiększenie ekspozycji na ripretynib w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność w przypadku podawania ripretynibu ze środkami, które są silnymi inhibitorami CYP3A i P-gp.

Jednoczesne podawanie ripretynibu z silnym induktorem CYP3A, ryfampicyną, powodowało zmniejszenie ekspozycji na ripretynib w osoczu. W związku z tym należy unikać długotrwałego podawania z ripretynibem środków, które są silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Ważne informacje o niektórych substancjach pomocniczych QINLOCK zawiera laktozę.

Tego produktu leczniczego nie powinni przyjmować pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.-

Zarówno ripretynib, jak i jego aktywny metabolit DP-5439, są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp oraz białka oporności lekowej raka piersi (BCRP).

Wpływ innych produktów leczniczych na ripretynib

Wpływ silnych inhibitorów CYP3A/P-gp Jednoczesne podawanie itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A), a także inhibitora P-gp, powodowało zwiększenie wartości Cmax ripretynibu o 36%, a wartości AUC0-∞ ripretynibu o 99%. Wartość C max DP-5439 nie uległa zmianie; wartość AUC0-∞ wzrosła o 99%. Należy zachować ostrożność stosując silne inhibitory CYP3A/P-gp (np. ketokonazol, erytromycynę, klarytromycynę, itrakonazol, rytonawir, pozakonazol i worykonazol) i należy monitorować stan pacjentów. Nie zaleca się spożywania soku grejpfrutowego.

Wpływ induktorów CYP3A Jednoczesne podawanie produktu QINLOCK z silnym induktorem CYP3A, ryfampicyną, powodowało zmniejszenie wartości Cmax ripretynibu o 18% i wartości AUC0-∞ ripretynibu o 61% oraz zmniejszenie wartości AUC 0-∞ DP-5439 o 57% i zwiększenie wartości Cmax DP-5439 o 37%.

W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania produktu QINLOCK z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, fenobarbitalem i zielem dziurawca zwyczajnego) oraz umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenzem i etrawiryną). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego lub umiarkowanego induktora CYP3A, można zwiększyć częstość dawkowania produktu QINLOCK w okresie jednoczesnego stosowania.- W przypadku silnych induktorów dawkę można zwiększyć z 150 mg raz na dobę do 150 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt QUINLOCK dwa razy na dobę, jeśli pacjent pominie dawkę w ciągu 4 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby przyjął pominiętą dawkę możliwie najszybciej, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykle wyznaczonej porze. Jeśli pacjent pominie dawkę po upływie ponad 4 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby zrezygnował z pominiętej dawki i po prostu wznowił zwykły schemat dawkowania. Należy monitorować odpowiedź kliniczną i tolerancję leczenia.

Wpływ środków hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic ekspozycji na ripretynib i DP-5439 w osoczu w przypadku jednoczesnego podawania produktu QINLOCK z pantoprazolem (inhibitorem pompy protonowej).

Systemy transporterów leków Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. cyklosporyny A, eltrombopagu) w skojarzeniu z produktem QINLOCK ze względu na możliwość zwiększenia stężenia ripretynibu lub DP-5439 w osoczu.

Wpływ ripretynibu na inne produkty lecznicze

Selektywne substraty izoform CYP Ripretynib jest słabym inhibitorem CYP2C8. Jednoczesne podawanie produktu QINLOCK z repaglinidem (wrażliwym substratem CYP2C8) zwiększało AUC0-∞ repaglinidu o 26%. Cmax repaglinidu pozostało niezmienione, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Nie jest znany efekt końcowy zahamowania CYP3A4 w jelicie i ogólnoustrojowej indukcji CYP3A4 w warunkach in vivo. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego podawania ripretynibu z wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyną, takrolimusem) lub metabolizowanymi w głównej mierze w jelicie (np. midazolamem). W warunkach in vitro ripretynib i DP-5439 indukowały CYP2B6. Jednoczesne podawanie ripretynibu z substratami CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. efawirenzem) może prowadzić do utraty ich skuteczności. Ripretynib i DP-5439 zmniejszały aktywność CYP1A2 w warunkach in vitro. Jednoczesne podawanie ripretynibu z substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. tyzanidyną) może prowadzić do zwiększenia ich stężeń i zalecane jest monitorowanie.

