Relistor

Każda ampułkostrzykawka 0,4 ml zawiera 8 mg metylonaltreksonu bromku.

Jeden ml roztworu zawiera 20 mg metylonaltreksonu bromku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego, zasadniczo bez widocznych cząsteczek.

Relistor jest wskazany w leczeniu zaparć wywołanych opioidami w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na leczenie środkami przeczyszczającymi, u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18. roku życia.

Dawkowanie

Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z przewlekłym bólem (z wyjątkiem pacjentów z zaawansowaną chorobą objętych opieką paliatywną)

Zalecana dawka bromku metylonaltreksonu wynosi 12 mg (0,6 ml roztworu) podawanego podskórnie według potrzeby, w ilości co najmniej 4 dawek na tydzień, nie więcej niż raz na dobę (do 7 dawek na tydzień).

Rozpoczynając leczenie lekiem Relistor u takich pacjentów, należy przerwać leczenie zazwyczaj stosowanymi środkami przeczyszczającymi (patrz punkt 5.1).

Ampułkostrzykawka 8 mg zawierająca lek Relistor powinna być stosowana w leczeniu takich pacjentów wyłącznie, jeśli istniejące schorzenia wymagają zmniejszenia dawki do 8 mg (0,4 ml roztworu), patrz Szczególne populacje.

Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą (pacjenci objęci opieką paliatywną) Zalecana dawka bromku metylonaltreksonu wynosi 8 mg (0,4 ml roztworu) (dla pacjentów ważących 38 61 kg) lub 12 mg (0,6 ml roztworu) (dla pacjentów ważących 62-114 kg).

Standardowy schemat stosowania to jedna, pojedyncza dawka podawana co drugi dzień. Dawki można również podawać w dłuższych odstępach czasu, w zależności od potrzeby klinicznej.

Pacjenci mogą otrzymać dwie kolejne dawki w odstępie 24 godzin tylko wtedy, gdy nie było odpowiedzi (wypróżnienia) na dawkę otrzymaną poprzedniego dnia.

Pacjenci ważący mniej niż 38 kg lub więcej niż 114 kg powinni stosować produkt Relistor we fiolkach ponieważ zalecana dawka w mg/kg nie może być podana za pomocą ampułkostrzykawki.

U pacjentów objętych opieką paliatywną Relistor jest dodawany do zazwyczaj stosowanych środków przeczyszczających (patrz punkt 5.1).

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min), należy zmniejszyć dawkę bromku metylonaltreksonu z 12 mg do 8 mg (0,4 ml roztworu) w przypadku pacjentów ważących od 62 do 114 kg. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek o masie ciała poza zakresem od 62 do 114 kg (patrz punkt 5.2) dawkę w mg/kg należy zmniejszyć o 50 %. Tacy pacjenci powinni używać Relistor we fiolkach a nie w ampułkostrzykawkach. Nie ma danych dotyczących pacjentów dializowanych z powodu krańcowej niewydolności nerek, dlatego nie zaleca się stosowania bromku metylonaltreksonu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2).

Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (Klasa C wg Childa-Pugh), dlatego nie zaleca się stosowania bromku metylonaltreksonu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bromku metylonaltreksonu u dzieci poniżej 18 roku życia nie zostało określone. Brak danych.

Sposób podawania

Produkt Relistor podaje się jako wstrzyknięcie podskórne.

Zalecana jest rotacyjna zmiana miejsc wkłucia. Nie podawać zastrzyku w miejsca, gdzie skóra jest delikatna, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. Unikać miejsc z bliznami lub rozstępami.

Trzema zalecanymi miejscami na ciele do wstrzykiwań produktu Relistor są górna część nóg, brzuch, górna część ramion.

Relistor może być podawany niezależnie od posiłków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ze względu na możliwość perforacji przewodu pokarmowego stosowanie bromku metylonaltreksonu jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną mechaniczną przeszkodą (niedrożnością) w obrębie przewodu pokarmowego, u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko nawracającej niedrożności lub u pacjentów z wymagającymi interwencji chirurgicznej objawami ostrego brzucha.

Objawy stanu ciężkiego lub nasilenia

Pacjentów należy poinstruować, aby bezzwłocznie zgłaszali ciężkie, utrzymujące się lub nasilające się objawy.

Pacjentom, u których podczas leczenia wystąpi ciężka lub utrzymująca się biegunka, należy zalecić przerwanie stosowania produktu Relistor i konsultację z lekarzem prowadzącym.

Zaparcia niezwiązane ze stosowaniem opioidów Aktywność metylonaltreksonu była badana u osób z zaparciami wywołanymi stosowaniem opioidów. Dlatego też nie wolno stosować produktu Relistor w leczeniu pacjentów z zaparciami nie związanymi ze stosowaniem opioidów.

Nagłe rozpoczęcie wypróżniania Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że leczenie bromkiem metylonaltreksonu może spowodować szybkie wystąpienie (średnio w ciągu 30 do 60 minut) wypróżnienia.

Okres leczenia

Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą W badaniach klinicznych, w terapii pacjentów dorosłych z zaawansowaną chorobą, bromek metylonaltreksonu był stosowany nie dłużej niż 4 miesiące, dlatego lek ten powinien być stosowany wyłącznie przez ograniczony okres (patrz punkt 5.1.).

Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie wolno podawać bromku metylonaltreksonu pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializy (patrz punkt 4.2).

Choroby i perforacja układu pokarmowego. Należy zachować ostrożność stosując bromek metylonaltreksonu u pacjentów z istniejącymi lub podejrzewanymi zmianami przewodu pokarmowego.

Nie badano stosowania bromku metylonaltreksonu u pacjentów po kolostomii, z cewnikiem otrzewnowym, aktywną chorobą uchyłkową, kamieniami kałowymi. Dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu Relistor u tych pacjentów.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących bromek metylonaltreksonu, których stan kliniczny mógł być związany z miejscowym lub rozproszonym zmniejszeniem strukturalnej spójności ściany przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, rzekoma niedrożność (zespół Ogilvie), choroba uchyłkowa, naciekowe nowotwory przewodu pokarmowego lub przerzuty do otrzewnej). Po stososowaniu bromku metylonaltreksonu u pacjentów z wyżej wymienionymi chorobami lub też innymi, które mogą doprowadzić do pogorszenia spójności ściany przewodu pokarmowego (na przykład choroba Crohna), należy wziąć pod uwagę całkowity stosunek korzyści do ryzyka. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia ciężkiego, uporczywego lub pogarszającego się bólu brzucha; podawanie bromku metylonaltreksonu należy przerwać, jeśli takie objawy wystąpią.

Odstwienie opioidów U pacjentów przyjmujących bromek metylonaltreksonu występowały objawy zbieżne z obserwowanymi po odstawieniu opioidów, w tym nadmierna potliwość, dreszcze, wymioty, ból brzucha, kołatanie serca i wypieki. Pacjenci ze zwiększoną przepuszczalnością bariery krew - mózg mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia objawów odstwienia opioidów i (lub) zmniejszenia analgezji. W przypadku przepisywania bromku metylonaltreksonu tym pacjentom należy wziąć to pod uwagę.

Zawartość sodu Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę co oznacza, że jest zasadniczo bezsodowy.

Bromek metylonaltreksonu nie wpływa na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 (ang. CYP). Bromek metylonaltreksonu jest w stopniu minimalnym metabolizowany przez izoenzymy CYP. Badania metabolizmu in vitro sugerują, że metylonaltreksonu bromek nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4, natomiast jest on słabym inhibitorem metabolizmu modelowego substratu CYP2D6. W badaniach klinicznych interakcji z innymi lekami na zdrowych, dorosłych osobach płci męskiej, dawka podskórna 0,3 mg/kg bromku metylonaltreksonu nie wpływała w sposób znaczący na metabolizm dekstrometorfanu, substratu CYP2D6.

Potencjalne wzajemne oddziaływanie leków na siebie, zależne od organicznego kationowego transportera OCT, pomiędzy bromkiem metylonaltreksonu i inhibitorem OCT zbadano u 18 zdrowych osób, porównując profil farmakokinetyczny pojedynczej dawki bromku metylonaltreksonu przed i po podaniu wielokrotnych dawek 400 mg cymetydyny. Klirens nerkowy bromku metylonaltreksonu zmniejszał się po podaniu wielokrotnych dawek cymetydyny (z 31 l/godz. do 18 l/godz.). Jednakże skutkowało to niewielkim zmniejszeniem całkowitego klirensu (z 107 l/godz. do 95 l/godz.). Nie obserwowano również znaczących zmian ani w AUC bromku metylonaltreksonu, ani w Cmax przed i po podaniu wielokrotnych dawek cymetydyny.

Ciąża

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania bromku metylonaltreksonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, przy zastosowaniu dużych dawek, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie wolno stosować bromku metylonaltreksonu w okresie ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bromek metylonatreksonu przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie bromku metylonaltreksonu do mleka. Decyzja dotycząca kontynuowania/przerwania karmienia piersią czy też kontynuowania/przerwania leczenia bromkiem metylonaltreksonu powinna być podjęta, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikające z leczenia bromkiem metylonaltreksonu dla kobiety.

Płodność

Podskórne zastrzyki Relistoru w dawce 150 mg/kg/dzień zmniejszyły płodność u szczurów. Dawki do 25 mg/kg/dobe (18-krotność ekspozycji [w dawce AUC] u ludzi przy dawce podskórnej 0,3 mg/kg) nie miało wpływu na płodność lub ogólną sprawność reprodukcyjną.

Bromek metylonaltreksonu ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u wszystkich pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu w trakcie wszystkich faz badań kontrolowanych placebo były bóle brzucha, nudności, biegunka i wzdęcia. Ogólnie reakcje były łagodne lub umiarkowane.

Zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane jako: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia układu nerwowego

Częste: zawroty głowy

Częste: objawy podobne do objawów abstynencyjnych po odstawieniu opioidów (takie jak: dreszcze, drżenia, wyciek z nosa, piloerekcja (gęsia skórka), wypieki, kołatanie serca, nadmierna potliwość, wymioty, ból brzucha)

Zaburzenia żołądka i jelit

Częstość nieznana: perforacja układu pokarmowego (patrz punkt 4.4)

Częste: wymioty

Bardzo częste: ból brzucha, nudności, biegunka, wzdęcie

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia (np. kłucie, pieczenie, ból, zaczerwienienie, obrzęk)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniu na zdrowych ochotnikach stwierdzono hipotonię ortostatyczną związaną z dawką 0,64 mg/kg w bolusie dożylnym.

W przypadku przedawkowania objawy przedmiotowe i podmiotowe hipotonii ortostatycznej powinny być monitorowane i zgłoszone lekarzowi. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Środki przeczyszczające. Antagoniści opioidowych receptorów obwodowych, kod ATC: A06AH01

Mechanizm działania

Bromek metylonaltreksonu jest selektywnym antagonistą wiązania opioidowego receptora mi. Badania in vitro wykazały, że metylonaltrekson jest antagonistą opioidowego receptora mi (stała inhibicji [Ki] = 28 nM) z 8-krotnie mniejszym potencjałem dla opioidowego receptora kappa (Ki = 230 nM) i znacznie mniejszym powinowactwem do opioidowego receptora delta.

Zdolność bromku metylonaltreksonu jako aminy czwartorzędowej, do przenikania bariery krew-mózg jest ograniczona. Pozwala to na działanie bromku metylonaltreksonu jako obwodowego antagonisty opioidowego receptora mi, w takich tkankach jak tkanki przewodu pokarmowego, bez wypływu na działanie przeciwbólowe opioidów na ośrodkowy układ nerwowy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym (dawka 12 mg) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym zostały wykazane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo badaniu (Badanie 3356). W tym badaniu mediana wieku wynosiła 49 lat (zakres 23-83); z czego 60 % stanowiły kobiety. W pierwotnym rozpoznaniu u większości pacjentów stwierdzono ból pleców.

