Redemplo

Każda jednodawkowa ampułko-strzykawka zawiera sodu plozasyran, co odpowiada 25 mg plozasiranu w 0,5 mL roztworu.

Każdy 1 mL roztworu zawiera 50 mg plozasiranu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań)

Przezroczysty, bezbarwny lub żółty roztwór o pH wynoszącym około 4,7–5,6 i osmolalności równej 320–380 mOsm/kg.

Produkt leczniczy Redemplo jest wskazany jako środek wspomagający dietę w celu zmniejszenia stężenia triglicerydów u dorosłych pacjentów z rodzinnym zespołem chylomikronemii (ang. familial chylomicronaemia syndrome, FCS) (kryteria doboru pacjentów – patrz punkt 4.2).

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z FCS.

Dobór pacjentów

Rozważając zastosowanie produktu leczniczego Redemplo, należy upewnić się, że rozpoznanie FCS postawiono u pacjenta na podstawie badań genetycznych albo spełnienia następujących kryteriów klinicznych: stężenie triglicerydów (TG) na czczo ≥ 10 mmol/L (≥ 880 mg/dL), które nie ulega zmniejszeniu pomimo standardowego leczenia hipolipemizującego, i obecność co najmniej jednego z następujących wymogów: przebyte ostre zapalenie trzustki niewywołane alkoholem lub przebyta kamica żółciowa, powtarzające się hospitalizacje z powodu silnego bólu brzucha bez innej możliwej do wyjaśnienia przyczyny, przebyte w dzieciństwie zapalenie trzustki bądź dodatni wywiad rodzinny w kierunku zapalenia trzustki wywołanego hipertriglicerydemią.

Dawkowanie

Zalecana dawka plozasiranu to 25 mg podawane w postaci pojedynczego wstrzyknięcia podskórnego co 3 miesiące.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki plozasiran należy podać jak najszybciej. Następnie należy wznowić dawkowanie co 3 miesiące, licząc od daty podania ostatniej dawki.

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 60 do < 90 mL/min) lub umiarkowanymi (eGFR ≥ 30 do < 60 mL/min) zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie badano plozasiranu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR < 30 mL/min) i należy go stosować u tych pacjentów wyłącznie wtedy, gdy przewidywane korzyści kliniczne przewyższają możliwe ryzyko (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) powyżej górnej granicy normy (GGN) i stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ GGN albo ze stężeniem bilirubiny całkowitej mieszczącym się w zakresie > 1,0 do 1,5 × GGN i dowolną aktywnością AspAT nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie badano plozasiranu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy go stosować u tych pacjentów wyłącznie wtedy, gdy przewidywane korzyści kliniczne przewyższają możliwe ryzyko (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci w wieku ˂ 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania podskórnego. Nie należy podawać go domięśniowo ani dożylnie.

Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona tylko do jednorazowego użytku.

Pierwsze wstrzyknięcie wykonywane przez pacjenta lub opiekuna powinno odbywać się pod nadzorem odpowiednio wykwalifikowanego członka fachowego personelu medycznego.

Miejsca wstrzyknięcia to ramię (w przypadku podawania przez opiekuna), udo oraz brzuch (z wyjątkiem obszaru w odległości mniejszej niż 5 cm od pępka). Produktu leczniczego nie należy wstrzykiwać w miejsca, w których skóra jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona, stwardniała lub skaleczona, ani w miejsca pokryte bliznami lub rozstępami. Tego produktu leczniczego nie należy wstrzykiwać w to samo miejsce, w które wstrzykuje się inne leki.

