Remurel

Jedna ampułko-strzykawka (1 ml) roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 mg glatirameru octanu*, co odpowiada 18 mg glatirameru w postaci zasady.

• Glatirameru octan jest solą octanową syntetycznych polipeptydów, zawiera cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alanina, L-tyrozyna i L-lizyna, w zakresach stosunków molowych odpowiednio: 0,129 - 0,153, 0,392 - 0,462, 0,086 - 0,100 i 0,300 - 0,374. Średnia masa cząsteczkowa glatirameru octanu mieści się w przedziale 5000 - 9000 daltonów. Ze względu na złożoność składu, nie można szczegółowo określić specyficznego polipeptydu pod względem sekwencji aminokwasów, mimo że końcowy skład glatirameru octanu nie jest całkowicie losowy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań

Przejrzysty roztwór, bezbarwny do jasnożółtego lub brązowawego, bez widocznych cząstek. Wartość pH roztworu do wstrzykiwań wynosi od 5,5 do 7,0, a osmolarność około 265 mOsmol/l.

Glatirameru octan jest wskazany do stosowania w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (ang. multiple sclerosis, MS) (patrz punkt 5.1 - Ważne informacje dotyczące grup pacjentów, w których skuteczność leczenia została udowodniona). Glatirameru octan nie jest wskazany w postaciach pierwotnie lub wtórnie postępujących stwardnienia rozsianego.

Leczenie glatirameru octanem powinno być nadzorowane przez neurologa lub lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie Zalecane dawkowanie u dorosłych to 20 mg glatirameru octanu (jedna ampułko-strzykawka) podawane we wstrzyknięciu podskórnym raz na dobę.

Obecnie nie wiadomo, jak długo pacjent powinien być leczony.

Decyzję o długotrwałym leczeniu lekarz prowadzący powinien podjąć indywidualnie.

Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania glatirameru octanu u dzieci i młodzieży nie zostały określone.

Ograniczone opublikowane dane sugerują, że profil bezpieczeństwa u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat, otrzymującej glatirameru octan 20 mg codziennie we wstrzyknięciu podskórnym, jest podobny do obserwowanego u osób dorosłych.

Brak wystarczających informacji dotyczących stosowania glatirameru octanu u dzieci poniżej 12 lat, umożliwiających sformułowanie zaleceń jego stosowania, dlatego nie należy stosować glatirameru octanu w tej grupie pacjentów.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie prowadzono badań dotyczących stosowania glatirameru octanu u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek Nie prowadzono badań dotyczących stosowania glatirameru octanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania Glatirameru octan podaje się podskórnie.

Pacjentom należy udzielić instrukcji dotyczących technik samodzielnego wykonywania wstrzyknięć leku. Personel medyczny powinien nadzorować pierwsze samodzielne wstrzyknięcie i obserwować pacjenta przez 30 minut po wstrzyknięciu.

Należy zmieniać miejsce każdego wstrzyknięcia w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa podrażnienia lub bólu w miejscu podania. Odpowiednimi miejscami do samodzielnego wykonywania wstrzyknięć są brzuch, ramiona, biodra i uda.

Dostępny jest autowstrzykiwacz Autoxon w razie, gdy pacjent chce dokonywać samodzielnie iniekcji wstrzykiwaczem. Autoxon jest autowstrzykiwaczem przeznaczonym do stosowania z produktem Remurel w ampułko-strzykawkach i nie został przetestowany do użycia z innymi ampułko strzykawkami. Autoxon powinien być stosowany zgodnie z instrukcją stosowania udostępnioną przez producenta.

Glatirameru octan jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

• Nadwrażliwość na substancję czynną (glatirameru octan) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Glatirameru octan należy podawać wyłącznie podskórnie. Glatirameru octanu nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo.

Glatirameru octan może powodować reakcje po wstrzyknięciu oraz reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.8):

Reakcje po wstrzyknięciu Lekarz powinien wytłumaczyć pacjentowi, że w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu glatirameru octanu może wystąpić reakcja w postaci co najmniej jednego z następujących objawów: rozszerzenie naczyń krwionośnych (zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatanie serca lub częstoskurcz (patrz punkt 4.8). Większość tych objawów jest krótkotrwała i ustępuje samoistnie bez jakichkolwiek następstw. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, pacjent musi natychmiast przerwać stosowanie glatirameru octanu i skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub lekarzem pogotowia ratunkowego. Leczenie objawowe powinno być wdrożone zgodnie z decyzją lekarza.

Brak dowodów wskazujących na to, że szczególne grupy pacjentów są bardziej narażone na ryzyko wystąpienia tych reakcji. Mimo to, należy zachować ostrożność podczas podawania glatirameru octanu pacjentom, u których występowały wcześniej zaburzenia serca. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować stan zdrowia tych pacjentów.

Reakcje anafilaktyczne Krótko po podaniu glatirameru octanu, a nawet kilka miesięcy lub lat od rozpoczęcia leczenia mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.8). Notowano przypadki prowadzące do zgonu. Niektóre objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji anafilaktycznych mogą nakładać się na reakcje po wstrzyknięciu.

Każdego z pacjentów leczonych produktem leczniczym Remurel oraz ich opiekunów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla reakcji anafilaktycznych oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia pomocy medycznej w razie wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.8).

Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Remurel (patrz punkt 4.3).

Przeciwciała reagujące z glatirameru octanem były wykrywane w surowicach pacjentów leczonych długotrwale codziennymi wstrzyknięciami glatirameru octanem. Maksymalne stężenia tych przeciwciał występowały średnio po 3-4 miesiącach leczenia, a następnie zmniejszały się i osiągały stałą wartość nieco większą od wartości początkowej.

Nie ma dowodów na to, że przeciwciała reagujące z glatirameru octanem działają neutralizująco ani na to, że ich powstawanie może wpływać na skuteczność kliniczną glatirameru octanu.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy kontrolować czynność nerek podczas leczenia glatirameru octanem. Wprawdzie nie ma dowodów na odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych, ale nie można wykluczyć takiej możliwości.

Obserwowano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby (w tym zapalenie wątroby z żółtaczką, niewydolność wątroby, a w pojedynczych przypadkach przeszczep wątroby). Uszkodzenie wątroby występowało od kilku dni do kilku lat po rozpoczęciu leczenia octanem glatirameru. Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby ustępowała po przerwaniu leczenia. W niektórych przypadkach reakcje te występowały w obecności nadmiernego spożycia alkoholu, istniejącego lub przebytego uszkodzenia wątroby oraz stosowania innych potencjalnie hepatotoksycznych leków. Pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem objawów uszkodzenia wątroby i poinstruować, aby w razie wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby natychmiast zgłosili się do lekarza. W przypadku klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby należy rozważyć przerwanie stosowania octanu glatirameru.

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji glatirameru octanu z innymi produktami leczniczymi.