Nie wiadomo, czy ripretynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym, dlatego kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym powinny dodatkowo stosować metodę barierową.

Substraty UGT1A Badania in vitro wskazują, że ripretynib jest inhibitorem UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7 i UGT1A8. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu QINLOCK w skojarzeniu z substratami klinicznymi enzymów UGT1A (np. biktegrawir, kabotegrawir, dolutegrawir, raltegrawir, lamotrygina), ponieważ jednoczesne stosowanie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na te substraty. Nie przeprowadzono badań klinicznych z substratami UGT1A.

Systemy transporterów leków Badania in vitro wskazują na to, że ripretynib jest inhibitorem P-gp i BCRP. DP-5439 jest substratem dla P-gp i BCRP. DP-5439 jest inhibitorem BCRP oraz białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE 1 (MATE-1).

Należy zachować ostrożność, stosując produkty lecznicze będące substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksynę, eteksylan dabigatranu) w skojarzeniu z produktem QINLOCK ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu stężenia tych substratów w osoczu.

Produkt QINLOCK należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z substratami BCRP (np. rozuwastatyną, sulfasalazyną i irynotekanem) oraz substratami MATE-1 (np. metforminą), ponieważ jednoczesne podawanie produktu QINLOCK z substratami BCRP i MATE-1 może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na te substraty. Nie przeprowadzono badań klinicznych z substratami BCRP lub MATE-1.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować, że produkt QUINLOCK może mieć szkodliwy wpływ na płód i że muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu QUINLOCK (patrz punkt 4.4).

Należy sprawdzić, czy kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży przed rozpoczęciem stosowania produktu QUINLOCK i w trakcie leczenia.

Nie badano wpływu produktu QUINLOCK na steroidowe środki antykoncepcyjne. W przypadku stosowania steroidowych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym należy dodać metodę barierową.

Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania ripretynibu u kobiet w ciąży. W oparciu o dane dotyczące mechanizmu działania ripretynibu istnieje podejrzenie, że może on mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest stosowany w okresie ciąży, a badania na zwierzętach wykazały jego szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produktu QINLOCK nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania ripretynibu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ripretynib/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem QINLOCK i w okresie co najmniej 1 tygodnia po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu ripretynibu na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wskazują na to, że leczenie produktem QINLOCK może zmniejszać płodność u osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

Produkt QINLOCK nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów zgłaszano występowanie zmęczenia po podaniu produktu QINLOCK. Jeśli u pacjenta wystąpi zmęczenie, może to mieć wpływ na jego zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W randomizowanym (2:1) badaniu fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (INVICTUS) 129 uczestników z rozpoznaniem zaawansowanego nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego (GIST), u których wcześniejsze leczenie z zastosowaniem co najmniej 3 zatwierdzonych linii leczenia zakończyło się niepowodzeniem, przydzielono drogą randomizacji do grupy otrzymującej produkt QINLOCK (n=85) lub do grupy otrzymującej placebo (n=44) (patrz punkt 5.1). Do badania fazy I DCC-2618-01-001 włączono ogółem 277 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi, a 218 pacjentów leczono dawką produktu QUINLOCK zalecaną do stosowania w fazie II wynoszącą 150 mg raz na dobę.

Mediana czasu trwania leczenia produktem QINLOCK w okresie z podwójnie ślepą próbą badania INVICTUS wynosiła 5,49 miesiąca.

Działaniami niepożądanymi najczęściej obserwowanymi (≥25%) u pacjentów leczonych produktem QINLOCK w zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa (n=392) były: zmęczenie (51,0%), łysienie (50,8%), nudności (39,8%), bóle mięśni (37,8%), zaparcia (37,2%), biegunka (32,7%), PPES (29,8%), zmniejszenie masy ciała (26,5%) i wymioty (25,8%).

