Rapilysin

a Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzyⁱ kiwań.

eⁿ

l Biały proszek i przejrzysty, bezbarwny płyn (woda do wstrzykiwań).

wᵒ

pᵒ

gᵒ

e Preparat Rapilysin jest przeznaczony do leczenia trombolitycznego, w przypadku podejrzenia zawału n mięśnia sercowego z utrzymującymż się uniesieniem odcinka ST lub świeżym blokiem lewej odnogi pęczka Hisa, w ciągu 12 godzin od początku wystąpienia objawów ostrego zawału mięśnia sercowego. wᵃ

z

Leczenie reteplazą należyb rᵉozpocząć najszybciej jak to możliwe, od momentu wystąpienia objawów ostrego zawału mięśnia sercowego.

y z c Rapilysin powinien być stosowany przez lekarzy mających doświadczenie w prowadzeniu leczenia i trombolityczegon i posiadających możliwości kontrolowania terapii.

z

Dawkowaneᶜ

l ⁱᵉ

t preparatu Rapilysin

Dawukoᵏwanie

Prepdayrat Rapilysin podaje się w bolusie, w dawce 10 jednostek; po 30 minutach podaje się kolejny booᵈlus 10 jednostek (podwójny bolus).

Każ bolus jest podawany jako powolne, dożylne wstrzyknięcie, trwające 2 minuty. Należy upewnić Pʳ

się, że preparat nie jest pomyłkowo podawany poza żyłę.

Heparynę i kwas acetylosalicylowy należy zastosować przed i po podaniu reteplazy, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ponownej zakrzepicy.

Dawkowanie heparyny

Zalecane dawkowanie heparyny to 5000 j.m., podawanych jako bolus przed terapią reteplazą, a następnie wlew dożylny 1000 j.m., rozpoczynany po godzinie, po drugim bolusie reteplazy. Heparynę należy stosować przez co najmniej 24 godziny, najlepiej zaś przez 48 – 72 godziny, utrzymując u docelową wartość APTT w granicach 1,5 – 2 razy powyżej normy. oᵗ r Dawkowanie kwasu acetylosalicylowego

oᵇ

Początkowa dawka kwasu acetylosalicylowego przed trombolizą powinna wynosić co najmniej dᵒ

250 mg (250 – 300 mg); a następnie 75 – 150 mg na dobę, co najmniej do dnia wypisu ze szpitala.

e Dzieci i młodzież nⁱ e Brak z c z Sposób podania

uˢ

p Reteplaza dostarczana jest w fiolkach w postaci liofilizowanej. Liofilizat rozpuszcza się w zawartości dołączonej strzykawki (patrz punkt 6.6).

dᵒ

Zalecanym sposobem podawania jest wstrzykiwanie preparatu Rapilysin do wkłucia dożylnego, nᵃ

przeznaczonego wyłącznie do podawania tego preparatu. Nie należy podawać przez to wkłucie innych leków zarówno jednocześnie, jak również przed czy po wstrzyaknięciu preparatu Rapilysin. Dotyczy to i wszystkich leków, w tym również heparyny i kwasu acetylosalicylowego, które należy podać przed i po podaniu reteplazy, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpeieⁿnia ponownej zakrzepicy.

samego

oˡ

W przypadku konieczności wykorzystania tego w wkłucia dożylnego (również jeśli wyposażone jest w kranik trójdrożny), konieczne jest przepłukaznie go 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy zarówno przed, jak i po wstrzyknięciu preparatu Rapilysin.

pᵒ

lub

eᵍ

Nadwrażliwość na substancję czynną na ktorąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w n punkcie 6.1. ż awiększa

