Rekovelle

REKOVELLE, 12 mikrogramów/0,36 ml, roztwór do wstrzykiwań 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz wielokrotnego dawkowania zawiera 12 mikrogramów folitropiny delta* w 0,36 ml roztworu.

REKOVELLE, 36 mikrogramów/1,08 ml, roztwór do wstrzykiwań 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz wielokrotnego dawkowania zawiera 36 mikrogramów folitropiny delta* w 1,08 ml roztworu.

REKOVELLE, 72 mikrogramy/2,16 ml, roztwór do wstrzykiwań 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz wielokrotnego dawkowania zawiera 72 mikrogramy folitropiny delta* w 2,16 ml roztworu.

1 ml roztworu zawiera 33,3 mikrograma folitropiny delta* *rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (FSH) produkowany w ludzkiej linii komórkowej (PER.C6) z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu (wstrzyknięcie)

Przezroczysty i bezbarwny roztwór o pH wynoszącym 6.0-7.0.

Kontrolowana stymulacja jajników w celu uzyskania rozwoju mnogich pęcherzyków u kobiet poddanych technikom wspomaganego rozrodu (ang. assisted reproductive technologies - ART), takim jak zapłodnienie pozaustrojowe (ang. in vitro fertilisation - IVF) lub wewnątrzcytoplazmatyczne wstrzyknięcie plemnika do komórki jajowej (ang. intracytoplasmic sperm injection - ICSI).

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza, który ma doświadczenie w leczeniu zaburzeń płodności.

Dawkowanie Dawkowanie produktu leczniczego Rekovelle jest ustalane indywidualnie dla każdej pacjentki i ma na celu uzyskanie reakcji jajników o korzystnym profilu bezpieczeństwa i skuteczności, tj. uzyskanie odpowiedniej liczby pobranych oocytów i zmniejszenie liczby interwencji zapobiegających zespołowi hiperstymulacji jajników (ang. ovarian hyperstimulation syndrome – OHSS) (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Rekovelle jest dawkowany w mikrogramach. Schemat dawkowania jest specyficzny dla produktu leczniczego Rekovelle i dawka w mikrogramach nie może być zastosowana do innych gonadotropin.

W pierwszym cyklu leczenia, indywidualna dawka dobowa będzie określana na podstawie stężenia hormonu antymüllerowskiego (ang. anti-Müllerian hormone - AMH) w surowicy krwi kobiety i masy ciała kobiety. Dawkę należy ustalić w oparciu o aktualny pomiar AMH (tzn. z ostatnich 12 miesięcy) dokonany przy użyciu następującego testu diagnostycznego: ELECSYS AMH Plus immunoassay firmy Roche (tj. testu używanego w trakcie badań klinicznych) (patrz punkt 4.4) lub alternatywnie ACCESS AMH Advanced firmy Beckman Coulter, lub LUMIPULSE G AMH firmy Fujirebio. Indywidualną dawkę dobową należy utrzymywać przez cały okres stymulacji. Dla kobiet z AMH <15 pmol/l dawka dobowa wynosi 12 mikrogramów niezależnie od masy ciała. Dla kobiet z AMH ≥15 pmol/l dawka dobowa zmniejsza się od 0,19 mikrograma/kg mc. do 0,10 mikrograma/kg mc. w miarę zwiększającego się stężenia AMH (Tabela 1). Dawkę należy zaokrąglić do najbliższej wielokrotności 0,33 mikrograma, aby odpowiadała skali dozowania na wstrzykiwaczu. Maksymalna dawka dobowa w pierwszym cyklu leczenia wynosi 12 mikrogramów. Przy obliczaniu dawki Rekovelle, masę ciała należy mierzyć bez butów i wierzchniej odzieży, tuż przed rozpoczęciem stymulacji.