Działania niepożądane (od ≥10 do <25%) obserwowane u pacjentów leczonych produktem QINLOCK w zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa (n=392) obejmowały: wzrost stężenia lipazy (23,7%), skurcze mięśni (23,7%), bóle stawów (21,2%), ból głowy (20,7%), duszność (20,2%), nadciśnienie (19,4%), suchość skóry (17,6%), ból kręgosłupa (15,6%), kaszel (15,6%), wzrost stężenia bilirubiny we krwi (14,0%), obrzęk obwodowy (13,8%), hipofosfatemię (12,2%), ból kończyny (12,0%), świąd (11,0%) i rogowacenie łojotokowe (11,0%).

Działania niepożądane stopnia 3/4 (≥2%) obserwowane u pacjentów leczonych produktem QINLOCK w zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa (n=392) obejmowały: wzrost stężenia lipazy (14,8%), niedokrwistość (14,0%), ból brzucha (8,2%), nadciśnienie (6,9%), zmęczenie (4,1%), hipofosfatemię (4,1%), wymioty (2,6%), duszność (2,0%), biegunkę (2,0%) i wzrost stężenia bilirubiny we krwi (2,0%). Ciężkie działania niepożądane (≥1%) obserwowane u pacjentów leczonych produktem QINLOCK to niedokrwistość (3,8%), duszność (2,3%), wymioty (2,0%), nudności (1,8%), zmęczenie (1,5%), wzrost stężenia bilirubiny we krwi (1,3%), zaparcia (1,0%) oraz osłabienie mięśni (1,0%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ogólny profil bezpieczeństwa produktu QINLOCK opiera się na skumulowanych danych pochodzących od 392 pacjentów (zbiorcza populacja wyodrębniona do analizy bezpieczeństwa), którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu QINLOCK. Przeprowadzono dwa badania kliniczne z zastosowaniem produktu QINLOCK u dorosłych pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi, które stanowią główną podstawę ogólnej oceny bezpieczeństwa leczenia: kluczowe badanie fazy III z udziałem dorosłych pacjentów z GIST, badanie DCC-2618-03-001 (INVICTUS) (patrz punkt 5.1) oraz pierwsze badanie z udziałem ludzi prowadzone metodą otwartej próby, w którym wzięli udział dorośli pacjenci z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi (badanie DCC-2618-01-001).

Okres badania INVICTUS z podwójnie ślepą próbą stanowił główną podstawę do określenia działań niepożądanych. Za niepożądane działania leku uznano zdarzenia niepożądane pojawiające się w trakcie leczenia występujące z częstością co najmniej o 5% wyższą w grupie stosującej produkt QINLOCK w porównaniu z grupą otrzymującą placebo oraz występujące w liczbie co najmniej 1,5 krotnie większej w grupie stosującej produkt QINLOCK w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w badaniu INVICTUS. Pojawiające się w trakcie leczenia zdarzenia niepożądane zidentyfikowane w badaniu INVICTUS oceniano również w całej zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa (n=392). Według oceny sponsora zdarzenia te uznano za niepożądane działania leku. Zostały one podzielone na grupy zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, a do opisania określonej reakcji oraz jej synonimów oraz stanów powiązanych użyto najwłaściwszego terminu ze słownika MedDRA.

Nasilenie działań niepożądanych leku oceniono na podstawie Kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), zgodnie z którymi stopień 1 = łagodne, stopień 2 = umiarkowane, stopień 3 = ciężkie, stopień 4 = stanowiące zagrożenie życia i stopień 5 = zgon.

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) i przedstawiono w tabeli 2. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Działania niepożądane leku zgłaszane w badaniu INVICTUS i badaniu DCC-2618-01 001

