Podmiot odpowiedzialny: Actavis group ptc ehf.

Remirta Oro

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Opakowania i refundacja

Dawka 30 mg

MRPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 30 mg
Opakowanie
30 tabl.	Pełna odpłatność
90 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 45 mg

MRPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 45 mg
Opakowanie
30 tabl.	Pełna odpłatność
90 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Wieczór

Tabletka szybko się rozpada i można ją połknąć bez popijania wodą.

Dorośli

Dorośli: skuteczna dawka dobowa wynosi 15–45 mg doustnie; leczenie rozpoczyna się od 15 mg lub 30 mg na dobę. Najlepiej przyjmować w pojedynczej dawce wieczorem, przed snem.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Dorośli Skuteczna dawka dobowa wynosi od 15 mg do 45 mg; leczenie należy rozpocząć od dawki początkowej wynoszącej 15 mg lub 30 mg. Efekt działania mirtazapiny zwykle zaczyna być widoczny po 1-2 tygodniach stosowania. Leczenie właściwą dawką powinno dawać pozytywną reakcję po 2-4 tygodniach. W przypadku braku odpowiedniej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej. Jeśli w ciągu następnych 2-4 tygodni nie nastąpi poprawa kliniczna, lek należy odstawić.

U pacjentów z depresją leczenie powinno być kontynuowane, aż do całkowitego ustąpienia objawów, co trwa zazwyczaj przez okres co najmniej 6 miesięcy.

Zaleca się stopniowe zakończenie leczenia mirtazapiną, aby uniknąć objawów nagłego odstawienia leku (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku Zaleca się taką samą dawkę jak u osób dorosłych. U osób w podeszłym wieku zwiększenie dawki należy prowadzić pod ścisłą kontrolą, aby uzyskać zadowalającą i bezpieczną odpowiedź kliniczną.

Zaburzenia czynności nerek U osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek klirens mirtazapiny może być zmniejszony (klirens kreatyniny <40 ml/min). Należy to uwzględnić w przypadku przepisywania produktu leczniczego Remirta ORO pacjentom z takimi zaburzeniami (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby U osób z zaburzeniami czynności wątroby klirens mirtazapiny może być zmniejszony. Należy to uwzględnić przy przepisywaniu produktu leczniczego Remirta ORO pacjentom z takimi zaburzeniami, w szczególności z ciężkimi zaburzeniami wątroby, gdyż nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Remirta ORO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ w dwóch krótkoterminowych badaniach klinicznych nie wykazano jego skuteczności (patrz punkt 5.1) oraz ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa jego stosowania (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Sposób podawania

Okres półtrwania mirtazapiny w fazie eliminacji wynosi 20-40 godzin, dlatego produkt leczniczy Remirta ORO można podawać w jednorazowej dawce dobowej. Najlepiej przyjmować go w pojedynczej dawce, wieczorem, przed udaniem się na spoczynek. Produkt leczniczy Remirta ORO można również podawać w dwóch dawkach podzielonych (jedna dawka rano i druga, większa dawka wieczorem).

Tabletki należy przyjmować doustnie. Tabletki rozpadną się szybko i mogą być połknięte bez popijania wodą.

Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Remirta ORO nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W toku prób klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójstwa i myśli samobójcze) oraz wrogość (szczególnie agresję, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) obserwowano częściej u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż u grupy, której podawano placebo. Jeśli w oparciu o istniejącą potrzebę kliniczną podjęta zostanie jednak decyzja o leczeniu, pacjent powinien być uważnie obserwowany pod kątem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto, brak długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania.

Samobójstwo, myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby

Depresja związana jest ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może się zwiększyć we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne.

W trakcie leczenia lekami przeciwdepresyjnymi, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Ze względu na możliwość samobójstwa, szczególnie na początku leczenia, pacjent powinien otrzymać tylko najmniejszą liczbę tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej produktu leczniczego Remirta ORO umożliwiającą odpowiednie leczenie, co pozwoli zminimalizować ryzyko przedawkowania.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego Podczas leczenia mirtazapiną opisywano przypadki zahamowania czynności szpiku kostnego, zwykle objawiające się granulocytopenią lub agranulocytozą. Odwracalna agranulocytoza była opisywana jako rzadko występująca w badaniach klinicznych z mirtazapiną. Po wprowadzeniu mirtazapiny do obrotu zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania agranulocytozy, najczęściej odwracalne, ale w kilku przypadkach zakończone zgonem. Przypadki śmiertelne dotyczyły głównie pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na objawy, takie jak: gorączka, ból gardła, zapalenie jamy ustnej oraz inne objawy świadczące o infekcji. W razie wystąpienia tych objawów, należy przerwać leczenie i wykonać badanie krwi.