Tabela 1 Schemat dawkowania

AMH (pmol/l)	<15	15-16 17 18 19-20 21-22 23-24 25-27 28-32 33-39 ≥40
Ustalona dawka dobowa REKOVELLE	12	0,19 0,18 0,17 0,16 0,15 0,14 0,13 0,12 0,11 0,10
	mcg	mcg/kg
Stężenie AMH powinno być wyrażone w pmol/l i należy je zaokrąglić do najbliższej liczby całkowitej. Jeśli stężenie AMH jest wyrażone w ng/ml, to przed użyciem należy je przeliczyć na pmol/l, mnożąc przez 7,14 (ng/ml × 7,14 = pmol/l) mcg: mikrogramy

Pacjentki z potencjalnie wysoką odpowiedzią (pacjentki z AMH >35 pmol/l) nie były badane w protokole wykorzystującym zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-jajnik (ang. down-regulation) z agonistą GnRH.

Czas rozpoczęcia leczenia produktem leczniczeym REKOVELLE zależy od rodzaju protokołu.

• w protokole z antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) podawanie REKOVELLE należy rozpocząć w 2. lub 3. dniu po rozpoczęciu krwawienia miesiączkowego;
• w protokole wykorzystującym zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-jajnik z agonistą GnRH, podawanie REKOVELLE należy rozpocząć maksymalnie po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia agonistą.

Leczenie należy kontynuować do momentu uzyskania odpowiedniego rozwoju pęcherzyków (≥3 pęcherzyki ≥17 mm), co średnio ma miejsce około dziewiątego lub dziesiątego dnia leczenia (zakres 5 do 20 dni). W przypadku desensytyzacji przysadki wywołanej przez agonistę GnRH, do uzyskania odpowiedniego rozwoju pęcherzyków może być konieczny dłuższy czas trwania stymulacji, a zatem większa dawka całkowita produktu leczniczego REKOVELLE. Jednorazowe wstrzyknięcie 250 mikrogramów rekombinowanej ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) lub 5000 IU hCG podaje się w celu wywołania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków. U pacjentek z nadmierną reakcją jajników (≥25 pęcherzyków ≥12 mm), leczenie produktem leczniczym Rekovelle należy przerwać i nie należy podawać hCG w celu wywołania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków.

W kolejnych cyklach leczenia dawkę dobową produktu leczniczego Rekovelle należy utrzymać lub zmodyfikować stosownie do reakcji jajników pacjentki w poprzednim cyklu. Jeśli w poprzednim cyklu u pacjentki stwierdzono odpowiednią reakcję jajników bez rozwoju OHSS, należy zastosować taką samą dawkę dobową produktu leczniczego Rekovelle. Jeśli w poprzednim cyklu reakcja jajników była niewystarczająca, dawkę dobową produktu leczniczego Rekovelle należy zwiększyć w kolejnym cyklu o 25% lub 50%, stosownie do stopnia stwierdzonej reakcji. Jeśli w poprzednim cyklu reakcja jajników była nadmierna, dawkę dobową produktu leczniczego Rekovelle należy zmniejszyć w kolejnym cyklu o 20% lub 33%, stosownie do stopnia stwierdzonej reakcji. U pacjentek, u których w poprzednim cyklu wystąpił OHSS lub stwierdzono ryzyko wystąpienia OHSS, dawka dobowa produktu leczniczego Rekovelle w kolejnym cyklu powinna być o 33% mniejsza niż dawka w cyklu, w którym wystąpił OHSS lub stwierdzono ryzyko wystąpienia OHSS. Maksymalna dawka dobowa wynosi 24 mikrogramy.

Osoby w podeszłym wieku Stosowanie produktu leczniczego Rekovelle u osób w podeszłym wieku nie jest właściwe.

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Nie prowadzono swoiście ukierunkowanych badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki produktu leczniczego Rekovelle u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Dane, chociaż ograniczone, nie wskazują na potrzebę innego schematu dawkowania produktu leczniczego Rekovelle w tej grupie pacjentek (patrz punkt 4.4).