Obserwacje oparte na dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych i danych zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, nie wskazują na występowanie znaczących interakcji glatirameru octanu z innymi lekami stosowanymi powszechnie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, włącznie z kortykosteroidami podawanymi równocześnie przez okres do 28 dni.

Badania in vitro sugerują, że glatirameru octan we krwi jest w dużym stopniu związany z białkami osocza, ale nie jest wypierany z tych połączeń przez fenytoinę lub karbamazepinę, ani nie wypiera fenytoiny lub karbamazepiny z połączeń z białkami. Niemniej jednak, ponieważ teoretycznie glatirameru octan może wpływać na dystrybucję substancji związanych z białkami osocza, należy uważnie kontrolować równoczesne stosowanie produktów leczniczych o takich właściwościach.

Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (od 300 do 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują na ryzyko wystąpienia wad rozwojowych ani działania szkodliwego na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli to konieczne, można rozważyć stosowanie octanu glatirameru podczas ciąży.

Karmienie piersią Właściwości fizykochemiczne i niewielkie wchłanianie po podaniu doustnym wskazują, że ekspozycja noworodków i (lub) niemowląt na octan glatirameru poprzez mleko kobiece jest nieistotna. Nieinterwencyjne retrospektywne badanie z udziałem 60 niemowląt karmionych piersią przez matki, które stosowały octan glatirameru, w porównaniu z 60 niemowlętami matek, które nie stosowały żadnej terapii modyfikującej przebieg choroby oraz ograniczone dane u ludzi uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały negatywnego wpływu octanu glatirameru.

Glatirameru octan może być stosowany podczas karmienia piersią.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu glatirameru octanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

We wszystkich badaniach klinicznych, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zgłaszane przez większość pacjentów otrzymujących glatirameru octan. W badaniach kontrolowanych odsetek pacjentów, którzy zgłaszali tego typu reakcje co najmniej raz, był większy w grupie leczonej glatirameru octanem (70%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (37%). W badaniach klinicznych i doświadczeniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, najczęściej zgłaszanymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia były: rumień, ból, stwardnienie tkanki podskórnej, świąd, obrzęk, zapalenie, nadwrażliwość, a w rzadkich przypadkach zanik tkanki tłuszczowej i martwica skóry.

Opisano reakcję występującą bezpośrednio po wstrzyknięciu, obejmującą co najmniej jeden z wymienionych objawów: rozszerzenie naczyń krwionośnych (zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatanie serca lub tachykardia (patrz punkt 4.4). Reakcja ta może wystąpić w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu glatirameru octanu. Wystąpienie co najmniej jednego składnika tej reakcji bezpośrednio po wstrzyknięciu zgłaszało co najmniej raz u 31% pacjentów otrzymujących glatirameru octan w porównaniu z 13% pacjentów otrzymujących placebo.

Działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu, są przedstawione w tabeli poniżej. Dane z badań klinicznych pochodzą z czterech podstawowych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, pod kontrolą placebo, w których brało udział ogółem 512 pacjentów leczonych glatirameru octanem i 509 pacjentów otrzymujących placebo maksymalnie przez 36 miesięcy. Trzy badania w postaci rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting MS, RRMS) obejmowały w sumie 269 pacjentów leczonych glatirameru octanem i 271 pacjentów otrzymujących placebo maksymalnie przez 35 miesięcy. Czwarte badanie dotyczyło pacjentów, u których wystąpił pierwszy klinicznie jawny epizod choroby i zostali oni zaliczeni do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (ang. clinically definite MS, CDMS); obejmowało ono 243 pacjentów leczonych glatirameru octanem i 238 pacjentów otrzymujących placebo maksymalnie przez 36 miesięcy.

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często ≥1/10	Często ≥1/100 do <1/10	Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100	Rzadko ≥1/10 000 do <1/1000	Częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie, grypa	Zapalenie oskrzeli, zapalenie żołądka i jelit, opryszczka zwykła, zapalenie ucha środkowego, zapalenie błony śluzowej (nieżyt) nosa, ropień okołozębowy, kandydoza pochwy*=	Ropień, zapalenie tkanki podskórnej, czyrak, półpasiec, odmiedniczkowe zapalenie nerek
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Łagodny nowotwór skóry, nowotwór	Rak skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Powiększenie węzłów chłonnych*	Leukocytoza, leukopenia, powiększenie śledziony, małopłytkowość, nieprawidłowa morfologia leukocytów
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne	=	=	tole, nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Jadłowstręt, zwiększenie masy ciała*	Nietolerancja alkoholu, dna moczanowa, hiperlipidemia, zwiększone stężenie sodu we krwi, zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy
Zaburzenia psychiczne	Lęk*, depresja=	Nerwowość=	Nietypowe sny, stany splątania, euforia, omamy, wrogość, mania, zaburzenia osobowości, próby samobójcze
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy=	Zaburzenia smaku, wzmożone napięcie mięśniowe, migrena, zaburzenia mowy, omdlenie, drżenie*	Zespół cieśni= nadgarstka, zaburzenia funkcji poznawczych, drgawki, dysgrafia, dysleksja, dystonia, zaburzenia ruchowe, mioklonie, zapalenie nerwów, blokada nerwowo mięśniowa, oczopląs, porażenie, porażenie nerwu strzałkowego, stupor, ubytek pola widzenia
Zaburzenia oka		Podwójne widzenie, zaburzenia oka*	Zaćma, uszkodzenia rogówki, suchość oka, krwawienie w obrębie gałki ocznej, opadanie powieki, rozszerzenie źrenic, zanik nerwu wzrokowego
Zaburzenia ucha i błędnika=	=	Zaburzenie ucha=	=	=	=
Zaburzenia serca=	=	Kołatanie serca* Tachykardia*	Skurcze dodatkowe serca, bradykardia zatokowa, napadowa tachykardia
Zaburzenia naczyniowe	Rozszerzenie naczyń*		Żylaki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność*=	haszelI= sezonowe zapalenie błony śluzowej (nieżyt) nosa	Bezdech, krwawienie z nosa, hiperwentylacja, skurcz krtani, zaburzenia płuca, uczucie dławienia
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności*=	Zaburzenia odbytu i odbytnicy, zaparcia, próchnica zębów, niestrawność, trudności z połykaniem, nietrzymanie stolca, wymioty*	Zapalenie okrężnicy, polip okrężnicy, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, odbijanie z cofaniem się treści żołądkowej, owrzodzenie przełyku, paradontoza (zapalenie ozębnej), krwawienie z odbytu, powiększenie ślinianki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby	Kamica żółciowa, powiększenie wątroby	Toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie wątroby=	Niewydolność wątroby**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka*=	Wynaczynien krwi, nadmierne pocenie się, świąd, zaburzenia skóry*, pokrzywka=	iOebrzęk naczynioruchowy, kontaktowe zapalenie skóry, rumień guzowaty, guzek skórny
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów, ból pleców*	Ból karku	Zapalenie stawów, zapalenie kaletek maziowych, ból boku, zanik mięśni, zapalenie kości i stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Nagłe parcie na mocz, częstomocz,	hrwiomocz, kamica nerkowa, zaburzenia dróg	=	=

		zatrzymanie moczu	moczowych, nieprawidłowy mocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Obrzmienie piersi, zaburzenia wzwodu, obniżenie narządów miednicy, priapizm, zaburzenia gruczołu krokowego, nieprawidłowy rozmaz cytologiczny z szyjki macicy, zaburzenia jąder, krwawienie z pochwy, zaburzenia sromu i pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie, ból w klatce piersiowej*, reakcje w miejscu wstrzyknięcia*§, ból*	Dreszcze*, obrzęk twarzy*, zanik w miejscu wstrzyknięcia ⊇, reakcje miejscowe*, obrzęki obwodowe, obrzęk*, gorączka	Torbiel, objawy jak „dnia następnego” po spożyciu alkoholu, hipotermia, natychmiastowa reakcja po wstrzyknięciu, zapalenie, martwica w miejscu wstrzyknięcia, zaburzenia błon śluzowych
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			Zespół poszczepienny