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Bardzo często	Rogowacenie łojotokowe
Często	Znamię melanocytowe, brodawczak skóry, rak płaskonabłonkowy skórya, włóknisty mięsak histiocytarny
Niezbyt często	Czerniak złośliwy
Zaburzenia endokrynologiczne
Często	Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Hipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne
Często	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy
Często	Obwodowa neuropatia czuciowa
Zaburzenia serca
Często	Niewydolność sercab, tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Nadciśnienie tętniczec
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności, zaparcia, biegunka, wymioty
Często	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból w nadbrzuszu
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienie, PPES, suchość skóry, świąd
Często	Hiperkeratoza, wysypka grudkowo-plamista, uogólniony świąd, trądzikopodobne zapalenie skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często=	Ból mięśni, skurcze mięśni, ból stawów, ból kręgosłupa, ból kończyny=
Często=	Osłabienie mięśni, bóle mięśniowoJszkieletowe klatki piersiowej=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często=	Zmęczenie, obrzęk obwodowy=
Badania diagnostyczne
Bardzo często=	Zmniejszenie masy ciała, wzrost aktywności lipazy, wzrost stężenia bilirubiny we krwi=
Często=	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej=

aPłaskonabłonkowy rak skóry (płaskonabłonkowy rak skóry, rogowiak kolczystokomórkowy, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi) bNiewydolność serca (niewydolność serca, ostra lewokomorowa niewydolność serca, ostra niewydolność serca, zaburzenia czynności rozkurczowej serca) cNadciśnienie tętnicze (nadciśnienie, wzrost ciśnienia krwi)

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES) W okresie badania INVICTUS z podwójnie ślepą próbą PPES zgłoszono u 19 z 85 (22,4%) pacjentów w grupie stosującej produkt QINLOCK i u żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo. Wystąpienie PPES doprowadziło do zaprzestania dawkowania u 1,2% pacjentów, przerwania dawkowania u 3,5% pacjentów oraz zmniejszenia dawki u 2,4% pacjentów. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane (58% stopnia 1 i 42% stopnia 2).

W zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa PPES wystąpił u 29,8% spośród 392 pacjentów, w tym działania niepożądane stopnia 3 u 0,5%. Mediana czasu do wystąpienia oraz czasu trwania pierwszego zdarzenia wynosiła odpowiednio 8,1 tygodnia (zakres: 0,3 tygodnia do 112,1 tygodnia) i 24,3 tygodnia (zakres: 0,9 tygodnia do 191,7 tygodnia). Dodatkowe informacje podano w punktach 4.2 i 4.4.

Nadciśnienie tętnicze W okresie badania INVICTUS z podwójnie ślepą próbą częstość występowania nadciśnienia tętniczego (wszystkie zdarzenia, niezależnie od przyczynowości) była większa u pacjentów leczonych produktem QINLOCK (15,3%) w porównaniu z częstością 4,7% u pacjentów otrzymujących placebo.

W zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 19,4% spośród 392 pacjentów, w tym działania niepożądane stopnia 3 u 6,9%. Dodatkowe informacje podano w punktach 4.2 i 4.4.

Niewydolność serca W okresie badania INVICTUS z podwójnie ślepą próbą niewydolność serca (wszystkie zdarzenia, niezależnie od przyczynowości) wystąpiła u 1,2% spośród 85 pacjentów otrzymujących produkt QINLOCK. Wystąpienie niewydolności serca doprowadziło do zaprzestania dawkowania u 1,2% spośród 85 pacjentów otrzymujących produkt QINLOCK.

W zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa niewydolność serca wystąpiła u 1,5% spośród 392 pacjentów, w tym działania niepożądane stopnia 3 u 1,0%.

W zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa stosowania, u 299 spośród 392 pacjentów wykonano badanie echokardiograficzne w punkcie wyjścia i co najmniej jedno badanie po punkcie wyjścia. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca stopnia 3 wystąpiło u 2,0% spośród 299 pacjentów.

Dodatkowe informacje podano w punkcie 4.4.

Nowotwory złośliwe skóry W okresie badania INVICTUS z podwójnie ślepą próbą CuSCC (wszystkie zdarzenia, niezależnie od przyczynowości) zgłoszono u 5,9% spośród 85 pacjentów otrzymujących produkt QINLOCK. Raka płaskonabłonkowego skóry (CuSCC) nie zgłoszono u pacjentów otrzymujących placebo. Dodatkowe informacje podano w punktach 4.2 i 4.4.

W zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa CuSCC wystąpił u 8,7% spośród 392 pacjentów, w tym działania niepożądane stopnia 3 u 0,5%.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma znanej swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania produktu QINLOCK.