Poważne niepożądane reakcje skórne W związku z leczeniem mirtazapiną notowano poważne niepożądane reakcje skórne (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy. Jeśli wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy powyższych reakcji, należy natychmiast odstawić lek Remirta ORO. Jeżeli którakolwiek z powyższych reakcji wystąpiła u pacjenta w związku ze stosowaniem Remirta ORO, leczenia tego nie należy nigdy więcej u niego wznawiać.

Żółtaczka Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia żółtaczki.

Stany wymagające nadzoru Ostrożne dawkowanie, jak również systematyczna i ścisła kontrola są konieczne w przypadku pacjentów z:

Padaczką i organicznym uszkodzeniem mózgu; chociaż doświadczenie kliniczne wskazuje, że podczas leczenia mirtazapiną napady padaczkowe występują rzadko, tak jak w przypadku innych produktów przeciwdepresyjnych, mirtazapina powinna być wprowadzana ostrożnie u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie. W razie wystąpienia drgawek u pacjenta lub zwiększenia ich częstości, należy przerwać leczenie. − Zaburzeniami czynności wątroby: po podaniu doustnym 15 mg mirtazapiny w dawce pojedynczej u pacjentów z zaburzeniami wątroby, łagodnymi do umiarkowanych, klirens mirtazapiny był w przybliżeniu o 35% zmniejszony w porównaniu do pacjentów z prawidłową

czynnością wątroby. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone o około 55%. − Zaburzeniami czynności nerek: po podaniu doustnym 15 mg mirtazapiny w dawce pojedynczej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <40 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤10 ml/min) klirens mirtazapiny był zmniejszony odpowiednio o 30% i 50% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone odpowiednio o około 55% i 115%. Nie było znaczących różnic u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min) w porównaniu do grupy kontrolnej. − Chorobami serca - zaburzeniami przewodzenia, dławicą piersiową czy przebytym ostatnio zawałem mięśnia sercowego; należy podjąć zwykłe środki ostrożności i starannie dobrać dawki stosowanych jednocześnie leków. − Niskim ciśnieniem krwi.

Cukrzycą: u pacjentów z cukrzycą leki przeciwdepresyjne mogą zmienić kontrolę glikemiczną. Może być konieczna zmiana dawki insuliny i (lub) doustnych leków hipoglikemizujących i zaleca się stały nadzór lekarza.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, należy pamiętać o poniższych problemach: − Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi zaburzeniami psychotycznymi może pogorszyć ich stan; objawy paranoidalne mogą się nasilić. − W czasie leczenia fazy depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, może nastąpić przejście w fazę maniakalną. Pacjenci z historią manii/hipomanii powinni być starannie obserwowani. Należy zaprzestać podawania mirtazapiny u każdego pacjenta wchodzącego w fazę maniakalną. − Chociaż mirtazapina nie powoduje uzależnienia, doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazują, że nagłe zakończenie podawania leku po dłuższym okresie jego stosowania może czasem powodować objawy abstynencji. Większość objawów abstynencji po odstawieniu leku jest łagodnych i samoistnie ustępujących. Wśród różnych opisywanych objawów abstynencji najczęściej opisywano: zawroty głowy, pobudzenie, niepokój, bóle głowy i nudności. Choć były opisane jako objawy abstynencji po odstawieniu leku, mogą być też związane z samą chorobą. Jak zalecono w punkcie 4.2, wskazane jest stopniowe kończenie leczenia mirtazapiną. − Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami oddawania moczu, jak w przypadku przerostu gruczołu krokowego oraz u pacjentów z ostrą jaskrą z wąskim kątem przesączania, a także podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym (chociaż w tym przypadku produkt leczniczy Remirta ORO nie będzie miał większego wpływu ze względu na bardzo słabe działanie przeciwcholinergiczne). − Akatyzja/niepokój psychoruchowy: stosowanie leków przeciwdepresyjnych związane jest z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu często związaną z niemożnością utrzymania jednej pozycji, siedzącej lub stojącej. W większości przypadków występuje ona w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów, u których występują takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. − W okresie stosowania mirtazapiny po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu „torsades de pointes”, tachykardii komorowej i nagłych zgonów. Większość tych doniesień dotyczyła przedawkowania produktu leczniczego lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym osób stosujących jednocześnie produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 4.9). Należy zachować ostrożność, przepisując mirtazapinę pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo osobom, w których rodzinie występowały przypadki wydłużenia odstępu QT, a także podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QTc.