Pacjentki z zespołem policystycznych jajników i zaburzeniami owulacji Nie badano pacjentek z zespołem policystycznych jajników, u których nie występuje owulacja. Pacjentki z zespołem policystycznych jajników, u których występuje owulacja, były włączone do badań klinicznych (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Rekovelle u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania Produkt leczniczy Rekovelle jest przeznaczony do podawania podskórnie, najlepiej w ścianę jamy brzusznej. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Rekovelle należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem medycznym. Pacjentki należy nauczyć, jak posługiwać się wstrzykiwaczem REKOVELLE pen i jak dokonywać wstrzyknięć. Samodzielne podawanie przez pacjentkę może być realizowane tylko w przypadku pacjentek z silną motywacją, odpowiednio przeszkolonych i z możliwością konsultacji ze specjalistą.

Instrukcja dotycząca podawania przy użyciu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza, patrz “Instrukcja użycia”.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• guzy podwzgórza lub przysadki mózgowej
• powiększenie jajników lub torbiel jajnika o innej przyczynie niż zespół policystycznych jajników
• krwawienia z dróg rodnych o nieznanej etiologii (patrz punkt 4.4)
• rak jajnika, macicy lub piersi (patrz punkt 4.4)

Produktu leczniczego Rekovelle nie należy stosować w przypadkach, gdy nie można uzyskać skutecznej odpowiedzi, takich jak:

• pierwotna niewydolność jajników

• wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży

• włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Produkt leczniczy Rekovelle zawiera silnie działającą substancję gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkich działania niepożądane, i powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy, którzy mają gruntowną wiedzę i doświadczenie w zakresie niepłodności i jej leczenia.

Leczenie gonadotropinami wymaga poświęcenia czasu przez lekarza prowadzącego i wspomagający personel medyczny oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego. Bezpieczne i skuteczne stosowanie produktu leczniczego Rekovelle wymaga regularnego monitorowania reakcji jajników z użyciem USG, lub USG w połączeniu z oznaczaniem stężeń estradiolu w surowicy krwi. Dawka produktu leczniczego Rekovelle jest ustalana indywidualnie dla każdej pacjentki, aby uzyskać reakcję jajników o korzystnym profilu bezpieczeństwa i skuteczności. Stopień reakcji na podawanie FSH może różnić się u poszczególnych pacjentek. U niektórych pacjentek reakcja może być niewystarczająca, a u innych nadmierna.

Przed rozpoczęciem leczenia należy określić przyczyny niepłodności pary oraz ocenić przypuszczalne przeciwwskazania do zachodzenia w ciążę. W szczególności należy przeprowadzić badania w kierunku niedoczynności tarczycy i hiperprolaktynemii, oraz zastosować odpowiednie leczenie.

Nie zaleca się wykorzystywania pomiarów uzyskanych za pomocą testów diagnostycznych innych niż ELECSYS AMH Plus immunoassay firmy Roche, ACCESS AMH Advanced firmy Beckman Coulter lub LUMIPULSE G AMH firmy Fujirebio do ustalania dawki produktu leczniczego Rekovelle, ponieważ aktualnie nie ma standaryzacji dostępnych testów AMH.

U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych może wystąpić powiększenie jajników oraz ryzyko rozwoju OHSS. Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki produktu leczniczego Rekovelle, schematu podawania i uważne monitorowanie leczenia minimalizuje częstość występowania takich zdarzeń.

Zespół hiperstymulacji jajników (OHSS) Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymujacji jajników jest powiększenie jajników do pewnego stopnia. Jest ono częściej obserwowane u pacjentek z zespołem policystycznych jajników i zwykle ustępuje bez leczenia. W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników, OHSS jest stanem, który charakteryzuje się zwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, duże stężenie hormonów płciowych w surowicy krwi oraz zwiększoną przepuszczalność naczyń, która może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i, rzadko, w jamie osierdziowej.

Istotne jest podkreślenie znaczenia uważnego i częstego monitorowania rozwoju pęcherzyków w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia OHSS. W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, dolegliwości i rozdęcie brzucha, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz oraz objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Badania kliniczne mogą ujawnić hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, wysięk opłucnowy, płyn w opłucnej lub ostrą niewydolność płuc. Bardzo rzadko, przebieg OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego.