*Częstość występowania o ponad 2% (>2/100) większa w grupie leczonej glatirameru octanem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Reakcje niepożądane bez symbolu * oznaczają różnicę mniej niż lub równą 2%.

** Odnotowano nieliczne przypadki przeszczepu wątroby

§Określenie „reakcje w miejscu wstrzyknięcia” (różnego rodzaju) obejmuje wszystkie zdarzenia niepożądane występujące w miejscu wstrzyknięcia z wyjątkiem zaniku w miejscu wstrzyknięcia i martwicy w miejscu wstrzyknięcia, które są przedstawione osobno w tabeli.

⊇Obejmuje określenia związane z ograniczonym zanikiem tkanki tłuszczowej w miejscach wstrzyknięcia.

W czwartym badaniu wymienionym powyżej, po okresie z kontrolą placebo, prowadzono dalsze leczenie metodą otwartej próby (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano zmian w profilu znanego ryzyka glatirameru octanu podczas leczenia jawnego trwającego do 5 lat.

Opis wybranych działań niepożądanych

Krótko po podaniu glatirameru octanu, a nawet kilka miesięcy lub lat od rozpoczęcia leczenia, mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel. +48 22 49 29 301 Faks: +48 22 49 29 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Objawy Opisano kilka przypadków przedawkowania glatirameru octanu (maksymalnie 300 mg glatirameru octanu). Przypadki te nie wiązały się z żadnymi innymi działaniami niepożądanymi niż wymienione w punkcie 4.8.

Postępowanie W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjentów oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunostymulujące, inne leki immunostymulujące. Kod ATC: L03AX13

Mechanizm działania Mechanizm działania glatirameru octanu u pacjentów z rzutowo-reemisyjną postacią stwardnienia rozsianego nie jest do końca wyjaśniony, ale uważa się, że działanie to polega na modulacji procesów immunologicznych. Badania na zwierzętach i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym sugerują, że glatirameru octan wpływa na komórki wrodzonych mechanizmów układu odpornościowego, w tym monocyty, komórki dendrytyczne oraz limfocyty B, które w rezultacie modulują funkcje adaptacyjne limfocytów B i T, włączając wydzielanie cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Ponieważ patofizjologia stwardnienia rozsianego jest tylko częściowo poznana, nie wiadomo czy powyżej opisane mechanizmy komórkowe są odpowiedzialne za działanie terapeutyczne.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Postać rzutowo-remisyjna stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS)

Ogółem 269 pacjentów poddano leczeniu glatirameru octanem w trzech badaniach kontrolowanych. Pierwsze badanie trwało dwa lata i obejmowało 50 pacjentów (grupa otrzymująca glatirameru octan n=25, grupa placebo n=25), u których rozpoznano postać rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego zgodnie z obowiązującymi wówczas standardowymi kryteriami diagnostycznymi, oraz u których wystąpiły co najmniej dwa rzuty zaburzeń neurologicznych (zaostrzeń choroby) w ciągu poprzednich dwóch lat. W drugim badaniu zastosowano takie same kryteria włączenia i uczestniczyło w nim 251 pacjentów leczonych maksymalnie przez 35 miesięcy (grupa otrzymująca glatirameru octan n=125, placebo n=126). Trzecie badanie trwało dziewięć miesięcy i obejmowało 239 pacjentów (grupa otrzymująca glatirameru octan n=119, placebo n=120), z podobnymi kryteriami włączenia, jak w badaniu pierwszym i drugim, oraz dodatkowym kryterium, którym była obecność w obrazach rezonansu magnetycznego (MRI) co najmniej jednej zmiany ulegającej wzmocnieniu gadolinem.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym otrzymujących glatirameru octan obserwowano znaczące zmniejszenie liczby rzutów choroby w porównaniu z placebo.

W największym badaniu kontrolowanym częstość rzutów zmniejszyła się o 32%, z 1,98 w grupie placebo do 1,34 w grupie otrzymującej glatirameru octan.

Dostępne są dane dotyczące ekspozycji na glatirameru octan przez okres do 12 lat u 103 pacjentów.

Wykazano korzystne działanie glatirameru octanu w porównaniu z placebo, w odniesieniu do parametrów badania metodą rezonansu magnetycznego mających znaczenie w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego.

Glatirameru octan 20 mg/ml: W kontrolowanym badaniu 9001/9001E, z udziałem 251 pacjentów, których obserwowano przez okres do 35 miesięcy (w tym przedłużona faza zaślepiona 9001E z badania 9001), skumulowany odsetek pacjentów, u których wystąpił 3-miesięczny potwierdzony postęp niesprawności, wynosił 29,4%. w przypadku placebo i 23,2% w przypadku pacjentów leczonych glatirameru octanem (p=0,199). Nie ma dowodów, że leczenie glatirameru octanem wpływa na czas trwania lub nasilenie rzutu choroby.

Obecnie nie ma danych uzasadniających stosowanie glatirameru octanu u pacjentów z pierwotnie lub wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego.

Pojedynczy epizod kliniczny sugerujący stwardnienie rozsiane Jedno badanie kontrolowane placebo, obejmujące 481 pacjentów (glatirameru octan n=243; placebo: n=238), zostało przeprowadzone u pacjentów z dokładnie zdefiniowaną, pojedynczą, jednoogniskową manifestacją neurologiczną i obrazem w badaniu metodą rezonansu magnetycznego, które z dużym prawdopodobieństwem wskazywały na stwardnienie rozsiane (obecność co najmniej dwóch zmian w mózgu, widocznych w obrazach T2-zależnych rezonansu magnetycznego, o średnicy powyżej 6 mm). Jakakolwiek inna choroba niż stwardnienie rozsiane, która mogłaby lepiej wyjaśnić objawy przedmiotowe i podmiotowe występujące u pacjenta, musiała zostać wykluczona. Po okresie leczenia pod kontrolą placebo następowała faza otwartej próby. Pacjenci, którzy albo zgłaszali objawy stwardnienia rozsianego, albo nie zgłaszali objawów przez trzy lata, niezależnie od tego, które z powyższych pojawiło się jako pierwsze, zostali przydzieleni do leczenia aktywnym lekiem w fazie otwartej próby przez dodatkowe dwa lata, jednak nie przekraczając maksymalnego czasu trwania całego leczenia, tj. 5 lat. Spośród 243 pacjentów początkowo losowo przydzielonych do grupy otrzymującej glatirameru octan, 198 kontynuowało leczenie glatirameru octanem w otwartej fazie badania. Spośród 238 pacjentów początkowo losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo, 211 włączono do leczenia glatirameru octanem w otwartej fazie.