W badaniu 3356 porównywano 4-tygodniowe schematy leczenia bromkiem metylonaltreksonu w dawce 12 mg podawanej raz na dobę oraz bromkiem metylonaltreksonu w dawce 12 mg co dwa dni z placebo. Po podwójnie zaślepionym okresie 4 tygodni następował 8-tygodniowy okres badania otwartego, w którym bromek metylonaltreksonu był stosowany wedle potrzeby, lecz nie częściej niż raz na dobę . W fazie podwójnie zaślepionej leczonych było łącznie 460 pacjentów (bromek metylonaltreksonu 12 mg raz dziennie, n=150, bromek metylonaltreksonu 12 mg co dwa dni, n=148, placebo, n=162). U pacjentów w wywiadzie stwierdzono przewlekły ból nienowotworowy; pacjenci ci zażywali również opioidy w stałej dawce co najmniej 50 mg odpowiednika morfiny raz na dobę. U pacjentów występowało zaparcie wywołane stosowaniem opioidów (<3 wypróżnienia bez stosowania leków doraźnych przez tydzień w trakcie okresu przesiewowego). Od pacjentów wymagano przerwania poprzedniego leczenia środkami przeczyszczającymi.

Pierwszym równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania środków doraźnych (RFBM – rescue free bowel movement) w ciągu 4 godzin od podania pierwszej dawki, a drugim procent czynnych zastrzyków skutkujących jakimkolwiek RFBM w ciągu 4 godzin w fazie podwójnie zaślepionej. RFBM zdefiniowano jako wypróżnienie, które nastąpiło bez potrzeby stosowania śródków przeczyszczających w ciągu minionych 24 godzin.

Odsetek pacjentów z RFBM w ciągu 4 godzin od podania pierwszej dawki wynosił 34,2 % w połączonych grupach otrzymujących bromek metylonaltreksonu wobec 9,9 % w grupie placebo (p<0,001). Średni procent bromku metylonaltreksonu skutkującego RFBM w ciągu 4 godzin wynosił odpowiednio 28,9 % i 30,2 % dla grupy otrzymującej jedną dawkę na dobę i jedną dawkę co dwa dni, w porównaniu do odpowiednio 9,4 % i 9,3 % dla równoległych grup otrzymujących placebo (p< 0,001).

Główny drugorzędowy punkt końcowy skorygowanej średniej zmiany od stanu wyjściowego dla tygodniowych RFBM wynosił 3,1 w grupie otrzymującej bromek metylonaltreksonu w dawce 12 mg raz na dobę, 2,1 w grupie otrzymującej bromek metylonaltreksonu w dawce 12 mg co dwa dni oraz 1,5 w grupie otrzymującej placebo w trakcie 4-tygodniowej fazy podwójnie zaślepionej. Różnica 1,6 RFBM na tydzień pomiędzy grupą otrzymującą 12 mg bromku metylonaltreksonu raz na dobę a grupą placebo jest istotna statystycznie (p<0,001) oraz klinicznie.

W ramach kolejnego drugorzędowego punktu końcowego oceniano odsetek pacjentów z ≥3 RFBM na tydzień w trakcie 4-tygodniowej fazy podwójnie zaślepionej. Efekt taki został osiągnięty u 59 % pacjentów w grupie otrzymującej 12 mg metylonaltreksonu raz na dobę (p<0,001 w porównaniu z placebo), u 61% pacjentów otrzymujących lek co dwa dni (p<0,001 w porównaniu z placebo), oraz u 38% pacjentów leczonych placebo. W ramach analizy uzupełniającej oceniano odsetek pacjentów, u których dochodziło do ≥ 3 całkowitych RFBM na tydzień oraz wzrost wynoszący ≥ 1 całkowitego RFBM na tydzień w trakcie przynajmniej 3 lub 4 tygodni leczenia. Rezultat taki osiągnięto u 28,7 % pacjentów w grupie otrzymującej 12 mg metylonaltreksonu raz na dobę (p<0,001 w porównaniu z placebo), u 14,9 % pacjentów otrzymujących lek co dwa dni (p=0,012 w porównaniu z placebo), oraz u 6,2 % pacjentów leczonych placebo.

Badanie nie wykazało różnicującego efektu płci na bezpieczeństwo lub skuteczność. Wpływ na rasy nie mógł być zanalizowany, ponieważ populacja badana była w przeważającej części rasy białej (90 %). Średnia dobowa dawka opioidów nie zmieniła się w sposób istotny od stanu wyjściowego u pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu ani u pacjentów leczonych placebo.

U pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu i placebo nie zaszły również klinicznie istotne zmiany w wyjściowych wynikach w skali bólu.

Stosowanie bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć spowodowanych opioidami w okresie dłuższym niż 48 tygodni nie było przedmiotem badań klinicznych.

Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u pacjentów otrzymujących leczenie paliatywne wykazano w dwóch badaniach randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo. W tych badaniach mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres 21-100); 51 % stanowiły kobiety. W obu badaniach, pacjenci mieli rozpoznaną zaawansowaną chorobę terminalną i ograniczony przewidywany czas życia, w większości z rozpoznaniem pierwotnym nieuleczalnego nowotworu; inne rozpoznania pierwotne obejmowały krańcowe POChP/rozedmę płuc, chorobę naczyniowo-sercową/niewydolność serca, chorobę Alzheimera/demencję, HIV/AIDS lub inne zaawansowane choroby. Przed badaniem przesiewowym pacjenci mieli zaparcia wywołane opioidami, definiowane jako mniej niż 3 wypróżnienia w poprzedzającym tygodniu lub brak wypróżnienia przez >2 dni.

W podwójnie zaślepionym badaniu 301 porównano pojedynczą, podskórną dawkę bromku metylonaltreksonu 0,15 mg/kg lub 0,3 mg/kg z placebo. Po tym okresie podwójnie zaślepionej próby następował 4 tygodniowy okres badania otwartego, w którym metylonaltreksonu bromek mógł być stosowany w razie potrzeby, nie częściej niż 1 dawka w ciągu 24 godzin. W czasie obydwu faz badania zachowano u pacjentów dotychczasowy schemat przyjmowania przez nich zwykle stosowanych leków przeczyszczających. W podwójnie zaślepionej fazie badania leczono w sumie 154 pacjentów (metylonaltreksonu bromek 0,15 mg/kg, n=47, metylonaltreksonu bromek 0,3 mg/kg, n=55, placebo, n=52). Głównym punktem końcowym podwójnie-zaślepionej części badania produktu leczniczego był odsetek pacjentów z wypróżnieniem w ciągu 4 godzin bez stosowania interwencyjnych leków przeczyszczających. Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli znamiennie większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin od podania podwójnie zaślepionej dawki (62 % dla 0,15 mg/kg i 58 % dla 0,3 mg/kg) niż pacjenci otrzymujący placebo (14 %); p<0,0001 dla każdej dawki w porównaniu z placebo.

W badaniu 302 porównano podwójnie zaślepioną, podskórną dawkę bromku metylonaltreksonu podawaną co drugi dzień przez dwa tygodnie w porównaniu z placebo. Podczas pierwszego tygodnia (dni 1, 3, 5, 7) pacjenci otrzymywali 0,15 mg/kg bromku metylonaltreksonu lub placebo. W drugim tygodniu, dawka leku którą otrzymywał pacjent mogła być zwiększona do 0,30 mg/kg, o ile pacjent miał 2 lub mniej wypróżnień, bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego do 8. dnia. Dokonano analizy danych 133 pacjentów (62 metylonaltreksonu bromek, 71 placebo). W badaniu były dwa główne punkty końcowe: procent pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego w ciągu 4 godzin po pierwszej dawce produktu leczniczego i procent pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego w ciągu 4 godzin po co najmniej dwóch pierwszych z czterech dawek produktu leczniczego. Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin po pierwszej dawce (48 %) w porównaniu z placebo (16 %); p<0,0001. Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli także znamiennie większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin po co najmniej dwóch pierwszych z 4 dawek (52 %) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (9 %); p<0,0001. Konsystencja kału nie poprawiła się znacząco u pacjentów, którzy mieli miękki kał na początku.

W obydwu badaniach brak było dowodów sugerujących różny wpływ wieku lub płci na bezpieczeństwo i skuteczność. Nie przeprowadzono oceny wpływu rasy, ponieważ uczestnicy badania byli głównie rasy kaukaskiej (88 %).

Trwałość odpowiedzi wykazano w badaniu 302, w którym odpowiedź w postaci częstości wypróżnień była stała od dawki 1 do dawki 7 w ciągu 2-tygodniowego okresu w fazie podwójnie zaślepionej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu wykazano również w trakcie leczenia w otwartej fazie, gdzie podawano metylonaltreksonu bromek od doby 2. do tygodnia 4. w badaniu 301, oraz w dwóch otwartych kontynuacjach badań (301EXT i 302EXT), w których metylonaltreksonu bromek podawano w razie potrzeby przez okres do 4 miesięcy (tylko 8 pacjentów brało udział w badaniu na tym etapie). Odpowiednio w badaniach 301, 301EXT i 302EXT prowadzonych metodą otwartej próby przynajmniej jedną dawkę leku otrzymało 136, 21 i 82 pacjentów. Produkt Relistor był podawany co 3,2 dnia (średni odstęp czasu stosowany między 1. a 39. dniem terapii).

Wskaźnik odpowiedzi w postaci wypróżnień utrzymywał się w czasie przedłużenia badania u tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie.

W badaniach tych nie stwierdzono znamiennej zależności pomiędzy podstawową dawką opioidu i odpowiedzią w postaci wypróżnienia u pacjentów leczonych metylonaltreksonu bromkiem. Dodatkowo mediana dobowej dawki opioidu nie różniła się znamiennie od dawki podstawowej zarówno w grupie pacjentów leczonych metylonaltreksonu bromkiem, jak i w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w punktacji odczucia bólu od linii wyjściowej zarówno u pacjentów leczonych metylonaltreksonu bromkiem, jak i placebo.

Wpływ na repolaryzację serca

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu EKG z grupą równoległą, po pojedynczych podskórnych dawkach bromku metylonaltreksonu (0,15, 0,30 i 0,50 mg/kg) u 207 zdrowych ochotników, nie stwierdzono wydłużenia odstępu QT/QTc, ani żadnych innych dowodów na wpływ na wtórne parametry EKG czy też morfologię fali zapisu w porównaniu z placebo i dodatniej grupy kontrolnej (podawano doustnie 400 mg moksyfloksacyny).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Bromek metylonaltreksonu wchłania się szybko i osiąga stężenie maksymalne (C ) po około max 0,5 godziny od podania podskórnego. C max i pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy krwi – w czasie (AUC) zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki z 0,15 mg/kg do 0,5 mg/kg w sposób proporcjonalny do dawki. Całkowita biodostępność dawki 0,30 mg/kg podanej podskórnie w stosunku do dawki 0,30 mg/kg podanej dożylnie wynosi 82 %.

Dystrybucja

Bromek metylonaltreksonu ulega rozmieszczeniu w tkankach w stopniu umiarkowanym. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 1,1 l/kg. Bromek metylonaltreksonu w sposób minimalny wiąże się z białkami osocza ludzkiego (11,0 % do 15,3 %), co określono w równowadze dializy.

Metabolizm

Opierając się na ilości metabolitów bromku metylonaltreksonu w wydalinach można stwierdzić, że u ludzi metylonaltreksonu bromek metabolizowany jest w niewielkim stopniu. Podstawowym szlakiem metabolicznym wydaje się być przekształcenie do izomerów metylo-6-natreksolu i siarczanu metylonaltreksonu. Każdy z izomerów metylo-6-natreksolu wykazywał nieco mniejszą aktywność antagonistyczną niż substancja wyjściowa i miał niską ekspozycję w osoczu około 8 % zależnych od leku składników. Siarczan metylonaltreksonu jest nieaktywnym metabolitem i jest obecny w osoczu na poziomie około 25 % zależnych od leku składników. N-demetylacja bromku metylonaltreksonu do naltreksonu nie jest znacząca, odpowiada 0,06 % podanej dawki.