Instrukcja dotycząca postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Szczegółową instrukcję użycia zamieszono na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Hiperglikemia Dane wskazują, że u niektórych pacjentów plozasiran może powodować wzrost glikemii. W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą placebo hiperglikemia wystąpiła u większej liczby pacjentów stosujących plozasiran w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów z cukrzycą lub z podwyższonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy może dojść do hiperglikemii wymagającej leczenia zgodnie z zaleceniami dotyczącymi cukrzycy. Pacjentów tych należy monitorować zarówno pod względem klinicznym, jak i biochemicznym, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania plozasiranu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikanie stosowania plozasiranu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy plozasiran/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak danych dotyczących przenikania plozasiranu/metabolitów do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie plozasiranu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu tego produktu leczniczego na płodność u ludzi. Plozasiran nie miał wpływu na płodność u szczurów. Zbiorcze dane dotyczące małp i szczurów wskazują, że znaczenie kliniczne mniejszej masy narządów rozrodczych, które obserwowano u części samców małp, jest mało prawdopodobne, a ryzyko wpływu na płodność mężczyzn i rozwój narządów rozrodczych u ludzi jest niskie (patrz punkt 5.3).

Plozasiran nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze zdarzenia niepożądane to hiperglikemia (12,8%), ból głowy (6,8%), nudności (4,7%) i reakcja w miejscu wstrzyknięcia (4,7%).

Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były hiperglikemia (0,7%) i pokrzywka (0,7%).

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych plozasiranem w dawce 25 mg w trzech badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą placebo (dwa badania fazy II z udziałem pacjentów z ciężką i umiarkowaną hipertriglicerydemią i jedno badanie fazy III z udziałem pacjentów z FCS).

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Zdarzenia niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Zdarzenie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Hiperglikemiaa=	Bardzo często=
Zaburzenia układu nerwowego=	Ból głowy=	Często=
Zaburzenia żołądka i=jelit=	Nudności=	Często=
Zaburzenia wątroby i=dróg żółciowych==	Zaburzenie wątroby (podwyższona aktywność AlAT ), (podwyższona aktywność AspAT)	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu wstrzyknięciaa	Często
AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa a Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”=			=

Opis wybranych działań niepożądanych

Hiperglikemia W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą placebo hiperglikemię odnotowano odpowiednio u 12,8% pacjentów stosujących plozasiran i u 9,8% pacjentów stosujących placebo. Odsetek pacjentów w każdej grupie, którzy przerwali leczenie z powodu hiperglikemii, wyniósł odpowiednio 1,4% w grupie stosującej plozasiran i 0% w grupie stosującej placebo. Zdarzeniami określanymi mianem hiperglikemii, które wystąpiły u pacjentów leczonych plozasiranem, były: podwyższone stężenie glukozę we krwi (1,4%), cukrzyca (1,4%), podwyższone stężenie hemoglobiny glikowanej (4,1%), hiperglikemia (1,4%) oraz cukrzyca typu 2 (5,4%) (patrz punkt 4.4).

Reakcja w miejscu wstrzyknięcia W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły odpowiednio u 4,7% pacjentów stosujących plozasiran i u 1,2% pacjentów stosujących placebo. Wszystkie te działania niepożądane miały łagodny przebieg. Żaden z pacjentów nie przerwał leczenia ani u żadnego pacjenta nie było konieczne wprowadzenie zmian lub opóźnień w dawkowaniu z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Reakcjami w miejscu wstrzyknięcia, które wystąpiły u pacjentów leczonych plozasiranem, były: rumień w miejscu wstrzyknięcia (0,7%), ból w miejscu wstrzyknięcia (2,7%) oraz reakcję w miejscu wstrzyknięcia (1,4%). Częstość występowania tych zdarzeń była najwyższa po podaniu pierwszej dawki i malała wraz z kolejnymi dawkami.

Obserwacje na podstawie badań laboratoryjnych

Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych W badaniach klinicznych fazy II i III u pacjentów przyjmujących plozasiran częściej występowała zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych w surowicy krwi do poziomu > GGN niż u pacjentów otrzymujących placebo. Bezobjawowa, przemijająca podwyższona aktywność AlAT i AspAT > 3 x GGN wystąpiły odpowiednio u 1,5% i 0,7% uczestników leczonych plozasiranem. Te podwyższone wartości nie przekroczyły progu > 5 × GGN i nie wymagały dostosowania dawki ani przerwania leczenia.