W okresie badania prowadzonego pod kontrolą placebo, który trwał do trzech lat, stosowanie glatirameru octanu opóźniało postęp choroby od pierwszego epizodu klinicznego do wystąpienia

klinicznie jawnego stwardnienia rozsianego (CDMS) według kryteriów Posera w statystycznie znamienny i klinicznie znaczący sposób, odpowiadający obniżeniu ryzyka o 45% (współczynnik ryzyka = 0,55; 95% przedział ufności [CI] [0,40; 0,77], wartość p=0,0005). Odsetek pacjentów, u których rozwinęło się CDMS wynosił 43% dla grupy placebo i 25% dla pacjentów otrzymujących glatirameru octan.

Korzystny wpływ leczenia glatirameru octanem w porównaniu z placebo wykazano również w dwóch drugorzędowych punktach końcowych opartych na wynikach MRI (liczba nowych zmian T2 zależnych i objętość zmian T2-zależnych).

Analizy post-hoc w podgrupach przeprowadzono u pacjentów z różną charakterystyką początkową w celu określenia populacji o dużym ryzyku wystąpienia drugiego rzutu. W przypadku pacjentów, u których w początkowym badaniu MRI stwierdzono obecność przynajmniej jednej zmiany T1- zależnej ulegającej wzmocnieniu gadolinem i 9 lub więcej zmian T2-zależnych, rozwój CDMS potwierdzono u 50% pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 28% pacjentów przyjmujących glatirameru octan w ciągu 2,4 lat. W przypadku pacjentów, u których początkowo wykryto obecność 9 lub więcej zmian T2-zależnych,. rozwój CDMS potwierdzono u 45% pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 26% pacjentów przyjmujących glatirameru octan w ciągu 2,4 lat. Niemniej jednak wpływ wczesnego leczenia glatirameru octanem na rozwój choroby w perspektywie długookresowej nie jest znany nawet w opisanych podgrupach wysokiego ryzyka, ponieważ badanie było głównie ukierunkowane na ocenę czasu po jakim wystąpił drugi rzut choroby. W każdym razie, podjęcie leczenia należy rozważyć jedynie u pacjentów zaliczanych do grupy wysokiego ryzyka.

Efekt zaobserwowany w fazie kontrolowanej placebo utrzymywał się również w okresie długoterminowej obserwacji trwającej do 5 lat. Czas progresji od pierwszego zdarzenia klinicznego do CDMS był dłuższy w przypadku wcześniejszego leczenia glatirameru octanem w porównaniu z leczeniem opóźnionym, co pokazuje 41% zmniejszenie ryzyka w związku z leczeniem wcześniejszym w porównaniu z późniejszym (współczynnik ryzyka: 0,59; 95% CI [0,44; 0,80], wartość p = 0,0005). Odsetek pacjentów z progresją choroby w grupie opóźnionego rozpoczęcia leczenia był większy (49,6%), w porównaniu z pacjentami z grupy wcześniejszego rozpoczęcia leczenia (32,9%).

W ciągu całego okresu badania odnotowano stałą przewagę wczesnego leczenia w porównaniu z leczeniem opóźnionym w odniesieniu do rocznej liczby zmian: nowych zmian w obrazach T1 zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 54%; p<0,0001), nowych zmian w obrazach T2-zależnych (zmniejszenie o 42%, p<0,0001) oraz nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1 zależnych (zmniejszenie o 52%, p<0,0001). Obserwowano również korzystniejsze działanie wczesnego leczenia w porównaniu z leczeniem opóźnionym, polegające na zmniejszeniu całkowitej liczby nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 46%; p=0,001), objętości nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (średnia różnica -0,06 ml; p<0,001), a także łącznej liczby nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1 zależnych (zmniejszenie o 46%, p<0,001) w ciągu całego okresu badania.

W okresie 5 lat nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy kohortami z wczesnym i opóźnionym rozpoczęciem leczenia, pod względem zarówno objętości zmian hipointensywnych w obrazach T1 zależnych, jak i zaniku mózgu. Niemniej jednak, analiza zmian zanikowych mózgu ze wstawieniem ostatnio obserwowanej wartości (z uwzględnieniem ekspozycji na leczenie) wykazała spadek przewagi wczesnego leczenia glatirameru octanem (średnia różnica zmiany procentowej w objętości mózgu wynosiła 0,28%; p=0,0209).

Remurel jest hybrydowym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje dostępne są w wykazie produktów MRI, pod adresem: http://mri.medagencies.org/Human/.

5.2 Farmakokinetyka

Nie przeprowadzono badań nad właściwościami farmakokinetycznymi octanu glatirameru u ludzi. Dane z badań in vitro oraz ograniczone dane z badań z udziałem zdrowych ochotników wskazują na to, że po podaniu glatirameru octanu podskórnie substancja czynna jest szybko wchłaniana, a duża część dawki jest szybko rozkładana do mniejszych fragmentów już w tkance podskórnej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, poza opisywanym w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego. Ze względu na brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u ludzi, nie można ustalić stosunku marginesów bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u ludzi, w odniesieniu do zwierząt.

Odkładanie się kompleksów immunologicznych opisano u niewielkiej liczby szczurów i małp leczonych co najmniej 6 miesięcy. W trwającym 2 lata badaniu na szczurach, nie obserwowano odkładania się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych.

Zanotowano występowanie anafilaksji po podaniu produktu zwierzętom uczulonym (świnkom morskim lub myszom). Znaczenie tego faktu u ludzi nie jest znane.

Działanie toksyczne w miejscu podania było często stwierdzane po wielokrotnym podawaniu produktu zwierzętom.

U szczurów obserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone, podczas ciąży i podczas laktacji, dawkami podskórnymi ≥ 6 mg/kg mc. na dobę (2,83-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka dla dorosłego o masie ciała 60 kg w mg/m2) w porównaniu do kontroli. Nie zaobserwowano żadnych innych znaczących skutków dla wzrostu i rozwoju behawioralnego potomstwa.

6.1 Substancje pomocnicze

Mannitol Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed światłem.

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Jeśli nie ma możliwości przechowywania ampułko-strzykawek w lodówce, jednorazowo można je przechowywać w temperaturze od 15°C do 25°C do 1 miesiąca. Po okresie 1 miesiąca, jeśli ampułko-strzykawki z glatirameru octanem nie zostały zużyte i nadal znajdują się w opakowaniu oryginalnym, należy je przechowywać w lodówce (2°C do 8°C).