Wydalanie

Bromek metylonaltreksonu wydalany jest głównie jako niezmieniona substancja czynna. Około połowy dawki wydalane jest z moczem, a nieco mniej z kałem. Końcowy okres półtrwania (t 1/2) wynosi około 8 godzin.

Szczególne populacje

Niewydolność wątroby Wpływ łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby na ogólnoustrojowe narażenie na metylonaltrekson był badany u 8 osobników w każdej grupie z niewydolnością wątroby A i B wg Childa Pugh, i porównany ze zdrowymi osobnikami. Wyniki wskazały brak istotnego wpływu zaburzenia czynności wątroby na AUC i Cmax metylonaltreksonu bromku. Nie badano wpływu ciężkiego zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę metylonaltreksonu bromku.

Niewydolność nerek W badaniu na ochotnikach z różnorodnym stopniem zaburzenia czynności nerek, otrzymujących pojedynczą dawkę 0,30 mg/kg bromku metylonaltreksonu, zaburzenie czynności nerek miało znaczący wpływ na wydalanie metylonaltreksonu bromku. Klirens bromku metylonaltreksonu zmniejszał się wraz z wzrostem stopnia zaburzenia czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek zmniejszała klirens bromku metylonaltreksonu 8- do 9 razy, jednakże skutkowało to tylko 2-krotnym zwiększeniem całkowitej ekspozycji bromku metylonaltreksonu (AUC). Cmax nie zmieniało się w sposób znamienny. Nie przeprowadzano badań u chorych z krańcową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii.

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań w populacji dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu porównującym profil farmakokinetyczny pojedynczej i wielokrotnej dawki dożylnej bromku metylonaltreksonu na poziomie 24 mg u zdrowych, młodych osobników (wiek 18 do 45 lat, n=10) oraz osób w wieku podeszłym (65 lat i więcej, n=10) stwierdzono niewielki wpływ wieku na ekspozycję metylonaltreksonu bromku. Średnie Cmax w stanie równowagi i AUC dla osób w wieku podeszłym wynosiły 545 ng/ml i 412 ng x godz./ml, odpowiednio około 8,1 % i 20 % więcej niż dla osobników młodych. Dlatego też nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku.

Płeć Nie zaobserwowano znamiennych różnic w zależności od płci.

Masa ciała Analiza zbiorcza danych farmakokinetycznych dla zdrowych osobników wskazuje, że ekspozycja zależna od dawki bromku metylonaltreksonu w mg/kg zwiększa się w miarę zwiększania masy ciała. Średnia ekspozycja bromku metylonaltreksonu dla dawki 0,15 mg/kg w zakresie masy ciała od 38 do 114 kg wynosiła 179 (zakres = 139-240) ng x godz/ml. Taki poziom ekspozycji dla dawki 0,15 mg/kg może być uzyskany poprzez dostosowanie dawki w oparciu o masę ciała przy podawaniu dawki 8 mg dla masy ciała od 38 do mniej niż 62 kg oraz dawki 12 mg dla masy ciała od 62 do 114 kg, co daje średnią ekspozycję na poziomie 187 (zakres=148-220) ng x godz/ml. Dodatkowo analiza wykazała, że dawka 8 mg dla masy ciała od 38 do mniej niż 62 kg oraz dawka 12 mg dla masy ciała 62 do 114 kg odpowiada średniej dawce 0,16 (zakres= 0,21-0,13) mg/kg i dawce 0,16 (zakres = 0,19-0,11) mg/kg, w oparciu o rozkład masy ciała wśród chorych biorących udział w badaniach 301 i 302.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych u psów obserwowano wpływ na mięsień sercowy (wydłużenie potencjału czynnościowego włókien Purkinjego lub wydłużenie odcinka QT). Mechanizm działania jest nieznany, jednakże wydaje się, że kanał potasowy w ludzkim mięśniu sercowym (ang. hERG) nie jest zaangażowany.

Podskórne wstrzyknięcia produktu Relistor w dawce 150 mg/kg/dobę zmniejszały płodność u szczurów. Dawki do 25 mg/kg/dobę (18-krotność ekspozycji [AUC] u ludzi w stosunku do dawki podskórnej 0,3 mg/kg) nie wpływały na płodność i ogólną zdolność rozrodczą.

Nie wykryto dowodów na teratogenność u szczurów i królików. Podskórne wstrzyknięcia produktu Relistor w dawce 150/100 mg/kg/dobę u szczurów skutkowały zmniejszeniem masy ciała potomstwa; dawki do 25 mg/kg/dobę (18-krotność ekspozycji [AUC] u ludzi w stosunku do dawki podskórnej 0,3 mg/kg) nie miały wpływu na ciążę, poród czy też przeżycie potomstwa i jego rozwój. Bromek metylonaltreksonu przenika do mleka szczurów w okresie laktacji.

Badania zostały przeprowadzone na młodych szczurach i psach. Po wstrzyknięciu dożylnym bromku metylonaltreksonu okazało się, że młode szczury są bardziej wrażliwe w porównaniu do dorosłych szczurów na toksyczność metylonaltreksonu. U młodych szczurów, którym podawano dożylnie metylonaltreksonu bromek przez 13 tygodni, kliniczne objawy niepożądane (drgawki i utrudnione oddychanie) wystąpiły po dawce (≥ 3 mg/kg/dobę) i ekspozycji (5,4 razy większej niż ekspozycja {AUC} u dorosłych ludzi w stosunku do dawki podskórnej 0,15 mg/kg) mniejszej niż ta, która wywołała podobną toksyczność u dorosłych szczurów (20 mg/kg/dobę). U młodych szczurów po dawce 1 mg/kg/dobę lub u dorosłych szczurów po dawce 5 mg/kg/dobę (odpowiednio 1,6 i 7,8 razy większej niż ekspozycja {AUC} u dorosłych ludzi w stosunku do dawki podskórnej 0,15 mg/kg) nie wystąpiły objawy niepożądane.

Po dożylnym podawaniu bromku metylonaltreksonu przez 13 tygodni zaobserwowano podobną toksyczność metylonaltreksonu u młodych i dorosłych psów. U dorosłych i młodych psów, którym podawano metylonaltreksonu bromek w dawce 20 mg/kg/dobę zaobserwowano kliniczne objawy wskazujące na szkodliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i wydłużenie odcinka QT. Zarówno u młodych jak i dorosłych psów po dawce 5 mg/kg/dobę (44 razy większej niż ekspozycja {AUC} u dorosłych ludzi w stosunku do dawki podskórnej 0,15 mg/kg) nie wystąpiły objawy niepożądane.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Sodu wapnia edetynian Glicyny chlorowodorek Woda do wstrzykiwań Kwas solny (dostosowanie pH) Sodu wodorotlenek (dostosowanie pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami.

6.3 Okres ważności

18 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Przechowywać ampułkostrzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań.

Przezroczysta ampułkostrzykawka (ze szkła typu I) z igłą ze stali nierdzewnej, plastikowym tłokiem i osłonką na igłę ze sztywnego polipropylenu.

Wielkości opakowań: 4, 7, 8 i 10 ampułkostrzykawek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bausch Health Ireland Limited

3013 Lake Drive

Citywest Business Campus Dublin 24, D24PPT3 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/08/463/004

EU/1/08/463/005

EU/1/08/463/006

EU/1/08/463/007

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia: 2 lipca 2008 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27 maja 2013

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

Każda fiolka 0,6 ml zawiera 12 mg metylonaltreksonu bromku. Jeden ml roztworu zawiera 20 mg metylonaltreksonu bromku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego, zasadniczo bez widocznych cząsteczek.

Relistor jest wskazany w leczeniu zaparć wywołanych opioidami w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na leczenie środkami przeczyszczającymi, u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18. roku życia.

Dawkowanie

Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z przewlekłym bólem (z wyjątkiem pacjentów z zaawansowaną chorobą objętych opieką paliatywną) Zalecana dawka bromku metylonaltreksonu wynosi 12 mg (0,6 ml roztworu) podawanego podskórnie według potrzeby, w ilości co najmniej 4 dawek na tydzień, nie więcej niż raz na dobę (do 7 dawek na tydzień).

Rozpoczynając leczenie lekiem Relistor u takich pacjentów, należy przerwać leczenie zazwyczaj stosowanymi środkami przeczyszczającymi (patrz punkt 5.1).

Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą (pacjenci objęci opieką paliatywną) Zalecana dawka bromku metylonaltreksonu wynosi 8 mg (0,4 ml roztworu) (dla pacjentów ważących 38 61 kg) lub 12 mg (0,6 ml roztworu) (dla pacjentów ważących 62-114 kg).

Standardowy schemat stosowania to jedna, pojedyncza dawka podawana co drugi dzień. Dawki można również podawać w dłuższych odstępach czasu, w zależności od potrzeby klinicznej.

Pacjenci mogą otrzymać dwie kolejne dawki w odstępie 24 godzin tylko wtedy, gdy nie było odpowiedzi (wypróżnienia) na dawkę otrzymaną poprzedniego dnia.

Dawkowanie u pacjentów o masie ciała poza zakresem powinno wynosić 0,15 mg/kg. Objętość wstrzyknięcia dla tych pacjentów należy obliczyć w następujący sposób:

Dawka (ml) = masa ciała pacjenta (kg) x 0,0075

U pacjentów objętych opieką paliatywną Relistor jest dodawany do zazwyczaj stosowanych środków przeczyszczających (patrz punkt 5.1).

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min), należy zmniejszyć dawkę bromku metylonaltreksonu z 12 mg do 8 mg (0,4 ml roztworu) w przypadku pacjentów ważących od 62 do 114 kg. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek o masie ciała poza zakresem od 62 do 114 kg (patrz punkt 5.2) dawkę w mg/kg należy zmniejszyć o 50 %. Tacy pacjenci powinni używać Relistor we fiolkach a nie w ampułkostrzykawkach. Nie ma danych dotyczących pacjentów dializowanych z powodu krańcowej niewydolności nerek, dlatego nie zaleca się stosowania bromku metylonaltreksonu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2).

Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (Klasa C wg Childa-Pugh), dlatego nie zaleca się stosowania bromku metylonaltreksonu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bromku metylonaltreksonu u dzieci poniżej 18 roku życia nie zostało określone. Brak danych.

Sposób podawania

Produkt Relistor podaje się jako wstrzyknięcie podskórne.

Zalecana jest rotacyjna zmiana miejsc wkłucia. Nie podawać zastrzyku w miejsca, gdzie skóra jest delikatna, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. Unikać miejsc z bliznami lub rozstępami.

Trzema zalecanymi miejscami na ciele do wstrzykiwań produktu Relistor są górna część nóg, brzuch, górna część ramion.

Relistor może być podawany niezależnie od posiłków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ze względu na możliwość perforacji przewodu pokarmowego stosowanie bromku metylonaltreksonu jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną mechaniczną przeszkodą (niedrożnością) w obrębie przewodu pokarmowego, u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko nawracającej niedrożności lub u pacjentów z wymagającymi interwencji chirurgicznej objawami ostrego brzucha.

Objawy stanu ciężkiego lub nasilenia Pacjentów należy poinstruować, aby bezzwłocznie zgłaszali ciężkie, utrzymujące się lub nasilające się objawy.

Pacjentom, u których podczas leczenia wystąpi ciężka lub utrzymująca się biegunka, należy zalecić przerwanie stosowania produktu Relistor i konsultację z lekarzem prowadzącym.