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy natychmiast przerwać podawanie produktu QINLOCK, lekarz powinien rozpocząć najlepsze leczenie objawowe, a stan kliniczny pacjenta należy obserwować do czasu uzyskania stabilizacji.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne inhibitory kinazy białkowej; kod ATC: L01EX19

Mechanizm działania Ripretynib jest nowym inhibitorem kinazy tyrozynowej, który hamuje ekspresję protoonkogenu KIT dla receptora o aktywności kinazy tyrozynowej i kinazy PDGFRA, w tym typu dzikiego oraz mutacji pierwotnych i wtórnych. Ripretynib hamuje również in vitro inne kinazy, takie jak PDGFRB, TIE2, VEGFR2 i BRAF.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania INVICTUS (badanie DCC-2618-03-001) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego QINLOCK oceniano w randomizowanym (2:1) badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo- (badanie INVICTUS) u pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym GIST, którzy byli wcześniej leczeni co najmniej 3 lekami przeciwnowotworowymi, w tym imatynibem, sunitynibem i regorafenibem, lub którzy nie tolerowali takiego leczenia. Randomizację stratyfikowano w zależności od wcześniejszych linii leczenia (3 w porównaniu z ≥4) oraz stanu sprawności ogólnej ocenianego według kryteriów Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 w porównaniu z 1 lub 2).

Głównym miernikiem skuteczności leczenia był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) ustalony na podstawie oceny choroby przez niezależną centralną komisję weryfikacyjną w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central review, BICR) według zmodyfikowanych kryteriów RECIST 1.1, zgodnie z którą zmiany w węzłach chłonnych i kościach nie były zmianami mierzalnymi (docelowymi), a stopniowo rosnące nowe ognisko w obrębie istniejącej wcześniej masy guza musi spełniać określone kryteria, aby można je było uznać za jednoznaczny dowód progresji choroby. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate, ORR) według BICR, całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) oraz stan zdrowia oceniany przez samego pacjenta, funkcje fizyczne (ang. physical function, PF) i pełnienie ról (ang. role function, RF).

Uczestnicy zostali przydzieleni drogą randomizacji do grupy otrzymującej produkt QINLOCK w dawce 150 mg (n=85) lub do grupy otrzymującej placebo (n=44) doustnie raz na dobę w ciągłych cyklach trwających 28 dni. Leczenie kontynuowano do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. Poszczególne grupy terapeutyczne odślepiono w chwili stwierdzenia progresji choroby zgodnie z oceną BICR, a wszystkim pacjentom w grupie otrzymującej placebo zaoferowano zmianę leczenia na QINLOCK.

Cechy demograficzne były następujące: mediana wieku 60 lat (29 do 83 lat), w tym 79 (61,2%) pacjentów w wieku 18-64 lat, 32 (24,8%) pacjentów w wieku 65–74 lat i 18 (13,9%) pacjentów w wieku ≥75 lat (nie poddano randomizacji żadnych pacjentów w wieku ≥85 lat); mężczyźni (56,6%); osoby rasy białej (75,2%); i stan sprawności według kryteriów ECOG wynoszący 0 (41,9%), 1 (49,6%) lub 2 (8,5%). Sześćdziesiąt trzy procent (63%) pacjentów otrzymało wcześniej 3 linie leczenia, a około 37% otrzymało wcześniej 4 lub więcej linii leczenia. W okresie leczenia metodą otwartej próby sześćdziesiąt sześć procent (66%) pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo zmieniło leczenie na QINLOCK.

W analizie pierwszorzędowej (data odcięcia danych: 31 maja 2019 r.) porównano produkt QINLOCK z placebo w badaniu INVICTUS. Wykazano korzystny wpływ stosowania produktu QINLOCK na PFS we wszystkich ocenianych podgrupach pacjentów. Mediana PFS określona przez BICR (w miesiącach) (95% CI) wynosiła 6,3 (4,6; 6,9) w przypadku produktu QINLOCK w porównaniu z 1,0 (0,9; 1,7) w przypadku placebo, HR (95% CI) 0,15 (0,09; 0,25), wartość p <0,0001. Drugorzędowy punkt końcowy ORR (%) wynosił 9,4 (4,2; 18) w przypadku produktu QINLOCK w porównaniu z 0 (0; 8) w przypadku placebo, wartość p = 0,0504, a wynik nie był statystycznie istotny. Mediana OS (w miesiącach) (95% CI) wynosiła 15,1 (12,3; 15,1) w przypadku produktu QINLOCK w porównaniu z 6,6 (4,1; 11,6) w przypadku placebo, nominalna wartość p = 0,0004. Nie oceniano OS pod względem istotności statystycznej z powodu procedury sekwencyjnego testowania drugorzędowych punktów końcowych ORR i OS.