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułko-strzykawka z bezbarwnego szkła typu I z zamocowaną igłą, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej, który pełni również funkcję tłoka. Każda ampułko-strzykawka jest umieszczona na tacce z PVC, w tekturowym pudełku.

Objętość roztworu w strzykawce wynosi 1 ml.

7 ampułko-strzykawek 28 ampułko-strzykawek 30 ampułko-strzykawek 90 ampułko-strzykawek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Zentiva k.s. U kabelovny 130 Dolní Měcholupy 102 37 Praga 10 Republika Czeska

8. Numer pozwolenia

23282

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2016-06-27 Data przedłużenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2022-02-24

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

11/2024

Jedna ampułko-strzykawka (1 ml) roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg glatirameru octanu*, co odpowiada 36 mg glatirameru.

• Glatirameru octan (Glatirameri acetas) jest solą octanową syntetycznych polipeptydów zawierających cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alaninę, L-tyrozynę oraz L-lizynę w zakresie ułamka molowego wynoszącego odpowiednio 0,129-0,153, 0,392-0,462, 0,086-0,100 oraz 0,300-0,374. Średnia masa cząsteczkowa glatirameru octanu mieści się w zakresie 5 000-9 000 daltonów. Ze względu na złożoność składu nie można w pełni scharakteryzować żadnego specyficznego polipeptydu, w tym pod względem sekwencji aminokwasów, jakkolwiek końcowy skład octanu glatirameru nie jest całkowicie przypadkowy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Przejrzysty, bezbarwny do jasnożółtego lub brązowawego roztwór, bez widocznych cząstek. Wartość pH roztworu do wstrzykiwań wynosi od 5,5 do 7,0, a osmolarność około 300 mOsmol/l.

Glatirameru octan jest wskazany do stosowania w leczeniu rzutowych postaci stwardnienia rozsianego (ang. multiple sclerosis, MS) (patrz punkt 5.1 w celu uzyskania ważnych informacji dotyczących grup pacjentów, u których skuteczność leczenia została ustalona). Glatirameru octan nie jest wskazany w pierwotnie lub wtórnie postępujących postaciach stwardnienia rozsianego.

Leczenie glatirameru octanem powinno być nadzorowane przez neurologa lub lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie Zalecane dawkowanie u dorosłych to 40 mg glatirameru octanu (jedna ampułko-strzykawka) podawane we wstrzyknięciu podskórnym trzy razy w tygodniu, w odstępie co najmniej 48 godzin pomiędzy podaniami.

Obecnie nie jest wiadomo, jak długo pacjent powinien być leczony.

Decyzję o długotrwałym leczeniu lekarz prowadzący powinien podjąć indywidualnie.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie prowadzono badań dotyczących stosowania glatirameru octanu u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Nie prowadzono badań dotyczących stosowania glatirameru octanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania glatirameru octanu u dzieci i młodzieży nie zostały określone. U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie ma dostępnych wystarczających informacji dotyczących stosowania glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml trzy razy w tygodniu, umożliwiających sformułowanie zaleceń jego stosowania. Dlatego w tej grupie pacjentów nie należy stosować glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml trzy razy w tygodniu.

Sposób podawania Glatirameru octan podaje się podskórnie.

Pacjentom należy udzielić instrukcji dotyczących technik samodzielnego wykonywania wstrzyknięć leku. Personel medyczny powinien nadzorować pierwsze samodzielne wstrzyknięcie i obserwować pacjenta przez 30 minut po wstrzyknięciu.

Należy zmieniać miejsce każdego wstrzyknięcia w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa podrażnienia lub bólu w miejscu podania. Odpowiednimi miejscami do samodzielnego wykonywania wstrzyknięć są brzuch, ramiona, biodra i uda.

Dostępny jest autowstrzykiwacz Autoxon w razie, gdy pacjent chce dokonywać samodzielnie iniekcji wstrzykiwaczem. Autoxon jest autowstrzykiwaczem przeznaczonym do stosowania z produktem Remurel w ampułko-strzykawkach i nie został przetestowany do użycia z innymi ampułko strzykawkami. Autoxon powinien być stosowany zgodnie z instrukcją stosowania udostępnioną przez producenta.

Remurel jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Glatirameru octan należy podawać wyłącznie podskórnie. Glatirameru octanu nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Glatirameru octan może powodować reakcje po wstrzyknięciu oraz reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.8):

Reakcje po wstrzyknięciu Lekarz prowadzący powinien wytłumaczyć pacjentowi, że w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu glatirameru octanu może wystąpić reakcja w postaci co najmniej jednego z następujących objawów: rozszerzenie naczyń krwionośnych (zaczerwienienie skóry), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatanie serca lub częstoskurcz (patrz punkt 4.8). Większość tych objawów jest krótkotrwała i ustępuje samoistnie bez jakichkolwiek następstw. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych pacjent musi natychmiast przerwać stosowanie glatirameru octanu i skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub lekarzem pogotowia ratunkowego. Leczenie objawowe może zostać wdrożone zgodnie z decyzją lekarza.

Brak dowodów wskazujących na to, że szczególne grupy pacjentów są bardziej narażone na ryzyko wystąpienia tych reakcji. Mimo to należy zachować ostrożność podczas podawania glatirameru octanu pacjentom, u których występowały wcześniej zaburzenia serca. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować stan zdrowia tych pacjentów.

Reakcje anafilaktyczne. Krótko po podaniu glatirameru octanu, a nawet kilka miesięcy lub lat od rozpoczęcia leczenia mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki prowadzące do zgonu. Niektóre objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji anafilaktycznych mogą nakładać się na reakcje po wstrzyknięciu.

Każdego z pacjentów leczonych glatirameru octanem oraz ich opiekunów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla reakcji anafilaktycznych oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia pomocy medycznej w razie wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.8).

Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna, należy przerwać leczenie glatirameru octanem (patrz punkt 4.3).

Przeciwciała reagujące z glatirameru octanem były wykrywane w surowicy pacjentów podczas codziennego długotrwałego leczenia glatirameru octanem. Maksymalne stężenia tych przeciwciał występowały średnio po 3-4 miesiącach, a następnie zmniejszały się i osiągały stałą wartość nieco większą od wartości początkowej.

Nie ma dowodów na to, że te przeciwciała reagujące z glatirameru octanem działają neutralizująco ani na to, że ich powstawanie może wpływać na skuteczność kliniczną glatirameru octanu.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy kontrolować czynność nerek podczas leczenia glatirameru octanem. Wprawdzie nie ma dowodów na odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych, ale nie można wykluczyć takiej możliwości.

Po wprowadzeniu glatirameru octanu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby (w tym zapalenie wątroby z żółtaczką, niewydolność wątroby oraz pojedyncze przypadki przeszczepu wątroby). Uszkodzenie wątroby występowało od kilku dni do kilku lat po rozpoczęciu leczenia glatiramerem octanu. Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby ustępowała po przerwaniu leczenia. W niektórych przypadkach reakcje te występowały w obecności spożycia alkoholu, istniejącego lub przebytego uszkodzenia wątroby oraz stosowania innego potencjalnie hepatotoksycznego leczenia. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występuje uszkodzenie wątroby oraz poinstruować pacjenta, o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią objawy uszkodzenia wątroby. W przypadku istotnego klinicznie uszkodzenia wątroby należy rozważyć przerwanie stosowania glatirameru octanu.

Nie oceniano interakcji glatirameru octanu z innymi produktami leczniczymi.

Brak danych dotyczących interakcji z interferonem beta.

Obserwowano zwiększoną częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów otrzymujących jednocześnie glatirameru octan i kortykosteroidy.

Badania in vitro sugerują, że glatirameru octan we krwi jest w dużym stopniu związany z białkami osocza, ale nie jest wypierany z tych połączeń przez fenytoinę lub karbamazepinę, ani nie wypiera fenytoiny lub karbamazepiny z połączeń z białkami. Niemniej jednak, ponieważ teoretycznie glatirameru octan może wpływać na dystrybucję substancji związanych z białkami osocza, należy uważnie kontrolować równoczesne stosowanie produktów leczniczych o takich właściwościach.

Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (od 300 do 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują na ryzyko wystąpienia wad rozwojowych ani działania szkodliwego na płód/noworodka.

Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Jeśli to konieczne, można rozważyć stosowanie glatirameru octanu podczas ciąży.

Karmienie piersią Właściwości fizykochemiczne i niewielkie wchłanianie po podaniu doustnym wskazują, że ekspozycja noworodków i (lub) niemowląt na octan glatirameru poprzez mleko kobiece jest nieistotna. Nieinterwencyjne retrospektywne badanie z udziałem 60 niemowląt karmionych piersią przez matki, które stosowały octan glatirameru, w porównaniu z 60 niemowlętami matek, które nie stosowały żadnej terapii modyfikującej przebieg choroby oraz ograniczone dane u ludzi uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały negatywnego wpływu octanu glatirameru.

Produkt leczniczy Remurel może być stosowany podczas karmienia piersią.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Większość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania glatirameru octanu zgromadzono podczas stosowania glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml podawanego podskórnie raz na dobę. W tym punkcie przedstawiono dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania zgromadzone z czterech badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml podawanym raz na dobę oraz z jednego badania kontrolowanego placebo z zastosowaniem glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml podawanym trzy razy w tygodniu.

Nie przeprowadzono bezpośredniego porównania bezpieczeństwa stosowania pomiędzy glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml (podawanym raz na dobę) a glatirameru octanem w dawce 40 mg/ml (podawanym trzy razy w tygodniu) w tym samym badaniu.

Glatirameru octan 20 mg/ml (podawany raz na dobę) We wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml najczęściej zgłaszanymi przez większość pacjentów obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia. W badaniach kontrolowanych odsetek pacjentów, którzy zgłaszali tego typu reakcje co najmniej raz, był większy w grupie leczonej glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml (70%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (37%). Najczęściej zgłaszanymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia, które były zgłaszane z większą częstością w grupie leczonej glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml w porównaniu z grupą otrzymującą placebo były: rumień, ból, stwardnienie tkanki podskórnej, świąd, obrzęk, zapalenie i nadwrażliwość.

Reakcja w postaci co najmniej jednego lub więcej z następujących objawów: rozszerzenie naczyń krwionośnych, (uderzenia gorąca), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatanie serca lub tachykardia, została opisana jako natychmiastowa reakcja po wstrzyknięciu (patrz punkt 4.4). Reakcja ta może wystąpić w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu glatirameru octanu. Wystąpienie co najmniej jednego objawu tej natychmiastowej reakcji po wstrzyknięciu zgłaszano co najmniej raz u 31% pacjentów otrzymujących glatirameru octan w porównaniu z 13% pacjentów otrzymujących placebo.

Działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu są przedstawione w tabeli poniżej. Dane pochodzą z czterech podstawowych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, z kontrolą placebo, w których brało udział 512 pacjentów leczonych glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml i 509 pacjentów otrzymujących placebo maksymalnie przez 36 miesięcy. Trzy badania w postaci rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting MS, RRMS) obejmowały w sumie 269 pacjentów leczonych glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml i 271 pacjentów otrzymujących placebo maksymalnie przez 35 miesięcy. Czwarte badanie dotyczyło pacjentów, u których wystąpił pierwszy klinicznie jawny epizod choroby i zostali oni zaliczeni do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (ang. clinically definite MS, CDMS); obejmowało ono 243 pacjentów leczonych glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml i 238 pacjentów otrzymujących placebo maksymalnie przez 36 miesięcy.

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często= (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często= (≥1/1 000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)	Częstość= nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie, grypa	Zapalenie oskrzeli, zapalenie żołądka i jelit, opryszczka zwykła Herpes simplex, zapalenie ucha środkowego, nieżyt nosa, ropień okołozębowy, kandydoza pochwy*	Ropień, zapalenie tkanki podskórnej, czyrak, półpasiec, odmiedniczkowe zapalenie nerek
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Łagodny nowotwór skóry, nowotwór	oak skór=ó	=	=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Powiększenie węzłów chłonnych*	Leukocytoza, leukopenia, powiększenie śledziony, małopłytkowość, nieprawidłowy obraz leukocytów
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość=	=oeakcje anafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne			Wole, nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Brak łaknienia (Anoreksja), zwiększenie masy ciała*	Nietolerancja alkoholu, dna moczanowa, hiperlipidemia, zwiększone
			stężenie sodu we krwi, zmniejszenie stężenia ferrytyny we krwi
Zaburzenia psychiczne	Lęk*, depresja	Nerwowość=	Nietypowe=sny, stany splątania, euforia, omamy, wrogość, mania, zaburzenia osobowości, próby samobójcze
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy	Zaburzenia smaku, wzmożone napięcie mięśniowe, migrena, zaburzenia mowy, omdlenie, drżenie*	Zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia poznawcze, drgawki, dysgrafia, dysleksja, dystonia, zaburzenia ruchowe, mioklonie, zapalenie nerwu, blokada nerwowo mięśniowa, oczopląs, porażenie, porażenie nerwu strzałkowego, osłupienie, ubytek pola widzenia
Zaburzenia oka		Podwójne widzenie, zaburzenia oka*	Zaćma, uszkodzenia rogówki, wrażenie suchego oka, krwawienie w obrębie gałki ocznej, opadanie powieki, rozszerzenie źrenic, zanik nerwu wzrokowego
Zaburzenia ucha i błędnika		Zaburzenie ucha=	== ==	=	=
Zaburzenia serca		Kołatanie serca*, tachykardia (częstoskurcz)*	Skurcze dodatkowe serca, bradykardia zatokowa, napadowa tachykardia
Zaburzenia naczyniowe	Rozszerzenie naczyń*		Żylaki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność*	Kaszel, sezonowy nieżyt nosa	Bezdech, krwawienie z nosa, hiperwentylacja, skurcz krtani, zaburzenia płuca, uczucie dławienia
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności*	Choroby odbytu i odbytnicy, zaparcia, próchnica zębów, niestrawność, trudności z połykaniem, nietrzymanie stolca, wymioty*	Zapalenie okrężnicy, polip okrężnicy, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, odbijanie z cofaniem się treści żołądkowej, owrzodzenie przełyku, zapalenie ozębnej, krwawienie z odbytu, powiększenie ślinianki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby	Kamica żółciowa, powiększenie wątroby	Toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzeni e wątroby=	Niewydolność wątroby**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka*	Wylewy krwawe podskórne, nadmierne pocenie się, świąd, zaburzenia skóry*, pokrzywka	Obrzęk naczynioruchowy, kontaktowe zapalenie skóry, rumień guzowaty, guzek skórny
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów, ból pleców*	Ból karku	Zapalenie stawów, zapalenie kaletek maziowych, ból boku, zanik mięśni, zapalenie kości i stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Nagłe parcie na mocz, częstomocz, zatrzymanie moczu	Krwiomocz, kamica nerkowa, zaburzenia dróg moczowych, nieprawidłowe wyniki badań moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Obrzmienie piersi, zaburzenia wzwodu, opadanie narządów miednicy, priapizm, zaburzenia