Nadmierna reakcja jajników na leczenie gonadotropiną rzadko doprowadza do OHSS, chyba że podaje się hCG w celu wywołania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków. Ponadto, zespół ten może się nasilić i dłużej się utrzymywać w przypadku zajścia w ciążę. Dlatego, w przypadku stwierdzenia hiperstymulacji jajników należy odstąpić od podania hCG i pouczyć pacjentkę, aby przez co najmniej 4 dni powstrzymała się od odbywania stosunków płciowych lub zastosowała mechaniczną metodę antykoncepcji. OHSS może się szybko nasilić (w ciągu 24 godzin) lub kilku dni i stać się ciężkim stanem klinicznym. Wczesny OHSS może wystąpić w ciągu 9 dni po wywołaniu ostatecznej dojrzałości pęcherzyków. Późny OHSS może rozwinąć się w wyniku zmian hormonalnych zachodzących w ciąży 10 lub więcej dni po wywołaniu ostatecznej dojrzałości pęcherzyków. Z uwagi na ryzyko rozwoju OHSS, pacjentki powinny pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U kobiet przechodzących niedawno lub obecnie chorobę zakrzepowo-zatorową, lub kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu i wywiadu rodzinnego, otyłość znacznego stopnia (wskaźnik masy ciała >30 kg/m2), lub z trombofilią, może istnieć większe ryzyko żylnych lub tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w trakcie leczenia gonadotropinami lub po jego zakończeniu. Leczenie gonadotropinami może dodatkowo zwiększać ryzyko nasilenia lub wystąpienia takich zdarzeń. U takich kobiet należy rozważyć korzyści i ryzyko wynikające z podawania gonadotropin. Należy jednak zauważyć, że sama ciąża oraz OHSS również zwiększają ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Skręt jajnika Donoszono o występowaniu skrętu jajnika w cyklach ART. Może to być związane z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak OHSS, ciąża, przebyte operacje brzuszne, występujący w przeszłości skręt jajnika, występująca obecnie lub w przeszłości torbiel jajnika i policystyczne jajniki. Wczesna diagnoza i natychmiastowe odkręcenie jajnika może ograniczyć uszkodzenia spowodowane zmniejszonym dopływem krwi do jajnika.

Ciąża mnoga Ciąża mnoga zwiększa ryzyko powikłań położniczych i okołoporodowych. U pacjentek poddanych procedurom ART ryzyko ciąży mnogiej jest związane głównie z liczbą przeniesionych zarodków, ich jakością i wiekiem pacjentki, chociaż ciąża bliźniacza może w rzadkich przypadkach rozwinąć się z jednego przeniesionego zarodka. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentki o możliwym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej.

Utrata ciąży Częstość utraty ciąży wskutek poronienia lub niedonoszenia jest większa u pacjentek poddanych kontrolowanej stymulacji jajników w procedurze ART niż u pacjentek po naturalnym zapłodnieniu.

Ciąża pozamaciczna U kobiet z chorobami jajowodów w wywiadzie ryzyko wystąpienia ciąży pozamacicznej istnieje niezależnie od tego, czy ciąża jest wynikiem naturalnego zapłodnienia czy leczenia niepłodności. Częstość występowania ciąży pozamacicznej po terapii ART obserwowano jako większą niż w ogólnej populacji.

Nowotwory układu rozrodczego Odnotowano przypadki wystąpienia nowotworów jajników i innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, u kobiet poddanych złożonej terapii lekowej w celu leczenia niepłodności. Nie ustalono jeszcze, czy leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienia tych nowotworów u kobiet niepłodnych.

Wrodzone wady rozwojowe Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż po zapłodnieniu naturalnym. Uważa się, że jest to spowodowane różnicami w cechach rodziców (np. wiek matki, parametry nasienia) i ciążami mnogimi.

Inne choroby Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rekovelle należy także ocenić inne choroby, które stanowią przeciwwskazanie do zachodzenia w ciążę.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie badano stosowania produktu leczniczego Rekovelle u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i wątroby.

Zawartość sodu Produkt leczniczy Rekovelle zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Zawartość polisorbatu 20 Produkt leczniczy Rekovelle zawiera 0,005 mg polisorbatu 20 w ml roztworu. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Rekovelle. Podczas leczenia produktem leczniczym Rekovelle nie były zgłaszane istotne klinicznie interakcje z innymi lekami i interakcje takie nie są spodziewane.

Ciąża Produkt leczniczy Rekovelle nie jest wskazany w ciąży. W praktyce klinicznej leczenia gonadotropinami nie odnotowano wpływu teratogennego kontrolowanej stymulacji jajników. Brak danych dotyczących nieumyślnego podania produktu leczniczego Rekovelle kobietom w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję produktu leczniczego Rekovelle po zastosowaniu dawek większych niż zalecana maksymalna dawka u ludzi (punkt 5.3).

Karmienie piersią Produkt leczniczy Rekovelle nie jest wskazany w okresie karmienia piersią.

Płodność Produkt leczniczy Rekovelle jest wskazany do stosowania w niepłodności (patrz punkt 4.1).

Produkt leczniczy Rekovelle nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia produktem leczniczym REKOVELLE są OHSS, ból głowy, ból miednicy, nudności i uczucie zmęczenia. Częstość tych działań niepożądanych może zmniejszać się podczas powtarzanych cykli leczenia, co stwierdzono w badaniach klinicznych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela (Tabela 2) przedstawia działania niepożądane obserwowanew badaniach klinicznych przez pacjentki leczone produktem leczniczym REKOVELLE z zastosowaniem schematu dawkowania opartego na algorytmie. W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2 Działania niepożądane w kluczowych badaniach klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
Zaburzenia psychiczne		zmiany nastroju
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	senność zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności	biegunka wymioty zaparcie dyskomfort w jamie brzuszneja
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	OHSS ból miednicyb	krwawienie z pochwy dyskomfort w obrębie piersic
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	uczucie zmęczenia

a Dyskomfort w jamie brzusznej obejmuje ból/rozdęcie brzucha. b Ból miednicy obejmuje dolegliwości w obrębie miednicy i ból przydatków macicy. c Dyskomfort w obrębie piersi obejmuje ból piersi, obrzęk piersi, tkliwość piersi i (lub) ból sutków.

Opis wybranych działań niepożądanych OHSS jest naturalnie występującym zagrożeniem związanym ze stymulacją jajników. Znane objawy żołądkowo-jelitowe związane z OHSS obejmują ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, rozdęcie brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Rzadkimi powikłaniami stymulacji jajników są skręt jajnika i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4).

Immunogenność w odniesieniu do rozwoju przeciwciał anty-FSH stanowi potencjalne ryzyko leczenia gonadotropinami (patrz punkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Nie są znane skutki przedawkowania, niemniej jednak istnieje ryzyko wystąpienia OHSS (patrz punkt 4.4).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA10

Mechanizm działania Najważniejszym działaniem wynikającym z pozajelitowego podania FSH jest rozwój wielu dojrzałych pęcherzyków Graafa.

Folitropina delta jest rekombinowanym ludzkim FSH. Sekwencje aminokwasowe dwóch podjednostek FSH w folitropinie delta są identyczne z sekwencjami endogennego ludzkiego FSH. Ponieważ folitropina delta produkowana jest w ludzkiej linii komórkowej PER.C6, profil glikozylacji różni się od profilu glikolyzacji folitropiny alfa i folitropiny beta.

Działanie farmakodynamiczne Po podaniu równych pod względem liczby jednostek międzynarodowych dawek dobowych produktu leczniczego Rekovelle i folitropiny alfa, co ustalono w teście biologicznym in vivo na szczurach (test Steelmana- Pohleya), silniejszą reakcję jajników (tzn. stężenie estradiolu i inhibiny B, objętość pęcherzyków oraz ich liczba) stwierdzono u zdrowych kobiet po podaniu produktu leczniczego Rekovelle w porównaniu do folitropiny alfa. Ponieważ test biologiczny na szczurach może nie w pełni odzwierciedlać mocy FSH w produkcie leczniczym Rekovelle stosowanym u ludzi, produkt leczniczy Rekovelle dawkowany jest w mikrogramach a nie w jednostkach międzynarodowych. Poniższe dane kliniczne pokazują, że porównywalną odpowiedź jajników można uzyskać dla:

• 10 mikrogramów folitropiny delta i 150 IU folitropiny alfa
• 15 mikrogramów folitropiny delta i 225 IU folitropiny alfa Dane z badań klinicznych sugerują, że dawka dobowa 10,0 [95% CI 9,2; 10,8] mikrogramów produktu leczniczego Rekovelle zapewnia u większości pacjentek reakcję jajników zbliżoną do tej uzyskiwanej po podaniu 150 IU/dobę folitropiny alfa. W badaniu III fazy (ADAPT-1), w którym porównano początkową dawkę dzienną 15 mikrogramów produktu leczniczego Rekovelle z początkową dawką dzienną 225 IU folitropiny alfa w protokole antagonisty GnRH przy zastosowaniu konwencjonalnego schematu dawkowania, zaobserwowano porównywalną odpowiedź jajników pod względem liczby pobranych oocytów, rozwoju pęcherzyków jajnikowych i poziomu hormonów.

Liczba pobranych oocytów zwiększa się wraz ze wzrostem dawki produktu leczniczego Rekovelle i stężeniem AMH. Odwrotnie, większa masa ciała prowadzi do zmniejszenia liczby pobranych oocytów (istotne klinicznie tylko dla dawek Rekovelle mniejszych niż 12 mikrogramów). Schemat dawkowania produktu leczniczego Rekovelle przedstawiony jest w punkcie 4.2.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ESTHER-1 było kontrolowanym randomizowanym badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 1326 pacjentek poddawanych procedurze IVF/ICSI. Badanie porównywało zindywidualizowany schemat dawkowania produktu leczniczego Rekovelle, gdzie dawka dobowa została ustalona dla każdej pacjentki i była utrzymywana bez zmian przez cały okres stymulacji (patrz punkt 4.2) ze schematem dawkowania folitropiny alfa w protokole z antagonistą GnRH, gdzie dawka początkowa wynosiła 11 mikrogramów (150 IU) przez pierwszych pięć dni i była następnie dostosowywana od 6. dnia stymulacji w zależności od rozwoju pęcherzyków. Pacjentki były w wieku do 40 lat i miały regularne cykle miesiączkowe wskazujące, że dochodzi u nich do owulacji. Obowiązywało przeniesienie w 5. dniu jednej blastocysty, z wyjątkiem pacjentek w wieku 38-40 lat, u których dokonywano przeniesienia dwóch blastocyst, jeśli blastocysty dobrej jakości nie były dostępne. Dwoma współistniejącymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były wskaźnik zajścia w ciążę i wskaźnik implantacji w cyklu ze świeżym zarodkiem, definiowane odpowiednio jako przynajmniej jeden wewnątrzmaciczny żywy zarodek w 10.-11. tygodniu po transferze oraz liczba wewnątrzmacicznych żywych zarodków w 10.-11. tygodniu po transferze podzielona przez liczbę przeniesionych blastocyst.

Badanie wykazało, że produkt leczniczy Rekovelle był przynajmniej w takim samym stopniu skuteczny jak folitropina alfa pod względem wskaźnika zajść w ciążę i wskaźnika implantacji, co przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 1 Wskaźnik ciąż trwających i wskaźnik implantacji w badaniu ESTHER-1

	Rekovelle w zindwidualizowanym schemacie dawkowania (N=665)	Folitropina alfa (N=661)	Różnica [95% CI]
Wskaźnik zajścia w ciążę	30,7%	31,6%	-0,9% [-5,9%; 4,1%]
Wskaźnik implantacji	35,2%	35,8%	-0,6% [-6,1%; 4,8%]
Populacja: wszystkie pacjentki poddane randomizacji i leczeniu

Wpływ schematu dawkowania Rekovelle w oparciu o stężenia AMH był również oceniany pod względem drugorzędowych punktów końcowych, takich jak reakcja jajników i zarządzanie ryzykiem OHSS.