Wyniki dotyczące PFS, ORR i OS z nowszą datą odcięcia danych (10 sierpnia 2020 r.) przedstawiono w tabeli 3 oraz na rycinach 1 i 2. Wyniki dotyczące PFS były podobne we wszystkich podgrupach wyodrębnionych na podstawie wieku, płci, regionu, stanu sprawności według ECOG i liczby wcześniej stosowanych linii leczenia.

Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu INVICTUS (od dnia 10 sierpnia 2020 r.)

QINLOCK
(nZ 85)

Placebo (nZ 44) PFSa

Liczba zdarzeń (%)	68 (80)
Progresja choroby	62 (73)
Zgony	6 (7)
Mediana PFS (w miesiącach) (95% CI)	6,3 (4,6; 8,1)
HR (95% CI)b

37 (84) 32 (73) 5 (11) 1,0 (0,9; 1,7) 0,16 (0,10; 0,27) RO R a

ORR (%)	11,8
(95% CI)	(5,8; 20,6)

0 (0, 8) SO

Liczba zgonów (%)	44 (52)
Mediana OS (miesiące) (95% CI)	18,2 (13,1; NE)
HR (95% CI)b

35 (80) 6,3 (4,1; 10,0) 0,42 (0,27; 0,67) BICR (Blinded Independent Central Review) = niezależna centralna komisja weryfikacyjna oceniająca w warunkach zaślepienia; CI (Confidence Interval) = przedział ufności; HR (Hazard Ratio) = współczynnik ryzyka; ORR (Objective Response Rate) = odsetek odpowiedzi obiektywnych; NE (not estimable) = nie do oceny; PFS (Progression Free Survival) = czas przeżycia bez progresji choroby; OS (Overall Survival) = całkowity czas przeżycia a Oceniane przez BICR. b Współczynnik ryzyka ustalony w oparciu o model regresji proporcjonalnej Coxa. Model ten obejmuje czynniki związane z leczeniem i stratyfikacją randomizacji jako czynniki stałe.

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji choroby w badaniu INVICTUSa

		Mediana PFS = (w miesiącach) = 95% CI= Ripretynib 150 mg 1xdz.: 6,3 (4,6; 8,1) Placebo: 1,0 (0,9; 1,7) + Ocenzurowane
	)%(aciyżezrpowstńebiodopodwarP
Czas przeżycia bez progresji choroby (miesiące)
Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Ripretynib 150 mg 1xdz. Placebo Ripretynib 150 mg 1xdz. 85 54 37 24 15 11 8 4 2 0 Placebo= 44= †Q= †1= †1= †0=

a Data odcięcia danych: 10 sierpnia 2020 r.

Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia w badaniu INVICTUSa

	)%(aciyżezrpowstńebiodopodwarP
		Mediana OS = (w miesiącach) = 95% CI= Ripretynib: 18,2 (13,1; NE) Placebo: = 6,3 = (4,1; 10,0)= + Ocenzurowane
Całkowity czas przeżycia (miesiące) Ripretynib Placebo
Pacjenci narażeni na ryzyko: Ripretynib 85 76 59 49 39 32 12 2 0 Placebo= 44= 29= =17= 12= 12= †12= †4 = †1= 0=

a Data odcięcia danych: 10 sierpnia 2020 r.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego QINLOCK we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu GIST (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Ripretynib osiąga maksymalne stężenie w osoczu po upływie mediany czasu wynoszącej 4 godziny od podania doustnego pojedynczej dawki ripretynibu 150 mg (trzy tabletki po 50 mg). Średnia (CV%) wartość AUC 0-∞ po podaniu pojedynczej dawki 150 mg ripretynibu wynosiła odpowiednio 9856 (39%) i 8146 (56%) ng•h/ml dla ripretynibu i DP-5439.