Ponieważ leczenie trombolityczwne z ryzyko krwawień, reteplaza jest przeciwwskazana w następujących sytuacjach:

z

• stwierdzona skaza b krᵉwotoczna y
• aktualne leczeznⁱᵉ doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. sól sodowa warfaryny) c i
• nowotwórn wₑewnątrzczaszkowy, wady rozwojowe tętniczo-żylne lub tętniak nowotwózr
• eᶜ z zwiększonym ryzykiem krwawienia l
• incydent naczyniowo-mózgowy w wywiadzie kᵗ

u ⁻ niedawno przebyty (< 10 dni), przedłużony i prowadzony z dużą siła masaż zewnętrzny serca oᵈ

• ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze

Pʳ

• czynna choroba wrzodowa

• nadciśnienie wrotne (żylaki przełyku)

• ciężka niewydolność wątroby lub nerek

• ostre zapalenie trzustki, zapalenie osierdzia lub bakteryjne zapalenie wsierdzia

• jeśli w ciągu ostatnich 3 miesięcy doszło do wystąpienia dużego krwawienia, ciężkiego urazu u t lub dużej operacji (np. pomostowania aortalno-wieńcowego albo zabiegu urazu o wewnątrzczaszkowego lub w obrębie rdzenia kręgowego), porodu, biopsji narządu, r wcześniejszego nakłucia naczynia nie obkurczającego się.

oᵇ

Każdego chorego, u którego rozważane jest leczenie reteplazą należy poddać sta pruannknceije oecenie. Informacje dotyczące niezgodności farmaceutycznych preparatu znajdują się w ⁱ 6.2.

eⁿ

Krwawienie z czą.

zwiększonez konieczne

Krwawienie jest najczęściej występującym powikłaniem podczas leczenia retsepla Poniżej wymieniono stany, w których ryzyko leczenia reteplazą może być i jest pᵘ

rozważenie, czy nie przekracza ono spodziewanych korzyści:

dᵒ

• schorzenia naczyniowo-mózgowe a n
• wyjściowe wartości ciśnienia skurczowego > 160 mmHg a
• ostatnio przebyte krwawienie z przewodu pokarmownegⁱ o lub z układu moczowo-płciowego (w czasie ostatnich 10 dni) e l o
• duże prawdopodobieństwo obecności skrzeplwiny w lewej połowie serca, tj. zwężenie zastawki dwudzielnej z migotaniem przedsionków oᶻ p
• septyczne zakrzepowe zapalenie żył lub niedrożność kaniuli tętniczo-żylnej w miejscu ciężkiego zakażenia gᵒ
• wiek powyżej 75 lat nᵉ
• każdy stan, w którym krwawaiżenie stanowi poważne ryzyko lub może być szczególnie trudne do opanowania z powodu lowkalizacji.

z Do występowania krwawień może przyczyniać się przeciwzakrzepowe działanie równocześnie stosowanej heparyny. Lecbzᵉenie reteplazą powoduje rozpuszczenie fibryny, dlatego może wystąpić krwawienie z miejsc wcześniej nakłuwanych. Z tego powodu leczenie trombolityczne wymaga y zwrócenia szczególnzej uwagi na wszystkie możliwe miejsca krwawienia (w tym miejsca c wprowadzenia cewników, miejsca wkłuć tętniczych i żylnych, wenostomie, miejsca wprowadzenia i digoimełi)ę. ś Wnio cwzayscieh n leczenia reteplazą należy unikać stosowania sztywnych cewników, wstrzyknięć z oraz narażania chorego na zabiegi, które nie są konieczne.

c e Należy zaclhować ostrożność stosując jednocześnie inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę, t takie jak heparyna, heparyny drobnocząsteczkowe, heparynoidy, doustne leki przeciwzakrzepowe oraz hamujące agregację płytek krwi, inne niż kwas acetylosalicylowy, takie jak dypirydamol, uᵏ

ˡtWyᵉᵏkⁱlopidyna, klopidogrel czy antagoniści receptora glikoproteinowego IIb/IIIa.