Hiponatremia Bardzo rzadko podczas stosowania mirtazapiny występowała hiponatremia wywołana prawdopodobnie niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (zespół nieadekwatnego wydzielania

ADH-ang. Syndrome of inappropriate ADH secretion – SIADH). Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy ryzyka, takich jak w podeszłym wieku lub u pacjentów stosujących równocześnie leki, o których wiadomo, że wywołują hiponatremię.

Zespół serotoninowy Interakcje z lekami serotoninergicznymi: zespół serotoninowy może wystąpić podczas skojarzonego podawania leków selektywnie hamujących wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI) i innych leków serotoninergicznych (patrz punkt 4.5). Objawy zespołu serotoninowego to: hipertermia, sztywność mięśni, mioklonie, zaburzenia funkcji wegetatywnych z możliwymi szybkimi zmianami czynności życiowych, zaburzenia świadomości w tym dezorientacja, pobudliwość, narastająca agitacja prowadząca do majaczenia i śpiączki. Należy zachować ostrożność i uważnie obserwować pacjenta w przypadku stosowania mirtazapiny jednocześnie z tymi substancjami. Jeżeli wystąpią objawy zespołu serotoninowego, należy przerwać leczenie mirtazapiną i wdrożyć podtrzymujące leczenie objawowe. Z doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że u pacjentów przyjmujących tylko mirtazapinę zespół serotoninowy występuje bardzo rzadko (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku są często bardziej wrażliwi, szczególnie na działania niepożądane leków przeciwdepresyjnych. Z badań klinicznych z mirtazapiną wynika, że działania niepożądane u osób w podeszłym wieku nie występują częściej niż w innych grupach wiekowych.

Substancje pomocnicze

Aspartam Aspartam po podaniu doustnym jest hydrolizowany w przewodzie pokarmowym. Jednym z głównych produktów hydrolizy jest fenyloalanina. Może on być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią.

Glukoza Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Siarczyny Produkt leczniczy rzadko może powodować ciężkie reakcje nadwrażliwości i skurcz oskrzeli.

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne − Mirtazapina nie powinna być podawana równocześnie z inhibitorami MAO ani w ciągu dwóch tygodni od zaprzestania ich podawania. W odwrotnej sytuacji powinno również upłynąć około dwóch tygodni, zanim pacjenci przyjmujący mirtazapinę rozpoczną terapię inhibitorami MAO (patrz punkt 4.3). Dodatkowo, tak jak w przypadku leków selektywnie hamujących wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI), skojarzone podawanie mirtazapiny z innymi substancjami czynnymi leków serotoninergicznych [L-tryptofan, tryptany, tramadol, linezolid, błękit metylenowy, SSRI, wenlafaksyna, sole litu i preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)] może prowadzić do wystąpienia objawów związanych z serotoniną (zespół serotoninowy: patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność i uważnie obserwować pacjenta, jeżeli podaje się mirtazapinę w skojarzeniu z tymi substancjami. − Mirtazapina może nasilać uspokajające działanie benzodiazepin i innych leków uspokajających (w szczególności leków przeciwpsychotycznych, antagonistów H1 przeciwhistaminowych, opioidów). Należy zachować ostrożność w przypadku zalecenia tych leków równocześnie z mirtazapiną. − Mirtazapina może wzmagać hamujące działanie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy. Należy

zalecić pacjentom, aby podczas terapii mirtazapiną unikali spożywania alkoholu. − Mirtazapina w dawce 30 mg na dobę może powodować małe, ale znamienne statystycznie zwiększenie wartości INR u pacjentów leczonych warfaryną. Ponieważ po zastosowaniu większej dawki mirtazapiny nie można wykluczyć bardziej wyraźnego wpływu, zalecana jest obserwacja INR w skojarzonym leczeniu warfaryną i mirtazapiną. − W przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc (np. niektórych leków przeciwpsychotycznych lub antybiotyków), może być zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT i (lub) wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (np. częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”).