Podanie z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu powodowało zwiększenie wartości AUC i C 0-24 max odpowiednio o 30% i o 22%. Wartości AUC0-24 i Cmax DP-5439 były wyższe odpowiednio o 47% i 66%.

Dystrybucja Zarówno ripretynib, jak i jego aktywny metabolit DP-5439, wiążą się z białkami osocza w ≥99%. Średnia (CV%) pozorna objętość dystrybucji (Vss/F) wynosi około 302 (35%) l dla ripretynibu i 491 (38%) l dla DP-5439.

Metabolizm CYP3A4/5 jest głównym enzymem metabolizującym ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439, natomiast CYP2C8 i CYP2D6 to dodatkowe enzymy uczestniczące w ich metabolizmie.

Eliminacja Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 150 mg ripretynibu u ludzi średni (CV%) pozorny klirens (CL/F) wynosił odpowiednio 15,2 (39%) i 17,9 (56%) l/h w przypadku ripretynibu i DP-5439. Średni (CV%) okres półtrwania (t½) wynosił odpowiednio 12,6 (17%) i 15,6 (23%) godziny dla ripretynibu i DP-5439.

Eliminacja ustrojowa ripretynibu nie była przypisywana głównie nerkom, przy czym 0,02% i 0,1% dawki wydalane jest odpowiednio w postaci ripretynibu i DP-5439 z moczem, a 34% i 6% dawki wydalane jest odpowiednio w postaci ripretynibu i DP-5439 z kałem.

Proporcjonalność dawki W przedziale dawek 20-250 mg, FK ripretynibu i DP-5439 wydaje się być mniej niż proporcjonalna do dawki, zwłaszcza w przypadku dawek ripretynibu większych niż 150 mg.

Zależność od czasu Stan równowagi dynamicznej osiągany jest w ciągu 14 dni.

Szczególne populacje Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki produktu QINLOCK w zależności od wieku (19 do 87 lat), płci, rasy (biała, czarna i żółta), masy ciała (39 do 138 kg) oraz rodzaju nowotworu (GIST lub inne guzy lite).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnych różnic ekspozycji między pacjentami z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wartość CLcr od 30 do 89 ml/min, określona według wzoru Cockcrofta-Gaulta) a pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania produktu QINLOCK u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wartość CLcr od 15 do 29 ml/min, określona według wzoru Cockcrofta-Gaulta) są ograniczone. Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wpływ różnych stopni zaburzeń czynności wątroby zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh na farmakokinetykę ripretynibu i DP-5439 badano w badaniu klinicznym (badanie DCC-2618-01-004). U uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie było wpływu na farmakokinetykę ripretynibu lub DP-5439. U uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC0-tlast ripretynibu było wyższe o około 99%, natomiast Cmax było niezmienione w porównaniu z dopasowanymi zdrowymi uczestnikami. Połączone AUC 0-tlast ripretynibu i DP-5439 było wyższe o około 51%. U uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC ripretynibu było 0-tlast wyższe o około 163%, C max było niższe o około 24%, a połączone AUC0-tlast ripretynibu i DP-5439 było wyższe o około 37% w porównaniu z dopasowanymi zdrowymi uczestnikami. Zaobserwowana wielkość wzrostu ekspozycji na ripretynib nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie w oparciu o znany profil bezpieczeństwa ripretynibu. Frakcja niezwiązanego ripretinibu i DP-5439 była bardzo zmienna i nie było widać tendencji między wiązaniem białek a stopniem zaburzeń czynności wątroby.