Stężenie LDL-C Leczenie plozasiranem może powodować wzrost stężenia lipoprotein o niskiej gęstości (ang. low density lipoprotein cholesterol, LDL-C). W badaniach klinicznych mediana stężenia LDL-C wzrosła z około 0,55 mmol/L w punkcie wyjściowym do 1,0–1,1 mmol/L w miesiącu 10, a następnie stężenie to zasadniczo ustabilizowało się.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach fazy I podawano dawki plozasiranu sięgające nawet 100 mg (czterokrotność zalecanej dawki) i nie obserwowano żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem. Nie istnieje konkretne postępowanie w przypadku przedawkowania plozasiranu. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i w razie konieczności wdrożyć działania wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów; inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: jeszcze nie przydzielony

Mechanizm działania

Plozasiran to małe interferujące RNA (ang. small interfering RNA, siRNA; dwuniciowy oligonukleotyd) skoniugowane z N-acetylogalaktozoaminą w celu łatwiejszego dostarczania go do hepatocytów i wchłaniania przez nie. W hepatocytach plozasiran selektywnie rozkłada mRNA apolipoproteiny C3 (APOC3) poprzez mechanizm interferencji RNA, co skutkuje obniżeniem stężenia białka APOC3 w wątrobie i surowicy krwi. To z kolei zwiększa aktywność lipazy lipoproteinowej oraz wychwyt przez hepatocyty resztek lipoprotein bogatych w TG, co prowadzi do obniżenia poziomu TG w surowicy krwi.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniu PALISADE podawanie plozasiranu w dawce 25 mg co 3 miesiące pacjentom z FCS doprowadziło do obniżenia stężenia APOC3, TG, cholesterolu innego niż lipoproteiny o wysokiej gęstości (ang. non-high density lipoprotein cholesterol; non-HDL-C) oraz lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (ang. very low-density lipoprotein cholesterol, VLDL-C) (patrz również „Skuteczność kliniczna” poniżej) oraz wzrost stężenia cholesterolu HDL-C i LDL-C. U większości pacjentów stężenie cholesterolu LDL-C utrzymywało się w granicach normy. Mediana obniżenia stężenia białka

APOC3 w surowicy krwi na czczo oraz TG w miesiącu 1 wyniosła odpowiednio 95% i 85%, co wskazuje osiągnięcie farmakodynamicznego stanu równowagi po podaniu pierwszej dawki.

Elektrofizjologia serca Plozasiran w dawkach 100 mg (czterokrotność dawki zalecanej) nie powodował wydłużenia odstępu QT w stopniu mającym znaczenie kliniczne.

Skuteczność kliniczna

Badanie PALISADE z udziałem pacjentów z FCS PALISADE to randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo badanie kliniczne z udziałem 75 dorosłych pacjentów z FCS stosujących dietę niskotłuszczową. Pacjenci w wieku ≥ 18 lat otrzymali 4 pojedyncze wstrzyknięcia podskórne zawierające 25 mg plozasiranu (N=23), 50 mg plozasiranu (N=22) lub placebo (N=19), podawane co 3 miesiące. Do badania włączono pacjentów z rozpoznaniem FCS i stężeniem TG na czczo ≥ 10 mmol/L (≥ 880 mg/dL), u których standardowe leczenie hipolipemizujące okazało się nieskuteczne.

Rozpoznanie FCS zdefiniowano jako stwierdzone w wywiadzie stężenie TG na czczo > 11,3 mmol/L (˃ 1000 mg/dL) oraz:

• Potwierdzające badanie genetyczne (N=41 [54,7%]) lub cechy niskiej aktywność lipazy lipoproteinowej (LPL) albo
• Klinicznie rozpoznaną FCS (N=34 [45,3%]) przy stwierdzeniu w wywiadzie ostrego zapalenia trzustki niewywołanego alkoholem lub kamicy żółciowej, powtarzających się hospitalizacji z powodu silnego bólu brzucha bez innej możliwej do wyjaśnienia przyczyny, przebytego w dzieciństwie zapalenie trzustki lub dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku zapalenia trzustki wywołanego hipertriglicerydemią.