Zaparcia niezwiązane ze stosowaniem opioidów Aktywność metylonaltreksonu była badana u osób z zaparciami wywołanymi stosowaniem opioidów. Dlatego też nie wolno stosować produktu Relistor w leczeniu pacjentów z zaparciami niezwiązanymi ze stosowaniem opioidów.

Nagłe rozpoczęcie wypróżniania Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że leczenie bromkiem metylonaltreksonu może spowodować szybkie wystąpienie (średnio w ciągu 30 do 60 minut) wypróżnienia.

Okres leczenia

Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą W badaniach klinicznych, w terapii pacjentów dorosłych z zaawansowaną chorobą, bromek metylonaltreksonu był stosowany nie dłużej niż 4 miesiące, dlatego lek ten powinien być stosowany wyłącznie przez ograniczony okres (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie wolno podawać bromku metylonaltreksonu pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializy (patrz punkt 4.2).

Choroby i perforacja układu pokarmowego. Należy zachować ostrożność stosując bromku metylonaltreksonu u pacjentów z istniejącymi lub podejrzewanymi zmianami przewodu pokarmowego.

Nie badano stosowania bromku metylonaltreksonu u pacjentów po kolostomii, z cewnikiem otrzewnowym, aktywną chorobą uchyłkową, kamieniami kałowymi. Dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu Relistor u tych pacjentów.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących bromek metylonaltreksonu, których stan kliniczny mógł być związany z miejscowym lub rozproszonym zmniejszeniem strukturalnej spójności ściany przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, rzekoma niedrożność (zespół Ogilvie), choroba uchyłkowa, naciekowe nowotwory przewodu pokarmowego lub przerzuty do otrzewnej). Po stososowaniu bromku metylonaltreksonu u pacjentów z wyżej wymienionymi chorobami lub też innymi, które mogą doprowadzić do pogorszenia spójności ściany przewodu pokarmowego (na przykład choroba Crohna), należy wziąć pod uwagę całkowity stosunek korzyści do ryzyka. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia ciężkiego, uporczywego lub pogarszającego się bólu brzucha; podawanie bromku metylonaltreksonu należy przerwać, jeśli takie objawy wystąpią.

Odstwienie opioidów U pacjentów przyjmujących bromek metylonaltreksonu występowały objawy zbieżne z obserwowanymi po odstawieniu opioidów, w tym nadmierna potliwość, dreszcze, wymioty, ból brzucha, kołatanie serca i wypieki. Pacjenci ze zwiększoną przepuszczalnością bariery krew - mózg mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia objawów odstwienia opioidów i (lub) zmniejszenia analgezji. W przypadku przepisywania bromku metylonaltreksonu tym pacjentom należy wziąć to pod uwagę.

Zawartość sodu Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę co oznacza, że jest zasadniczo bezsodowy.

Bromek metylonaltreksonu nie wpływa na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 (ang. CYP). Bromek metylonaltreksonu jest w stopniu minimalnym metabolizowany przez izoenzymy CYP. Badania metabolizmu in vitro sugerują, że metylonaltreksonu bromek nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4, natomiast jest on słabym inhibitorem metabolizmu modelowego substratu CYP2D6. W badaniach klinicznych interakcji z innymi lekami na zdrowych, dorosłych osobach płci męskiej, dawka podskórna 0,3 mg/kg bromku metylonaltreksonu nie wpływała w sposób znaczący na metabolizm dekstrometorfanu, substratu CYP2D6.

Potencjalne wzajemne oddziaływanie leków na siebie, zależne od organicznego kationowego transportera OCT, pomiędzy bromkiem metylonaltreksonui inhibitorem OCT zbadano u 18 zdrowych osób, porównując profil farmakokinetyczny pojedynczej dawki bromku metylonaltreksonu przed i po podaniu wielokrotnych dawek 400 mg cymetydyny. Klirens nerkowy bromku metylonaltreksonu zmniejszał się po podaniu wielokrotnych dawek cymetydyny (z 31 l/godz. do 18 l/godz.). Jednakże skutkowało to niewielkim zmniejszeniem całkowitego klirensu (z 107 l/godz. do 95 l/godz.). Nie obserwowano również znaczących zmian ani w AUC bromku metylonaltreksonu, ani w Cmax przed i po podaniu wielokrotnych dawek cymetydyny.

Ciąża

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania bromku metylonaltreksonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, przy zastosowaniu dużych dawek, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie wolno stosować bromku metylonaltreksonu w okresie ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bromek metylonatreksonu przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie bromku metylonaltreksonu do mleka. Decyzja dotycząca kontynuowania/przerwania karmienia piersią czy też kontynuowania/przerwania leczenia bromkiem metylonaltreksonu powinna być podjęta, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikające z leczenia bromkiem metylonaltreksonu dla kobiety.

Płodność

Podskórne zastrzyki Relistoru w dawce 150 mg/kg/dzień zmniejszyły płodność u szczurów. Dawki do 25 mg/kg/dobę (18-krotność ekspozycji [w dawce AUC] u ludzi przy dawce podskórnej 0,3 mg/kg) nie miało wpływu na płodność lub ogólną sprawność reprodukcyjną.

Bromek metylonaltreksonu ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u wszystkich pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonuw trakcie wszystkich faz badań kontrolowanych placebo były bóle brzucha, nudności, biegunka i wzdęcia. Ogólnie reakcje były łagodne lub umiarkowane.

Zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane jako: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia układu nerwowego

Częste: zawroty głowy

Częste: objawy podobne do objawów abstynencyjnych po odstawieniu opioidów (takie jak: dreszcze, drżenia, wyciek z nosa, piloerekcja (gęsia skórka), wypieki, kołatanie serca, nadmierna potliwość, wymioty, ból brzucha)

Zaburzenia żołądka i jelit

Częstość nieznana: perforacja układu pokarmowego (patrz punkt 4.4)

Częste: wymioty

Bardzo częste: ból brzucha, nudności, biegunka, wzdęcie

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Częste: zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia (np. kłucie, pieczenie, ból, zaczerwienienie, obrzęk)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniu na zdrowych ochotnikach stwierdzono hipotonię ortostatyczną związaną z dawką 0,64 mg/kg w bolusie dożylnym.

W przypadku przedawkowania objawy przedmiotowe i podmiotowe hipotonii ortostatycznej powinny być monitorowane i zgłoszone lekarzowi. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Środki przeczyszczające. Antagoniści opioidowych receptorów obwodowych, kod ATC: A06AH01

Mechanizm działania

Bromek metylonaltreksonu jest selektywnym antagonistą wiązania opioidowego receptora mi. Badania in vitro wykazały, że metylonaltrekson jest antagonistą opioidowego receptora mi (stała inhibicji [K ] = 28 nM) z 8-krotnie mniejszym potencjałem dla opioidowego receptora kappa (K = 230 nM) i i i znacznie mniejszym powinowactwem do opioidowego receptora delta.

Zdolność bromku metylonaltreksonu jako aminy czwartorzędowej, do przenikania bariery krew-mózg jest ograniczona. Pozwala to na działanie bromku metylonaltreksonu jako obwodowego antagonisty opioidowego receptora mi, w takich tkankach jak tkanki przewodu pokarmowego, bez wypływu na działanie przeciwbólowe opioidów na ośrodkowy układ nerwowy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym zostały wykazane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo badaniu (Badanie 3356). W tym badaniu mediana wieku wynosiła 49 lat (zakres 23-83); z czego 60 % stanowiły kobiety. W pierwotnym rozpoznaniu u większości pacjentów stwierdzono ból pleców.

W badaniu 3356 porównywano 4-tygodniowe schematy leczenia bromkiem metylonaltreksonu w dawce 12 mg podawanej raz na dobę oraz bromkiem metylonaltreksonu w dawce 12 mg co dwa dni z placebo. Po podwójnie zaślepionym okresie 4 tygodni następował 8-tygodniowy okres badania otwartego, w którym bromek metylonaltreksonu był stosowany wedle potrzeby, lecz nie częściej niż raz na dobę. W fazie podwójnie zaślepionej leczonych było łącznie 460 pacjentów (bromek metylonaltreksonu 12 mg raz dziennie, n=150, bromek metylonaltreksonu 12 mg co dwa dni, n=148, placebo, n=162). U pacjentów w wywiadzie stwierdzono przewlekły ból nienowotworowy; pacjenci ci zażywali również opioidy w stałej dawce co najmniej 50 mg odpowiednika morfiny raz na dobę. U pacjentów występowało zaparcie wywołane stosowaniem opioidów (<3 wypróżnienia bez stosowania leków doraźnych przez tydzień w trakcie okresu przesiewowego). Od pacjentów wymagano przerwania poprzedniego leczenia środkami przeczyszczającymi.

Pierwszym równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania środków doraźnych (RFBM – rescue free bowel movement) w ciągu 4 godzin od podania pierwszej dawki, a drugim procent czynnych zastrzyków skutkujących jakimkolwiek RFBM w ciągu 4 godzin w fazie podwójnie zaślepionej. RFBM zdefiniowano jako wypróżnienie, które nastąpiło bez potrzeby stosowania śródków przeczyszczających w ciągu minionych 24 godzin.

Odsetek pacjentów z RFBM w ciągu 4 godzin od podania pierwszej dawki wynosił 34,2 % w połączonych grupach otrzymujących bromek metylonaltreksonu wobec 9,9 % w grupie placebo (p<0,001). Średni procent bromku metylonaltreksonu skutkującego RFBM w ciągu 4 godzin wynosił odpowiednio 28,9 % i 30,2 % dla grupy otrzymującej jedną dawkę na dobę i jedną dawkę co dwa dni, w porównaniu do odpowiednio 9,4 % i 9,3 % dla równoległych grup otrzymujących placebo (p< 0,001).

Główny drugorzędowy punkt końcowy skorygowanej średniej zmiany od stanu wyjściowego dla tygodniowych RFBM wynosił 3,1 w grupie otrzymującej bromek metylonaltreksonu w dawce 12 mg raz na dobę, 2,1 w grupie otrzymującej bromek metylonaltreksonu w dawce 12 mg co dwa dni oraz 1,5 w grupie otrzymującej placebo w trakcie 4-tygodniowej fazy podwójnie zaślepionej. Różnica 1,6 RFBM na tydzień pomiędzy grupą otrzymującą 12 mg bromku metylonaltreksonu raz na dobę a grupą placebo jest istotna statystycznie (p<0,001) oraz klinicznie.

W ramach kolejnego drugorzędowego punktu końcowego oceniano odsetek pacjentów z ≥3 RFBM na tydzień w trakcie 4-tygodniowej fazy podwójnie zaślepionej. Efekt taki został osiągnięty u 59 % pacjentów w grupie otrzymującej 12 mg metylonaltreksonu raz na dobę (p<0,001 w porównaniu z placebo), u 61% pacjentów otrzymujących lek co dwa dni (p<0,001 w porównaniu z placebo), oraz u 38% pacjentów leczonych placebo. W ramach analizy uzupełniającej oceniano odsetek pacjentów, u których dochodziło do ≥ 3 całkowitych RFBM na tydzień oraz wzrost wynoszący ≥ 1 całkowitego RFBM na tydzień w trakcie przynajmniej 3 lub 4 tygodni leczenia. Rezultat taki osiągnięto u 28,7 % pacjentów w grupie otrzymującej 12 mg metylonaltreksonu raz na dobę (p<0,001 w porównaniu z placebo), u 14,9 % pacjentów otrzymujących lek co dwa dni (p=0,012 w porównaniu z placebo), oraz u 6,2 % pacjentów leczonych placebo.

Badanie nie wykazało różnicującego efektu płci na bezpieczeństwo lub skuteczność. Wpływ rasy nie mógł być zanalizowany, ponieważ populacja badana była w przeważającej części rasy białej (90 %). Średnia dobowa dawka opioidów nie zmieniła się w sposób istotny od stanu wyjściowego u pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu ani u pacjentów leczonych placebo.

U pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu i placebo nie zaszły również klinicznie istotne zmiany w wyjściowych wynikach w skali bólu.

Stosowanie bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć spowodowanych opioidami w okresie dłuższym niż 48 tygodni nie było przedmiotem badań klinicznych.

Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u pacjentów otrzymujących leczenie paliatywne wykazano w dwóch badaniach randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo. W tych badaniach mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres 21-100); 51 % stanowiły kobiety. W obu badaniach, pacjenci mieli rozpoznaną zaawansowaną chorobę terminalną i ograniczony przewidywany czas życia, w większości z rozpoznaniem pierwotnym nieuleczalnego nowotworu; inne rozpoznania pierwotne obejmowały krańcowe POChP/rozedmę płuc, chorobę naczyniowo-sercową/niewydolność serca, chorobę Alzheimera/demencję, HIV/AIDS lub inne zaawansowane choroby. Przed badaniem przesiewowym pacjenci mieli zaparcia wywołane opioidami, definiowane jako mniej niż 3 wypróżnienia w poprzedzającym tygodniu lub brak wypróżnienia przez >2 dni.

W podwójnie zaślepionym badaniu 301 porównano pojedynczą, podskórną dawkę bromku metylonaltreksonu 0,15 mg/kg lub 0,3 mg/kg z placebo. Po tym okresie podwójnie zaślepionej próby następował 4 tygodniowy okres badania otwartego, w którym metylonaltreksonu bromek mógł być stosowany w razie potrzeby, nie częściej niż 1 dawka w ciągu 24 godzin. W czasie obydwu faz badania zachowano u pacjentów dotychczasowy schemat przyjmowania przez nich zwykle stosowanych leków przeczyszczających. W podwójnie zaślepionej fazie badania leczono w sumie 154 pacjentów (metylonaltreksonu bromek 0,15 mg/kg, n=47, metylonaltreksonu bromek 0,3 mg/kg, n=55, placebo, n=52). Głównym punktem końcowym podwójnie zaślepionej części badania produktu leczniczego był odsetek pacjentów z wypróżnieniem w ciągu 4 godzin bez stosowania interwencyjnych leków przeczyszczających. Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli znamiennie większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin od podania podwójnie zaślepionej dawki (62 % dla 0,15 mg/kg i 58 % dla 0,3 mg/kg) niż pacjenci otrzymujący placebo (14 %); p<0,0001 dla każdej dawki w porównaniu z placebo.

W badaniu 302 porównano podwójnie zaślepioną, podskórną dawkę bromku metylonaltreksonu podawaną co drugi dzień przez dwa tygodnie w porównaniu z placebo. Podczas pierwszego tygodnia (dni 1, 3, 5, 7) pacjenci otrzymywali 0,15 mg/kg bromku metylonaltreksonu lub placebo. W drugim tygodniu, dawka leku którą otrzymywał pacjent mogła być zwiększona do 0,30 mg/kg, o ile pacjent miał 2 lub mniej wypróżnień, bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego do 8. dnia. Dokonano analizy danych 133 pacjentów (62 metylonaltreksonu bromek, 71 placebo). W badaniu były dwa główne punkty końcowe: procent pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego w ciągu 4 godzin po pierwszej dawce produktu leczniczego i procent pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego w ciągu 4 godzin po co najmniej dwóch pierwszych z czterech dawek produktu leczniczego. Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin po pierwszej dawce (48 %) w porównaniu z placebo (16 %); p<0,0001. Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli także znamiennie większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin po co najmniej dwóch pierwszych z 4 dawek (52 %) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (9 %); p<0,0001. Konsystencja kału nie poprawiła się znacząco u pacjentów, którzy mieli miękki kał na początku.

W obydwu badaniach brak było dowodów sugerujących różny wpływ wieku lub płci na bezpieczeństwo i skuteczność. Nie przeprowadzono oceny wpływu rasy, ponieważ uczestnicy badania byli głównie rasy kaukaskiej (88 %).

Trwałość odpowiedzi wykazano w badaniu 302, w którym odpowiedź w postaci częstości wypróżnień była stała od dawki 1 do dawki 7 w ciągu 2-tygodniowego okresu w fazie podwójnie zaślepionej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu wykazano również w trakcie leczenia w otwartej fazie, gdzie podawano metylonaltreksonu bromek od doby 2. do tygodnia 4. w badaniu 301, oraz w dwóch otwartych kontynuacjach badań (301EXT i 302EXT), w których metylonaltreksonu bromek podawano w razie potrzeby przez okres do 4 miesięcy (tylko 8 pacjentów brało udział w badaniu na tym etapie). Odpowiednio w badaniach 301, 301EXT i 302EXT prowadzonych metodą otwartej próby przynajmniej jedną dawkę leku otrzymało 136, 21 i 82 pacjentów. Produkt Relistor był podawany co 3,2 dnia (średni odstęp czasu stosowany między 1. a 39. dniem terapii).

Wskaźnik odpowiedzi w postaci wypróżnień utrzymywał się w czasie przedłużenia badania u tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie.

W badaniach tych nie stwierdzono znamiennej zależności pomiędzy podstawową dawką opioidu i odpowiedzią w postaci wypróżnienia u pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu. Dodatkowo mediana dobowej dawki opioidu nie różniła się znamiennie od dawki podstawowej zarówno w grupie pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu, jak i w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w punktacji odczucia bólu od linii wyjściowej zarówno u pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu, jak i placebo.

Wpływ na repolaryzację serca

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu EKG z grupą równoległą, po pojedynczych podskórnych dawkach bromku metylonaltreksonu (0,15, 0,30 i 0,50 mg/kg) u 207 zdrowych ochotników, nie stwierdzono wydłużenia odstępu QT/QTc, ani żadnych innych dowodów na wpływ na wtórne parametry EKG czy też morfologię fali zapisu w porównaniu z placebo i dodatniej grupy kontrolnej (podawano doustnie 400 mg moksyfloksacyny).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Bromek metylonaltreksonu wchłania się szybko i osiąga stężenie maksymalne (C ) po około max 0,5 godziny od podania podskórnego. C max i pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy krwi – w czasie (AUC) zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki z 0,15 mg/kg do 0,5 mg/kg w sposób proporcjonalny do dawki. Całkowita biodostępność dawki 0,30 mg/kg podanej podskórnie w stosunku do dawki 0,30 mg/kg podanej dożylnie wynosi 82 %.

Dystrybucja

Bromek metylonaltreksonu ulega rozmieszczeniu w tkankach w stopniu umiarkowanym. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 1,1 l/kg. Bromek metylonaltreksonu w sposób minimalny wiąże się z białkami osocza ludzkiego (11,0 % do 15,3 %), co określono w równowadze dializy.

Metabolizm

Opierając się na ilości metabolitów bromku metylonaltreksonu w wydalinach można stwierdzić, że u ludzi metylonaltreksonu bromek metabolizowany jest w niewielkim stopniu. Podstawowym szlakiem metabolicznym wydaje się być przekształcenie do izomerów metylo-6-natreksolu i siarczanu metylonaltreksonu. Każdy z izomerów metylo-6-natreksolu wykazywał nieco mniejszą aktywność antagonistyczną niż substancja wyjściowa i miał niską ekspozycję w osoczu około 8 % zależnych od leku składników. Siarczan metylonaltreksonu jest nieaktywnym metabolitem i jest obecny w osoczu na poziomie około 25 % zależnych od leku składników. N-demetylacja bromku metylonaltreksonu do naltreksonu nie jest znacząca, odpowiada 0,06 % podanej dawki.

Wydalanie

Bromek metylonaltreksonu wydalany jest głównie jako niezmieniona substancja czynna. Około połowy dawki wydalane jest z moczem, a nieco mniej z kałem. Końcowy okres półtrwania (t 1/2) wynosi około 8 godzin.

Szczególne populacje

Niewydolność wątroby Wpływ łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby na ogólnoustrojowe narażenie na metylonaltrekson był badany u 8 osobników w każdej grupie z niewydolnością wątroby A i B wg Childa Pugh, i porównany ze zdrowymi osobnikami. Wyniki wskazały brak istotnego wpływu zaburzenia czynności wątroby na AUC i Cmax metylonaltreksonu bromku. Nie badano wpływu ciężkiego zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę metylonaltreksonu bromku.

Niewydolność nerek W badaniu na ochotnikach z różnorodnym stopniem zaburzenia czynności nerek, otrzymujących pojedynczą dawkę 0,30 mg/kg bromku metylonaltreksonu, zaburzenie czynności nerek miało znaczący wpływ na wydalanie metylonaltreksonu bromku. Klirens bromku metylonaltreksonu zmniejszał się wraz z wzrostem stopnia zaburzenia czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek zmniejszała klirens bromku metylonaltreksonu 8 do 9 razy, jednakże skutkowało to tylko 2-krotnym zwiększeniem całkowitej ekspozycji bromku metylonaltreksonu (AUC). Cmax nie zmieniało się w sposób znamienny. Nie przeprowadzano badań u chorych z krańcową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii.

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań w populacji dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu porównującym profil farmakokinetyczny pojedynczej i wielokrotnej dawki dożylnej bromku metylonaltreksonu na poziomie 24 mg u zdrowych, młodych osobników (wiek 18 do 45 lat, n=10) oraz osób w wieku podeszłym (65 lat i więcej, n=10) stwierdzono niewielki wpływ wieku na ekspozycję bromku metylonaltreksonu. Średnie Cmax w stanie równowagi i AUC dla osób w wieku podeszłym wynosiły 545 ng/ml i 412 ng x godz./ml, odpowiednio około 8,1 % i 20 % więcej niż dla osobników młodych. Dlatego też nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku.

Płeć Nie zaobserwowano znamiennych różnic w zależności od płci.

Masa ciała Analiza zbiorcza danych farmakokinetycznych dla zdrowych osobników wskazuje, że ekspozycja zależna od dawki bromku metylonaltreksonu w mg/kg zwiększa się w miarę zwiększania masy ciała. Średnia ekspozycja bromku metylonaltreksonu dla dawki 0,15 mg/kg w zakresie masy ciała od 38 do 114 kg wynosiła 179 (zakres = 139-240) ng x godz/ml. Taki poziom ekspozycji dla dawki 0,15 mg/kg może być uzyskany poprzez dostosowanie dawki w oparciu o masę ciała przy podawaniu dawki 8 mg dla masy ciała od 38 do mniej niż 62 kg oraz dawki 12 mg dla masy ciała od 62 do 114 kg, co daje średnią ekspozycję na poziomie 187 (zakres=148-220) ng x godz/ml. Dodatkowo analiza wykazała, że dawka 8 mg dla masy ciała od 38 do mniej niż 62 kg oraz dawka 12 mg dla masy ciała 62 do 114 kg odpowiada średniej dawce 0,16 (zakres= 0,21-0,13) mg/kg i dawce 0,16 (zakres = 0,19-0,11) mg/kg, w oparciu o rozkład masy ciała wśród chorych biorących udział w badaniach 301 i 302.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych u psów obserwowano wpływ na mięsień sercowy (wydłużenie potencjału czynnościowego włókien Purkinjego lub wydłużenie odcinka QT). Mechanizm działania jest nieznany, jednakże wydaje się, że kanał potasowy w ludzkim mięśniu sercowym (ang. hERG) nie jest zaangażowany.

Podskórne wstrzyknięcia produktu Relistor w dawce 150 mg/kg/dobę zmniejszały płodność u szczurów. Dawki do 25 mg/kg/dobę (18-krotność ekspozycji [AUC] u ludzi w stosunku do dawki podskórnej 0,3 mg/kg) nie wpływały na płodność i ogólną zdolność rozrodczą.

Nie wykryto dowodów na teratogenność u szczurów i królików. Podskórne wstrzyknięcia produktu Relistor w dawce 150/100 mg/kg/dobę u szczurów skutkowały zmniejszeniem masy ciała potomstwa; dawki do 25 mg/kg/dobę (18-krotność ekspozycji [AUC] u ludzi w stosunku do dawki podskórnej 0,3 mg/kg) nie miały wpływu na ciążę, poród czy też przeżycie potomstwa i jego rozwój. Bromek metylonaltreksonu przenika do mleka szczurów w okresie laktacji.

Badania zostały przeprowadzone na młodych szczurach i psach. Po wstrzyknięciu dożylnym bromku metylonaltreksonu okazało się, że młode szczury są bardziej wrażliwe w porównaniu do dorosłych szczurów na toksyczność metylonaltreksonu. U młodych szczurów, którym podawano dożylnie metylonaltreksonu bromek przez 13 tygodni, kliniczne objawy niepożądane (drgawki i utrudnione oddychanie) wystąpiły po dawce (≥ 3 mg/kg/dobę) i ekspozycji (5,4 razy większej niż ekspozycja {AUC} u dorosłych ludzi w stosunku do dawki podskórnej 0,15 mg/kg) mniejszej niż ta, która wywołała podobną toksyczność u dorosłych szczurów (20 mg/kg/dobę). U młodych szczurów po dawce 1 mg/kg/dobę lub u dorosłych szczurów po dawce 5 mg/kg/dobę (odpowiednio 1,6 i 7,8 razy większej niż ekspozycja {AUC} u dorosłych ludzi w stosunku do dawki podskórnej 0,15 mg/kg) nie wystąpiły objawy niepożądane.

Po dożylnym podawaniu bromku metylonaltreksonu przez 13 tygodni zaobserwowano podobną toksyczność metylonaltreksonu u młodych i dorosłych psów. U dorosłych i młodych psów, którym podawano metylonaltreksonu bromek w dawce 20 mg/kg/dobę zaobserwowano kliniczne objawy wskazujące na szkodliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i wydłużenie odcinka QT. Zarówno u młodych jak i dorosłych psów po dawce 5 mg/kg/dobę (44 razy większej niż ekspozycja {AUC} u dorosłych ludzi w stosunku do dawki podskórnej 0,15 mg/kg) nie wystąpiły objawy niepożądane.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Sodu wapnia edetynian Glicyny chlorowodorek Woda do wstrzykiwań Kwas solny (dostosowanie pH) Sodu wodorotlenek (dostosowanie pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami.

6.3 Okres ważności

4 lata

Po pobraniu do strzykawki:

Ze względu na wrażliwość na światło, roztwór do wstrzykiwań należy zużyć w ciągu 24 godzin.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Informacje dotyczące przechowywania produktu leczniczego w strzykawce, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z przezroczystego szkła krzemionkowego typu I, do jednorazowego użytku, z korkiem z szarej gumy butylowej i aluminiowym zabezpieczeniem typu flip-off-cap.

Każda fiolka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań.

Wielkości opakowań zawierające: 1 fiolkę 2 fiolki z 2 sterylnymi strzykawkami 1 ml z cofającą się igłą do wstrzykiwań oraz 4 gaziki nasączone alkoholem; lub 7 fiolek z 7 sterylnymi strzykawkami 1 ml z cofającą się igłą do wstrzykiwań oraz 14 gazików nasączonych alkoholem; lub 2 fiolki z 2 sterylnymi strzykawkami 1 ml z igłą z osłoną oraz 4 gaziki nasączone alkoholem; lub 7 fiolek z 7 sterylnymi strzykawkami 1 ml z igłą z osłoną oraz 14 gazików nasączonych alkoholem

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bausch Health Ireland Limited

3013 Lake Drive

Citywest Business Campus Dublin 24, D24PPT3 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

EU/1/08/463/012

EU/1/08/463/013

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia: 2 lipca 2008

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27 maja 2013

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

Każda fiolka 0,6 ml zawiera 12 mg metylonaltreksonu bromku. Jeden ml roztworu zawiera 20 mg metylonaltreksonu bromku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego, zasadniczo bez widocznych cząsteczek.

Relistor jest wskazany w leczeniu zaparć wywołanych opioidami w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na leczenie środkami przeczyszczającymi, u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18. roku życia.

Dawkowanie

Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z przewlekłym bólem (z wyjątkiem pacjentów z zaawansowaną chorobą objętych opieką paliatywną) Zalecana dawka bromku metylonaltreksonu wynosi 12 mg (0,6 ml roztworu) podawanego podskórnie według potrzeby, w ilości co najmniej 4 dawek na tydzień, nie więcej niż raz na dobę (do 7 dawek na tydzień).

Rozpoczynając leczenie lekiem Relistor u takich pacjentów, należy przerwać leczenie zazwyczaj stosowanymi środkami przeczyszczającymi (patrz punkt 5.1).

Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą (pacjenci objęci opieką paliatywną) Zalecana dawka bromku metylonaltreksonu wynosi 8 mg (0,4 ml roztworu) (dla pacjentów ważących 38 61 kg) lub 12 mg (0,6 ml roztworu) (dla pacjentów ważących 62-114 kg).

Standardowy schemat stosowania to jedna, pojedyncza dawka podawana co drugi dzień. Dawki można również podawać w dłuższych odstępach czasu, w zależności od potrzeby klinicznej.

Pacjenci mogą otrzymać dwie kolejne dawki w odstępie 24 godzin tylko wtedy, gdy nie było odpowiedzi (wypróżnienia) na dawkę otrzymaną poprzedniego dnia.

Dawkowanie u pacjentów o masie ciała poza zakresem powinno wynosić 0,15 mg/kg. Objętość wstrzyknięcia dla tych pacjentów należy obliczyć w następujący sposób:

Dawka (ml) = masa ciała pacjenta (kg) x 0,0075

U pacjentów objętych opieką paliatywną Relistor jest dodawany do zazwyczaj stosowanych środków przeczyszczających (patrz punkt 5.1).

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min), należy zmniejszyć dawkę bromku metylonaltreksonu z 12 mg do 8 mg (0,4 ml roztworu) w przypadku pacjentów ważących od 62 do 114 kg. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek o masie ciała poza zakresem od 62 do 114 kg (patrz punkt 5.2) dawkę w mg/kg należy zmniejszyć o 50 %. Tacy pacjenci powinni używać Relistor we fiolkach a nie w ampułkostrzykawkach. Nie ma danych dotyczących pacjentów dializowanych z powodu krańcowej niewydolności nerek, dlatego nie zaleca się stosowania bromku metylonaltreksonu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2).

Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (Klasa C wg Childa-Pugh), dlatego nie zaleca się stosowania bromku metylonaltreksonu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bromku metylonaltreksonu u dzieci poniżej 18 roku życia nie zostało określone. Brak danych.

Sposób podawania

Produkt Relistor podaje się jako wstrzyknięcie podskórne.

Zalecana jest rotacyjna zmiana miejsc wkłucia. Nie podawać zastrzyku w miejsca, gdzie skóra jest delikatna, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. Unikać miejsc z bliznami lub rozstępami.

Trzema zalecanymi miejscami na ciele do wstrzykiwań produktu Relistor są górna część nóg, brzuch, górna część ramion.

Relistor może być podawany niezależnie od posiłków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ze względu na możliwość perforacji przewodu pokarmowego stosowanie bromku metylonaltreksonu jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną mechaniczną przeszkodą (niedrożnością) w obrębie przewodu pokarmowego, u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko nawracającej niedrożności lub u pacjentów z wymagającymi interwencji chirurgicznej objawami ostrego brzucha.

Objawy stanu ciężkiego lub nasilenia Pacjentów należy poinstruować, aby bezzwłocznie zgłaszali ciężkie, utrzymujące się lub nasilające się objawy.

Pacjentom, u których podczas leczenia wystąpi ciężka lub utrzymująca się biegunka, należy zalecić przerwanie stosowania produktu Relistor i konsultację z lekarzem prowadzącym.

Zaparcia niezwiązane ze stosowaniem opioidów Aktywność metylonaltreksonu była badana u osób z zaparciami wywołanymi stosowaniem opioidów. Dlatego też nie wolno stosować produktu Relistor w leczeniu pacjentów z zaparciami niezwiązanymi ze stosowaniem opioidów.

Nagłe rozpoczęcie wypróżniania Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że leczenie bromkiem metylonaltreksonu może spowodować szybkie wystąpienie (średnio w ciągu 30 do 60 minut) wypróżnienia.

Okres leczenia

Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą W badaniach klinicznych, w terapii pacjentów dorosłych z zaawansowaną chorobą, bromek metylonaltreksonu był stosowany nie dłużej niż 4 miesiące, dlatego lek ten powinien być stosowany wyłącznie przez ograniczony okres (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie wolno podawać bromku metylonaltreksonu pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializy (patrz punkt 4.2).

Choroby i perforacja układu pokarmowego. Należy zachować ostrożność stosując bromku metylonaltreksonu u pacjentów z istniejącymi lub podejrzewanymi zmianami przewodu pokarmowego.

Nie badano stosowania bromku metylonaltreksonu u pacjentów po kolostomii, z cewnikiem otrzewnowym, aktywną chorobą uchyłkową, kamieniami kałowymi. Dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu Relistor u tych pacjentów.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących bromek metylonaltreksonu, których stan kliniczny mógł być związany z miejscowym lub rozproszonym zmniejszeniem strukturalnej spójności ściany przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, rzekoma niedrożność (zespół Ogilvie), choroba uchyłkowa, naciekowe nowotwory przewodu pokarmowego lub przerzuty do otrzewnej). Po stososowaniu bromku metylonaltreksonu u pacjentów z wyżej wymienionymi chorobami lub też innymi, które mogą doprowadzić do pogorszenia spójności ściany przewodu pokarmowego (na przykład choroba Crohna), należy wziąć pod uwagę całkowity stosunek korzyści do ryzyka. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia ciężkiego, uporczywego lub pogarszającego się bólu brzucha; podawanie bromku metylonaltreksonu należy przerwać, jeśli takie objawy wystąpią.

Odstwienie opioidów U pacjentów przyjmujących bromek metylonaltreksonu występowały objawy zbieżne z obserwowanymi po odstawieniu opioidów, w tym nadmierna potliwość, dreszcze, wymioty, ból brzucha, kołatanie serca i wypieki. Pacjenci ze zwiększoną przepuszczalnością bariery krew - mózg mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia objawów odstwienia opioidów i (lub) zmniejszenia analgezji. W przypadku przepisywania bromku metylonaltreksonu tym pacjentom należy wziąć to pod uwagę.

Zawartość sodu Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę co oznacza, że jest zasadniczo bezsodowy.

Bromek metylonaltreksonu nie wpływa na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 (ang. CYP). Bromek metylonaltreksonu jest w stopniu minimalnym metabolizowany przez izoenzymy CYP. Badania metabolizmu in vitro sugerują, że metylonaltreksonu bromek nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4, natomiast jest on słabym inhibitorem metabolizmu modelowego substratu CYP2D6. W badaniach klinicznych interakcji z innymi lekami na zdrowych, dorosłych osobach płci męskiej, dawka podskórna 0,3 mg/kg bromku metylonaltreksonu nie wpływała w sposób znaczący na metabolizm dekstrometorfanu, substratu CYP2D6.

Potencjalne wzajemne oddziaływanie leków na siebie, zależne od organicznego kationowego transportera OCT, pomiędzy bromkiem metylonaltreksonui inhibitorem OCT zbadano u 18 zdrowych osób, porównując profil farmakokinetyczny pojedynczej dawki bromku metylonaltreksonu przed i po podaniu wielokrotnych dawek 400 mg cymetydyny. Klirens nerkowy bromku metylonaltreksonu zmniejszał się po podaniu wielokrotnych dawek cymetydyny (z 31 l/godz. do 18 l/godz.). Jednakże skutkowało to niewielkim zmniejszeniem całkowitego klirensu (z 107 l/godz. do 95 l/godz.). Nie obserwowano również znaczących zmian ani w AUC bromku metylonaltreksonu, ani w Cmax przed i po podaniu wielokrotnych dawek cymetydyny.

Ciąża

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania bromku metylonaltreksonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, przy zastosowaniu dużych dawek, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie wolno stosować bromku metylonaltreksonu w okresie ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bromek metylonatreksonu przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie bromku metylonaltreksonu do mleka. Decyzja dotycząca kontynuowania/przerwania karmienia piersią czy też kontynuowania/przerwania leczenia bromkiem metylonaltreksonu powinna być podjęta, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikające z leczenia bromkiem metylonaltreksonu dla kobiety.

Płodność

Podskórne zastrzyki Relistoru w dawce 150 mg/kg/dzień zmniejszyły płodność u szczurów. Dawki do 25 mg/kg/dobę (18-krotność ekspozycji [w dawce AUC] u ludzi przy dawce podskórnej 0,3 mg/kg) nie miało wpływu na płodność lub ogólną sprawność reprodukcyjną.

Bromek metylonaltreksonu ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u wszystkich pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonuw trakcie wszystkich faz badań kontrolowanych placebo były bóle brzucha, nudności, biegunka i wzdęcia. Ogólnie reakcje były łagodne lub umiarkowane.

Zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane jako: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia układu nerwowego

Częste: zawroty głowy

Częste: objawy podobne do objawów abstynencyjnych po odstawieniu opioidów (takie jak: dreszcze, drżenia, wyciek z nosa, piloerekcja (gęsia skórka), wypieki, kołatanie serca, nadmierna potliwość, wymioty, ból brzucha)

Zaburzenia żołądka i jelit

Częstość nieznana: perforacja układu pokarmowego (patrz punkt 4.4)

Częste: wymioty

Bardzo częste: ból brzucha, nudności, biegunka, wzdęcie

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Częste: zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia (np. kłucie, pieczenie, ból, zaczerwienienie, obrzęk)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniu na zdrowych ochotnikach stwierdzono hipotonię ortostatyczną związaną z dawką 0,64 mg/kg w bolusie dożylnym.

W przypadku przedawkowania objawy przedmiotowe i podmiotowe hipotonii ortostatycznej powinny być monitorowane i zgłoszone lekarzowi. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Środki przeczyszczające. Antagoniści opioidowych receptorów obwodowych, kod ATC: A06AH01

Mechanizm działania

Bromek metylonaltreksonu jest selektywnym antagonistą wiązania opioidowego receptora mi. Badania in vitro wykazały, że metylonaltrekson jest antagonistą opioidowego receptora mi (stała inhibicji [K ] = 28 nM) z 8-krotnie mniejszym potencjałem dla opioidowego receptora kappa (K = 230 nM) i i i znacznie mniejszym powinowactwem do opioidowego receptora delta.

Zdolność bromku metylonaltreksonu jako aminy czwartorzędowej, do przenikania bariery krew-mózg jest ograniczona. Pozwala to na działanie bromku metylonaltreksonu jako obwodowego antagonisty opioidowego receptora mi, w takich tkankach jak tkanki przewodu pokarmowego, bez wypływu na działanie przeciwbólowe opioidów na ośrodkowy układ nerwowy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym zostały wykazane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo badaniu (Badanie 3356). W tym badaniu mediana wieku wynosiła 49 lat (zakres 23-83); z czego 60 % stanowiły kobiety. W pierwotnym rozpoznaniu u większości pacjentów stwierdzono ból pleców.

W badaniu 3356 porównywano 4-tygodniowe schematy leczenia bromkiem metylonaltreksonu w dawce 12 mg podawanej raz na dobę oraz bromkiem metylonaltreksonu w dawce 12 mg co dwa dni z placebo. Po podwójnie zaślepionym okresie 4 tygodni następował 8-tygodniowy okres badania otwartego, w którym bromek metylonaltreksonu był stosowany wedle potrzeby, lecz nie częściej niż raz na dobę. W fazie podwójnie zaślepionej leczonych było łącznie 460 pacjentów (bromek metylonaltreksonu 12 mg raz dziennie, n=150, bromek metylonaltreksonu 12 mg co dwa dni, n=148, placebo, n=162). U pacjentów w wywiadzie stwierdzono przewlekły ból nienowotworowy; pacjenci ci zażywali również opioidy w stałej dawce co najmniej 50 mg odpowiednika morfiny raz na dobę. U pacjentów występowało zaparcie wywołane stosowaniem opioidów (<3 wypróżnienia bez stosowania leków doraźnych przez tydzień w trakcie okresu przesiewowego). Od pacjentów wymagano przerwania poprzedniego leczenia środkami przeczyszczającymi.

Pierwszym równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania środków doraźnych (RFBM – rescue free bowel movement) w ciągu 4 godzin od podania pierwszej dawki, a drugim procent czynnych zastrzyków skutkujących jakimkolwiek RFBM w ciągu 4 godzin w fazie podwójnie zaślepionej. RFBM zdefiniowano jako wypróżnienie, które nastąpiło bez potrzeby stosowania śródków przeczyszczających w ciągu minionych 24 godzin.

Odsetek pacjentów z RFBM w ciągu 4 godzin od podania pierwszej dawki wynosił 34,2 % w połączonych grupach otrzymujących bromek metylonaltreksonu wobec 9,9 % w grupie placebo (p<0,001). Średni procent bromku metylonaltreksonu skutkującego RFBM w ciągu 4 godzin wynosił odpowiednio 28,9 % i 30,2 % dla grupy otrzymującej jedną dawkę na dobę i jedną dawkę co dwa dni, w porównaniu do odpowiednio 9,4 % i 9,3 % dla równoległych grup otrzymujących placebo (p< 0,001).

Główny drugorzędowy punkt końcowy skorygowanej średniej zmiany od stanu wyjściowego dla tygodniowych RFBM wynosił 3,1 w grupie otrzymującej bromek metylonaltreksonu w dawce 12 mg raz na dobę, 2,1 w grupie otrzymującej bromek metylonaltreksonu w dawce 12 mg co dwa dni oraz 1,5 w grupie otrzymującej placebo w trakcie 4-tygodniowej fazy podwójnie zaślepionej. Różnica 1,6 RFBM na tydzień pomiędzy grupą otrzymującą 12 mg bromku metylonaltreksonu raz na dobę a grupą placebo jest istotna statystycznie (p<0,001) oraz klinicznie.

W ramach kolejnego drugorzędowego punktu końcowego oceniano odsetek pacjentów z ≥3 RFBM na tydzień w trakcie 4-tygodniowej fazy podwójnie zaślepionej. Efekt taki został osiągnięty u 59 % pacjentów w grupie otrzymującej 12 mg metylonaltreksonu raz na dobę (p<0,001 w porównaniu z placebo), u 61% pacjentów otrzymujących lek co dwa dni (p<0,001 w porównaniu z placebo), oraz u 38% pacjentów leczonych placebo. W ramach analizy uzupełniającej oceniano odsetek pacjentów, u których dochodziło do ≥ 3 całkowitych RFBM na tydzień oraz wzrost wynoszący ≥ 1 całkowitego RFBM na tydzień w trakcie przynajmniej 3 lub 4 tygodni leczenia. Rezultat taki osiągnięto u 28,7 % pacjentów w grupie otrzymującej 12 mg metylonaltreksonu raz na dobę (p<0,001 w porównaniu z placebo), u 14,9 % pacjentów otrzymujących lek co dwa dni (p=0,012 w porównaniu z placebo), oraz u 6,2 % pacjentów leczonych placebo.

Badanie nie wykazało różnicującego efektu płci na bezpieczeństwo lub skuteczność. Wpływ rasy nie mógł być zanalizowany, ponieważ populacja badana była w przeważającej części rasy białej (90 %). Średnia dobowa dawka opioidów nie zmieniła się w sposób istotny od stanu wyjściowego u pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu ani u pacjentów leczonych placebo.

U pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu i placebo nie zaszły również klinicznie istotne zmiany w wyjściowych wynikach w skali bólu.

Stosowanie bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć spowodowanych opioidami w okresie dłuższym niż 48 tygodni nie było przedmiotem badań klinicznych.

Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u pacjentów otrzymujących leczenie paliatywne wykazano w dwóch badaniach randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo. W tych badaniach mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres 21-100); 51 % stanowiły kobiety. W obu badaniach, pacjenci mieli rozpoznaną zaawansowaną chorobę terminalną i ograniczony przewidywany czas życia, w większości z rozpoznaniem pierwotnym nieuleczalnego nowotworu; inne rozpoznania pierwotne obejmowały krańcowe POChP/rozedmę płuc, chorobę naczyniowo-sercową/niewydolność serca, chorobę Alzheimera/demencję, HIV/AIDS lub inne zaawansowane choroby. Przed badaniem przesiewowym pacjenci mieli zaparcia wywołane opioidami, definiowane jako mniej niż 3 wypróżnienia w poprzedzającym tygodniu lub brak wypróżnienia przez >2 dni.

W podwójnie zaślepionym badaniu 301 porównano pojedynczą, podskórną dawkę bromku metylonaltreksonu 0,15 mg/kg lub 0,3 mg/kg z placebo. Po tym okresie podwójnie zaślepionej próby następował 4 tygodniowy okres badania otwartego, w którym metylonaltreksonu bromek mógł być stosowany w razie potrzeby, nie częściej niż 1 dawka w ciągu 24 godzin. W czasie obydwu faz badania zachowano u pacjentów dotychczasowy schemat przyjmowania przez nich zwykle stosowanych leków przeczyszczających. W podwójnie zaślepionej fazie badania leczono w sumie 154 pacjentów (metylonaltreksonu bromek 0,15 mg/kg, n=47, metylonaltreksonu bromek 0,3 mg/kg, n=55, placebo, n=52). Głównym punktem końcowym podwójnie zaślepionej części badania produktu leczniczego był odsetek pacjentów z wypróżnieniem w ciągu 4 godzin bez stosowania interwencyjnych leków przeczyszczających. Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli znamiennie większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin od podania podwójnie zaślepionej dawki (62 % dla 0,15 mg/kg i 58 % dla 0,3 mg/kg) niż pacjenci otrzymujący placebo (14 %); p<0,0001 dla każdej dawki w porównaniu z placebo.

W badaniu 302 porównano podwójnie zaślepioną, podskórną dawkę bromku metylonaltreksonu podawaną co drugi dzień przez dwa tygodnie w porównaniu z placebo. Podczas pierwszego tygodnia (dni 1, 3, 5, 7) pacjenci otrzymywali 0,15 mg/kg bromku metylonaltreksonu lub placebo. W drugim tygodniu, dawka leku którą otrzymywał pacjent mogła być zwiększona do 0,30 mg/kg, o ile pacjent miał 2 lub mniej wypróżnień, bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego do 8. dnia. Dokonano analizy danych 133 pacjentów (62 metylonaltreksonu bromek, 71 placebo). W badaniu były dwa główne punkty końcowe: procent pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego w ciągu 4 godzin po pierwszej dawce produktu leczniczego i procent pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego w ciągu 4 godzin po co najmniej dwóch pierwszych z czterech dawek produktu leczniczego. Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin po pierwszej dawce (48 %) w porównaniu z placebo (16 %); p<0,0001. Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli także znamiennie większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin po co najmniej dwóch pierwszych z 4 dawek (52 %) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (9 %); p<0,0001. Konsystencja kału nie poprawiła się znacząco u pacjentów, którzy mieli miękki kał na początku.

W obydwu badaniach brak było dowodów sugerujących różny wpływ wieku lub płci na bezpieczeństwo i skuteczność. Nie przeprowadzono oceny wpływu rasy, ponieważ uczestnicy badania byli głównie rasy kaukaskiej (88 %).

Trwałość odpowiedzi wykazano w badaniu 302, w którym odpowiedź w postaci częstości wypróżnień była stała od dawki 1 do dawki 7 w ciągu 2-tygodniowego okresu w fazie podwójnie zaślepionej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu wykazano również w trakcie leczenia w otwartej fazie, gdzie podawano metylonaltreksonu bromek od doby 2. do tygodnia 4. w badaniu 301, oraz w dwóch otwartych kontynuacjach badań (301EXT i 302EXT), w których metylonaltreksonu bromek podawano w razie potrzeby przez okres do 4 miesięcy (tylko 8 pacjentów brało udział w badaniu na tym etapie). Odpowiednio w badaniach 301, 301EXT i 302EXT prowadzonych metodą otwartej próby przynajmniej jedną dawkę leku otrzymało 136, 21 i 82 pacjentów. Produkt Relistor był podawany co 3,2 dnia (średni odstęp czasu stosowany między 1. a 39. dniem terapii).

Wskaźnik odpowiedzi w postaci wypróżnień utrzymywał się w czasie przedłużenia badania u tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie.

W badaniach tych nie stwierdzono znamiennej zależności pomiędzy podstawową dawką opioidu i odpowiedzią w postaci wypróżnienia u pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu. Dodatkowo mediana dobowej dawki opioidu nie różniła się znamiennie od dawki podstawowej zarówno w grupie pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu, jak i w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w punktacji odczucia bólu od linii wyjściowej zarówno u pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu, jak i placebo.

Wpływ na repolaryzację serca

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu EKG z grupą równoległą, po pojedynczych podskórnych dawkach bromku metylonaltreksonu (0,15, 0,30 i 0,50 mg/kg) u 207 zdrowych ochotników, nie stwierdzono wydłużenia odstępu QT/QTc, ani żadnych innych dowodów na wpływ na wtórne parametry EKG czy też morfologię fali zapisu w porównaniu z placebo i dodatniej grupy kontrolnej (podawano doustnie 400 mg moksyfloksacyny).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Bromek metylonaltreksonu wchłania się szybko i osiąga stężenie maksymalne (C ) po około max 0,5 godziny od podania podskórnego. C max i pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy krwi – w czasie (AUC) zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki z 0,15 mg/kg do 0,5 mg/kg w sposób proporcjonalny do dawki. Całkowita biodostępność dawki 0,30 mg/kg podanej podskórnie w stosunku do dawki 0,30 mg/kg podanej dożylnie wynosi 82 %.

Dystrybucja

Bromek metylonaltreksonu ulega rozmieszczeniu w tkankach w stopniu umiarkowanym. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 1,1 l/kg. Bromek metylonaltreksonu w sposób minimalny wiąże się z białkami osocza ludzkiego (11,0 % do 15,3 %), co określono w równowadze dializy.

Metabolizm

Opierając się na ilości metabolitów bromku metylonaltreksonu w wydalinach można stwierdzić, że u ludzi metylonaltreksonu bromek metabolizowany jest w niewielkim stopniu. Podstawowym szlakiem metabolicznym wydaje się być przekształcenie do izomerów metylo-6-natreksolu i siarczanu metylonaltreksonu. Każdy z izomerów metylo-6-natreksolu wykazywał nieco mniejszą aktywność antagonistyczną niż substancja wyjściowa i miał niską ekspozycję w osoczu około 8 % zależnych od leku składników. Siarczan metylonaltreksonu jest nieaktywnym metabolitem i jest obecny w osoczu na poziomie około 25 % zależnych od leku składników. N-demetylacja bromku metylonaltreksonu do naltreksonu nie jest znacząca, odpowiada 0,06 % podanej dawki.

Wydalanie

Bromek metylonaltreksonu wydalany jest głównie jako niezmieniona substancja czynna. Około połowy dawki wydalane jest z moczem, a nieco mniej z kałem. Końcowy okres półtrwania (t 1/2) wynosi około 8 godzin.

Szczególne populacje

Niewydolność wątroby Wpływ łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby na ogólnoustrojowe narażenie na metylonaltrekson był badany u 8 osobników w każdej grupie z niewydolnością wątroby A i B wg Childa Pugh, i porównany ze zdrowymi osobnikami. Wyniki wskazały brak istotnego wpływu zaburzenia czynności wątroby na AUC i Cmax metylonaltreksonu bromku. Nie badano wpływu ciężkiego zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę metylonaltreksonu bromku.

Niewydolność nerek W badaniu na ochotnikach z różnorodnym stopniem zaburzenia czynności nerek, otrzymujących pojedynczą dawkę 0,30 mg/kg bromku metylonaltreksonu, zaburzenie czynności nerek miało znaczący wpływ na wydalanie metylonaltreksonu bromku. Klirens bromku metylonaltreksonu zmniejszał się wraz z wzrostem stopnia zaburzenia czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek zmniejszała klirens bromku metylonaltreksonu 8 do 9 razy, jednakże skutkowało to tylko 2-krotnym zwiększeniem całkowitej ekspozycji bromku metylonaltreksonu (AUC). Cmax nie zmieniało się w sposób znamienny. Nie przeprowadzano badań u chorych z krańcową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii.

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań w populacji dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu porównującym profil farmakokinetyczny pojedynczej i wielokrotnej dawki dożylnej bromku metylonaltreksonu na poziomie 24 mg u zdrowych, młodych osobników (wiek 18 do 45 lat, n=10) oraz osób w wieku podeszłym (65 lat i więcej, n=10) stwierdzono niewielki wpływ wieku na ekspozycję bromku metylonaltreksonu. Średnie Cmax w stanie równowagi i AUC dla osób w wieku podeszłym wynosiły 545 ng/ml i 412 ng x godz./ml, odpowiednio około 8,1 % i 20 % więcej niż dla osobników młodych. Dlatego też nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku.

Płeć Nie zaobserwowano znamiennych różnic w zależności od płci.

Masa ciała Analiza zbiorcza danych farmakokinetycznych dla zdrowych osobników wskazuje, że ekspozycja zależna od dawki bromku metylonaltreksonu w mg/kg zwiększa się w miarę zwiększania masy ciała. Średnia ekspozycja bromku metylonaltreksonu dla dawki 0,15 mg/kg w zakresie masy ciała od 38 do 114 kg wynosiła 179 (zakres = 139-240) ng x godz/ml. Taki poziom ekspozycji dla dawki 0,15 mg/kg może być uzyskany poprzez dostosowanie dawki w oparciu o masę ciała przy podawaniu dawki 8 mg dla masy ciała od 38 do mniej niż 62 kg oraz dawki 12 mg dla masy ciała od 62 do 114 kg, co daje średnią ekspozycję na poziomie 187 (zakres=148-220) ng x godz/ml. Dodatkowo analiza wykazała, że dawka 8 mg dla masy ciała od 38 do mniej niż 62 kg oraz dawka 12 mg dla masy ciała 62 do 114 kg odpowiada średniej dawce 0,16 (zakres= 0,21-0,13) mg/kg i dawce 0,16 (zakres = 0,19-0,11) mg/kg, w oparciu o rozkład masy ciała wśród chorych biorących udział w badaniach 301 i 302.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych u psów obserwowano wpływ na mięsień sercowy (wydłużenie potencjału czynnościowego włókien Purkinjego lub wydłużenie odcinka QT). Mechanizm działania jest nieznany, jednakże wydaje się, że kanał potasowy w ludzkim mięśniu sercowym (ang. hERG) nie jest zaangażowany.

Podskórne wstrzyknięcia produktu Relistor w dawce 150 mg/kg/dobę zmniejszały płodność u szczurów. Dawki do 25 mg/kg/dobę (18-krotność ekspozycji [AUC] u ludzi w stosunku do dawki podskórnej 0,3 mg/kg) nie wpływały na płodność i ogólną zdolność rozrodczą.

Nie wykryto dowodów na teratogenność u szczurów i królików. Podskórne wstrzyknięcia produktu Relistor w dawce 150/100 mg/kg/dobę u szczurów skutkowały zmniejszeniem masy ciała potomstwa; dawki do 25 mg/kg/dobę (18-krotność ekspozycji [AUC] u ludzi w stosunku do dawki podskórnej 0,3 mg/kg) nie miały wpływu na ciążę, poród czy też przeżycie potomstwa i jego rozwój. Bromek metylonaltreksonu przenika do mleka szczurów w okresie laktacji.

Badania zostały przeprowadzone na młodych szczurach i psach. Po wstrzyknięciu dożylnym bromku metylonaltreksonu okazało się, że młode szczury są bardziej wrażliwe w porównaniu do dorosłych szczurów na toksyczność metylonaltreksonu. U młodych szczurów, którym podawano dożylnie metylonaltreksonu bromek przez 13 tygodni, kliniczne objawy niepożądane (drgawki i utrudnione oddychanie) wystąpiły po dawce (≥ 3 mg/kg/dobę) i ekspozycji (5,4 razy większej niż ekspozycja {AUC} u dorosłych ludzi w stosunku do dawki podskórnej 0,15 mg/kg) mniejszej niż ta, która wywołała podobną toksyczność u dorosłych szczurów (20 mg/kg/dobę). U młodych szczurów po dawce 1 mg/kg/dobę lub u dorosłych szczurów po dawce 5 mg/kg/dobę (odpowiednio 1,6 i 7,8 razy większej niż ekspozycja {AUC} u dorosłych ludzi w stosunku do dawki podskórnej 0,15 mg/kg) nie wystąpiły objawy niepożądane.

Po dożylnym podawaniu bromku metylonaltreksonu przez 13 tygodni zaobserwowano podobną toksyczność metylonaltreksonu u młodych i dorosłych psów. U dorosłych i młodych psów, którym podawano metylonaltreksonu bromek w dawce 20 mg/kg/dobę zaobserwowano kliniczne objawy wskazujące na szkodliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i wydłużenie odcinka QT. Zarówno u młodych jak i dorosłych psów po dawce 5 mg/kg/dobę (44 razy większej niż ekspozycja {AUC} u dorosłych ludzi w stosunku do dawki podskórnej 0,15 mg/kg) nie wystąpiły objawy niepożądane.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Sodu wapnia edetynian Glicyny chlorowodorek Woda do wstrzykiwań Kwas solny (dostosowanie pH) Sodu wodorotlenek (dostosowanie pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami.

6.3 Okres ważności

4 lata

Po pobraniu do strzykawki:

Ze względu na wrażliwość na światło, roztwór do wstrzykiwań należy zużyć w ciągu 24 godzin.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Informacje dotyczące przechowywania produktu leczniczego w strzykawce, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z przezroczystego szkła krzemionkowego typu I, do jednorazowego użytku, z korkiem z szarej gumy butylowej i aluminiowym zabezpieczeniem typu flip-off-cap.

Każda fiolka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań.

Wielkości opakowań zawierające: 1 fiolkę 2 fiolki z 2 sterylnymi strzykawkami 1 ml z cofającą się igłą do wstrzykiwań oraz 4 gaziki nasączone alkoholem; lub 7 fiolek z 7 sterylnymi strzykawkami 1 ml z cofającą się igłą do wstrzykiwań oraz 14 gazików nasączonych alkoholem; lub 2 fiolki z 2 sterylnymi strzykawkami 1 ml z igłą z osłoną oraz 4 gaziki nasączone alkoholem; lub 7 fiolek z 7 sterylnymi strzykawkami 1 ml z igłą z osłoną oraz 14 gazików nasączonych alkoholem

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bausch Health Ireland Limited

3013 Lake Drive

Citywest Business Campus Dublin 24, D24PPT3 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

EU/1/08/463/012

EU/1/08/463/013

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia: 2 lipca 2008

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27 maja 2013

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.