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi (stopień A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przedkliniczny profil bezpieczeństwa stosowania ripretynibu oceniano u szczurów i psów w okresie maksymalnie 13 tygodni. U szczurów odnotowano reakcje zapalne skorelowane ze zmianami skóry (odbarwienie, zmiany skórne) (przy narażeniu stanowiącym około 1,12-krotność narażenia u ludzi w przypadku stosowania dawki 150 mg raz na dobę). U obu gatunków zwierząt zgłaszano zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych (u szczurów i psów przy narażeniu stanowiącym odpowiednio około 1,12-krotność i 1,3-krotność narażenia u ludzi w przypadku stosowania dawki 150 mg raz na dobę). U psów wystąpiły działania ze strony przewodu pokarmowego (wymioty i (lub) nieprawidłowe stolce) (przy narażeniu stanowiącym około 1,3-krotność narażenia u ludzi w przypadku stosowania dawki 150 mg raz na dobę), a także reakcje zapalne manifestujące się w postaci niepożądanych zmian skórnych (przy narażeniu stanowiącym około 0,14-krotność narażenia u ludzi w przypadku stosowania dawki 150 mg raz na dobę).

Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ripretynibu.

Genotoksyczność W teście mikrojądrowym in vitro stwierdzono dodatni wynik ripretynibu. Ripretynib nie wykazywał działania mutagennego w bakteryjnym teście mutacji powrotnych (Amesa) in vitro ani w teście mikrojądrowym szpiku kostnego szczura in vivo, co wskazuje na brak istotnego ryzyka genotoksycznego.

Szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Nie przeprowadzono specjalnych badań na zwierzętach z zastosowaniem ripretynibu dotyczących wpływu na płodność u osobników płci męskiej i żeńskiej. Jednak w trwającym 13 tygodni badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców szczurów stwierdzono zmiany zwyrodnieniowe w nabłonku plemnikotwórczym jąder oraz resztki komórkowe najądrza u samców otrzymujących dawkę 30 mg lub 300 mg/kg na dobę, ale jedynie w przypadku dawki 300 mg/kg na dobę (narażenie stanowiące około 1,4-krotność narażenia u ludzi w przypadku stosowania dawki 150 mg raz na dobę) nasilenie tych zmian uznano za wystarczające, by wpłynąć na reprodukcję.

W kluczowym badaniu wpływu na rozwój zarodka i płodu ripretynib działał teratogennie u szczurów, powodując zależne od dawki wady rozwojowe głównie związane z narządami trzewnymi i układem kostnym, gdy podawano matce dawkę wynoszącą 20 mg/kg mc. na dobę (narażenie stanowiące 1,0 krotność narażenia u ludzi w przypadku stosowania dawki 150 mg raz na dobę). Ponadto obserwowano zmiany w układzie kostnym już po dawce 5 mg/kg mc. na dobę. W związku z tym ustalono, że maksymalny poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian rozwojowych (NOAEL) to 1 mg/kg mc. na dobę (narażenie stanowiące około 0,02-krotność narażenia u ludzi w przypadku stosowania dawki 150 mg raz na dobę).

Nie przeprowadzono badania dotyczącego wpływu ripretynibu na rozwój przed- i pourodzeniowy.

Fototoksyczność Na podstawie absorpcji promieniowania UV w zakresie światła widzialnego (długość fali powyżej 290 nm) ustalono, że ripretynib może powodować fotopodrażnienie/reakcje fototoksyczne. Ocena fototoksyczności in vitro w komórkach fibroblastów myszy 3T3 wskazuje na to, że ripretynib może mieć działanie fototoksyczne w stężeniach znaczących klinicznie po ekspozycji na promieniowanie UVA i UVB.

6.1 Substancje pomocnicze

Krospowidon (E1202) Hypromelozy octano – bursztynian Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E470b) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka, uwodniona koloidalna (E551)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w szczelnie zamkniętej butelce w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biała butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z wykonaną z folii aluminiowej/polietylenu (PE) uszczelką umożliwiającą łatwe stwierdzenie jej naruszenia oraz z białym polipropylenowym (PP) zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem przez dzieci, wraz z jednym pojemnikiem z PE ze środkiem osuszającym zawierającym żel krzemionkowy. Każda butelka zawiera 30 lub 90 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Deciphera Pharmaceuticals (Netherlands) B.V. Strawinskylaan 3051 1077ZX, Amsterdam Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/21/1569/001 EU/1/21/1569/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 listopada 2021

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.