Średni wiek wynosił 46 lat, przy czym w grupie stosującej plozasiran w dawce 50 mg odsetek pacjentów w wieku < 50 lat (83,3%) był wyższy niż w grupach stosujących plozasiran w dawce 25 mg lub placebo (odpowiednio 57,7% i 56,0%). Liczba pacjentów w wieku ≥ 65 lat wynosiła 9 (12%), a w wieku ≥ 75 lat – 2 (3%). Około połowy pacjentów w każdej grupie terapeutycznej stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (73,3%) lub azjatyckiej (21,3%). Średni wskaźnik masy ciała (ang. body mass index, BMI) wynosił 25,5 kg/m2; 53,3% badanych miało nadwagę (BMI ≥ 25 kg/m2). Liczba pacjentów z FCS potwierdzonym w badaniach genetycznych wynosiła 41, a u 34 pacjentów nie potwierdzono w ten sposób FCS. Wśród pacjentów, którzy przyjmowali plozasiran, występowało pięć wariantów: APOA5 – 2,3%, APOC2 – 2,3%, GPIHBP1 – 9,1%, LMF1 – 6,8%, LPL – 81,8%. Łącznie u 89,3% pacjentów wystąpił wcześniej epizod zapalenia trzustki. Odsetek pacjentów stosujących leczenie obniżające stężenie TG w punkcie wyjściowym kształtował się następująco: 66,7% przyjmowało fibraty, 29,3% – ikosapent etylowy, kwasy tłuszczowe omega-3 lub olej rybny, a 45,3% – statyny.

Większość pacjentów otrzymała wszystkie 4 zaplanowane dawki: 24 (92,3%) pacjentów w grupie stosującej plozasiran w dawce 25 mg, 22 (91,7%) pacjentów w grupie stosującej plozasiran w dawce 50 mg oraz 19 (76,0%) pacjentów w grupie stosującej placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była mediana procentowej zmiany stężenia TG na czczo w miesiącu 10 w stosunku do wartości w punkcie wyjściowym. W miesiącu 10 plozasiran w zalecanej dawce wynoszącej 25 mg statystycznie istotnie obniżył medianę stężenia TG na czczo (patrz Tabela 2). Działanie obniżające stężenie TG po podaniu 50 mg plozasiranu nie przyniosło większej korzyści terapeutycznej niż zalecana dawka 25 mg.

W badaniu PALISADE podawanie plozasiranu w dawce 25 mg co 3 miesiące pacjentom z FCS istotnie obniżyło medianę stężenia białka APOC3 w surowicy krwi na czczo o 93% (p < 0,0001).

Obniżenie stężenia TG obserwowane u pacjentów leczonych plozasiranem było widoczne już w pierwszym miesiącu (pierwszy pomiar po punkcie wyjściowym) i utrzymywało się na stałym poziomie przez cały 12-miesięczny okres trwania badania PALISADE przy stosunkowo niewielkich wahaniach między wartościami szczytowymi a minimalnymi (patrz Ryc. 1). Mediana stężenia TG osiągniętego w kilku punktach czasowych w trakcie okresu leczenia była poniżej wartości 5,7 mmol/L (500 mg/dL) uznanej za próg zwiększonego ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz Ryc. 1).

Tabela 2: Mediana różnicy w procentowej zmianie stężenia TG na czczo i APOC3 u pacjentów z FCS w miesiącu 10 względem punktu wyjściowego w badaniu PALISADE

Grupa terapeutyczna	Placebo	Plozasiran 25 mg
Stężenie TG w punkcie wyjściowym (mmol/L)
N=	25=	26=
Mediana=	23,2=	22,7=
Stężenie TG w miesiącu 10 (mmol/L)
N=	19=	24=
Mediana=	18,2=	5,0=
Mediana procentowej zmiany stężenia TG na czczo w miesiącu 10 względem punktu wyjściowego	-17	-80
Różnica względem placebo		-58,7
95% CI		-89,6; -27,9
wartość p		p < 0,0001
Mediana procentowej zmiany stężenia APOC3 na czczo w miesiącu 10 względem punktu wyjściowego	-1,3	-93,0
Różnica względem placebo		-90,5
95% CI		-108,3; -72,7
wartość p		p < 0,0001

APOC3 = apolipoproteina C3; CI = przedział ufności; FCS = rodzinny zespół chylomikronemii; TG = triglicerydy

Ryc. 1: Mediana bezwzględnego stężenia triglicerydów na czczo u pacjentów z FCS w badaniu PALISADE

ain eż ) tę s L / o ol g e m n m d ( ę gl w z ó w d y ez er b c li a n g a tri id e M
	P	lacebo (dane połączone)	Plozasiran 25 mg

Wizyta

Liczba u Placebo (dane po Plozasira	czestników podcz łączone) n 25 mg	as wizyty

• Schemat dawkowania w=badaniu=PALISADE.= Wcześniej zaplanowana analiza podgrup pacjentów z FCS potwierdzonym w badaniu genetycznym w porównaniu z pacjentami z FCS rozpoznanym klinicznie wykazała, że u pacjentów wystąpiła podobna odpowiedź w zakresie stężenia TG na leczenie plozasiranem, niezależnie od potwierdzonych cech genetycznych.

Spośród pacjentów, u których w miesiącu 10 badania oznaczono stężenie TG na czczo, u wszystkich pacjentów z grupy przyjmującej plozasiran w dawce 25 mg odnotowano spadek względem punktu wyjściowego, a u około 80% pacjentów spadek ten wyniósł co najmniej > 50% względem punktu wyjściowego. Ponadto, w porównaniu z placebo, łącznie dawki plozasiranu wynoszące 25 mg i 50 mg istotnie zmniejszyły częstość występowania ostrego zapalenia trzustki (iloraz szans, 0,169; p = 0,0292). Prawdopodobieństwo wystąpienia ostrego zapalenia trzustki było o 83% niższe w połączonych grupach przyjmujących plozasiran w porównaniu z grupą przyjmującą placebo, przy czym 7 przypadków zapalenia trzustki wystąpiło u 5 (20%) pacjentów w grupie przyjmującej placebo, a 2 przypadki zapalenia trzustki wystąpiły u 2 (4%) pacjentów w połączonych grupach stosujących plozasiran.

Przedłużenie badania PALISADE prowadzone metodą otwartej próby (ang. open label extension, OLE) z udziałem pacjentów z FCS Spośród 64 pacjentów, którzy ukończyli 12-miesięczny okres leczenia z zastosowaniem randomizacji, 62 (97%) przystąpiło do okresu OLE. Spośród tych pacjentów 18 (29%) otrzymywało placebo (grupa stosująca placebo/plozasiran), a 44 (71%) otrzymywało plozasiran (grupa stosująca plozasiran/plozasiran) w okresie z zastosowaniem randomizacji.

Zgodnie z przewidywaniami mediana bezwzględnego stężenia TG na czczo w punkcie wyjściowym OLE (miesiąc 12) była wyższa u pacjentów, którzy otrzymywali placebo w okresie z zastosowaniem randomizacji (grupa stosująca placebo/plozasiran; 23,76 mmol/L [2103 mg/dL]) w porównaniu z grupą stosującą plozasiran/plozasiran (6,31 mmol/L [558 mg/dL]). Co istotne, w przypadku pacjentów z grupy stosującej placebo/plozasiran mediana TG spadła już do poziomu podobnego do grupy stosującej plozasiran/plozasiran po pierwszym miesiącu leczenia plozasiranem (miesiąc 13; 3,67 mmol/L [325 mg/dL; -87,96%] i 6,0 mmol/L [531 mg/dL; -75,23%] odpowiednio w grupach stosujących placebo/plozasiran i plozasiran/plozasiran); biorąc pod uwagę spodziewaną zmienność stężenia TG na czczo i pomiarów wykonywanych w momencie najmniejszego stężenia, spadki te utrzymywały się do miesiąca 18 okresu OLE.

Immunogenność

W badaniu PALISADE u żadnego z 50 pacjentów z FCS leczonych plozasiranem przez okres 12 miesięcy nie wystąpiły przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibody, ADA) wywołane leczeniem lub nasilone przez leczenie. Nie stwierdzono żadnych dowodów wskazujących na zmianę farmakodynamiki lub skuteczności plozasiranu po jego wielokrotnym podaniu. U pacjentów leczonych plozasiranem nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych związanych z ogólnoustrojową reakcją immunologiczną.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań plozasiranu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu rodzinnego zespołu chylomikronemii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia podskórnego plozasiranu w dawce 25 mg maksymalne stężenie w osoczu (C ) wyniosło 68,5 ng/mL. Mediana czasu do osiągnięcia C (T ) wyniosła max max max 6 godzin.

W żadnym badaniu klinicznym plozasiranu nie podawano dożylnie, w związku z czym nie są dostępne dane dotyczące bezwzględnej dostępności biologicznej u ludzi. Po podaniu podskórnym u małp cynomolgus bezwzględną dostępność biologiczną plozasiranu oszacowano na 40%.

Dystrybucja

Po wielokrotnych wstrzyknięciach podskórnych plozasiranu w dawce 25 mg rozmieszcza się on w osoczu i wodzie pozakomórkowej przy pozornej objętości dystrybucji (V z/F) w końcowej fazie eliminacji równej 146 L. Po przedostaniu się do krążenia ogólnoustrojowego plozasiran jest przenoszony głównie do wątroby. W osoczu frakcja niezwiązana plozasiranu wynosi 22%.

Badania in vitro wskazują, że plozasiran nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem transporterów. W związku z tym nie przewiduje się, aby plozasiran powodował interakcje związane z transporterami ani aby takie interakcje miały na niego wpływ.

Metabolizm

Plozasiran jest metabolizowany głównie przez nukleazy w wątrobie do krótszych oligonukleotydów o różnej długości. Badania in vitro wskazują, że plozasiran nie jest substratem enzymów cytochromu P450 (CYP450).

Badania in vitro wskazują, że plozasiran nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem enzymów CYP450. W związku z tym nie przewiduje się, aby plozasiran powodował interakcje związane z enzymami CYP450 ani aby takie interakcje miały na niego wpływ.

Eliminacja

Końcowy okres półtrwania plozasiranu w osoczu wynosi około 3–4 godzin. Średni pozorny klirens ogólnoustrojowy wynosi 33,8 L/godz. Około 16–19% dawki plozasiranu jest wydalane z moczem.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka plozasiranu po wielokrotnych wstrzyknięciach podskórnych była niezmienna w czasie. Po podaniu dawek wielokrotnych stężenie plozasiranu w osoczu (Cmax, AUC0-t i AUC0-inf) wzrastało proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 10–50 mg.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Plozasiran wykazuje aktywność wewnątrz hepatocytów i charakteryzuje się przedłużonym działaniem farmakodynamicznym, które nie jest powiązane z jego profilem farmakokinetycznym w osoczu. Długotrwałe działanie wykracza poza okres półtrwania w osoczu wynoszący 3–4 godzin. Odpowiedź farmakodynamiczna jest prawdopodobnie nasycona przy zalecanej dawce plozasiranu wynoszącej 25 mg co 3 miesiące.

Immunogenność

W badaniu PALISADE u żadnego z 50 pacjentów z FCS leczonych plozasiranem przez okres 12 miesięcy nie wystąpiły przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibody, ADA) wywołane leczeniem lub nasilone przez leczenie. Brak dowodów wskazujących na to, że farmakokinetyka plozasiranu ulegała zmianie w czasie po jego wielokrotnym podaniu.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce plozasiranu w zależności od wieku w analizie farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej na podstawie danych dotyczących dorosłych zdrowych uczestników i pacjentów (N=146); w wieku 65–74 lat (N=16); w wieku 75–85 lat (N=4) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek W analizie farmakokinetyki populacyjnej obejmującej dane od 23 i 4 pacjentów z odpowiednio łagodnymi (eGFR od ≥ 60 do < 90 mL/min) i umiarkowanymi (eGFR od ≥ 30 do < 60 mL/min) zaburzeniami czynności nerek nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce plozasiranu w zależności od stopnia zaburzeń czynności nerek. Nie badano plozasiranu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR < 30 mL/min) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby W analizie farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 4 pacjentów z podwyższoną aktywnością AspAT > GGN i stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ GGN albo ze stężeniem bilirubiny całkowitej w zakresie od > 1,0 do 1,5 × GGN oraz dowolną aktywnością AspAT nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce plozasiranu. Nie badano działania plozasiranu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Masa ciała i BMI Stężenie plozasiranu w osoczu (C max i AUC) jest zazwyczaj mniejsze u pacjentów o większej masie ciała lub wyższym wskaźniku BMI, co nie wiąże się jednak z obniżeniem skuteczności leczenia, dlatego nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów o większej masie ciała.

Płeć, rasa i pochodzenie etniczne W analizie farmakokinetyki populacyjnej, obejmującej dane od 65 (44,5%) kobiet i 81 (55,5%) mężczyzn o zróżnicowanym pochodzeniu rasowym lub etnicznym (67,1% osób rasy białej, 11,0% osób rasy czarnej, 9,6% osób rasy azjatyckiej, 2,1% rdzennych mieszkańców Hawajów lub wysp Pacyfiku oraz 10,3% osób wielorasowych lub o nieznanym pochodzeniu) nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce plozasiranu zależnych od płci, rasy i pochodzenia etnicznego.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego odnotowano wzrost liczby martwo urodzonych młodych oraz wynikający z tego spadek wskaźnika urodzeń żywych przy wysokiej dawce, przy czym margines bezpieczeństwa skorygowany o powierzchnię ciała (ang. body surface area, BSA) wynosi odpowiednio 3,1- i 31-krotność w odniesieniu do najwyższej dawki, przy której nie obserwowano działania szkodliwego (ang. no observed adverse effect level, NOAEL), u młodych przez odsadzeniem oraz u matek/noworodków.

Brak danych dotyczących przenikania plozasiranu/metabolitów do mleka zwierząt.

W 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach przy stosowaniu dużej dawki obserwowano łagodne gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz niewielką liczbę przypadków nowotworów złośliwych. Marginesy bezpieczeństwa dla NOAEL wynoszą odpowiednio 10- i 16-krotność w przeliczeniu na BSA oraz 60- i 53-krotność w przeliczeniu na AUC odpowiednio dla mężczyzn i kobiet. Choć nie wiadomo, w jakim stopniu dotyczy to ludzi, ryzyko jest prawdopodobnie niewielkie ze względu na wysokie marginesy bezpieczeństwa.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Produkt można przechowywać w temperaturze pokojowej (15°C – 25°C) przez maksymalnie 30 dni.

Datę utylizacji należy wpisać na pudełku (tj. nie później niż 30 dni od daty wyjęcia z lodówki).

Produkt należy wyrzucić, jeśli nie zostanie zużyty w ciągu 30 dni od daty rozpoczęcia przechowywania w temperaturze pokojowej lub przed upływem terminu ważności wydrukowanego na pudełku, w zależności od tego, która z tych dat jest wcześniejsza.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Jednodawkowa ampułko-strzykawka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i igłą z osłoną. Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,5 mL roztworu do wstrzykiwań.

Wielkość opakowania to 1 ampułko-strzykawka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy należy przed podaniem skontrolować wzrokowo. Roztwór powinien być przezroczysty; bezbarwny lub żółty. Jeśli roztwór jest mętny lub zawiera widoczne cząstki, nie wolno go wstrzykiwać, a produkt leczniczy należy zwrócić do apteki.

Przed wykonaniem wstrzyknięcia należy odczekać, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową (15°C – 25°C). Należy ją wyjąć z lodówki (2°C – 8°C) co najmniej 30 minut przed użyciem. Nie należy stosować innych metod ogrzewania (np. gorącej wody lub kuchenki mikrofalowej).

Każdą ampułko-strzykawkę należy użyć tylko raz, a następnie umieścić w pojemniku na ostre odpady medyczne w celu utylizacji, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Arrowhead Pharmaceuticals Ireland Limited One Spencer Dock North Wall Quay Dublin 1 D01 X9R7 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/26/2041/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.