			gruczołu krokowego, nieprawidłowy rozmaz cytologiczny, zaburzenia jąder, krwawienie z pochwy, zaburzenia sromu i pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie, ból w klatce piersiowej*, reakcje w miejscu wstrzyknięcia §, ból	Dreszcze*, obrzęk twarzy*, zanik w miejscu wstrzyknięcia♣, reakcje miejscowe*, obrzęki obwodowe, obrzęk, gorączka	Torbiel, objawy tzw. „dnia następnego”, hipotermia, natychmiastowa reakcja po wstrzyknięciu, zapalenie, martwica w miejscu wstrzyknięcia, zaburzenia błon śluzowych
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			Zespół poszczepienny

• Częstość występowania o ponad 2% (>2/100) większa w grupie leczonej glatirameru octanem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Działania niepożądane bez symbolu * oznaczają różnicę mniej niż lub równą 2%.

§ Określenie „reakcje w miejscu wstrzyknięcia” (różnego rodzaju) obejmuje wszystkie zdarzenia niepożądane występujące w miejscu wstrzyknięcia z wyjątkiem zaniku w miejscu wstrzyknięcia i martwicy w miejscu wstrzyknięcia, które są przedstawione osobno w tabeli.

♣ Obejmuje określenia związane z miejscowym zanikiem tkanki tłuszczowej w miejscach wstrzyknięcia.

** Odnotowano nieliczne przypadki przeszczepu wątroby

W czwartym badaniu wymienionym powyżej, po okresie z kontrolą placebo prowadzono dalsze leczenie metodą jawnej próby. Nie zaobserwowano zmian znanego profilu ryzyka glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml podczas leczenia jawnego trwającego do 5 lat.

Glatirameru octan 40 mg/ml (podawany trzy razy w tygodniu) Bezpieczeństwo stosowania glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml oceniono na podstawie badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą, pod kontrolą placebo, w których brało udział ogółem 943 pacjentów z RRMS leczonych glatirameru octanem w dawce 40 mg/ml trzy razy w tygodniu i 461 pacjentów otrzymujących placebo przez 12 miesięcy.

Ogólnie, rodzaj działań niepożądanych leku obserwowanych u pacjentów leczonych glatirameru octanem w dawce 40 mg/ml podawanym trzy razy w tygodniu był podobny do tego już znanego i opisanego dla glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml podawanego raz na dobę. W szczególności, niepożądane reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ang. injection site reactions, ISRs) i natychmiastowe reakcje po wstrzyknięciu (ang. immediate post-injection reactions, IPIRs) zgłaszano ze zmniejszoną częstością dla glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml podawanego trzy razy w tygodniu, niż w przypadku glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml podawanego raz na dobę (odpowiednio 35,5% w porównaniu do 70% dla ISRs oraz 7,8% w porównaniu do 31% dla IPIRs).

U 36% pacjentów otrzymujących glatirameru octan w dawce 40 mg/ml zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu do 5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. U 8% pacjentów otrzymujących glatirameru octan w dawce 40 mg/ml zgłaszano natychmiastowe reakcje po wstrzyknięciu w porównaniu do 2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

Kilka swoistych działań niepożądanych zostało wymienionych poniżej:

• Krótko po podaniu glatirameru octanu, a nawet kilka miesięcy lub lat od rozpoczęcia leczenia, mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.4).
• Nie zgłaszano martwicy w miejscu wstrzyknięcia.
• Rumień skóry i ból w kończynach, nieopisane dla glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml, zgłaszano u 2,1% pacjentów otrzymujących glatirameru octan w dawce 40 mg/ml (często: ≥1/100 do <1/10).
• Polekowe uszkodzenie wątroby oraz toksyczne zapalenie wątroby, zostały zgłoszone przez jednego pacjenta (0,1%) otrzymującego glatirameru octan w dawce 40 mg/ml (niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Objawy Opisano kilka przypadków przedawkowania glatirameru octanu (maksymalnie 300 mg glatirameru octanu). Przypadki te nie wiązały się z żadnymi działaniami niepożądanymi innymi, niż wymienione w punkcie 4.8.

Sposób postępowania W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjentów oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki immunostymulujące, kod ATC: L03AX13

Mechanizm działania Mechanizm działania glatirameru octanu u pacjentów z rzutowo-reemisyjną postacią stwardnienia rozsianego nie jest do końca wyjaśniony, ale uważa się jednak, że działanie to polega na modyfikacji procesów immunologicznych. Badania na zwierzętach i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym sugerują, że glatirameru octan wpływa na komórki wrodzonych mechanizmów układu odpornościowego, w tym monocyty, komórki dendryczne oraz komórki typu B, które w rezultacie modulują funkcje adaptacyjne limfocytów B i T wyzwalając wydzielanie cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Ponieważ patofizjologia stwardnienia rozsianego jest tylko częściowo poznana, nie wiadomo, czy powyżej opisane mechanizmy komórkowe są odpowiedzialne za działanie terapeutyczne.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania

Postać rzutowo-remisyjna stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS) Dowody potwierdzające skuteczność podawania glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml we wstrzyknięciu podawanym podskórnie trzy razy w tygodniu w celu zmniejszenia częstości rzutów pochodzą z 12-miesięcznego badania pod kontrolą placebo.

W podstawowym badaniu klinicznym postać rzutowo-remisyjna stwardnienia rozsianego charakteryzowała się co najmniej jednym udokumentowanym rzutem w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub co najmniej dwoma udokumentowanymi rzutami w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub jednym udokumentowanym rzutem w ciągu ostatnich 12 i 24 miesięcy z co najmniej jedną T1-zależną zmianą ulegająca wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazowaniu rezonansu magnetycznego przeprowadzono w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

Głównym kryterium oceny było całkowita liczba potwierdzonych rzutów. Drugorzędowe wyniki MRI obejmowały skumulowaną liczbę nowych lub powiększających się T2-zależnych zmian oraz skumulowaną liczbę zwiększających się zmian w ważonych obrazach T1-zależnych, mierzonych w miesiącach 6 i 12.

Łącznie 1404 pacjentów przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących albo octan glatirameru w dawce 40 mg/ml (n=943) lub placebo (n=461). Obie leczone grupy były porównywalne pod względem wyjściowej charakterystyki demograficznej, cech stwardnienia rozsianego i parametrów MRI. Pacjenci wykazywali medianę 2,0 rzutu w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym.

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, u pacjentów leczonych glatirameru octanem w dawce 40 mg/ml trzy razy w tygodniu doszło do istotnego i statystycznie znaczącego zmniejszenia pierwotnych i wtórnych punktów końcowych, które są zgodne z efektem leczenia glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml podawanego raz na dobę.

Poniższa tabela przedstawia wartości dla pierwotnych i wtórnych punktów końcowych dla populacji pacjentów zakwalifikowanych do leczenia:

Punkt końcowy	Skorygowane śred Glatirameru octan (40 mg/ml) (N=943)	nie szacunki= Placebo (N=461)	Wartość p
Częstości występowania rzutów choroby w ciągu roku (ARR)=	0,331	0,505	p<0,0001
Bezwzględna różnica ryzyka*= (95% przedziały ufności)=	-0,174 [-0,2841 do -0,0639]
Skumulowana liczba nowych/powiększających się T2-zależnych zmian w miesiącach 6 i 12	3,650	5,592	p<0,0001
Współczynnik częstości** (95% przedziały ufności)=	0,653 [0,546 do 0,780]
Skumulowana liczba wzmocnionych T1-zależnych ważonych obrazów w miesiącach 6 i 12	0,905	1,639	p<0,0001
Współczynnik częstości** (95% przedziały ufności)=	0,552 [0,436 do 0,699]

• Bezwzględna różnica ryzyka jest definiowana jako różnica między skorygowaną średnią ARR glatirameru octanu w dawce 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu a skorygowaną średnią ARR placebo. ** Współczynnik częstości jest definiowany jako stosunek glatirameru octanu w dawce 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu do skorygowanych średnich współczynników placebo.

Nie przeprowadzono bezpośredniego porównania skuteczności stosowania pomiędzy glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml (podawanym raz na dobę) a glatirameru octanem w dawce 40 mg/ml (podawanym trzy razy w tygodniu) w tym samym badaniu.

Octan glatirameru 40 mg/ml: odsetek pacjentów z 3-miesięcznym potwierdzonym postępem niesprawności (ang. confirmed disability progression – CDP) był badanym punktem końcowym w 12 miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo (GALA). 3-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności (CDP ) doświadczyło odpowiednio 3% pacjentów z grupy kontrolnej i 3,5% z grupy leczonej glatiramerem (iloraz szans, OR [przedział ufności =95%]: 1,182 [0,661, 2,117]) (p=0,5726). Łącznie z przedłużoną fazą otwartą badania (do 7 lat), czas do 6-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności (CDP) stanowił badany punkt końcowy. Współczynnik ryzyka (HR) [przedział ufności =95%] dla kohorty z zamiarem leczenia (intent-to-treat) porównując grupę z wcześniej rozpoczętym leczeniem z użyciem glatirameru do grupy z później rozpoczętym leczeniem wynosił 0,892 [0,688, 1,157] (p=0.3898).

Obecnie nie ma danych dotyczących stosowania glatirameru octanu u pacjentów z postacią choroby pierwotnie lub wtórnie postępującą.

Produkt leczniczy Remurel jest hybrydowym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje dostępne są w wykazie produktów MRI, pod adresem: http://mri.medagencies.org/Human/.

5.2 Farmakokinetyka

Nie przeprowadzono badań nad właściwościami farmakokinetycznymi u ludzi. Dane z badań in vitro oraz ograniczone dane z badań z udziałem zdrowych ochotników wskazują na to, że po podaniu glatirameru octanu podskórnie substancja czynna jest szybko wchłaniana, a duża część dawki jest szybko rozkładana do mniejszych fragmentów już w tkance podskórnej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka, poza opisywanym w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego. Ze względu na brak danych o właściwościach farmakokinetycznych u ludzi nie można ustalić stosunku marginesów bezpieczeństwa stosowania produktu po ekspozycji u ludzi i zwierząt.

Odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych opisano u niewielkiej liczby szczurów i małp leczonych co najmniej 6 miesięcy. W trwającym 2 lata badaniu na szczurach nie obserwowano odkładania się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych.

Zanotowano występowanie anafilaksji po podaniu produktu zwierzętom wcześniej uczulonym (świnkom morskim lub myszom). Znaczenie tego faktu u ludzi nie jest znane.

Działanie toksyczne w miejscu podania było często stwierdzane po wielokrotnym podawaniu produktu zwierzętom.

U szczurów obserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone, podczas ciąży i podczas laktacji, dawkami podskórnymi ≥ 6 mg/kg mc. na dobę (2,83-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka dla dorosłego o masie ciała 60 kg w mg/m2) w porównaniu do kontroli. Nie zaobserwowano żadnych innych znaczących skutków dla wzrostu i rozwoju behawioralnego potomstwa.

6.1 Substancje pomocnicze

Mannitol Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Jeśli nie ma możliwości przechowywania ampułko-strzykawek w lodówce, jednorazowo można je przechowywać w temperaturze od 15°C do 25°C do 1 miesiąca. Po okresie 1 miesiąca, jeśli ampułko-strzykawki z glatirameru octanem nie zostały zużyte i nadal znajdują się w opakowaniu oryginalnym, należy je przechowywać w lodówce (2°C do 8°C).

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułko-strzykawka z bezbarwnego szkła typu I z zamocowaną igłą (igła chroniona osłonką), zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej, który pełni również funkcję tłoka. Tłok jest wkręcony w gumowy korek. Każda ampułko-strzykawka jest umieszczona na tacce z PVC. Całość w tekturowym pudełku.

Objętość roztworu w strzykawce wynosi 1,0 ml.

3 ampułko-strzykawki 12 ampułko-strzykawek 36 ampułko-strzykawek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Tylko do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z krajowymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Zentiva k.s. U kabelovny 130 Dolní Měcholupy 102 37 Praga 10 Republika Czeska

8. Numer pozwolenia

24402

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.11.2017 Data przedłużenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21.05.2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

03.2025