Interakcje farmakokinetyczne − Karbamazepina i fenytoina, induktory enzymu CYP3A4 zwiększały prawie dwukrotnie klirens mirtazapiny, co powodowało zmniejszenie jej średniego stężenia w osoczu odpowiednio o 60% i 45%. Jeśli mirtazapina podawana jest z karbamazepiną lub innym induktorem metabolizmu wątrobowego leków (np. ryfampicyna), może być konieczne zwiększenie dawki mirtazapiny. Po zaprzestaniu podawania induktora, może być konieczne zmniejszenie dawki mirtazapiny. − Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, zwiększa stężenie w osoczu i AUC mirtazapiny odpowiednio o około 40% i 50%. − Jednoczesne podawanie cymetydyny (słaby inhibitor CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4) z mirtazapiną może zwiększyć średnie stężenie mirtazapiny w osoczu o więcej niż 50%. Należy zachować ostrożność i zmniejszyć dawkę w sytuacji równoczesnego podawania mirtazapiny z silnymi inhibitorami CYP3A4, inhibitorami proteazy HIV, azolowymi środkami przeciwgrzybiczymi, erytromycyną, cymetydyną lub nefazodonem. − Badania interakcji nie wykazały żadnych istotnych efektów farmakokinetycznych w przypadku jednoczesnego podawania pacjentom mirtazapiny i paroksetyny, amitryptyliny, rysperidonu czy litu.

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pacjenci z depresją wykazują liczne objawy wiążące się z samą chorobą. Dlatego trudno jest nieraz ustalić, czy występujące objawy spowodowane są samą chorobą, czy też podawaniem mirtazapiny.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane występujące u więcej niż 5% pacjentów przyjmujących mirtazapinę w randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach (patrz poniżej) to senność, uspokojenie, suchość w ustach, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, zawroty głowy i zmęczenie.

W związku z leczeniem mirtazapiną zgłaszano poważne niepożądane reakcje skórne (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze odwarstwianie się naskórka (TEN), reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy, mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4).

Wszystkie randomizowane kontrolowane placebo badania u pacjentów (włączając wskazania inne niż leczenie dużej depresji) były oceniane w aspekcie działań niepożądanych mirtazapiny. Metaanaliza dotyczyła 20 badań, w których planowany czas leczenia wynosił do 12 tygodni, z udziałem 1501 pacjentów (134 osobo-lat) przyjmujących mirtazapinę w dawce do 60 mg i 850 pacjentów (79 osobo lat) przyjmujących placebo. Fazy przedłużenia tych badań zostały wyłączone, aby zachować porównanie z podawaniem placebo.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 pokazuje uporządkowane według częstości występowania działania niepożądane, które w badaniach klinicznych wystąpiły statystycznie znamiennie częściej podczas leczenia mirtazapiną w porównaniu do placebo. Dodano również działania niepożądane zgłaszane spontanicznie. Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych spontanicznie oparto na częstości ich występowania w badaniach klinicznych. Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych spontanicznie, których nie obserwowano u pacjentów w randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach z mirtazapiną sklasyfikowano jako częstość „nieznana”.