oᵈ

r przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia, zwłaszcza mózgowego, należy natychmiast przerwać P

podawanie wszelkich heparyn. Nie należy również podawać drugiego bolusa reteplazy, jeśli ciężkie krwawienie wystąpiło przed jego podaniem. Ponieważ okres półtrwania reteplazy jest względnie krótki, nie ma konieczności uzupełniania czynników krzepnięcia. U większości chorych z krwawieniem, wystarczającym postępowaniem jest przerwanie podawania preparatu trombolitycznego i przeciwzakrzepowego, uzupełnienie płynów i ręczne uciśnięcie naczynia, będącego źródłem krwawienia. Jeśli heparyna była podawana w ciągu 4 godzin, poprzedzających wystąpienie krwawienia, wówczas należy rozważyć podanie protaminy. U pacjentów, u których zawodzi postępowanie zachowawcze, można rozważyć wskazania do przetoczenia preparatów krwi: krioprecypitatu, fibrynogenu, świeżo mrożonego osocza lub koncentratu płytek; po każdym przetoczeniu konieczna jest ponowna ocena stanu klinicznego pacjenta i parametrów laboratoryjnych. u W przypadku przetaczania krioprecypitatu lub fibrynogenu docelowe stężenie fibrynogenu wynosi oᵗ 1 g/l. r ą oᵇ Obecnie brak wystarczających danych, dotyczących stosowania leczenia trombolitycznego reteplaz u chorych z ciśnieniem rozkurczowym > 100 mmHg.

dᵒ Zaburzenia rytmu serca e i n Rozpuszczenie skrzepliny w naczyniu wieńcowym może spowodować wystąpieniee arytmii związanej z reperfuzją. Zdecydowanie zaleca się, aby w czasie podawania reteplazy dostępnze były środki c pozwalające na leczenie bradykardii i (lub) tachyarytmii komorowych (np. częzstoskurczu komorowego lub migotania komór).

uˢ

Ponowne podawanie preparatu

oᵖ

d Ponieważ do chwili obecnej brak doświadczeń, związanych z ponownym podawaniem reteplazy, nie zaleca się ponownego podania reteplazy. Jednakże nie stwierdzono powstawania przeciwciał nᵃ

przeciwko cząsteczce reteplazy. W przypadku wystąpienia objawów rzekomoanafilaktycznych należy natychmiast przerwać podawanie preparatu i rozpocząć odpowaiednie leczenie.

inne

nⁱ

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i e rodzaje interakcji l o Nie prowadzono badań dotyczących interakcji. Wynwiki retrospektywnych analiz danych z badań klinicznych nie wskazują na jakiekolwiek, klinicznzie istotne interakcje reteplazy z jednocześnie produktów stosowanymi produktami leczniczymi u chorych z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Stosowanie pᵒ

heparyn, antagonistów witaminy K i leczniczych wpływających na czynność płytek krwi (takich jak kwas acetylosalicylowy, dypirydamol i abcyksymab) może zwiększać ryzyko krwawienia, gᵒ

jeśli leki te były podawane przed, w czasie lub po leczeniu reteplazą.

uwagi

nᵉ

Zjawisko to wymaga szczególnej w okresie występowania małego stężenia fibrynogenu (do około 2 dni po leczeniu fibrynolityacżznym ostrego zawału serca).

w Informacje dotyczące niezgodności farmaceutycznych preparatu znajdują się w punkcie 4.2.

z e 4.6 Wpływ na płodnobść, ciążę i laktację

y Ciąża z

c Brak odpowiednich danych, dotyczących stosowania reteplazy u kobiet w ciąży. Dostępne są jedynie i wyniki b baęddaąńcy pcrhnowadzonych na królikach, które wykazały występowanie krwawień z pochwy, z związanych z poronieniem (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Z wyjątkiem stanów eᶜ zagrożeniem życia, nie należy stosować preparatu Rapilysin u kobiet w ciąży.

l t piersią

k wiadomo, czy reteplaza przenika do mleka ludzkiego. W okresie pierwszych 24 godzin po Kᴺⁱaᵉrmuienie leczeniu trombolitycznym, mleko kobiet karmiących piersią należy wyrzucić.

