Ravicti
Płyn doustny
Podmiot odpowiedzialny: Immedica pharma ab
Ravicti
Opakowania i refundacja
Dawka 1,1 g/ml
CENdo przewodu pokarmowego, doustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 butelka 25 ml + 1 nasadka | Pełna odpłatność |
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli: całkowita dawka dobowa 4,5–11,2 ml/m² pc./dobę (glicerolu fenylomaślan), podawana doustnie w równych częściach podczas każdego posiłku (3–6 razy na dobę). Dawka początkowa u pacjentów wcześniej nieleczonych fenylomaślanem: 8,5 ml/m²/dobę (pc. <1,3 m²) lub 7 ml/m²/dobę (pc. ≥1,3 m²). Dawkę dostosowuje się indywidualnie w zależności od tolerancji białka i stężenia amoniaku.
Dzieci
Dzieci i młodzież: dawkowanie takie samo jak u dorosłych — 4,5–11,2 ml/m² pc./dobę doustnie, w równych dawkach podczas każdego posiłku lub karmienia (3–6 razy na dobę), z dawką początkową 8,5 ml/m²/dobę (pc. <1,3 m²) lub 7 ml/m²/dobę (pc. ≥1,3 m²) u pacjentów wcześniej nieleczonych fenylomaślanem.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Każdy mililitr płynu zawiera 1,1 g glicerolu fenylomaślanu. Odpowiada to gęstości 1,1 g/ml.
Płyn doustny Płyn przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego.
Produkt leczniczy RAVICTI jest wskazany do stosowania przewlekłego jako terapia wspomagająca u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, w tym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej I (ang. carbamoyl phosphate synthetase, CPS), karbamoilotransferazy ornitynowej (ang. ornithine carbamoyltransferase, OTC), syntetazy argininobursztynianowej (ang. argininosuccinate synthetase, ASS), liazy argininobursztynianowej (ang. arininosuccinate lyase, ASL), arginazy I (ARG) i translokazy ornitynowej (tzw. zespół hiperamonemia-hiperornitynemia homocytrulinemia [HHH]), których nie można skutecznie leczyć tylko poprzez ograniczenie spożycia białka lub suplementację aminokwasów.
Produkt leczniczy RAVICTI należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją (np. niezbędnych aminokwasów, argininy, cytruliny, suplementów kalorycznych niezawierających białka).
Leczenie produktem leczniczym RAVICTI powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego.
Dawkowanie
Produkt leczniczy RAVICTI należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementami diety (np. niezbędnymi aminokwasami, argininą, cytruliną, suplementami kalorycznymi niezawierającymi białka), zależnie od dziennego spożycia białka w diecie, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju.
Dawkę dobowa należy dostosować indywidualnie w zależności od stopnia, w jakim pacjent toleruje białko oraz od wymaganego dobowego spożycia białka w diecie.
Pacjenci mogą wymagać leczenia produktem RAVICTI przez całe życie, chyba że zostanie podjęta decyzja o przeprowadzeniu ortotopowego przeszczepu wątroby.
Dorośli i dzieci
Zalecana dawka u pacjentów, u których nie stosowano kwasu fenylomasłowego i pacjentów przestawianych z sodu fenylomaślanu lub iniekcji sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu na RAVICTI jest inna.
Zalecana całkowita dawka dobowa produktu RAVICTI obliczana jest na podstawie powierzchni ciała i znajduje się w zakresie od 4,5 ml/m2/dobę do 11,2 ml/m2/dobę (5,3 g/m2/dobę do 12,4 g/m2/dobę), z uwzględnieniem tego, co następuje:
Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku lub karmienia (np. trzy do sześciu razy na dobę). Każdą dawkę należy zaokrąglić w górę do najbliższego 0,1 ml w przypadku pacjentów w wieku poniżej 2 lat oraz 0,5 ml w przypadku pacjentów w wieku 2 lat i starszych.
Zalecana dawka początkowa u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej fenylomaślanu
- 8,5 ml/m2/dobę (9,4 g/m2/dobę) u pacjentów o powierzchni ciała poniżej 1,3 m2
- 7 ml/m2/dobę (8 g/m2/dobę) u pacjentów o powierzchnia ciała większej lub równej 1,3 m2
Początkowa dawka produktu RAVICTI u pacjentów, u których stosowano wcześniej sodu fenylomaślan Pacjenci, którzy stosowali wcześniej sodu fenylomaślan powinni otrzymywać dawkę leku RAVICTI, która zawiera taką samą ilość kwasu fenylomasłowego. Sposób przeliczania:
- Całkowita dawka dobowa leku RAVICTI (ml) = całkowita dawka dobowa sodu fenylomaślanu w tabletkach (g) x 0,86
- Całkowita dawka dobowa leku RAVICTI (ml) = całkowita da wka dobowa sodu fenylomaślanu w proszku (g) x 0,81
Początkowa dawka produktu RAVICTI u pacjentów, u których stosowano wcześniej iniekcje sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu Po osiągnięciu stabilności, wraz z doprowadzeniem do normy stężenia amoniaku pacjenci, u których stosowano wcześniej sodu fenylooctan/sodu benzoesan, powinni otrzymywać dawkę produktu leczniczego RAVICTI z górnego zakresu dawek leczniczych (11,2 ml/m2/dobę), przy czym należy wykonywać oznaczenia stężenia amoniaku w osoczu w celu ustalania dalszego dawkowania.
Zalecany schemat dobowy 8,5 ml/m2/dobę - 11,2 ml/m2/dobę przez okres do 24 godzin dla pacjentów ustabilizowanych, bez dalszego występowania hiperamonemii wygląda następująco:
- Krok 1: 100% dawki sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu oraz 50% dawki produktu leczniczego RAVICTI przez 4–8 godzin;
- Krok 2: 50% dawki sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu oraz 100% dawki produktu leczniczego RAVICTI przez 4–8 godzin;
- Krok 3: odstawienie sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu oraz kontynuowanie stosowania pełnej dawki produktu leczniczego RAVICTI zgodnie ze schematem karmienia przez 4-8 godzin.
Dane dotyczące właściwości farmakodynamicznych i farmakokinetycznych w tej grupie wiekowej, patrz punkty 5.1 i 5.2.
Dostosowanie dawki i monitorowanie leczenia u dorosłych i dzieci Dawkę dobowa należy dostosować indywidualnie, zgodnie z szacowaną zdolnością pacjenta do syntezy mocznika, jeżeli pacjent w ogóle jest do niej zdolny oraz z uwzględnieniem tolerancji białka i dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Około 16% masy białka spożywanego w diecie stanowi azot. Uwzględniając, że około 47% azotu zawartego w diecie jest usuwane z organizmu w postaci produktów odpadowych, a około 70% podawanego kwasu 4 fenylomasłowego zostaje przekształcone do fenyloacetyloglutaminy i jest usuwane wraz z moczem, wyjściowa szacowana dawka glicerolu fenylomaślanu na dobę to 0,6 ml glicerolu fenylomaślanu na każdy gram białka spożytego w diecie w ciągu 24 godzin, przy założeniu, że cały usuwany azot zostanie związany przez glicerolu fenylomaślan i wydzielony jako fenyloacetyloglutamina (phenylacetylglutamine, PAGN).
Dostosowanie dawki w oparciu o stężenie amoniaku w osoczu Dawkę glicerolu fenylomaślanu należy dostosować w taki sposób, aby stężenie amoniaku w osoczu na czczo było niższe niż połowa górnej granicy normy (GGN) u pacjentów w wieku 6 lat i starszych. U niemowląt i małych dzieci (na ogół w wieku poniżej 6 lat), gdzie zmierzenie stężenia amoniaku na czczo jest niepewne ze względu na częste karmienia, wynik pierwszego pomiaru stężenia amoniaku przeprowadzanego rano powinien być poniżej GGN.