W ogólnej populacji pacjentek uczestniczących w badaniu średnia liczba pobranych oocytów wynosiła 10,0 ± 5,6 dla produktu leczniczego Rekovelle (N=636) ze zindywidualizowanym schematem dawkowania oraz 10,4 ± 6,5 dla folitropiny alfa (N=643) z dawką początkową 150 IU modyfikowaną w trakcie leczenia.

Wśród pacjentek ze stężeniem AMH ≥15 pmol/l, reakcja jajników odpowiednio na produkt leczniczy Rekovelle (N=355) i folitropinę alfa (N=353) była następująca: średnia liczba pobranych oocytów 11,6 ± 5,9 i 13,3 ± 6,9, a odsetek pacjentek z ≥20 oocytów 10,1% (36/355) i 15,6% (55/353).

U pacjentek z zespołem policystycznych jajników, poddawanych cyklowi leczenia antagonistą GnRH, częstość wczesnego umiarkowanego lub ciężkiego OHSS i (lub) interwencji zapobiegających wczesnemu OHSS wynosiła 7,7% dla produktu leczniczego Rekovelle i 26.7% dla folitropiny alfa.

W kontrolowanym badaniu oceniającym odpowiedź jajników na zindywidualizowane dawkowanie produktu leczniczego REKOVELLE u pacjentek z AMH ≤35 pmol/l średnia liczba oocytów wynosiła 11,1 ± 5,9 w cyklu z agonistą GnRH (n=202) w porównaniu z 9,6 ± 5,5 w przypadku cyklu z antagonistą GnRH (n=204), a średni czas trwania stymulacji produktem leczniczym REKOVELLE wynosił 10,4 ± 1,9 dnia w cyklu z agonistą GnRH w porównaniu z 8,8 ± 1,8 dnia w cyklu z antagonistą GnRH.

Bezpieczeństwo - immunogenność Przeciwciała anty-FSH oznaczano przed rozpoczęciem i po zakończeniu podawania u pacjentek uczestniczących w jednym do trzech powtarzanych cyklach leczenia produktem leczniczym Rekovelle (665 pacjentek w cyklu 1. w badaniu ESTHER-1 oraz 252 pacjentki w cyklu 2. i 95 pacjentek w cyklu 3. w badaniu ESTHER-2). Częstość występowania przeciwciał anty-FSH po leczeniu produktem leczniczym Rekovelle wynosiła 1,1% w cyklu 1., 0,8% w cyklu 2. i 1,1% w cyklu 3. Częstości te były podobne do częstości występowania przeciwciał anty-FSH obecnych już przed podaniem produktu leczniczego Rekovelle w cyklu 1., która wynosiła 1,4%, i prorównywalne z częstością występowania przeciwciał anty-FSH po leczeniu folitropiną alfa. U wszystkich pacjentek z przeciwciałami anty-FSH miano przeciwciał było niewykrywalne lub bardzo małe i bez zdolności neutralizujących. Powtarzane leczenie produktem leczniczym Rekovelle pacjentek z obecnymi już przeciwciałami anty-FSH lub powstałymi po leczeniu nie zwiększało miana przeciwciał, nie było związane ze zmniejszoną reakcją jajników i nie wywoływało immunozależnych działań niepożądanych.

Doświadczenie z badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego REKOVELLE w protokole długim z agonistą GnRH jest ograniczone.

5.2 Farmakokinetyka

Profil farmakokinetyczny folitropiny delta badany był u zdrowych kobiet i u pacjentek poddawanych kontrolowanej stymulacji jajników w ramach procedur IVF/ICSI. Po wielokrotnym podskórnym podaniu raz na dobę, produkt leczniczy Rekovelle osiąga stan równowagi w ciągu 6-7 dni z trzykrotnie większym stężeniem w porównaniu do stężenia stwierdzanego po pierwszej dawce. Stężenie folitropiny delta w krążeniu jest odwrotnie proporcjonalne do masy ciała, co uzasadnia zindywidualizowany schemat dawkowania w oparciu o masę ciała. Folitropina delta prowadzi do większej ekspozycji niż folitropina alfa.