oᵈ

Pʳ

Nieistotny.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bardzo często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych u t reteplazą są krwawienia, przede wszystkim w miejscu wkłucia. Możliwe jest także wystąpienie reakcoji miejscowych w miejscu wkłucia.

bʳ

o Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków trombolitycznych, zgłaszane były często przypadki występowania nawracających incydentów niedokrwienia/dławicy, hipotonii i niewydₐolności dᵒ serca/obrzęk płuc występujących jako konsekwencja zawału mięśnia sercowego i (lub) leczeni trombolitycznego. e i n Krwawienie e

Najczęstszym działaniem niepożądanym, związanym z podawaniem reteplazy jestz krwawienie.

c z Szczególne znaczenie mają doniesienia dotyczące krwawień wewnątrzczaszkowych, z których wiele uˢ

zakończyło się zgonem chorego.

oᵖ

Występowanie ciśnienia skurczowego powyżej 160 mmHg przed leczeniem trombolitycznym d reteplazą wiązało się z większym ryzykiem krwawienia mózgowego. Ryzyko krwawienia a wewnątrzczaszkowego i ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego zakończonego zgonem zwiększa n się z wiekiem. Rzadko konieczne było przetaczanie krwi. Zgon i trwałe inwalidztwo były częstymi powikłaniami udaru mózgowego (w tym krwawienia wewnątrazczaszkowego) i innych, poważnych krwawień. ⁱ eⁿ

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych oˡ w Częstość występowania działań niepożądanych zezstawiono w poniższej tabeli. Częstości są

000), bardzo

zdefiniowane jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do pᵒ

<1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

gᵒ

Klasyfikacja układów i narządów	nᵉ Częstość	Działania niepożądane podczas stosowania reteplazy
Zaburzenia układu immunologicznego w z bᵉ	aż Niezbyt często Bardzo rzadko	Reakcje nadwrażliwości (np. odczyny alergiczne)¹ Ciężkie reakcje anafilaktyczne/ reakcje rzekomoanafilaktyczne¹
Zaburzenia układu ynerwowego zcinzcelkᵗu	Niezbyt często Bardzo rzadko	Krwotoki mózgowe² Incydenty związane z układem nerwowym (np. napady padaczkowe, drgawki, afazja, zaburzenia mowy, majaczenie, ostry zespół mózgowy, pobudzenie, splątanie, depresja, psychoza)
Zdburzenia serca³a o	Bardzo często Często	Nawracające niedokrwienie/ bóle dławicowe, niedociśnienie tętnicze i niewydolność serca/ obrzęk płuc Zaburzenia rytmu serca (np. bloki przedsionkowo-komorowe, migotanie/

Pʳ

	Niezbyt często	trzepotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy/ migotanie komór, rozkojarzenie elektryczno-mechaniczne), zatrzymanie krążenia, wstrząs kardiogenny i ponowny zawał oᵗ mięśnia sercowego r oᵇ Zwrotna fala mitralna, zatorowość płucna, zatory dᵒ w innych narządach/mózgowe, ubytek przegrody e międzykomorowejnⁱ
Zaburzenia naczyniowe	CzęstoNiezbyt częstonᵃain	Krwawienie ze kzewodu pr rwawe pokarmowego (z c z wymiotyz smoliste stolce),, s dziąseł lub moczowo-płciowego krwpwienieukłaaᵘdu do dᵒwiak osierdzia, krwawienieKr przestrzeni zaotrzewnowej, krwotok mózgowy, krwawienie z nosa, krwioplucie, krwawienie do gałki ocznej i wylewy podskórne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częsteo oˡ w znieznana	Krwawienie z miejsca wkłucia (np. krwiak); reakcja miejscowa w miejscu wkłucia, na przykład uczucie pieczenia
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Częspośćt ᵒ o eᵍ	Zator tłuszczowy, który może prowadzić do patologicznych następstw w narządach, których dotyczy⁴

u

n

1. Dostępne dane dotyczące reteplazży nie wskazują, aby przyczyną powyższych reakcji nadwrażliwości były powstające parzeciwciała.