Tabela 1. Działania niepożądane mirtazapiny

Klasyfikacja	Bardzo	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość
układów i	często	(≥1/100 do	(≥1/1 000 do	(≥1/10 000 do	nieznana (nie
narządów	(≥1/10)	<1/10)	<1/100)	<1/1 000)	może być
					określona na podstawie dostępnych danych)
Zaburzenia krwi i					Depresja szpiku
układu chłonnego					kostnego (granulocyto penia, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia) Eozynofilia
Zaburzenia					Niewłaściwe
endokrynologiczne					wydzielanie hormonu antydiuretyczne go Hiperprolakty nemia (i związane z tym objawy: mlekotok oraz ginekomastia)
Zaburzenia	Wzrost masy				Hiponatremia
metabolizmu i odżywiania	ciała1 Zwiększony apetyt1
Zaburzenia		Nietypowe	Koszmary	Agresja	Myśli
psychiczne		sny	senne2		samobójcze6
		Dezorienta-	Mania		Zachowania
		cja	Pobudzenie2		samobójcze6
		Lęk2,5	Halucynacje		Somnambulizm
		Bezsenność3,5	Niepokój psychoruchowy (w tym akatyzja, hiperkinezja)
Zaburzenia układu	Senność1,Q	Letarg1	Parestezja2	Mioklonie	Drgawki (napady
nerwowego	Uspokojenie1,	Zawroty	Zespół		padaczki)
	4	głowy	niespokojnych		Zespół
	Ból głowy2	Drżenie	nóg		serotoninowy
		Amnezja7	Omdlenie		Parestezja jamy
					ustnej Dyzartria
Zaburzenia		Hipotonia	NiedociśnienieO
naczyniowe		ortostatycz na
Zaburzenia żołądka	Suchość w	NudnościP	kiedoczuli	cwaapalenie	Obrzęk jamy
i jelit	jamie ustnej	Biegunka2	jamy ustnej	trzustki	ustnej
		Wymioty2 Zaparcia1			Zwiększone wydzielanie śliny
Zaburzenia				Zwiększenie
wątroby i dróg żółciowych				aktywności amino transferaz w surowicy Zółtaczka
Zaburzenia skóry i		Wysypka2			Zespół ptevenJ s
tkanki podskórnej					Johnsona Pęcherzowe zapalenie skóry Rumień wielopostaciowy Martwica toksyczno rozpływna naskórka Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)
Zaburzenia		Ból stawów			Rabdomioliza
mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		Ból mięśni Ból pleców1
Zaburzenia nerek i					Zatrzymanie
dróg moczowych					moczu
Zaburzenia układu					Priapizm
rozrodczego i piersi
Zaburzenia ogólne i		Obrzęki			Obrzęk
stany w miejscu		obwodowe1			uogólniony
podania		Zmęczenie			Obrzęk
					miejscowy
Badania					Wzrost kinazy
diagnostyczne					kreatyninowej

1W badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas stosowania mirtazapiny niż placebo. 2W badaniach klinicznych te działania występowały częściej podczas stosowania placebo niż mirtazapiny, jakkolwiek nie znamiennie statystycznie częściej. 3W badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas stosowania placebo niż mirtazapiny. 4Uwaga: zwykle zmniejszenie dawki nie prowadzi do zmniejszenia senności/uspokojenia, ale może wpływać niekorzystnie na skuteczność działania przeciwdepresyjnego. 5Zwykle podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych niepokój i bezsenność (które mogą być objawami depresji) mogą się rozwinąć lub nasilić. W czasie leczenia mirtazapiną zgłaszano wystąpienie po raz pierwszy lub nasilenie niepokoju i bezsenności. 6Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych zgłaszano podczas stosowania mirtazapiny lub krótko po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4). 7W większości przypadków zaburzenie ustępowało po odstawieniu leku. Opis wybranych działań niepożądanych W ocenie laboratoryjnej badań klinicznych obserwowano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz i gamma-glutamylotransferazy (jakkolwiek związanych z tym zdarzeń niepożądanych nie zgłaszano znamiennie statystycznie częściej niż w grupie placebo).

Dzieci i młodzież Następujące zdarzenia niepożądane często obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem dzieci: zwiększenie masy ciała, pokrzywka i hipertriglicerydemia (patrz także punkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwdepresyjne Kod ATC: N06AX 11

Mechanizm działania/działanie farmakodynamiczne Mirtazapina jest ośrodkowo działającym presynaptycznym antagonistą receptora α2, zwiększającym ośrodkową noradrenergiczną i serotoninergiczną neurotransmisję. W pobudzaniu serotoninergicznego układu neuroprzekaźnikowego pośredniczą w szczególności receptory 5-HT1, ponieważ receptory 5-HT2 i 5-HT3 są blokowane przez mirtazapinę. Uważa się, że działanie przeciwdepresyjne wykazują oba enancjomery mirtazapiny: enancjomer S(+) - poprzez blokowanie receptorów α2 i 5-HT2, a enancjomer R(-) - poprzez blokowanie receptorów 5-HT3.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Właściwości uspokajające mirtazapiny wynikają z jej działania jako antagonisty receptora histaminowego H1. Mirtazapina praktycznie nie wykazuje aktywności antycholinergicznej i w

dawkach terapeutycznych ma tylko ograniczony wpływ (np. niedociśnienie ortostatyczne) na układ krążenia.