Dostosowywanie dawki w oparciu o stężenie fenyloacetyloglutaminy w moczu Przy dostosowywaniu dawki glicerolu fenylomaślanu i ocenie przestrzegania zaleceń przez pacjenta można wykorzystać pomiar stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu. Każdy gram fenyloacetyloglutaminy wydalanej z moczem w ciągu 24 godzin odpowiada ilości usuwanego azotu pochodzącego z 1,4 grama białka zawartego w diecie. Jeśli ilość wydalanej z moczem fenyloacetyloglutaminy jest niewystarczająca do pokrycia dziennej dawki białka przyjmowanego w diecie i stężenie amoniaku na czczo jest wyższe niż połowa zalecanej GGN, dawkę glicerolu fenylomaślanu należy zwiększyć. Czynnikiem warunkującym zakres zwiększenia dawki powinna być ilość białka przyjmowanego w diecie, która nie została pokryta, oszacowana według oznaczonego stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu w ciągu 24 godzin i szacunkowej dawki glicerolu fenylomaślanu potrzebnej na gram białka zawartego w diecie.
Spadek stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu poniżej następujących wartości może wskazywać na niewłaściwe przyjmowanie produktu leczniczego lub brak stosowania się do zaleceń:
- 9 000 mikrogramów (μg)/ml w przypadku pacjentów w wieku poniżej 2 lat
- 7 000 mikrogramów (μg)/ml w przypadku pacjentów w wieku 2 lat i powyżej i o powierzchni ciała mniejszej lub równej 1,3
- 5 000 mikrogramów (μg)/ml w przypadku pacjentów w wieku 2 lat i powyżej i o powierzchni ciała większej niż 1,3
Jeśli stężenie fenyloacetyloglutaminy w moczu spadnie poniżej tych wartości, należy dokonać oceny stosowania się pacjenta do zaleceń i (lub) skuteczności wybranej drogi podawania produktu leczniczego (np. poprzez sondę) i rozważyć zwiększenie dawki glicerolu fenylomaślanu u pacjentów stosujących się do zaleceń, w celu osiągnięcia optymalnej kontroli stężenia amoniaku (w granicach normy u pacjentów w wieku poniżej 2 lat i mniej niż połowa GGN na czczo u pacjentów starszych).
Dostosowanie dawki w zależności od stężenia fenylooctanu i fenyloacetyloglutaminy w osoczu Objawami toksyczności kwasu fenylooctowego mogą być nudności, ból głowy, ospałość, splątanie lub senność przy braku wysokiego stężenia amoniaku lub współistniejącej choroby (patrz punkt 4.4, toksyczność kwasu fenylooctowego). W związku z tym pomiar stężenia kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy w osoczu może być pomocny przy ustalaniu dawki. Obserwowano, że stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu (oba mierzone w mikrogramach/ml) jest na ogół mniejszy niż 1 u pacjentów, u których nie dochodzi do kumulacji kwasu fenylooctowego. U pacjentów, u których stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy jest większy niż 2,5, dalsze zwiększanie dawki glicerolu fenylomaślanu może nie powodować zwiększenia wytwarzania fenyloacetyloglutaminy, nawet jeśli stężenie kwasu fenylooctowego w osoczu wzrasta, ze względu na wysycenie reakcji sprzęgania. W takich przypadkach zwiększenie częstości dawkowania może prowadzić do niższego stężenia kwasu fenylooctowego w osoczu i zmniejszenia stosunku stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy. Stężenie amoniaku należy ściśle monitorować przy zmianie dawki glicerolu fenylomaślanu.
Niedobór syntetazy N-acetyloglutaminianowej (N-acetylglutamate synthase, NAGS) i CYTRYNY (cytrulinemia typu 2) Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego RAVICTI w leczeniu pacjentów z niedoborem syntetazy N-acetyloglutaminianowej (NAGS) i CYTRYNY (cytrulinemia typu 2).
Dzieci i młodzież
Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u dorosłych.
Pominięcie dawki
Pominiętą dawkę należy przyjąć zaraz po zauważeniu pominięcia. Jeśli jednak zgodnie z rozkładem przyjęcie kolejnej zaplanowanej dawki wypada w czasie następnych 2 godzin u pacjentów dorosłych lub w czasie 30 minut u dzieci, wówczas nie należy przyjmować pominiętej dawki i kontynuować zwykły rozkład dawkowania. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Populacje szczególne
Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze) Badania kliniczne produktu leczniczego RAVICTI nie obejmowały wystarczającej liczby uczestników w wieku 65 lat i starszych, aby można było określić, czy odpowiadają oni na leczenie w inny sposób niż młodsi uczestnicy. Ogólnie rzecz biorąc, przy określeniu dawki dla pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność, zwykle zaczynając od dolnej granicy zakresu dawkowania, co odzwierciedla większą częstość pogorszenia się czynności wątroby, nerek lub czynności serca, oraz choroby współistniejące lub leczenie innym produktem leczniczym.
Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ reakcja przemiany kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy zachodzi w wątrobie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może występować mniejsza zdolność przemiany i wyższe stężenie kwasu fenylooctowego w osoczu oraz zwiększony stosunek kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy. W związku z tym dawkę u dorosłych i dzieci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozpocząć od najniższego zalecanego zakresu dawkowania (4,5 ml /m2/dobę) i utrzymać najniższą dawkę niezbędną do zachowania kontroli stężenia amoniaku u pacjenta. Stosunek kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu powyżej 2,5 może wskazywać na nasycenie wydajności reakcji przemiany kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy i konieczność zmniejszenia dawki lub zwiększenia częstości podawania kolejnych dawek. Stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu może być pomocny przy monitorowaniu dawki. (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego oraz z zaburzeniami czynności nerek; bezpieczeństwo stosowania glicerolu fenylomaślanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest nieznane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego RAVICTI u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Leczenie u takich pacjentów najlepiej rozpoczynać i prowadzić, stosując najniższą dawkę niezbędną do kontrolowania stężenia amoniaku we krwi.
Sposób podawania
Podanie doustne lub do przewodu pokarmowego.
Produkt leczniczy RAVICTI powinien być przyjmowany wraz z posiłkami i podawany bezpośrednio do ust z użyciem strzykawki doustnej. Produkt leczniczy nie powinien być dodawany ani mieszany z dużą ilością innych płynów, ponieważ glicerolu fenylomaślan jest cięższy niż woda, co może prowadzić do podania niepełnej dawki. Przeprowadzono badania zgodności (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy RAVICTI można dodawać do małej ilości przecieru jabłkowego, ketchupu lub puree z dynii i należy wykorzystać w ciągu 2 godzin, jeżeli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (25°C). Ten produkt leczniczy można dodawać do odżywek leczniczych (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree i Citrulline) i wykorzystać w ciągu 2 godzin, jeżeli jest przechowywany w temperaturze 25°C, lub w ciągu 24 godzin, jeżeli jest przechowywany w lodówce.
Pacjentów należy poinformować, że strzykawki doustne z oznaczeniem CE kompatybilne z wbudowaną wkładką strzykawki w butelce o odpowiedniej wielkości do przepisanej objętości można otrzymać w aptece (patrz punkt 6.6).
Butelkę produktu leczniczego RAVICTI należy otwierać poprzez naciśnięcie zakrętki i obrócenie jej w lewo. Końcówkę strzykawki doustnej należy umieścić we wkładce strzykawki i odwrócić butelkę do góry dnem ze strzykawką nadal umieszczoną w nasadce. Strzykawkę doustną należy następnie napełnić, odciągając tłok do tyłu, aż do napełnienia strzykawki przepisaną ilością produktu leczniczego. Strzykawkę doustną należy postukać w celu usunięcia pęcherzyków powietrza, upewniając się, że jest ona napełniona odpowiednią ilością płynu. Płyn można połknąć ze strzykawki doustnej lub strzykawkę doustną można przymocować do gastrostomii lub zgłębnika nosowo-żołądkowego. Tę samą strzykawkę doustną należy stosować do wszystkich dawek przyjmowanych w ciągu dnia. Ważne jest, aby między kolejnymi podaniami dawki utrzymywać strzykawkę doustną w czystości i suchą. Nie należy spłukiwać pomiędzy podawaniem kolejnych dawek strzykawki doustnej, ponieważ obecność wody powoduje degradację fenylomaślanu glicerolu. Po użyciu szczelnie zamknąć butelkę. Po przyjęciu ostatniej dawki w danym dniu strzykawkę doustną należy wyrzucić.
Produkt leczniczy RAVICTI może być również podawany przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną wykonaną z silikonu medycznego z oznakowaniem CE u pacjentów, którzy nie są w stanie przyjąć produktu leczniczego doustnie.
Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące sposobu podawania i zgodności/stabilności w trakcie stosowania, patrz punkt 6.6.
Przygotowanie do podania przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną Badania in vitro oceniające procent odzysku całkowitej dawki podanej poprzez sondę nosowo żołądkową, nosowo-jelitową lub gastrostomijną wykazały, że odsetek odzyskanej dawki wynosi powyżej 99% dla dawki powyżej 1 ml i 70% dla dawki 0,5 ml. Pacjenci, którzy mogą połykać płyny, powinni przyjmować produkt leczniczy RAVICTI doustnie, nawet jeśli założono im sondę nosowo żołądkową lub gastrostomijną. Jednakże u pacjentów, którzy nie mogą połykać płynów, sonda nosowo-żołądkowa lub gastrostomijną może być wykorzystywana do podawania leku RAVICTI w następujący sposób:
- do pobrania przepisanej dawki produktu leczniczego RAVICTI z butelki należy użyć strzykawki doustnej
- końcówkę strzykawki doustnej umieścić w końcówce gastrostomii/sondy nosowo-żołądkowej
- użyć tłoka strzykawki doustnej by podać produkt RAVICTI do sondy
- przepłukać jednorazowo sondę używając 10 ml wody lub preparatu medycznego i pozwolić cieczy spłynąć po podaniu.
Nie zaleca się podawania dawki 0,5 ml lub mniejszej za pomocą sondy nosowo-żołądkowej, gastrostomijnej lub nosowo-jelitowej, ze względu na niski odsetek odzyskanej dawki podczas podawania.
- Nadwrażliwość na substancję czynną.
- Leczenie ostrej hiperamonemii.
Także w czasie leczenia glicerolu fenylomaślanem, u części pacjentów może wystąpić ostra hiperamonemia, w tym encefalopatia hiperamonemiczna.
Zmniejszenie wchłaniania fenylomaślanu występuje u pacjentów z niewydolnością trzustki lub z zaburzeniami wchłaniania jelitowego
Zewnątrzwydzielnicze enzymy trzustkowe powodują hydrolizę glicerolu fenylomaślanu w jelicie cienkim, oddzielając aktywny fragment cząsteczki, fenylomaślan, od glicerolu. Proces ten umożliwia wchłanianie fenylomaślanu do krwiobiegu. Mała ilość lub brak enzymów trzustkowych, albo choroba jelit skutkująca zaburzeniem wchłaniania tłuszczów może spowodować obniżenie lub brak trawienia glicerolu fenylomaślanu lub też obniżenie lub brak wchłaniania fenylomaślanu i gorszą kontrolę stężenia amoniaku w osoczu. Stężenie amoniaku należy ściśle monitorować u pacjentów z niewydolnością trzustki lub zaburzeniami wchłaniania jelitowego.
Neurotoksyczność
U pacjentów z nowotworem, którzy otrzymali kwas fenylooctowy dożylnie, zgłaszano odwracalne objawy kliniczne wskazujące na neurotoksyczność (np. nudności, wymioty, senność) związaną ze stężeniem fenylooctanu w zakresie 499–1285 mikrogramów/ml. Choć podobnych obserwacji nie odnotowano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, należy podejrzewać wysokie stężenie kwasu fenylooctowego u pacjentów (w szczególności u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy) z niewyjaśnioną sennością, splątaniem, nudnościami i letargiem, u których stwierdzono prawidłowe lub niskie stężenie amoniaku.
Jeśli objawy takie jak wymioty, nudności, bóle głowy, senność, splątanie lub ospałość występują przy braku wysokiego stężenia amoniaku lub innych chorób współistniejących, należy zmierzyć stężenie kwasu fenylooctowego w osoczu oraz stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu i jeżeli stężenie kwasu fenylooctowego przekracza 500 mikrogramów/ml oraz stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu przekracza 2,5, należy rozważyć zmniejszenie dawki glicerolu fenylomaślanu lub zwiększenie częstości podawania dawek w ciągu doby.
Monitorowanie i badania laboratoryjne
Dawkę dobową należy indywidualnie dostosować z uwzględnieniem ewentualnej szacunkowej zdolności do syntezy mocznika, profilu aminokwasowego, tolerancji białka i dziennego spożycia białka w diecie, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Podawanie preparatów uzupełniających dietę w aminokwasy może być niezbędne do utrzymania prawidłowego stężenia niezbędnych aminokwasów i aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach. Dalsze dostosowywanie dawki może być oparte na monitorowaniu stężenia amoniaku w osoczu, glutaminy, fenyloacetyloglutaminy w moczu i (lub) kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy w osoczu, oraz stosunku stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu (patrz punkt 4.2).
Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na stężenie amoniaku
Kortykosteroidy Stosowanie kortykosteroidów może powodować rozkład białek strukturalnych i zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania glicerolu fenylomaślanu i kortykosteroidów należy ściśle monitorować stężenie amoniaku.
Kwas walproinowy i haloperydol Podczas stosowania haloperydolu i kwasu walproinowego może dojść do hiperamonemii. Podczas stosowania haloperydolu lub kwasu walproinowego u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego należy ściśle monitorować stężenie amoniaku.
Probenecyd Probenecyd może hamować wydalanie metabolitów glicerolu fenylomaślanu przez nerki, w tym fenyloacetyloglutaminy.
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
Ciąża
Produktu RAVICTI nie należy stosować w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania glicerolu fenylomaślanu, patrz punkt 4.6.
Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność lipazy należy prowadzić ostrożnie, ponieważ lipaza trawienna hydrolizuje glicerolu fenylomaślan do kwasu fenylomasłowego i glicerolu. Może to być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia interakcji między produktem leczniczym a inhibitorami lipazy i lipazą podawaną w ramach enzymatycznej terapii zastępczej trzustki.
Nie można wykluczyć potencjalnego wpływu na izoenzym CYP2D6, dlatego zalecana jest ostrożność w przypadku pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze będące substratami dla CYP2D6.
W badaniach in vivo glicerolu fenylomaślan lub jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4 fenylomasłowy, okazały się być słabymi induktorami enzymu CYP3A4. Ekspozycja na glicerolu fenylomaślan in vivo spowodowała zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na midazolam o około 32% i zwiększenie ekspozycji na 1-hydroksy metabolit midazolamu, co wskazuje, że stabilne dawkowanie glicerolu fenylomaślanu skutkuje indukcją CYP3A4. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji glicerolu fenylomaślanu, będącego induktorem CYP3A4, z produktami metabolizowanymi przede wszystkim w szlaku CYP3A4. Dlatego efekty terapeutyczne lub stężenie metabolitów produktów leczniczych, w tym niektórych doustnych środków antykoncepcyjnych, które są substratami tego enzymu, mogą być zmniejszone i nie można zagwarantować ich pełnej skuteczności po podaniu w skojarzeniu z glicerolu fenylomaślanem.
Inne produkty lecznicze, takie jak kortykosteroidy, kwas walproinowy, haloperydol i probenecyd, mogą potencjalnie wpływać na stężenie amoniaku, patrz punkt 4.4.
Badano u ludzi wpływ fenylomaślanu glicerolu na izoenzym (CYP) 2C9 cytochromu P450 oraz możliwości interakcji z celekoksybem, nie obserwując żadnych dowodów interakcji.
Wpływ glicerolu fenylomaślanu na inne izoenzymy CYP nie był badany u ludzi i nie można go wykluczyć.
Badania zgodności wykazały chemiczną i fizyczną stabilność glicerolu fenylomaślanu przyjmowanego wraz z następującymi środkami spożywczymi i suplementami diety, spożywanymi zazwyczaj przez chorych z zaburzeniami cyklu mocznikowego: przecier jabłkowy, ketchup, puree z dynii, pięć odżywek leczniczych (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree i Citrulline) (patrz punkt 4.2).
Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Stosowaniu leku RAVICTI u kobiet w wieku rozrodczym musi towarzyszyć stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.4).
Ciąża
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania glicerolu fenylomaślanu u kobiet w okresie ciąży. Glicerolu fenylomaślan nie powinien być stosowany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia fenylomaślanem glicerolu, patrz punkt 4.4.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy glicerolu fenylomaślan/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie glicerolu fenylomaślanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Glicerolu fenylomaślan nie miał wpływu na płodność ani funkcje rozrodcze u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). Brak jest danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.
Produkt leczniczy RAVICTI może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ terapia glicerolu fenylomaślanem może wywoływać zawroty głowy lub ból głowy (patrz punkt 4.8). Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, gdy występują takie działania niepożądane.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ocenę działań niepożądanych oparto na podstawie ekspozycji na lek u 114 pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego (65 dorosłych i 49 dzieci w wieku od 2 miesięcy do 17 lat) z niedoborem syntazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej, syntetazy argininobursztynianowej, liazy argininobursztynianowej, arginazy i zespołem HHH w trakcie 4 krótko- i 3 długoterminowych badań klinicznych, w których 90 pacjentów ukończyło 12-miesięczny okres leczenia (mediana czasu ekspozycji na lek = 51 tygodni).
Na początku leczenia mogą wystąpić ból brzucha, nudności, biegunki lub ból głowy; reakcje te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, nawet jeśli leczenie jest kontynuowane. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (> 5%) podczas leczenia glicerolu fenylomaślanem były: biegunka, wzdęcia i bóle głowy (8,8% każdy), zmniejszenie apetytu (7,0%), wymioty (6,1%), zmęczenie, nudności i zaburzenia zapachu skóry (5,3% każdy).
Dodatkowe działania niepożądane oceniano w badaniu klinicznym z udziałem 16 pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku poniżej 2 miesięcy. Mediana czasu ekspozycji na lek wynosiła 10 miesięcy (zakres od 2 do 20 miesięcy).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Wymienione poniżej działania niepożądane są uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane wymieniono według zmniejszającego się nasilenia.
Wszystkie reakcje niepożądane na lek zgłaszane przez jednego pacjenta spełniały kryteria reakcji niepożądanych występujących niezbyt często. Ze względu na rzadkość populacji pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego oraz niewielką liczebność populacji (N = 114) uwzględnionej w bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, częstość reakcji niepożądanych występujących rzadko i bardzo rzadko nie jest znana.
Tabela 1. Zestawienie działań niepożądanych
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość występowania | Działania niepożądane |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Niezbyt często | Infekcja wirusowa przewodu pokarmowego |
| Zaburzenia endokrynologiczne | Niezbyt często | Niedoczynność tarczycy |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Często | Zmniejszenie łaknienia, zwiększenie łaknienia= |
| Niezbyt często= | Hipoalbuminemia, hipokaliemia= | |
| Zaburzenia psychiczne= | Często= | Jadłowstręt= |
| Zaburzenia układu nerwowego= | Często= | Zawroty głowy, ból głowy, drżenia= |
| Niezbyt często= | Opaczne odczuwanie smaku, letarg, parestezja, nadpobudliwość psychoruchowa, senność, zaburzenia mowy | |
| Niezbyt często | Dezorientacja, obniżenie nastroju | |
| Zaburzenia serca | Niezbyt często | Niemiarowość komorowa |
| Zaburzenia naczyniowe | Niezbyt często | Uderzenia gorąca |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Niezbyt często | Bezgłos, krwawienie z nosa, nieżyt nosa, ból jamy ustnej i gardła, podrażnienie gardła |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często | Wzdęcia, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, niestrawność, rozdęcie brzucha, zaparcia, dyskomfort w jamie ustnej, odruch wymiotny |
| Niezbyt często | Dyskomfort w jamie brzusznej, nieprawidłowe stolce, suchość w ustach, odbijanie, parcie na stolec, bóle w górnej i (lub) dolnej części brzucha, bolesna defekacja, stolce tłuszczowe, zapalenie jamy ustnej | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Niezbyt często | Ból pęcherzyka żółciowego= |
| Zaburzenia skóry i=tkanki podskórnej | Często= | Nieprawidłowy zapach skóry, trądzik = |
| Niezbyt często | Łysienie, nadmierne pocenie się, swędząca wysypka= | |
| Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej | Niezbyt często | Bóle pleców, obrzęk stawów, skurcze mięśni, ból kończyn, zapalenie powięzi podeszwowej |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Niezbyt często | Ból pęcherza moczowego= |
| Zaburzenia układu rozrodczego i=piersi= | Często= | Krwotok maciczny= |
| Niezbyt często= | Brak menstruacji, nieregularne miesiączki = | |
| Zaburzenia ogólne i=stany w miejscu podania | Często= | Zmęczenie, obrzęk obwodowy = |
| Niezbyt często= | Głód, gorączka= | |
| Badania diagnostyczne= | Często= | Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie luki anionowej, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie stężenia witaminy D = |
| Niezbyt często= | Wzrost stężenia potasu we krwi, wzrost stężenia triglicerydów we krwi, nieprawidłowy zapis elektrokardiogramu, wzrost stężenia lipoprotein o niskiej gęstości, wydłużony czas protrombinowy, wzrost liczby białych krwinek, wzrost |
| masy ciała, zmniejszenie masy ciała= |
|---|
Dzieci i młodzież
Działania niepożądane podczas długotrwałego leczenia glicerolu fenylomaślanem obserwowane częściej u dzieci niż u osób dorosłych to ból w nadbrzuszu (3 z 49 dzieci [6,1%] w porównaniu z 1 z 51 [2,0%] pacjentów dorosłych] i zwiększenie luki anionowej (2 z 49 dzieci [4,1%] w porównaniu z 0 na 51 pacjentów dorosłych [0%]).
W dodatkowym, długoterminowym (24 miesiące), niekontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym bezpieczeństwo produktu leczniczego RAVICTI oceniono u 16 pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku poniżej 2 miesięcy oraz u 10 dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat. Mediana czasu ekspozycji na lek wynosiła 10 miesięcy (zakres od 2 do 20 miesięcy), a mediana czasu ekspozycji na lek u pacjentów w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat wynosiła 9 miesięcy (zakres od 0,2 do 20,3 miesiąca). Działania niepożądane produktu leczniczego podsumowano poniżej.
Tabela 2. Zestawienie działań niepożądanych u pacjentów w wieku poniżej 2 miesięcy
| Klasyfikacja układów i narządów Preferowany termin | Łącznie (N=16) |
|---|---|
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | 2 (12,5%) |
| Niedokrwistość,= | 1 (6,3%)= |
| Nadpłytkowość= | 1 (6IP┩= |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | 1 (6,3%) |
| Zmniejszenie łaknienia= | 1 (6,3┩ = |
| Zaburzenia żołądka i jelit | 3 (18,8%) |
| BiegunkaI= | 2 (12IR┩= |
| Zaparcia= | 1 (6IP┩ = |
| Wzdęcia= | 1 (6IP┩= |
| Choroba refluksowa przełyku= | 1 (6IP┩= |
| Badania diagnostyczne | 4 (25%) |
| Zmniejszenie stężenia aminokwasów= | 1 (6IP┩= |
| Zwiększenie aktywności=gammJ a glutamylotransferazy= | 1 (6IP┩= |
| Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych= | 1 (6IP┩= |
| Zwiększenie aktywności aminotransferaz= | 1 (6IP┩= |
Tabela 3. Zestawienie działań niepożądanych u pacjentów w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat
| Klasyfikacja układów i narządów Preferowany termin | Łącznie (N=10) |
|---|---|
| Zaburzenia żołądka i jelit | 2 (20%) |
| Zaparcia= | 1 (10%)= |
| Biegunka= | 1 (10%)= |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | 2 (20%) |
| Wyprysk= | 1 (10%)= |
| Podłużne bruzdy na paznokciach= | 1 (10%)= |
| Wysypka= | 1 (10%)= |
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.
Kwas fenylooctowy, aktywny metabolit glicerolu fenylomaślanu, może być odpowiedzialny za pojawienie się objawów przedmiotowych i podmiotowych neurotoksyczności (patrz punkt 4.4) i może kumulować się u pacjentów, którzy przedawkują produkt. W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie produktu leczniczego i rozpocząć monitorowanie pacjenta w poszukiwaniu ewentualnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm; kod ATC: A16AX09
Mechanizm działania
Glicerolu fenylomaślan jest produktem leczniczym wiążącym azot. Jest to trigliceryd zawierający 3 cząsteczki kwasu 4-fenylomasłowego związane ze szkieletem glicerolu.
Zaburzenia cyklu mocznikowego to dziedziczne niedobory enzymów lub transporterów niezbędnych do syntezy mocznika z amoniaku (NH 3, NH + 4 ). Brak tych enzymów lub transporterów powoduje nagromadzenie się we krwi i mózgu pacjentów amoniaku w toksycznym stężeniu. Glicerolu fenylomaślan jest hydrolizowany przez lipazy trzustkowe, co skutkuje wytworzeniem kwasu 4 fenylomasłowego, który jest przekształcany poprzez beta-utlenianie do kwasu fenylooctowego, aktywnego fragmentu cząsteczki glicerolu fenylomaślanu. Kwas fenylooctowy jest sprzęgany z glutaminą (która zawiera 2 atomy azotu) poprzez acetylację w wątrobie i nerkach, tworząc fenyloacetyloglutaminę, która jest wydalana przez nerki. Z molarnego punktu widzenia, fenyloacetyloglutamina, podobnie jak mocznik, zawiera 2 mole azotu i stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu.
Działanie farmakodynamiczne
Działanie farmakologiczne W zbiorczej analizie wyników badań klinicznych, w których pacjentom wcześniej stosującym sodu fenylomaślan zaczęto podawać glicerolu fenylomaślan, wartość AUC w czasie 0–24 godziny dla amoniaku podczas leczenia glicerolu fenylomaślanem i sodu fenylomaślanem wynosiła odpowiednio 774,11 i 991,19 [(mikromoli/l) *godzinę] (n = 80, stosunek średnich geometrycznych 0,84, 95% przedziały ufności 0,740; 0,949).
Elektrofizjologia serca Wpływ podania wielokrotnych dawek glicerolu fenylomaślanu o wysokości 13,2 g/dobę i 19,8 g/dobę (około 69% i 104% maksymalnej zalecanej dawki dobowej) na skorygowany odstęp QT (QTc) oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo i z kontrolą aktywną (moksyfloksacyna w dawce 400 mg), obejmującym cztery grupy leczenia skrzyżowanym badaniu klinicznym u 57 zdrowych ochotników. Górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla najdłuższego wyjściowego odstępu QTc wywołanego przez placebo, w oparciu o indywidualną metodę korekty (QTcI), wynosiła dla glicerolu fenylomaślanu poniżej 10 ms, co dowodzi, że glicerolu fenylomaślan nie wpływał na wydłużenie odstępu QT/QTc. Czułość testu została potwierdzona poprzez znaczące wydłużenie odstępu QTc po podaniu moksyfloksacyny jako kontroli pozytywnej.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Badania kliniczne u dorosłych pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego
Czterotygodniowe zaślepione skrzyżowane badanie non-inferiority, z kontrolą aktywną (Badanie 1)
Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane substancją czynną, krzyżowe badanie kliniczne nad równoważnością leczenia (Badanie 1) dotyczyło porównania równoważnych dawek glicerolu fenylomaślanu do sodu fenylomaślanu podczas 24-godzinnej kontroli stężenia amoniaku we krwi żylnej u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, którzy przed włączeniem do badania stosowali sodu fenylomaślan w celu kontroli zaburzeń cyklu mocznikowego. Do badania włączono pacjentów z rozpoznaniem zaburzeń cyklu mocznikowego obejmujących niedobór syntazy karbamoilofosforanowej I, karbamoilotransferazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej, potwierdzonych w badaniach enzymatycznych, biochemicznych lub genetycznych. Przy włączeniu do badania pacjenci nie mogli wykazywać klinicznych objawów hiperamonemii i nie mogli przyjmować produktów leczniczych podwyższających stężenie amoniaku (np. walproinian), powodujących wzrost katabolizmu białek (np. kortykosteroidy) lub istotnie wpływających na klirens nerkowy (np. probenecyd).
Glicerolu fenylomaślan okazał się być równoważny do sodu fenylomaślanu pod względem wartości AUC dla amoniaku w czasie 24 godzin. Do tej analizy włączono 44 pacjentów. Średnia wartość AUC w czasie 24 godzin dla stężenia amoniaku we krwi żylnej podczas dawkowania w stanie równowagi wynosiła odpowiednio 866 mikromoli/l* na godzinę i 977 mikromoli/l* na godzinę dla glicerolu fenylomaślanu i sodu fenylomaślanu (n = 44, stosunek średniej geometrycznej 0,91, 95% przedział ufności 0,799; 1,034).
Zgodnie ze stężeniem amoniaku w osoczu, stężenie glutaminy we krwi było niższe w trakcie leczenia glicerolu fenylomaślanem w porównaniu do leczenia sodu fenylomaślanem w każdej grupie leczenia w ramach skrzyżowanego badania klinicznego (zmniejszenie o 44,3 ± 154,43 mikromoli/l po glicerolu fenylomaślanie w porównaniu do sodu fenylomaślanu; p = 0,064 w sparowanym teście t, p = 0,048 w teście Wilcoxona dla par obserwacji).
Prowadzone metodą otwartej próby badanie dodatkowe bez grupy kontrolnej u osób dorosłych Długoterminowe (12-miesięcy) badanie, prowadzone metodą otwartej próby, bez grupy kontrolnej, (Badanie 2) zostało przeprowadzone w celu oceny miesięcznej kontroli stężenia amoniaku i wystąpienia przełomu hiperamonemicznego w okresie 12 miesięcy. Łącznie 51 dorosłych pacjentów z niedoborem syntazy karbamoilofosforanowej I, karbamoilotransferazy ornitynowej, syntetazy argininobursztynianowej, liazy argininobursztynianowej, arginazy i zespołem HHH zostało włączonych do badania klinicznego i wszystkim z wyjątkiem 6 uczestników podawano glicerolu fenylomaślan w dawce odpowiadającej dawce przyjmowanego wcześniej sodu fenylomaślanu. Stężenie amoniaku we krwi żylnej monitorowano raz w miesiącu. Wyniki oznaczenia średniego stężenia amoniaku we krwi żylnej na czczo u osób dorosłych w Badaniu 2 mieściły się w granicach normy podczas długotrwałego leczenia glicerolu fenylomaślanem (w zakresie: 6-30 mikromoli/l). Wśród 51 pacjentów biorących udział w Badaniu 2, 7 pacjentów (14%) zgłosiło całkowitą liczbę 10 przełomów hiperamonemicznych w czasie terapii glicerolu fenylomaślanem w porównaniu do całkowitej liczby 15 przełomów w czasie 12 miesięcznego okresu przed włączeniem do badania klinicznego, kiedy byli poddawani leczeniu sodu fenylomaślanem.
Dzieci i młodzież
Badania kliniczne u dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego Skuteczność leczenia glicerolu fenylomaślanem u dzieci w wieku od 2 miesięcy do 17 lat z niedoborem karbamoilotransferazy ornitynowej, syntetazy argininobursztynianowej, liazy argininobursztynianowej i arginazy oceniano w 2 badaniach klinicznych o ustalonej sekwencji badawczej, prowadzonych metodą otwartej próby, oceniających równoważność leczenia odpowiadającą dawką glicerolu fenylomaślanu w porównaniu do sodu fenylomaślanu (Badania 3 i 4). Badanie 3 trwało 14 dni a Badanie 4 – 10 dni.
Glicerolu fenylomaślan okazał się równoważny z sodu fenylomaślanem w zakresie kontrolowania stężenia amoniaku w trakcie trwania obu tych badań klinicznych przeprowadzanych z udziałem dzieci i młodzieży. W zbiorczej analizie badań krótkoterminowych u dzieci (Badanie 3 i Badania 4) stężenie amoniaku w osoczu było istotnie niższe po rozpoczęciu leczenia glicerolu fenylomaślanem; wartość AUC dla amoniaku w przedziale 0–24 godzin wynosiła odpowiednio 626,79 i 871,72
(mikromole/l)*godzinę w trakcie leczenia glicerolu fenylomaślanem i sodu fenylomaślanem (n = 26, stosunek średnich geometrycznych 0,79, 95% przedział ufności 0,647; 0,955).
Średnie stężenie glutaminy we krwi również nie było istotnie niższe po leczeniu glicerolu fenylomaślanem w porównaniu do leczenia sodu fenylomaślanem i wyniosło -45,2 ± 142,94 mikromoli/l (p = 0,135 w sparowanym teście t, p = 0,114 w teście Wilcoxona dla par obserwacji).
Badania dodatkowe prowadzone metodą otwartej próby, bez grupy kontrolnej, u dzieci Przeprowadzono 3 długoterminowe (12-miesięczne), niekontrolowane, prowadzone metodą otwartej próby badania w celu oceny miesięcznej kontroli stężenia amoniaku i wystąpienia przełomu hiperamonemicznego w okresie 12 miesięcy (Badanie 2, które obejmowało również włączone do badania osoby dorosłe i kontynuacja Badań 3 i 4) Łącznie 49 dzieci w wieku od 2 miesięcy do 17 lat z niedoborem karbamoilotransferazy ornitynowej, syntetazy argininobursztynianowej, liazy argininobursztynianowej i arginazy zostało włączonych do badania klinicznego i wszystkie dzieci poza 1, którym podano glicerolu fenylomaślan, przyjmowały wcześniej sodu fenylomaślan. Podczas długotrwałego leczenia glicerolu fenylomaślanem wyniki oznaczenia stężenia amoniaku we krwi żylnej na czczo u osób dorosłych mieściły się w granicach normy (w zakresie: 17–25 mikromoli/l). Spośród 49 dzieci, które uczestniczyły w tych badaniach kontynuacyjnych, 12 pacjentów (25%) zgłosiło całkowitą liczbę 17 przełomów hiperamonemicznych podczas leczenia glicerolu fenylomaślanem w porównaniu do 38 przełomów hiperamonemicznych u 21 pacjentów (43%) w ciągu 12 miesięcy przed włączaniem do badania klinicznego, w czasie leczenia sodu fenylomaślanem.
Przeprowadzono otwarte, długookresowe badanie (Badanie 5) by ocenić kontrolę stężenia amoniaku u dzieci i młodzieży z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Do badania włączono całkowitą liczbę 45 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat z zaburzeniami cyklu mocznikowego, którzy ukończyli Badanie 2 oraz kontynuację dotyczącą bezpieczeństwa Badań 3 i 4. Czas trwania uczestnictwa w badaniu wynosił od 0,2 do 5,9 roku. Stężenie amoniaku we krwi żylnej monitorowano przynajmniej co 6 miesięcy. Średnie wartości stężenia amoniaku we krwi żylnej u dzieci i młodzieży w Badaniu 5 mieściły się w granicach normy podczas długotrwałego (24 miesiące) leczenia glicerolu fenylomaślanem (zakres: 15-25 mikromoli/l). Spośród 45 dzieci i młodzieży biorących udział w leczeniu glicerolu fenylomaślanem prowadzonym metodą otwartą, 11 pacjentów (24%) zgłosiło całkowitą liczbę 22 przełomów hiperamonemicznych.
W dodatkowym, długoterminowym (24 miesiące), niekontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym bezpieczeństwo produktu leczniczego RAVICTI oceniono u 16 pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku poniżej 2 miesięcy oraz u 10 dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat.
Badanie u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy W długoterminowym (24 miesiące), niekontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu wzięło udział łącznie 16 dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku poniżej 2 miesięcy, z których 10 zmieniło leczenie z sodu fenylomaślanu na produkt leczniczy RAVICTI. Trzech pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u trzech innych pacjentów stopniowo odstawiano podawany dożylnie sodu benzoesan i sodu fenylooctan, włączając produkt leczniczy RAVICTI. Wszyscy pacjenci pomyślnie zmienili leczenie na produkt leczniczy RAVICTI w ciągu 3 dni, gdzie pomyślną zmianę leczenia definiowano jako brak objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperamonemii oraz wartość stężenia amoniaku we krwi żylnej poniżej 100 mikromoli/l. Podczas długotrwałego leczenia glicerolu fenylomaślanem średnie znormalizowane wartości stężenia amoniaku we krwi żylnej u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy mieściły się w granicach normy (w zakresie: od 35 do 94 mikromoli/l).
Hiperamonemię zgłaszano u 5 (50%) uczestników w wieku poniżej 1 miesiąca (wszystkie przypadki o ciężkim nasileniu, ale nie prowadzące do zgonu) oraz u 1 uczestnika (16,7%) w wieku od 1 do 2 miesięcy (o nasileniu, które nie było ciężkie), co jest zgodne z tym, że podtypy choroby o cięższym przebiegu rozpoznawane są w okresie noworodkowym. U 4 z 5 uczestników w wieku poniżej 1 miesiąca możliwe czynniki ryzyka obejmowały czynniki zakaźne, przełom hiperamonemiczny w punkcie początkowym oraz pominięcie dawki. U pozostałych 2 uczestników (1 w wieku poniżej 1 miesiąca, 1 w wieku od 1 do 2 miesięcy) nie zgłaszano żadnych czynników wywołujących ani pominięcia dawki. Modyfikacji dawki dokonano u 3 uczestników w wieku poniżej 1 miesiąca.
Badanie u dzieci w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat W długoterminowym (24 miesiące), niekontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu wzięło udział łącznie 10 dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat, z których 6 zmieniło leczenie z sodu fenylomaślanu na produkt leczniczy RAVICTI a 1 z sodu fenylomaślanu i sodu benzoesanu. Dwóch pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u jednego pacjenta stopniowo odstawiano podawany dożylnie sodu benzoesan i sodu fenylooctan, włączając produkt leczniczy RAVICTI.
Dziewięciu pacjentów pomyślnie zmieniło leczenie na produkt leczniczy RAVICTI w ciągu 4 dni, po których następowała 3–dniowa obserwacja, co trwało łącznie 7 dni, a pomyślną zmianę leczenia definiowano jako brak objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperamonemii oraz wartość stężenia amoniaku w krwi żylnej poniżej 100 mikromoli/l. U jednego pacjenta w 3. dniu dawkowania rozwinęła się hiperamonemia i wystąpiły powikłania chirurgiczne (perforacja jelita i zapalenie otrzewnej), po czym w 4. dniu wprowadzono zgłębnik do jelita czczego. U tego pacjenta w 6. dniu wystąpił przełom hiperamonemiczny, po czym zmarł on z powodu posocznicy wtórnej do zapalenia otrzewnej, niezwiązanej ze stosowaniem produktu leczniczego. U dwóch pacjentów w dniu 7 wartość stężenia amoniaku wynosiła odpowiednio 150 mikromoli/l i 111 mikromoli/l, mimo to u żadnego z nich nie występowały objawy podmiotowe ani przedmiotowe hiperamonemii.
U trzech pacjentów zgłoszono łącznie 7 przełomów hiperamonemicznych definiowanych jako występowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych typowych dla hiperamonemii (takich jak częste wymioty, nudności, ból głowy, letarg, rozdrażnienie, agresja i (lub) senność) związanych z dużym stężeniem amoniaku w krwi żylnej i wymagających interwencji medycznej. Przełomy hiperamonemiczne były poprzedzone wymiotami, zakażeniem górnych dróg oddechowych, zapaleniem żołądka i jelit, zmniejszeniem liczby przyjmowanych kalorii lub nie były poprzedzone żadnym zidentyfikowanym zdarzeniem (3 zdarzenia). U jednego pacjenta zaobserwowano jednokrotnie stężenie amoniaku w krwi żylnej przekraczające 100 mikromoli/l, które nie wiązało się z przełomem hiperamonemicznym.
Działania niepożądane produktu leczniczego podsumowano w punkcie 4.8.
Mało prawdopodobne jest odwrócenie istniejących wcześniej zaburzeń neurologicznych w wyniku leczenia, a u niektórych pacjentów może nadal postępować pogorszenie stanu neurologicznego.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Produkt leczniczy RAVICTI jest pro-lekiem kwasu 4-fenylomasłowego. Po podaniu doustnym kwas 4-fenylomasłowy jest uwalniany ze szkieletu glicerolu w przewodzie pokarmowym przez lipazy trzustkowe. Kwas 4-fenylomasłowy uwolniony z glicerolu fenylomaślanu ulega dalszej przemianie do kwasu fenylooctowego w wyniku β-oksydacji.
Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia kwasu 4-fenylomasłowego, kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy w osoczu u zdrowych dorosłych osób, które otrzymały glicerolu fenylomaślan na czczo w dawce 2,9 ml/m2 wynosił odpowiednio 2, 4 i 4 godziny. U 15 z 22 uczestników stężenie kwasu 4-fenylomasłowego w osoczu było wykrywalne już po pojedynczym podaniu glicerolu fenylomaślanu (po 15 minutach od podania dawki). Średnie maksymalne stężenie (C max) kwasu 4-fenylomasłowego, kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy wynosiło odpowiednio 37,0 mikrogramów/ml, 14,9 mikrogramów/ml, i 30,2 mikrogramów/ml. W osoczu zdrowych uczestników nie wykryto niezmienionego glicerolu fenylomaślanu.
U zdrowych uczestników ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas fenylooctowy, kwas 4-fenylomasłowy i fenyloacetyloglutaminę wzrastała w sposób zależny od dawki. Po podawaniu 4 ml glicerolu fenylomaślanu przez 3 kolejne dni (3 razy na dobę) średnia wartość Cmax i AUC wynosiła odpowiednio 66 mikrogramów/ml i 930 mikrogramów•godzinę/ml dla kwasu 4-fenylomasłowego i 28 mikrogramów/ml i 942 mikrogramy•godzinę/ml dla kwasu fenylooctowego. W tym samym badaniu, po podawaniu 6 ml glicerolu fenylomaślanu przez 3 dni (3 razy na dobę) średnia wartość C max i AUC wynosiła odpowiednio 100 mikrogramów/ml i 1 400 mikrogramów•godzinę/ml dla kwasu 4-fenylomasłowego oraz 65 mikrogramów/ml i 2 064 mikrogramy•godzinę/ml dla kwasu fenylooctowego.
U dorosłych pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, którzy otrzymywali wielokrotne dawki glicerolu fenylomaślanu, maksymalne stężenie kwasu 4-fenylomasłowego, kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy w osoczu w stanie równowagi (C max ss) zostało osiągnięte odpowiednio po 8, 12 i 10 godzinach od podania pierwszej dawki danego dnia. W osoczu pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego nie wykryto niezmienionego glicerolu fenylomaślanu.
Populacyjny model farmakokinetyczny i symulacje dawkowania wskazują, że kwas 4-fenylomasłowy przechodzi do krwiobiegu o około 70–75% wolniej, gdy zostanie podany doustnie jako glicerolu fenylomaślan, w porównaniu z sodu fenylomaślanem i dodatkowo wskazują, że powierzchnia ciała jest najbardziej istotną zmienną towarzyszącą, wyjaśniającą zmienność klirensu fenylooctanu.
Dystrybucja
Wyniki badań in vitro dotyczące zakresu wiązania się metabolitów znakowanych C14 do białek ludzkiego osocza wynosiły 80,6% i 98,0% dla kwasu 4-fenylomasłowego (w przedziale 1–250 mikrogramów/ml) oraz 37,1% do 65,6% w przypadku kwasu fenylooctowego (w przedziale 5–500 mikrogramów/ml). Wiązanie fenyloacetyloglutaminy z białkami było na poziomie 7% do 12% i nie odnotowano wpływu związanego ze stężeniem.
Metabolizm
Po podaniu doustnym lipazy trzustkowe hydrolizują glicerolu fenylomaślan co powoduje uwolnienie kwasu 4-fenylomasłowego. Kwas 4-fenylomasłowy ulega β-oksydacji do kwasu fenylooctowego, który jest sprzęgany z glutaminą w wątrobie i nerkach przez enzym fenylacetylo-CoA: L-glutamino-N-acetylotransferaza, co powoduje utworzenie fenyloacetyloglutaminy. Fenyloacetyloglutamina jest następnie wydalana z moczem.
Nasycenie reakcji sprzęgania kwasu fenylooctowego i glutaminy, w wyniku której powstaje fenyloacetyloglutamina, wydaje się wynikać ze zwiększania się stosunku stężenia kwasu fenylooctowego do stężenia fenyloacetyloglutaminy w osoczu wraz ze wzrostem dawki i wzrastającym nasileniem zaburzenia czynności wątroby.
U zdrowych uczestników, po podaniu 4 ml, 6 ml i 9 ml 3 razy na dobę przez 3 dni stosunek średniej wartości AUC w przedziale 0–23 godzin dla kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy wynosił odpowiednio 1; 1,25, i 1,6. W innym badaniu, przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C według skali Childa-Pugha), stosunek średniej wartości dla kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy wśród wszystkich pacjentów, którym podawano 6 ml i 9 ml dwa razy na dobę, mieścił się w przedziale od 0,96 do 1,28, a dla pacjentów, którym podawano 9 ml dwa razy na dobę w przedziale od 1,18 do 3,19.
W badaniach in vitro specyficzna aktywność lipaz w stosunku do glicerolu fenylomaślanu została odnotowana w następującej kolejności malejącej: lipaza trzustkowa triglicerydów, lipaza estrów kwasów karboksylowych i zbliżone do ludzkiej lipazy trzustkowej białko 2. Ponadto, w badaniach in vitro glicerolu fenylomaślan był hydrolizowany przez esterazy znajdujące się w ludzkim osoczu. W tych badaniach in vitro pełne zaniknięcie glicerolu fenylomaślanu nie powodowało wytworzenia równoważnej molowo ilości kwasu 4-fenylomasłowego, co wskazuje na tworzenie się metabolitów będących mono- lub dwuestrami. Jednakże, tworzenie mono- i dwuestrów nie było badane u ludzi.
Eliminacja
Średni odsetek podanego kwasu 4-fenylomasłowego wyeliminowanego w postaci fenyloacetyloglutaminy wynosił około 68,9% (17,2) u dorosłych i 66,4% (23,9) u dzieci i młodzieży z zaburzeniami cyklu mocznikowego w stanie równowagi. Fenylooctan i kwas 4-fenylomasłowy stanowią niewielki odsetek metabolitów wydalanych z moczem, każdy z nich stanowi mniej niż 1% podanej dawki kwasu 4-fenylomasłowego.
Populacje szczególne
Zaburzenia czynności wątroby W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z klinicznie niewyrównaną marskością wątroby i encefalopatią wątrobową (klasa B i C według skali Childa-Pugha), oznaczona średnia wartość Cmax dla kwasu fenylooctowego wynosiła 144 mikrogramy/ml (zakres: 14–358 mikrogramów/ml) po codziennym podawaniu 6 ml glicerolu fenylomaślanu dwa razy na dobę, a średnia wartość C max dla kwasu fenylooctowego wynosiła 292 mikrogramów/ml (zakres: 57–655 mikrogramów/ml) po codziennym podawaniu 9 ml glicerolu fenylomaślanu dwa razy na dobę. Stosunek średnich wartości dla kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy u wszystkich pacjentów, którym podawano 6 ml dwa razy na dobę mieścił się w zakresie od 0,96 do 1,28, a u pacjentów, którym podawano 9 ml dwa razy na dobę, w zakresie od 1,18–3,19. Po podaniu wielokrotnym stężenie kwasu fenylooctowego było wyższe niż 200 mikrogramów/l i było związane z wartością stosunku stężenia kwasu fenylooctowego Do fenyloacetyloglutaminy w osoczu wyższą niż 2,5.
Wyniki te analizowane łącznie wskazują, że przemiana kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy może być zaburzona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz że stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu powyżej 2,5 pozwala wskazać pacjentów ze zwiększonym ryzykiem występowania podwyższonego stężenia kwasu fenylooctowego.
Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki glicerolu fenylomaślanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową niewydolnością nerek (SNN) lub u pacjentów poddawanych hemodializie.
Płeć U zdrowych dorosłych ochotników wykryto wpływ płci na farmakokinetykę wszystkich metabolitów, przy czym po podaniu takiej samej dawki u kobiet obserwowano zazwyczaj wyższe stężenia wszystkich metabolitów w osoczu niż u mężczyzn. U zdrowych ochotniczek oznaczona średnia wartość C max dla kwasu fenylooctowego było odpowiednio o 51% i 120% wyższa niż u ochotników płci męskiej po podawaniu 4 ml i 6 ml 3 razy na dobę przez 3 dni. Znormalizowana dla podawanej dawki kwasu fenylooctowego średnia wartość AUC w czasie 0–23 godzin była o 108% wyższa u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego musi być dobierane indywidualnie w oparciu o swoiste wymagania metaboliczne i aktywność resztkową enzymów u danego pacjenta, niezależnie od płci.
Dzieci i młodzież Populacyjny model farmakokinetyczny i symulacje dawkowania wskazują, że powierzchnia ciała jest najbardziej istotną współzmienną towarzyszącą wyjaśniającą zmienność klirensu kwasu fenylooctowego. Klirens kwasu fenylooctowego wynosił odpowiednio 7,1 l/godzinę, 10,9 l/godzinę, 16,4 l/godzinę i 24,4 l/godzinę dla pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku poniżej 2 lat, od 3 do 5 lat, od 6 do 11 lat oraz od 12 do 17 lat. U 16 dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku poniżej 2 miesięcy klirens kwasu fenylooctowego wynosił 3,8 l/godzinę. U 7 dzieci w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat, które otrzymywały produkt leczniczy RAVICTI przez okres do 12 miesięcy, stężenie kwasu fenylooctowego, kwasu 4-fenylomasłowego i fenyloacetyloglutaminy nie wzrosło w okresie leczenia, a ogólna wartość średniego stężenia kwasu fenylooctowego, kwasu 4 fenylomasłowego i fenyloacetyloglutaminy u tych pacjentów była podobna do tych obserwowanych u dzieci w starszych grupach wiekowych.
Stosunek średniego maksymalnego stężenia kwasu fenylooctowego do średniego maksymalnego stężenia fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku od urodzenia do poniżej 2 miesięcy był większy (średnia: 1,65; zakres od 0,14 do 7,07) niż u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat (średnia 0,59; zakres od 0,17 do 1,21). Nie obserwowano toksycznego działania kwasu fenylooctowego u uczestników w wieku poniżej 2 miesięcy.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Potencjał rakotwórczy
W badaniu przeprowadzonym na szczurach podawanie glicerolu fenylomaślanu w dawce od 4,7 do 8,4-krotności dawki dla dorosłych pacjentów (6,87 ml/m2/dobę na podstawie połączonych wartości AUC dla kwasu 4-fenylomasłowego i kwasu fenylooctowego) spowodowało statystycznie istotny wzrost częstości występowania gruczolaka i raka komórek pęcherzykowych trzustki i współwystępowania gruczolaka z rakiem u samców i samic. Częstość występowania następujących nowotworów była również wyższa u samic szczurów: gruczolak i rak pęcherzykowaty tarczycy, współwystępowanie raka i gruczolaka, współwystępowanie raka i gruczolaka kory nadnerczy, nerwiak szyjki macicy, polipy podścieliska endometrium macicy, współwystępowanie polipów lub mięsaka.
Glicerolu fenylomaślan nie wykazywał działania rakotwórczego w dawce do 1 000 mg/kg/dobę w czasie 26-tygodniowego badania przeprowadzonego na myszach.
Glicerolu fenylomaślan został przebadany w szeregu badań genotoksyczności, przeprowadzanych zarówno in vivo, jak i in vitro, i w żadnym z nich nie zaobserwowano działania genotoksycznego.
Zaburzenia płodności
Glicerolu fenylomaślan nie wpływał na płodność ani układ rozrodczy u samców i samic szczurów przy ekspozycji na poziomie ekspozycji klinicznej, jednakże przy podaniu doustnych dawek będących w przybliżeniu siedmiokrotnością dawki zalecanej dla pacjentów dorosłych, zaobserwowano toksyczny wpływ zarówno na samice jak i na samce oraz zwiększoną liczbę zarodków niezdolnych do życia.
Badania rozwojowe
Doustne podawanie glicerolu fenylomaślanu w okresie organogenezy u szczurów i królików nie miało wpływu na rozwój zarodka i płodu po podaniu odpowiednio 2,7 i 1,9 krotności dawki dla dorosłych pacjentów. Jednakże w badaniu przeprowadzonym na szczurach, na podstawie połączonych wartości AUC dla kwasu 4-fenylomasłowego i kwasu fenylooctowego zaobserwowano toksyczny wpływ na samice i niekorzystny wpływ na rozwój zarodka i płodu, w tym zmniejszenie masy ciała płodów i występowanie zespołu żebra szyjnego, po podaniu dawki będącej w przybliżeniu sześciokrotnością dawki dla dorosłych pacjentów. Po doustnym podaniu substancji ciężarnym szczurom, w okresie organogenezy i laktacji nie zaobserwowano u szczurów zaburzeń rozwojowych w ciągu 92 dni po porodzie.
Badanie na młodych zwierzętach W badaniu na niedojrzałych szczurach, u których dzienną dawkę podano 2. dnia po porodzie, przez okres krycia i ciąży po zakończeniu dojrzewania, zaobserwowano, że spadek masy ciała był zależny od dawki zarówno u samców, jak i samic, wynosząc odpowiednio do 16% i 12%. Płodność (liczba ciężarnych samic szczurów) zmniejszyła się o 25% po podaniu dawki będącej 2,6-krotnością dawki dla osoby dorosłej. Zaobserwowano także embriotoksyczność (zwiększona resorpcja) i zmniejszenie liczebności miotu.
6.1 Substancje pomocnicze
Nie zawiera.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata
Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy musi zostać wykorzystany w ciągu 14 dni, a butelkę wraz z zawartością należy wyrzucić, nawet jeżeli nie będzie opróżniona.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Przezroczysta butelka ze szkła typu III, z zamknięciem z wbudowaną wkładką strzykawki z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci wykonanym z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE).
Każda butelka zawiera 25 ml płynu.
Wielkość opakowania: 1 butelka.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Zależnie od przepisanej wielkości dawki pacjentom należy doradzić zakupienie w aptece strzykawek doustnej ze znakiem CE, o odpowiedniej wielkości do dawkowania i kompatybilnych z wkładką strzykawki w butelce.
Każdego dnia należy wykorzystywać tylko jedną strzykawkę doustną. Nie należy płukać pomiędzy podawaniem kolejnych dawek strzykawki doustnej, ponieważ obecność wody powoduje degradację fenylomaślanu glicerolu. Po przyjęciu ostatniej dawki w danym dniu strzykawkę doustną należy wyrzucić.
Wykazano zgodność chemiczną między glicerolu fenylomaślanem a silikonem medycznym, z którego wykonywane są sondy nosowo-żołądkowe, gastrostomijne i nosowo-jelitowe. Badania in vitro oceniające procent odzysku całkowitej dawki podanej przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną wykazały, że odsetek odzyskania dawki wynosi powyżej 99% dla dawki większej niż 1 ml i około 70% dla dawki 0,5 ml. W związku z tym, zalecane jest, aby sondy nosowo-żołądkowe, nosowo-jelitowe lub gastrostomijne wykorzystywać tylko do podawania dawek 1 ml i więcej. Jeśli istnieje potrzeba, aby poprzez sondę nosowo-żołądkową, nosowo-jelitową lub gastrostomijną podać dawkę 0,5 ml lub mniejszą, należy uwzględnić niski odzysk leku przy podawaniu takiej dawki.
7. Podmiot odpowiedzialny
Immedica Pharma AB SE-113 63 Sztokholm Szwecja
8. Numer pozwolenia
EU/1/15/1062/001
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:.27 listopada 2015 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25/08/2020
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.