w

2. Niedokrwienne lub krwotoczne epizody naczyniowo-mózgowe mogą współistnieć lub być przyczyną powyższych zaburzzeń.

3. Tak jak w przypadku innych leków trombolitycznych, opisane zaburzenia sercowo-naczyniowe bᵉać

były stwierdzane jako następstwa zawału mięśnia sercowego i (lub) leczenia trombolitycznego. Zaburzenia te mogą zaygraż życiu i prowadzić do śmierci chorego.

4. Zaburzenie to obsezrwowano dla grupy terapeutycznej: leki trombolityczne.

c i n Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

zUmożliwia

Po dopuszczecniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądaneych. to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania l produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać t podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wwsyzmeuilekᵏnieionego w załączniku V.

Wd

Pʳ przypadku przedawkowania można oczekiwać nadmiernej utraty fibrynogenu i innych składników układu krzepnięcia krwi (np. czynnika V) oraz związanego z tym ryzyka krwawienia.

Więcej informacji znajduje się w punkcie 4.4, w części Krwawienie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwzakrzepowy, kod ATC: B01AD07 u t o Mechanizm działania r Reteplaza jest rekombinowanym aktywatorem plazminogenu, który katalizuje reakcję rozszczepienia oᵇ endogennego plazminogenu, prowadząc do powstania plazminy. Do omawianej reakcji lizy plazminogenu dochodzi tylko w obecności fibryny. Działanie trombolityczne plazminy polega na dᵒ powodowaniu rozpadu fibryny, będącej głównym składnikiem macierzy zakrzepu.

sposóeb

i Reteplaza (10 + 10 jednostek) zmniejsza stężenie fibrynogenu w surowicy krwi, w n zależny od dawki o około 60 do 80%. Stężenie fibrynogenu normalizuje się w ciągu 2 dni. Podeobnie jak w przypadku innych aktywatorów plazminogenu, dochodzi następnie do zwiększeniza stężenia c fibrynogenu w efekcie odbicia, które osiąga większe wartości w czasie 9 dni, zzaś zwiększone stężenie utrzymuje się do 18 dni.

uˢ

Zmniejszone stężenie plazminogenu i α2-antyplazminy w osoczu krwi normalizuje się w czasie 1 – 3 oᵖ

dni. Niewielkiemu zmniejszeniu ulegają stężenia czynników: V, VIII,d α2-makroglobuliny oraz inhibitora C1-esterazy, a ich wartości powracają do normy w czasie 1 – 2 dni. Aktywność inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1) może być niemal całkowicie zniesiona, jednak normalizuje się nᵃ

szybko w czasie 2 godzin, w wyniku efektu odbicia. Aktywacja fragmentu 1 protrombiny i kompleksu a trombina-antytrombina III jest zwiększona w czasie trombolizy, na co wskazuje produkcja trombiny;

i znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane.

eⁿ

leczenia

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania	oˡ
Duże badanie porównawcze, dotyczące wpływu grupie około 6000 chorych wykazało, że w porówznasenricua ze streptokinazą, reteplaza istotnie oₙₑ zmniejszała częstość występowania niewydolności	w	na śmiertelność (INJECT) prowadzone w (drugorzędowe kryterium skuteczności), zaś

p jeśli chodzi o zmniejszanie śmiertelności (pierwot kryterium skuteczności) była co najmniej tak

II)o, stosowanie

samo skuteczna jak streptokinaza. W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przede wszystkim drożności tętnicy wieńcowej (RAPID I i reteplazy związane było z większym e odsetkiem drożnych naczyń (pierwotne krᵍyterium skuteczności) oraz mniejszą częstość niewydolności n serca (drugorzędowe kryterium skuteczności), niż stosowanie alteplazy (podawanej w czasie 3 godzin oraz wg tzw. „przyspieszonego” scahżematu). Badanie kliniczne obejmujące 15 000 chorych, porównujące skuteczność reteplwazy z alteplazą, podawaną według tzw. „przyspieszonego” schematu (GUSTO III) (randomizacja rzeteplaza : alteplaza jak 2:1) nie wykazało istotnych statystycznie różnic, w odniesieniu do pierwotneego punktu końcowego, czyli śmiertelności 30-dniowej (reteplaza: 7,47 %, alteplaza 7,23 %, p=0,61)b oraz w odniesieniu do połączonego punktu końcowego czyli śmiertelności 30-dniowej i udaru z nyastępowym inwalidztwem, nie zakończonego zgonem) (reteplaza 7,89 %, alteplaz sap: o 7w,8o8d %ow, pał=oz0i,n9w9)a.l Cidzzętwstooś.ć wszystkich udarów w grupie reteplazy wynosiła 1,64 %, zaś w c grupie alteplazy 1,79 %. W grupie reteplazy 49,4 % wszystkich udarów zakończyło się zgonem, a 27,1 % nⁱ W grupie alteplazy 33,0 % wszystkich udarów zakończyło się z zgonem, a 39,8 % spowodowało inwalidztwo.

c e l 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

t

uᵏ

mEPoliidndmuciztn,aa zscaljśeaczenia ostrego zawału mięśnia sercowego, po podaniu dożylnym w bolusach 10 + o 10 jednostek, zasadniczy okres półtrwania (t1/2α) antygenu reteplazy w osoczu krwi wynosi 18±5 Pʳ ostateczny okres półtrwania (t/1/2β) wynosi 5,5 godziny ±12,5 minuty, podczas gdy klirens wynosi 121±25 ml/min. Aktywność reteplazy w osoczu zanika z szybkością 283±101 ml/min, co powoduje, że zasadniczy okres półtrwania (t1/2α) wynosi 14,6±6,7 minut, zaś ostateczny okres półtrwania (t/1/2β) wynosi 1,6 godziny ±39 minut. Metodami immunologicznymi można wykryć jedynie niewielkie ilości reteplazy w moczu. Dokładne dane na temat głównych dróg eliminacji reteplazy u ludzi nie są dostępne i nieznane są konsekwencje niewydolności wątroby czy nerek.

Doświadczenia prowadzone na szczurach wskazują, że wątroba i nerki są głównymi narządami czynnego wychwytu i lizosomalnego rozkładu.

Wyniki dodatkowych badań z wykorzystaniem próbek osocza ludzkiego in vitro sugerują, że połączenie inaktywatora C-1, α2-antyplazminy i α2-antytrypsyny przyczynia się do zahamowania działania reteplazy w surowicy. Udział poszczególnych inhibitorów w tym zjawisku zmniejsza się w u następujący sposób: inaktywator C-1 > α2-antyplazmina > α2-antytrypsyna. oᵗ r Okres półtrwania reteplazy u chorych z ostrym zawałem serca jest dłuższy, niż u zdrowych oᵇ ochotników. Nie można wykluczyć dodatkowego wydłużenia okresu półtrwania u chorych z zawałem serca oraz ciężką niewydolnością nerek i wątroby, niemniej brak jest danych klinicznych dotyczących dᵒ farmakokinetyki reteplazy u tych pacjentów. Dane z badań na zwierzętach wskazują, że można oczekiwać wydłużenia okresu półtrwania reteplazy w przypadku ciężkich zaburzeń czyneności nerek ze i znacznym zwiększeniem stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy. Łagodne zaburzenia czynności nerek nie wpływają w istotny sposób na właściwości farmakokinetyczne reteplazy. eⁿ z c 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie z is

.

Badania dotyczące ostrej toksyczności prowadzono na szczurach, królikach małpach. Badania pᵘ

podostrej toksyczności preparatu prowadzono na szczurach, psach i małpach Najczęściej o występującym objawem po podaniu pojedynczej, dużej dawki retepladzy u szczurów i królików była przejściowa apatia wkrótce po wstrzyknięciu preparatu. U małp z gatunku Cynomolgus działanie a sedatywne wahało się od niewielkiej apatii do utraty przytomności, spowodowanej przemijającym, n zależnym od podanej dawki preparatu, obniżeniem ciśnienia tętniczego. Obserwowano zwiększone a krwawienie z miejsc wkłucia.

ch

nⁱ

e Badania podostrej toksyczności preparatu nie ujawniły żadny nie oczekiwanych działań l niepożądanych. Powtarzane podawanie ludzkiego pepotydu reteplazy u psów powodowało wystąpienie reakcji alergicznych. Zestaw przeprowadzonych badwań i testów in vitro i in vivo z różnymi, genetycznymi punktami końcowymi, pozwala na wzykluczenie genotoksyczności reteplazy.

pᵒ

Badania dotyczące toksycznego wpływu preparatu na reprodukcję prowadzono na szczurach (badania toksycznego wpływu na płodność oraz na zarodek i płód, w tym w okresie porodu) i na królikach gᵒₙₑ

(tylko badania toksycznego wpływu na zarodek i płód w zależności od dawki). U szczurów, będących e gatunkiem niewrażliwym na farmakologicz działanie reteplazy, nie obserwowano działań n niepożądanych dotyczących płodnośżci, rozwoju zarodkowego i płodowego oraz potomstwa. U królików występowały kr kzrewpnawięiceina,iaaje zddnraókgże rodnych i poronienia związane prawdopodobnie z wydłużonym czasem w nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości płodu. Prenatalne i pourodzeniowe badania toksyczności reteplazy nie były prowadzone.

ᶻ bᵉ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

z c 6.1 Wykaz subistancji pomocniczych

n z Proszek:

c Kwas traneeksamowy

l Potasu wodorofosforan

t fosforowy

ᴷʷᵃuˢ ᵏ

SPaoclihsaorrobzaat 80

oᵈ

PʳRozpuszczalnik:

Woda do wstrzykiwań

Tego produktu leczniczego nie należy mieszać z heparyną i(lub) kwasem acetylosalicylowym.

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.

Heparyna i preparat Rapilysin wykazują niezgodności farmaceutyczne, jeśli łączy się je w jednym roztworze. Niezgodność może dotyczyć również innych substancji. Do roztworu przeznaczonego do u wstrzykiwań nie wolno dodawać żadnych innych leków. oᵗ

6.3 Okres ważności

oᵇ

Okres trwałości w opakowaniu przeznaczonym do sprzedaży:

dᵒ

3 lata.

e Po sporządzeniu leku: ⁱ

Wykazano 8-godzinną stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze między 2°Ce aⁿ 30°C gotowego do użycia roztworu uzyskanego po rozpuszczeniu leku w wodzie do wstrzykiwań.z c Z mikrobiologicznego punktu widzenia gotowy produkt powinien zostać użytyz niezwłocznie. Jeżeli nie zostanie zastosowany natychmiast, za czas i warunki przechowywania gotowego do użycia uˢ

roztworu przed jego podaniem odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

nᵃ

Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczaeniu, patrz punkt 6.3.

ⁱ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Każde opakowanie zawiera: wᵒ

2 bezbarwne fiolki ze szkła (typu I) z korkami z gumy butylowej oraz aluminiowymi wieczkami

ᶻ zawierające 0,56 mg proszku

pᵒ

2 ampułko-strzykawki ze szkła (borokrzemowego, typu I) z tłoczkami bromobutylowymi oraz nakładkami z gumy bromobutylowej zawieorające 10 ml rozpuszczalnika do jednorazowego użycia 2 nakłuwacze do sporządzania roztworu

ᵍ 2 igły 19 G1

nᵉ

ż 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania wᵃ

Zgłaszano występowanie nieᶻzgodności pomiędzy niektórymi ampułko-strzykawkami (w tym z produktem Rapilysin) a nbieᵉktórymi łącznikami igieł. Z tego względu przed podaniem leku należy sprawdzić zgodność szklanej strzykawki z dostępem naczyniowym. W przypadku wystąpienia y powyższej niezgodnozści powinien być zastosowany łącznik zabezpieczający połączenie strzykawki z c dostępem naczyniowym, który należy razem ze strzykawką natychmiast usunąć po podaniu leku.

nⁱ

z Przez cały czas należy zachować zasady aseptyki.

c e

1. Usulnąć pokrywę zabezpieczającą fiolkę preparatu Rapilysin 10 jednostek i przemyć gumowy t spirytusem.

k u ᵏᵒʳᵉᵏ

2. Otworzyć opakowanie zawierające nakłuwacz, służący do przygotowywania roztworu i usunąć oᵈ obie osłonki zabezpieczające z nakłuwacza.

Pʳ

3. Wprowadzić nakłuwacz przez gumowy korek fiolki preparatu Rapilysin 10 jednostek.

4. Wyjąć z opakowania strzykawkę 10 ml. Usunąć osłonkę zabezpieczającą strzykawki. Połączyć strzykawkę z nakłuwaczem i wprowadzić 10 ml rozpuszczalnika do fiolki preparatu Rapilysin 10 jednostek.

5. Należy wykonywać łagodne ruchy obrotowe fiolką połączoną z nakłuwaczem i strzykawką, w celu ułatwienia rozpuszczenia się proszku preparatu Rapilysin 10 jednostek. NIE

POTRZĄSAĆ.

u t

6. Sporządzony roztwór powinien być przejrzysty i bezbarwny. Jeżeli roztwór nie jest przejrzystyo lub bezbarwny wówczas należy go wyrzucić. r strzykawki.

oᵇ

7. Należy nabrać 10 ml roztworu preparatu Rapilysin 10 jednostek z powrotem do

Niewielka ilość roztworu może pozostać w fiolce z powodu przepełnienia.

dᵒ

8. Odłączyć strzykawkę od nakłuwacza. Dawka preparatu jest w tym momencie przyegotowana do podania dożylnego. nⁱ e

9. Roztwór należy zastosować natychmiast po sporządzeniu. Po sporządzeniu,z rrozzetjwrzóyrst nyależy c koniecznie dokładnie obejrzeć. Podać można wyłącznie roztwór, który jzest p i bezbarwny. Jeżeli roztwór nie jest przejrzysty lub bezbarwny należy gos wyrzucić.

pᵘ

10. Nie należy podawać żadnych innych leków przez wkłucie dożylne zarezerwowane dla preparatu

Rapilysin, zarówno jednocześnie, jak również przed i po wstrzyknięciu prepararu Rapilysin.

dᵒ

Dotyczy to wszystkich leków, także heparyny i kwasu acetylosalicylowego, które powinny być podawane przed i po podaniu reteplazy w celu zmniejszenia ryzyka ponownej zakrzepicy.

nᵃ

11. W przypadku konieczności wykorzystania tego samegoa wkłucia dożylnego, (także w przypadku

i kranika trójdrożnego) konieczne jest dokładne przepłukanie go 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem dekstrozy zarówno przed, jak ie pⁿᵒ wstrzyknięciu preparatu Rapilysin (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania). oˡ w Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczzniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

pᵒ

ODPOWIEDZIALNY

gᵒ

7. Podmiot odpowiedzialny

nᵉ

Actavis Group PTC ehf. aż

Dalshraun 1 w

220 Hafnarfjörður

Islandia ᶻ

bᵉ

y 8. NUMER(-Y) z POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU c EU/1/96/018/00n1 ⁱ

z c e

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

kᵗ

u ᴵ

ᴰᵃᵗᵃ wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 sierpnia 1996

Doaᵈta przedłużenia pozwolenia: 29 sierpnia 2006

Pʳ

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

u Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskioejᵗ Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