Wpływ mirtazapiny na odstęp QTc oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo i moksyfloksacyną z udziałem 54 zdrowych ochotników, którzy stosowali zwykłą dawkę 45 mg i dawkę wyższą niż terapeutyczna 75 mg. Liniowe modelowanie e-max sugerowało, że wydłużenie odstępów QTc pozostawało poniżej progu istotnego klinicznie wydłużenia (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem dzieci w wieku od 7 do 18 lat z dużą depresją (n=259) leczonych zmienną dawką mirtazapiny przez pierwsze 4 tygodnie (15-45 mg mirtazapiny), a następnie stałą dawką (15 mg, 30 mg lub 45 mg mirtazapiny) przez kolejne 4 tygodnie nie wykazano istotnych różnic między mirtazapiną i placebo w odniesieniu do głównego punktu końcowego i wszystkich dodatkowych. Znaczne zwiększenie masy ciała (≥7%) stwierdzono u 48,8% pacjentów, którym podawano mirtazapinę, w porównaniu do 5,7% w grupie placebo. Często obserwowano również występowanie pokrzywki (11,8% wobec 6,8%) i hipertriglicerydemii (2,9% wobec 0%).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Po podaniu doustnym mirtazapiny substancja czynna, mirtazapina, wchłania się szybko i dobrze (biodostępność ok. 50%), osiągając maksymalne stężenia w osoczu po około 2 godzinach. Przyjmowanie pożywienia nie ma wpływu na farmakokinetykę mirtazapiny.

Dystrybucja Stopień wiązania mirtazapiny z białkami osocza wynosi około 85%.

Metabolizm Główne drogi przemian metabolicznych to demetylacja i utlenianie, a następnie sprzęganie. Wyniki badań in vitro mikrosomów wątroby człowieka wskazują, że enzymy CYP2D6 i CYP1A2 cytochromu P450 uczestniczą w tworzeniu się 8-hydroksymetabolitu mirtazapiny, natomiast enzym CYP3A4 uważa się za odpowiedzialny za tworzenie metabolitów N-demetylowych i N-oksydowych. Metabolit demetylowy jest aktywny farmakologicznie i wydaje się mieć taki sam profil farmakokinetyczny jak substancja czynna.

Eliminacja Mirtazapina ulega szybkiej przemianie i jest wydalana z moczem i kałem w ciągu kilku dni. Średni okres półtrwania eliminacji wynosi 20-40 godzin; wyjątkowo odnotowywano dłuższe okresy półtrwania - do 65 godzin, jak również krótsze - u ludzi młodych. Okres półtrwania eliminacji jest dostatecznie długi, aby uzasadnić podawanie leku w jednorazowej dawce dobowej. Stan stacjonarny osiągany jest po 3-4 dniach, po czym nie następuje już dalsza kumulacja leku.

Liniowość lub nieliniowość Mirtazapina stosowana w zalecanym zakresie dawek wykazuje farmakokinetykę liniową. Przyjmowanie pokarmu nie ma żadnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne mirtazapiny.

Szczególne grupy pacjentów Klirens mirtazapiny może być zmniejszony w wyniku zaburzenia czynności wątroby lub nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnej rakotwórczości lub toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla rozmnażania i rozwoju u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, przeprowadzonych na szczurach i królikach nie zaobserwowano działania teratogennego. Po dwukrotnie większej ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu do maksymalnej ekspozycji terapeutycznej u ludzi wystąpiła u szczurów zwiększona liczba poronień, zmniejszenie masy urodzeniowej potomstwa oraz zmniejszenie przeżywalności potomstwa w ciągu pierwszych trzech dni laktacji. Nie stwierdzono genotoksyczności mirtazapiny w wielu testach mutacji genowych i chromosomalnych oraz uszkodzeń DNA. Guzy tarczycy znalezione u szczurów podczas badań dotyczących działania rakotwórczego oraz przypadki nowotworu wątrobowokomórkowego u myszy są uważane za specyficzną dla danego gatunku, niegenotoksyczną odpowiedź na długotrwałe leczenie dużymi dawkami induktorów enzymów wątrobowych.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) Ulotka dla pacjenta

Opakowania i refundacja

Dawka 30 mg

Dawka 45 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty