QUVIVIQ

QUVIVIQ 25 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera chlorowodorek daridoreksantu odpowiadający 25 mg daridoreksantu.

QUVIVIQ 50 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera chlorowodorek daridoreksantu odpowiadający 50 mg daridoreksantu.

Substancje pomocnicze Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

QUVIVIQ 25 mg tabletki powlekane

Jasnofioletowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta z wytłoczoną liczbą „25” po jednej stronie i literą „i” po drugiej stronie.

QUVIVIQ 50 mg tabletki powlekane

Jasnopomarańczowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta z wytłoczoną liczbą „50” po jednej stronie i literą „i" po drugiej stronie.

Produkt leczniczy QUVIVIQ jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z bezsennością, charakteryzującą się objawami występującymi przez co najmniej 3 miesiące i znaczącym wpływem na funkcjonowanie w ciągu dnia.

Dawkowanie

Zalecana dawka dla dorosłych to jedna tabletka 50 mg na noc, przyjmowana doustnie wieczorem w ciągu 30 minut przed pójściem spać. Na podstawie oceny klinicznej, niektórzy pacjenci mogą być leczeni dawką 25 mg jeden raz na noc (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 50 mg.

Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy. W ciągu 3 miesięcy i następnie okresowo należy ocenić stosowność dalszego leczenia. Dane kliniczne są dostępne dla okresu do 12 miesięcy ciągłego leczenia.

Leczenie można przerwać bez konieczności wcześniejszego zmniejszenia dawki.

Pominięcie dawki Jeśli pacjent zapomniał przyjąć produkt QUVIVIQ przed snem, dawki tej nie należy przyjmować w nocy.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagana zmiana dawki. W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg raz na noc (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie badano stosowania daridoreksantu i nie jest on zalecany (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym ciężkimi) nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 Zalecana dawka w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 to jedna tabletka 25 mg raz na noc (patrz punkt 4.5).

Wieczorem należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego.

Jednoczesne podawanie z substancjami o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) W razie jednoczesnego podawania z substancjami o działaniu depresyjnym na OUN, może być wymagane dostosowanie dawki produktu QUVIVIQ i (lub) innych produktów leczniczych, na podstawie oceny klinicznej, ze względu na potencjalne działanie addycyjne (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) nie jest wymagane. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 85 lat.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego QUVIVIQ u dzieci. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt QUVIVIQ można przyjmować wraz z pokarmem lub bez pokarmu. Jednak przyjęcie produktu QUVIVIQ wkrótce po spożyciu dużego posiłku może zmniejszyć wpływ na zaśnięcie (patrz punkt 5.2).

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Narkolepsja.
• Podawanie jednocześnie z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na ogólne ryzyko wystąpienia upadków u osób w podeszłym wieku należy ostrożnie stosować daridoreksant w tej populacji, chociaż badania kliniczne nie wykazały wzrostu częstości takich zdarzeń w grupie pacjentów przyjmujących daridoreksant w porównaniu z grupą placebo.

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego QUVIVIQ u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, ponieważ dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej populacji pacjentów są ograniczone.

Działania depresyjne na OUN

Ponieważ daridoreksant działa poprzez zmniejszenie czuwania, należy ostrzec pacjentów przed ryzykiem związanym z podejmowaniem potencjalnie niebezpiecznych czynności, prowadzenia pojazdów lub obsługi ciężkich maszyn, zwłaszcza podczas pierwszych kilku dni leczenia, chyba że czują się oni w pełni czujni (patrz punkt 4.7).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego przepisywania QUVIVIQ z produktami leczniczymi działającymi depresyjnie na OUN ze względu na potencjalne działanie addycyjne, a także rozważyć dostosowanie dawki albo QUVIVIQ, albo stosowanych depresantów OUN.

Należy ostrzec pacjentów przed piciem alkoholu podczas leczenia produktem QUVIVIQ (patrz punkt 4.5).

Paraliż senny, omamy i objawy katapleksjopodobne

Podczas przyjmowania daridoreksantu, głównie w pierwszych tygodniach leczenia, może wystąpić paraliż senny (porażenie przysenne), niemożność poruszania się lub mówienia przez kilka minut w czasie przejścia ze snu do stanu czuwania oraz omamy hipnagogiczne/hipnopompiczne (omamy towarzyszące zasypianiu/przebudzeniu), w tym realistyczne i niepokojące wizje. (patrz punkt 4.8).

Objawy podobne do łagodnej katapleksji zgłaszano podczas stosowania podwójnych antagonistów receptorów oreksynowych.

Lekarze przepisujący produkt QUVIVIQ powinni wyjaśnić pacjentom charakter tych zdarzeń. W razie wystąpienia takich zdarzeń należy przeprowadzić dalszą ocenę pacjenta i, w zależności od charakteru i nasilenia zdarzeń, rozważyć przerwanie leczenia.

Nasilenie depresji i myśli samobójcze

U pacjentów z depresją leczonych lekami przeciwdepresyjnymi o działaniu nasennym odnotowano nasilenie depresji i myśli oraz prób samobójczych. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych o działaniu nasennym, produkt QUVIVIQ należy podawać przy zachowaniu ostrożności u pacjentów wykazujących objawy depresji.

W badaniach klinicznych III fazy odnotowano pojedyncze przypadki myśli samobójczych, u osób z wcześniej istniejącą chorobą psychiczną i (lub) żyjących w warunkach stresu, we wszystkich grupach terapeutycznych, w tym w grupie placebo. Pacjenci z depresją mogą wykazywać skłonności samobójcze i może być wymagane podjęcie środków zapobiegawczych.

Pacjenci z współistniejącymi chorobami psychicznymi

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego QUVIVIQ u pacjentów ze współistniejącymi chorobami psychicznymi, ponieważ dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej populacji pacjentów są ograniczone.

Pacjenci z zaburzeniami czynności oddechowych

Daridoreksant nie zwiększał częstości występowania bezdechu/spłycenia oddechu ani nie powodował desaturacji tlenowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym (od 5 do <30 zdarzeń na godzinę snu) ani z ciężkim (≥30 zdarzeń na godzinę snu) obturacyjnym bezdechem sennym (OBS). Nie powodował też desaturacji tlenowej u pacjentów z umiarkowaną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Daridoreksant nie był badany u pacjentów z ciężką POChP (FEV 1 <40% przewidywanego).

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego QUVIVIQ pacjentom z ciężką postacią POChP.

Możliwość nadużywania i uzależnienia

Nie było dowodów nadużywania ani występowania objawów odstawienia wskazujących na fizyczne uzależnienie po przerwaniu przyjmowania leku w badaniach klinicznych z daridoreksantem u osób z bezsennością.

W badaniu podatności na nadużywanie daridoreksantu (50, 100 i 150 mg), przeprowadzanym u osób używających narkotyków w celach rekreacyjnych, u których nie występowała bezsenność (n = 72), daridoreksant (100 mg i 150 mg) wywoływał podobne „odczuwanie przyjemności w związku z przyjmowaniem leku” jak zolpidem (30 mg). Pacjenci nadużywający lub uzależnieni od alkoholu lub innych substancji w wywiadzie mogą być narażeni na większe ryzyko nadużywania produktu leczniczego QUVIVIQ, dlatego należy ich dokładnie monitorować.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Substancje pomocnicze

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę daridoreksantu

Inhibitory CYP3A4 U zdrowych uczestników, jednoczesne podawanie daridoreksantu w dawce 25 mg z diltiazemem, który jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, (240 mg raz na dobę) zwiększyło parametry ekspozycji daridoreksantu AUC i C o, odpowiednio, 2,4 raza i 1,4 raza. U pacjentów przyjmujących max umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycynę, cyprofloksacynę, cyklosporynę) zalecana dawka produktu leczniczego QUVIVIQ wynosi 25 mg.

Nie przeprowadzono badań klinicznych z silnym inhibitorem cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego QUVIVIQ z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Wieczorem należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego.

Leki indukujące aktywność CYP3A4 U zdrowych uczestników jednoczesne podawanie z efawirenzem (600 mg raz na dobę), umiarkowanym lekiem indukującym aktywność CYP3A4, powodowało zmniejszenie parametrów ekspozycji AUC i C max o, odpowiednio, 61% i 35%.

Na podstawie tych wyników stwierdzono, że jednoczesne stosowanie z umiarkowanym lub silnym lekiem indukującym aktywność CYP3A4 znacznie zmniejsza ekspozycję na działanie daridoreksantu, co może zmniejszać jego skuteczność.

Leki powodujące zmianę odczynu pH w żołądku Wchłanianie daridoreksantu jest uzależnione od odczynu pH. U zdrowych uczestników jednoczesne podawanie daridoreksantu z famotydyną (w dawce 40 mg), inhibitorem wydzielania kwasu żołądkowego, zmniejszało wartość C max daridoreksantu o 39%, podczas gdy wartość AUC pozostała niezmieniona.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego QUVIVIQ z lekami zmniejszających ilość kwasu żołądkowego.

Cytalopram W zdrowych uczestników jednoczesne podawanie daridoreksantu z 20 mg cytalopramu, selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), nie miało istotnego klinicznie wpływu na PK daridoreksantu w dawce 50 mg.

Wpływ daridoreksantu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Substraty CYP3A4 W badaniu klinicznym przeprowadzanym z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących daridoreksant i midazolam, wrażliwy substrat CYP3A4, daridoreksant w dawce 25 mg nie wpływał na PK midazolamu, co wskazuje na brak indukcji lub hamowania aktywności CYP3A4 w przypadku tej dawki. W badaniu klinicznym przeprowadzanym z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących daridoreksant w dawce 50 mg i midazolam, ekspozycja (AUC) na midazolam wzrosła o 42%, co wskazuje na łagodne hamowanie aktywności CYP3A4. Należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego podawania produktu leczniczego QUVIVIQ w dawce 50 mg z wrażliwymi substratami cytochromu CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. symwastatyną w wysokich dawkach, takrolimusem). W tym samym badaniu daridoreksant w dawce 50 mg podawany przez 7 dni nie wywoływał indukcji CYP3A4, stąd też środki antykoncepcyjne mogą być podawane jednocześnie z produktem leczniczym QUVIVIQ.

Substraty CYP2C9 W badaniu klinicznym przeprowadzanym z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących daridoreksant i warfarynę, wrażliwy substrat CYP2C9, daridoreksant w dawce 50 mg nie wpływał na PK ani PD warfaryny, wskazując na brak wpływu na CYP2C9. Substraty CYP2C9 można podawać z produktem leczniczym QUVIVIQ bez konieczności dostosowania dawki.

Substraty BCRP lub transportery P-gp W badaniach klinicznych przeprowadzanych z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących daridoreksant w dawce 25 mg i 50 mg oraz rozuwastatynę (substrat BCRP), daridoreksant nie wpływał na PK rozuwastatyny, co wskazuje na brak hamowania aktywności BCRP. Substraty BCRP można podawać z produktem leczniczym QUVIVIQ bez konieczności dostosowania dawki.

W badaniu kliniczym przeprowadzanym z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących daridoreksant w dawce 50 mg i eteksylan dabigatranu, wrażliwy substrat P-gp, AUC oraz C max dabigatranu wzrosły odpowiednio o 42% i 29%, wskazując na łagodne hamowanie aktywności P-gp. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego QUVIVIQ z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyną) wymaga zachowania ostrożności.

Alkohol U zdrowych uczestników jednoczesne spożycie alkoholu prowadziło do przedłużonego wchłaniania daridoreksantu (t max zwiększony o 1,25 h). Narażenie na działanie daridoreksantu (wartości Cmax i AUC) i t ½ nie uległy zmianie.

Cytalopram U zdrowych uczestników jednoczesne podawanie 50 mg daridoreksantu nie wpłynęło na PK cytalopramu w stanie stacjonarnym.

Interakcje farmakodynamiczne

Alkohol Jednoczesne podawanie 50 mg daridoreksantu z alkoholem prowadziło do addytywnego wpływu na sprawność psychoruchową.

Cytalopram Nie zaobserwowano istotnej interakcji u zdrowych uczestników w zakresie sprawności psychoruchowej, gdy 50 mg daridoreksantu podawano jednocześnie z 20 mg cytalopramu w stanie stacjonarnym.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania daridoreksantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu QUVIVIQ nie stosować w okresie ciąży, chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania daridoreksantu.

Karmienie piersią

Dostępne dane z badania laktacji z udziałem 10 zdrowych kobiet karmiących piersią otrzymujących 50 mg daridoreksantu wskazują, że zawartość daridoreksantu w mleku ludzkim jest niewielka; do mleka matki wydzielane jest 0,02% dawki daridoreksantu. Nie można wykluczyć ryzyka nadmiernej senności u niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu QUVIVIQ, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu daridoreksantu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na działanie na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

Leki nasenne mają duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Randomizowane badanie krzyżowe, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą otrzymującą aktywne leczenie, oceniało za pomocą symulatora jazdy wpływ nocnego podawania daridoreksant na zdolność prowadzenia pojazdów następnego ranka, 9 godzin po podaniu dawki zdrowym ochotnikom bez bezsenności, w wieku od 50 lat do 79 lat. Badanie przeprowadzono po 1 nocy (dawka początkowa) i po 4 kolejnych nocach leczenia daridoreksantem w dawce 50 mg. Jako aktywną kontrolę zastosowano zopiklon w dawce 7,5 mg.

Rano po podaniu pierwszej dawki, daridoreksant pogarszał zdolność symulowanego prowadzenia pojazdów, co mierzono za pomocą standardowego odchylenia pozycji bocznej (ang. Standard Deviation of the Lateral Position, SDLP). Po 4 kolejnych nocach nie wykryto wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów. W obu punktach czasowych zopiklon znacząco pogarszał zdolność symulowanego prowadzenia pojazdów.

Pacjentów należy ostrzec przed ryzykiem związanym z podejmowaniem potencjalnie niebezpiecznych czynności, prowadzenia pojazdów lub obsługi ciężkich maszyn (szczególnie podczas pierwszych kilku dni leczenia), chyba że czują się oni w pełni czujni (patrz punkt 4.4). W celu zminimalizowania tego ryzyka zaleca się przestrzeganie odstępu około 9 godzin między przyjęciem leku QUVIVIQ a prowadzeniem pojazdu lub obsługą maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy i senność.

Większość odnotowanych działań niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany. Nie zaobserwowano dowodów na związek pomiędzy wielkością dawki z częstością lub nasileniem działań niepożądanych. Profil działań niepożądanych u uczestników w podeszłym wieku był zgodny z profilem działań niepożądanych u młodszych uczestników.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach 1 i 2 oraz były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Częstość działań niepożądanych podano zgodnie z następującą konwencją; bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Bezpieczeństwo stosowania daridoreksantu oceniono w trzech badaniach klinicznych III fazy prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Łącznie 1847 uczestników (w tym około 40% uczestników w podeszłym wieku [≥65 lat]) otrzymywało daridoreksant w dawce 50 mg (N = 308); 25 mg (N = 618); 10 mg (N = 306) lub placebo (N = 615). Łącznie 576 uczestników było leczonych daridoreksantem przez co najmniej 6 miesięcy, a 331 uczestników przez co najmniej 12 miesięcy.

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość (w tym wysypka, pokrzywka)	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Omamy	Niezbyt często
	Nietypowe sny, koszmary= sen=ne	Niezbyt często=
	Somnambulizm=	Niezbyt często=
Zaburzenia układu nerwowego=	Ból głowy=	Często=
	Senność=	Często=
	Zawroty głowy,=	Często=
	morażenie przysenne=	Niezbyt często=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Nudności=	Często=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania=	Zmęczenie=	Często=

Opis wybranych działań niepożądanych

Senność Senność zgłaszano u 3% i 2% uczestników leczonych daridoreksantem, odpowiednio, w dawce 25 mg i 50 mg, w porównaniu do 2% u uczestników otrzymujących placebo.

Porażenie przysenne i omamy Porażenie przysenne (paraliż senny) zgłaszano u 0,5% i 0,3% uczestników leczonych daridoreksantem, odpowiednio, w dawce 25 mg i 50 mg, w porównaniu do braku zgłoszeń w grupie placebo. Omamy hipnagogiczne i hipnopompiczne zgłaszano u 0,6% uczestników leczonych daridoreksantem w dawce 25 mg, w porównaniu do braku zgłoszeń w grupie leczonej daridoreksantem w dawce 50 mg i w grupie placebo. Porażenie przysenne i omamy występują głównie w pierwszych tygodniach leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach farmakologicznych zdrowym uczestnikom podawano pojedyncze dawki do 200 mg daridoreksantu (4-krotność zalecanej dawki). W dawkach przekraczających dawki terapeutyczne obserwowano działania niepożądane obejmujące senność, osłabienie mięśni, zaburzenia uwagi, męczliwość, ból głowy i zaparcia.

Nie ma swoistego antidotum dla daridoreksantu. W razie przedawkowania należy zapewnić ogólne leczenie objawowe i wspomagające, a pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją. Ponieważ daridoreksant w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne skuteczne usuwanie go za pomocą dializy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, antagoniści receptora oreksyny, kod ATC: N05CJ03

Mechanizm działania

Daridoreksant jest podwójnym antagonistą receptorów oreksynowych, działającym zarówno na receptor oreksyny 1, jak i receptor oreksyny 2 i równie silnie w obu przypadkach. Neuropeptydy oreksyny (oreksyna A i oreksyna B) działają na receptory oreksyny, promując stan czuwania. Daridoreksant antagonizuje aktywację receptorów oreksynowych poprzez neuropeptydy oreksyny i w konsekwencji zmniejsza wybudzanie, pozwalając na zaśnięcie, przy tym nie zmieniając proporcji faz snu (ocenianej za pomocą zapisu elektroencefalograficznego u gryzoni lub polisomnografii u pacjentów z bezsennością).

Skuteczności kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność daridoreksantu oceniono w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy (Badanie 1 i Badanie 2) o takim samym schemacie badania, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo i prowadzonych w grupach równoległych.

Łącznie 1854 uczestników z bezsennością (brak satysfakcji z długości lub jakości snu przez co najmniej 3 miesiące, z klinicznie istotnym zagrożeniem lub pogorszeniem funkcjonowania w ciągu dnia) zostało randomizowanych do przyjmowania daridoreksantu lub placebo raz na dobę wieczorem, przez 3 miesiące. W Badaniu 1, 930 uczestników zrandomizowano do grupy otrzymującej daridoreksant w dawce 50 mg (N = 310), 25 mg (N = 310) lub placebo (N = 310). W Badaniu 2, 924 uczestników zrandomizowano do grupy otrzymującej daridoreksant w dawce 25 mg (N = 309), 10 mg (N = 307) lub placebo (N = 308). Przed rozpoczęciem leczenia odsetek uczestników badania ze wskaźnikiem nasilenia bezsenności (ang. Insomnia Severity Index, ISI) pomiędzy 8–14, 15–21 i 22–28 wynosił, odpowiednio, 12%, 58% i 30%.

Pod koniec 3-miesięcznego okresu leczenia oba badania potwierdzające obejmowały 7-dniowy okres eliminacji placebo z organizmu, po którym uczestnicy mogli przejść do 9-miesięcznego badania dodatkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (Badanie 3). Przez co najmniej 6 miesięcy leczenie daridoreksantem kontynuowano u 576 uczestników, w tym 331 uczestników leczono przez co najmniej 12 miesięcy.

W Badaniu 1 średni wiek uczestnika wynosił 55,4 roku (zakres od 18 do 88 lat), przy czym 39,1% uczestników było w wieku ≥65 lat, a 5,8% w wieku ≥ 75 lat. Większość stanowiły kobiety (67,1%).

W Badaniu 2 średni wiek uczestnika wynosił 56,7 roku (zakres od 19 do 85 lat), przy czym 39,3% uczestników było w wieku ≥ 65 lat, a 6,1% w wieku ≥ 75 lat. Większość stanowiły kobiety (69,0%).

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności w obu badaniach była zmiana od początku badania do 1. miesiąca i 3. miesiąca w zakresie latencji do trwałego snu (ang. Latency to Persistent Sleep, LPS) i czuwania wtrąconego (ang. Wake After Sleep Onset, WASO), mierzona obiektywnie za pomocą polisomnografii w pracowni snu. LPS jest pomiarem indukcji snu, a WASO jest pomiarem utrzymania snu.

Drugorzędowymi punktami końcowymi w hierarchii badań statystycznych z kontrolą błędu typu 1 był zgłaszany przez pacjenta całkowity czas snu (ang. Total Sleep Time, sTST), oceniany codziennie rano w domu za pomocą formularza dzienniczka snu (ang. Sleep Diary Questionnaire, SDQ) i zgłaszane przez pacjenta funkcjonowanie w ciągu dnia, oceniane przy użyciu domeny senności kwestionariusza objawów i wpływu bezsenności w ciągu dnia (ang. Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire, IDSIQ) codziennie wieczorem w domu. Oceniano również łączny wynik IDSIQ oraz wyniki domeny czuwania / funkcji poznawczych oraz wyniki nastroju, aby uzupełnić ocenę funkcjonowania w ciągu dnia.

Wpływ daridoreksantu na sen i funkcjonowanie w ciągu dnia W obu badaniach skuteczność daridoreksantu zwiększała się wraz ze wzrostem dawki w odniesieniu do obiektywnych (LPS, WASO) i subiektywnych (sTST) zmiennych snu, a także funkcjonowania w ciągu dnia, ocenianego na podstawie wyników IDSIQ, zarówno w miesiącu 1., jak i w miesiącu 3.

W Badaniu 1 stosowanie dawki 50 mg pozwalało uzyskać statystycznie istotną poprawę (p < 0,001) w porównaniu do placebo we wszystkich pierwszorzędowych i drugorzędowych punktach końcowych. W przypadku dawki 25 mg, istotność statystyczną konsekwentnie osiągnięto w zakresie wyniku WASO i sTST dla obu badań, oraz w zakresie LPS w Badaniu 1. Dawka 10 mg nie była skuteczna.

Skuteczność daridoreksantu była podobna we wszystkich podgrupach ze względu na wiek, płeć, rasę i region geograficzny.

Tabela 2: Skuteczność w odniesieniu do zmiennych dotyczących snu i funkcjonowania w ciągu dnia – Badanie 1

		50 mg k = 310	25 mg k Z 310	Placebo k Z 310
tASl czuwanie wtrącone, w min): kontynuacja snu, oceniana obiektywnie przez PSG
Początek badania	Średnia (SD)	95 (38)	98 (39)	103 (41)
Miesiąc 1.	Średnia (SD)	65 (35)	77 (42)	92 (42)
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% CL)=	J29= [J33, J25]=	J18= [J22, J15]=	JS= [J10, J2]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% CL)=	J23= [J28, J18]=	J12= [J17, J7]=	=
Miesiąc 3.=	Średnia (SD)=	65 (39)=	73 (40)=	87 (43)=
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% CL)=	J29= [J33, J25]=	J23= [J27, J19]=	J11= [J15, J7]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% CL)=	J18= [-24, -13]	-12= [-17, -6]
LPS (latencja do trwałego snu, w min): początek snu, oceniany obiektywnie przez PSG
Początek badania=	Średnia (SD)=	64 (37)=	67 (39)=	67 (40)=
Miesiąc1.=	Średnia (SD)=	34 (27)=	38 (32)=	46 (36)=
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% CL)=	J31= [J35, J28]=	J28= [J32, J25]=	J20= [J23, J17]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% CL)=	J11= [J16, J7]=	J8= [J13, J4]=	=
Miesiąc 3.=	Średnia (SD)=	30 (23)=	36 (34)=	43 (34)=
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% CL)=	J35= [J38, J31]=	J31= [J34, J27]=	J23= [J26, J20]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% CL)=	J12= [-16, -7]	-8= [-12, -3]
sTST (subiektywny łączny czas snu, w min): zgłaszany przez pacjenta
Początek badania=	Średnia (SD)=	313 (58)=	310 (60)=	316 (53)=
Miesiąc 1.=	Średnia (SD)=	358 (74)=	345 (66)=	338 (65)=
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% CL)=	44= [38, 49]=	34= [29, 40]=	22= [16, 27]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% CL)=	22= [14, 30]=	13= [5, 20]
Miesiąc 3.=	Średnia (SD)=	372 (79)=	358 (72)=	354 (73)=
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% CL)=	58= [51, 64]=	48= [41, 54]=	38= [31, 44]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% CL)=	20= [11, 29]=	10= [1, 19]=	=
Wynik domeny senności IDSIQ (funkcjonowanie w ciągu dnia): zgłaszany przez pacjenta
Początek badania=	Średnia (SD)=	22,5 (7,2)=	22,1 (6,9)=	22,3 (6,9)=
Miesiąc=1.=	Średnia (SD)=	18,6 (7,8)=	19,4 (7,1)=	20,3 (6,9)=
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% Ci )=	J3,8= [J4,3, J3,2]=	J2,8= [J3,3, J2,2]=	J2,0= [J2,6, J1,5]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% Ci )=	J1,8= [J2,5, J1,0]=	J0,8= [J1,5, 0,0]=	=
Miesiąc=3.=	Średnia (SD)= =	16,5 (8,1)=	17,3 (7,6)=	18,5 (7,8)=
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% Ci )=	J5,7= [J6,4, J5,0]=	J4,8= [J5,5, J4,1]=	J3,8= [J4,5, J3,1]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% Ci )=	J1,9= [J2,9, J0,9]=	J1,0= [J2,0, 0,0]=	=

CL = przedziały ufności; IDSIQ = kwestionariusz objawów i wpływu bezsenności w ciągu dnia; LSM = metoda najmniejszych kwadratów; PSG = polisomnograf; SD = odchylenie standardowe.

Tabela 3: Skuteczność w odniesieniu do zmiennych dotyczących snu i funkcjonowania w ciągu dnia – Badanie 2

		25 mg k Z 309	Placebo k Z 308
tASl czuwanie wtrącone, w min): kontynuacja snu, oceniana obiektywnie przez PSG
Początek badania	Średnia (SD)	106 (49)	108 (49)
Miesiąc 1.	Średnia (SD)	80 (44)	93 (50)
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% CL)=	J24= [J28, J20]=	J13= [J17, J8]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% CL)=	J12= [J18, J6]=	=
Miesiąc 3.=	Średnia (SD)=	80 (49)=	91 (47)=
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% CL)=	J24= [J29, J19]=	J14= [J19, J9]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% CL)=	J10= [J17, J4]=	=
LPS (latencja do trwałego snu, w min): początek snu, oceniany obiektywnie przez PSG
Początek badania=	Średnia (SD)=	69 (41)=	72 (46)=
Miesiąc=1.=	Średnia (SD)=	42 (39)=	50 (40)=
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% CL)=	J26= [J31, J22]=	J20= [J24, J16]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% CL)=	JS= [J12, J1]=	=
Miesiąc 3.=	Średnia (SD)=	39 (37)=	49 (46)=
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% CL)=	J29= [J33, J24]=	J20= [J24, J15]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% CL)=	J9= [J15, J3]=	=
sTST (subiektywny łączny czas snu, w min): zgłaszany przez pacjenta
Początek badania=	Średnia (SD)=	308 (53)=	308 (52)=
1 miesięcy=	Średnia (SD)=	353 (67)=	336 (63)=
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% CL)=	44= [38, 49]=	28= [22, 33]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% CL)=	16= [8, 24]=	=
3 miesięcy=	Średnia (SD)=	365 (70)=	347 (65)=
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% CL)=	56= [50, 63]=	37= [31, 43]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% CL)=	19= [10, 28]=	=
Wynik domeny senności IDSIQ (funkcjonowanie w ciągu dnia): zgłaszany przez pacjenta
Początek badania=	Średnia (SD)=	22,2 (6,2)=	22,6 (5,8)=
1 miesiąc	Średnia (SD)=	18,7 (6,5)=	19,8 (6,3)=
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% CI)=	J3,5= [J4,1, J2,9]=	J2,8= [J3,3, J2,2]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% CI)=	J0,8= [J1,6, 0,1]=	=
3 miesiące	Średnia (SD)=	17,0 (7,0)=	18,4 (6,6)=
	Zmiana w stosunku do wartości początkowej LSM (95% CI)=	J5,3= [J6,0, J4,6]=	J4,0= [J4,7, J3,3]=
	Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo LSM (95% CI)=	J1,3= [J2,2, J0,3]=	=

CL = przedziały ufności; IDSIQ = kwestionariusz objawów i wpływu bezsenności w ciągu dnia; LSM = metoda najmniejszych kwadratów; PSG = polisomnograf; SD = odchylenie standardowe.

Bezsenność „z odbicia”

Możliwość bezsenności „z odbicia” oceniono w okresie eliminacji placebo z organizmu po 3 miesiącach leczenia daridoreksantem w Badaniu 1 i Badaniu 2, biorąc pod uwagę zmianę od początku badania do okresu eliminacji w zakresie LPS, WASO i sTST. W zalecanej dawce 50 mg odnośnie do wszystkich trzech punktów końcowych średnie wartości po okresie eliminacji z organizmu były lepsze w porównaniu do wartości na początku badania (-15, -3 oraz 43 min w przypadku, odpowiednio, LPS, WASO i sTST), co wskazuje, że nie zaobserwowano oznak bezsenności „z odbicia” po przerwaniu leczenia.

Bezpieczeństwo w środku nocy

Wpływ daridoreksantu na bezpieczeństwo w środku nocy oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 18 zdrowych dorosłych (<65 lat) i 18 zdrowych osób w podeszłym wieku (≥65 lat). Oceniano stabilność postawy po około 5 minutach po zaplanowanym obudzeniu pacjenta 4 godziny po podaniu daridoreksantu w dawce 25 lub 50 mg, mierzoną za pomocą miernika kołysania ciała.Oceniano również zdolność budzenia się w odpowiedzi na bodźce dźwiękowe oraz funkcje poznawcze (pamięć).

W podgrupie zdrowych dorosłych (<65 lat), nocne podawanie daridoreksantu w dawce 25 mg i 50 mg powodowało zwiększone kołysanie się ciała, z różnicą w średniej najmniejszych kwadrantów (95%

CI) wynoszącą odpowiednio 64,8 mm (16,0, 113,7) oraz 97,3 mm (48,4, 146,1) w porównaniu z placebo.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego QUVIVIQ w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu bezsenności (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Daridoreksant jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu i osiąga szczytowe stężenia w osoczu w ciągu 1–2 godzin. Całkowita biodostępność daridoreksantu w dawce doustnej 100 mg wynosi 62%.

Narażenie na daridoreksant w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 25 mg do 50 mg.

Wpływ pokarmu U zdrowych ochotników pokarm nie wpływał na całkowite narażenie. Wartość t dla 50 mg max daridoreksantu była opóźniona o 1,3 h, a wartość C zmniejszyła się o 16% po podaniu max wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji daridoreksantu wynosi 31 l. Daridoreksant wiąże się w dużym zakresie (99,7%) z białkami osocza, głównie z albuminą i w mniejszym stopniu z kwaśną alfa-glikoproteiną. Stosunek krwi do osocza wynosi 0,64.

Metabolizm

Daridoreksant podlega znacznemu metabolizmowi i jest głównie metabolizowany przez CYP3A4 (89%). Pozostałe enzymy CYP nie mają znaczenia klinicznego i indywidualnie przyczyniają się do uzyskania mniej niż 3% klirensu metabolicznego. Żaden z głównych metabolitów ludzkich (M1, M3 ani M10) nie przyczynia się do farmakologicznego działania produktu leczniczego.

Daridoreksant hamuje aktywność kilku enzymów CYP in vitro. Najsilniejsze hamowanie dotyczyło aktywności CYP3A4 z wartością K i 4,6–4,8 µM (patrz punkt 4.5). Zahamowanie cytochromu CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 było mniej wyraźne, przy wartościach IC w zakresie 8,2–19 µM. 50 Daridoreksant indukuje ekspresję CYP3A4 mRNA w hepatocytach ludzkich w stężeniu EC 50 2,3 µM i, w mniejszym stopniu, ekspresję CYP2C9 i CYP2B6. W regulacji wszystkich enzymów CYP pośredniczy aktywacja receptora PXR w stężeniu EC 50 3 µM. Daridoreksant nie indukuje cytochromu CYP1A2.

Daridoreksant hamuje również różne transportery in vitro i ma najsilniejszy wpływ hamujący na BCRP z wartością IC 50 3,0 µM (patrz punkt 4.5). Hamowanie innych transporterów, w tym OATP, OAT3, OCT1, MATE-2K, MATE1 i P-gp/MDR1 było mniej wyraźne, a wartości IC 50 wynosiły od 8,4 do 71 µM.

Eliminacja

Daridoreksant jest głównie wydalany z kałem (około 57%), a następnie z moczem (około 28%). W moczu i kale znaleziono śladowe ilości związku macierzystego w postaci niezmienionej.

Okres półtrwania daridoreksantu w końcowej fazie eliminacji wynosi około 8 godzin.

Profil farmakokinetyki daridoreksantu po podaniu kilku dawek wykazywał podobne parametry farmakokinetyki do parametrów obserwowanych po podaniu pojedynczej dawki. Nie odnotowano gromadzenia się produktu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daridoreksantu w zależności od wieku, płci, rasy lub masy ciała. Dostępne są ograniczone dane PK u pacjentów w wieku powyżej 75 lat.

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki daridoreksantu wynoszącej 25 mg, u uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 5–6 w skali Childa-Pugha) występowało podobne narażenie na niezwiązany daridoreksant jak u zdrowych uczestników. W przypadku uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 7–9 w skali Childa-Pugha) narażenie na niezwiązany daridoreksant (AUC) i okres półtrwania zwiększyły się odpowiednio o 1,6 raza i 2,1 raza w porównaniu do zdrowych uczestników.

Na podstawie tych wyników zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥ 10 w skali Childa-Pugha) nie badano daridoreksantu i nie zaleca się jego stosowania.

Zaburzenia czynności nerek Po podaniu jednorazowej dawki 25 mg parametry farmakokinetyki daridoreksantu były podobne u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jak u zdrowych uczestników.

Na podstawie tych wyników daridoreksant można podawać pacjentom z każdym stopniem zaburzeń czynności nerek, bez konieczności dostosowywania dawki.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie stwierdzono również oznak wskazujących na potencjalne nadużywanie daridoreksantu lub uzależnienie fizyczne.

Nie obserwowano negatywnego wpływu w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów przy narażeniu, które było odpowiednio 72 razy i 14 razy większe niż narażenie u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki 50 mg/dobę.

U psów poddanych pozytywnej stymulacji podczas zabawy obserwowano począwszy od 7. tygodnia, jako nadmierne działania farmakologiczne daridoreksantu, epizody nagłego osłabienia mięśni, przypominające katapleksję; objawy te nie występowały po przerwaniu podawania produktu. Całkowity poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych, ustalono przy narażeniach, które stanowią 45-krotność (samice) i 78-krotność (samce) narażenia człowieka po podaniu dawki 50 mg/dobę w przypadku wolnej frakcji.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Kroskarmeloza sodowa Krzemu dwutlenek Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Glicerol Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172; tabletki 50 mg) Żelaza tlenek czerwony (E172; tabletki 25 mg i 50 mg) Żelaza tlenek czarny (E172; tabletki 25 mg i 50 mg)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z polichlorku winylu (PVC) pokrytego chlorkiem poliwinylidenu (PVdC) i z warstwą z folii PVC, zapieczone folią aluminiową i zapakowane w tekturowe pudełko.

Opakowanie zawierające 10, 20 lub 30 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Idorsia Pharmaceuticals Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8

79539 Lörrach

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1638/001

EU/1/22/1638/002 EU/1/22/1638/003 EU/1/22/1638/004 EU/1/22/1638/005 EU/1/22/1638/006

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 kwietnia 2022 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.