Wchłanianie Po podskórnym podaniu produktu leczniczego Rekovelle raz na dobę, maksymalne stężenie w surowicy krwi występuje po 10 godzinach. Bezwzględna biodostępność wynosi około 64%.

Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 25 l po podaniu podskórnym, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 9 l po podaniu dożylnym. W zakresie dawek terapeutycznych, ekspozycja na folitropinę delta zwiększa się proporcjonalnie do dawki.

Eliminacja Po podaniu podskórnym pozorny klirens folitropiny delta wynosi 0,6 l/godz., a klirens po podaniu dożylnym wynosi 0,3 l/godz. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji po jednorazowym podaniu podskórnym wynosi 40 godzin, a po wielokrotnym podaniu podskórnym - 28 godzin. Pozorny klirens folitropiny delta jest mały, tj. 0,6 l/godz. po wielokrotnym podaniu podskórnym, co prowadzi do wysokiej ekspozycji. Uważa się, że folitropina delta jest eliminowana podobnie jak inne folitropiny, tj. głównie przez nerki. Frakcja folitropiny delta wydalana z moczem w postaci niezmienionej wynosi 9%.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i badań tolerancji miejscowej nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przedawkowanie folitropiny delta powodowało działanie lub nadmierne działanie farmakologiczne. Folitropina delta miała negatywny wpływ na płodność i wczesny rozwój płodowy u szczurów, jeśli podawana była w dawkach ≥0,8 mikrogramów/kg/dobę, a więc większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi. Znaczenie tych wyników dla stosowania produktu leczniczego Rekovelle w praktyce klinicznej jest ograniczone.

6.1 Substancje pomocnicze

Fenol Polisorbat 20 L-metionina Sodu siarczan dziesięciowodny Disodu wodorofosforan dwunastowodny Kwas fosforowy stężony (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

W trakcie używania: 28 dni, pod warunkiem, że wkład przechowywany jest w temperaturze równej lub poniżej 25°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Produkt leczniczy Rekovelle można wyjąć z lodówki, bez potrzeby ponownego schładzania, i przechowywać w temperaturze równej lub poniżej 25°C przez okres do 3 miesięcy, wliczając w to okres po pierwszym użyciu. Następnie musi być zniszczony.

Warunki przechowywania po pierwszym użuciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

REKOVELLE, 12 mikrogramów/0,36 ml, roztwór do wstrzykiwań 3 ml wkład wielokrotnego dawkowania (szkło Typu I) z tłokiem (guma halobutylowa) i karbowanym kapslem (aluminium) z wkładką (guma). Każdy wkład zawiera 0,36 ml roztworu. Opakowanie z 1 fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczem i 3 igłami do wstrzykiwań (nierdzewna stal).

REKOVELLE, 36 mikrogramów/1,08 ml, roztwór do wstrzykiwań 3 ml wkład wielokrotnego dawkowania (szkło Typu I) z tłokiem (guma halobutylowa) i karbowanym kapslem (aluminium) z wkładką (guma). Każdy wkład zawiera 1,08 ml roztworu. Opakowanie z 1 fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczem i 9 igłami do wstrzykiwań (nierdzewna stal).

REKOVELLE, 72 mikrogramy/2,16 ml, roztwór do wstrzykiwań 3 ml wkład wielokrotnego dawkowania (szkło Typu I) z tłokiem (guma halobutylowa) i karbowanym kapslem (aluminium) z wkładką (guma). Każdy wkład zawiera 2,16 ml roztworu. Opakowanie z 1 fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczem i 15 igłami do wstrzykiwań (nierdzewna stal).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Roztworu nie należy podawać, jeśli zawiera cząstki stałe lub nie jest klarowny.

Należy przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza. Użyte igły należy wyrzucać natychmiast po wykonaniu wstrzyknięcia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Ferring Pharmaceuticals A/S Amager Strandvej 405

2770 Kastrup

Dania

8. Numer pozwolenia

EU/1/16/1150/004 EU/1/16/1150/005 EU/1/16/1150/006

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 grudnia 2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16 lipca 2021

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.