Respreeza

Respreeza 1000 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Jedna fiolka zawiera w przybliżeniu 1000 mg ludzkiego inhibitora alfa1-proteinazy*; zawartość ustalono na podstawie jego zdolności do neutralizacji ludzkiej elastazy neutrofilowej. Roztwór uzyskany po rekonstytucji z użyciem 20 ml rozpuszczalnika zawiera w przybliżeniu 50 mg/ml ludzkiego inhibitora alfa 1-proteinazy. Łączna zawartość białka to około 1100 mg na fiolkę.

Respreeza 4000 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Jedna fiolka zawiera w przybliżeniu 4000 mg ludzkiego inhibitora alfa1-proteinazy*; zawartość ustalono na podstawie jego zdolności do neutralizacji ludzkiej elastazy neutrofilowej. Roztwór uzyskany po rekonstytucji z użyciem 76 ml rozpuszczalnika zawiera w przybliżeniu 50 mg/ml ludzkiego inhibitora alfa 1-proteinazy. Łączna zawartość białka to około 4400 mg na fiolkę.

Respreeza 5000 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Jedna fiolka zawiera w przybliżeniu 5000 mg ludzkiego inhibitora alfa1-proteinazy*; zawartość ustalono na podstawie jego zdolności do neutralizacji ludzkiej elastazy neutrofilowej. Roztwór uzyskany po rekonstytucji z użyciem 95 ml rozpuszczalnika zawiera w przybliżeniu 50 mg/ml ludzkiego inhibitora alfa -proteinazy. 1 Łączna zawartość białka to około 5500 mg na fiolkę.

*Wyprodukowany z ludzkiego osocza pochodzącego od dawców.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt Respreeza zawiera w przybliżeniu 1,9 mg sodu na ml przygotowanego roztworu (81 mmol/l).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji.

Proszek ma kolor biały do białawego. Rozpuszczalnik to przezroczysty, bezbarwny roztwór. Przygotowany roztwór ma przybliżoną osmolalność 279 mOsmol/kg i pH 7,0.

Produkt Respreeza jest wskazany do stosowania w leczeniu podtrzymującym w celu spowolnienia progresji rozedmy płuc u dorosłych z potwierdzonym ciężkim niedoborem inhibitora alfa -proteinazy 1 (np. z genotypem PiZZ, PiZ(null), Pi(null,null), PiSZ). Pacjenci powinni być objęci optymalnym postępowaniem farmakologicznym i niefarmakologicznym i wykazywać oznaki postępującej choroby płuc (np. mniejsza natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (FEV1), upośledzona zdolność chodzenia lub zwiększona liczba zaostrzeń) w ocenie lekarza z doświadczeniem w leczeniu niedoboru inhibitora alfa1-proteinazy.

Pierwsze infuzje powinny być podawane pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu niedoboru inhibitora alfa 1-proteinazy. Kolejne infuzje mogą być podawane przez opiekuna lub pacjenta (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie Zalecana dawka produktu Respreeza to 60 mg/kg masy ciała (mc.) podawane raz na tydzień.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Respreeza u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) w specjalnie zaplanowanych badaniach klinicznych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań. Nie można zalecić innego schematu dawkowania dla tych pacjentów.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Respreeza u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Nie ma dostępnych danych.

Sposób podawania Produkt Respreeza należy podawać wyłącznie po rekonstytucji w postaci infuzji dożylnej. Do rozpuszczenia proszku należy użyć wyłącznie wody do wstrzykiwań (patrz instrukcja dotycząca rekonstytucji w punkcie 6.6) i podawania przy użyciu zestawu do podawania dożylnego (dołączonego do wielkości opakowania 4000 i 5000).

Przygotowany roztwór należy podać w infuzji dożylnej z szybkością około 0,08 ml/kg mc./min. Szybkość infuzji można dostosować w zależności od tolerancji przez pacjenta. Zalecaną dawkę 60 mg/kg mc. należy podawać w infuzji przez około 15 minut. Jedna fiolka produktu Respreeza przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Dokładne informacje na temat podawania przygotowanego roztworu podane są w instrukcji na końcu punktu 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz także punkt 4.4).
• Pacjenci z niedoborem IgA i rozpoznaną obecnością przeciwciał przeciwko IgA, ze względu na ryzyko ciężkich reakcji nadwrażliwości i anafilaktycznych.

Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Należy przestrzegać zalecanej szybkości infuzji podanej w punkcie 4.2. Podczas pierwszej infuzji należy dokładnie obserwować stan kliniczny pacjenta, w tym parametry czynności życiowych, przez cały okres infuzji. W razie wystąpienia jakiejkolwiek reakcji, która może być związana z podawaniem produktu Respreeza, należy zmniejszyć szybkość infuzji lub przerwać podawanie produktu, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. W razie ustąpienia objawów wkrótce po przerwaniu podawania można wznowić infuzję z mniejszą, dobrze tolerowaną przez pacjenta szybkością.

Nadwrażliwość Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, także u pacjentów, którzy dobrze tolerowali uprzednie leczenie ludzkim inhibitorem alfa 1-proteinazy.

Respreeza może zawierać śladowe ilości IgA. U pacjentów z selektywnym lub ciężkim niedoborem IgA mogą rozwijać się przeciwciała przeciwko IgA i w związku z tym występuje u nich zwiększone ryzyko wystąpienia potencjalnie ciężkiej nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych.

Podejrzewane reakcje alergiczne lub anafilaktyczne mogą wymagać natychmiastowego przerwania infuzji, w zależności od rodzaju i ciężkości reakcji. W razie wystąpienia wstrząsu należy zastosować doraźne postępowanie lecznicze.

Leczenie w warunkach domowych/samodzielne podawanie przez pacjenta Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego w warunkach leczenia domowego/samodzielnego podawania przez pacjenta. Potencjalne zagrożenia związane z leczeniem w warunkach domowych/samodzielnym podawaniem przez pacjenta są związane z przygotowaniem i podawaniem produktu leczniczego, jak również z postępowaniem w razie wystąpienia działań niepożądanych, a zwłaszcza reakcji nadwrażliwości. Należy poinformować pacjentów o objawach reakcji nadwrażliwości.

Decyzję, czy dany pacjent kwalifikuje się do leczenia w warunkach domowych/samodzielnego podawania produktu, podejmuje lekarz prowadzący, który powinien zapewnić właściwe przeszkolenie (np. dotyczące rekonstytucji, stosowania zestawu Mix2Vial®, połączenia przewodu infuzyjnego, technik infuzji, prowadzenia dzienniczka leczenia, rozpoznawania działań niepożądanych i środków, jakie należy zastosować w razie wystąpienia takich działań) oraz regularną kontrolę stosowania produktu.

Czynniki zakaźne Standardowe środki ostrożności zapobiegające zakażeniom wynikającym ze stosowania produktów leczniczych przygotowanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych donacji i całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie skutecznych etapów procesu wytwarzania w celu inaktywacji/usunięcia wirusów. Mimo to, w przypadku podawania produktów leczniczych przygotowanych z ludzkiej krwi lub osocza nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również nieznanych lub nowo wykrytych wirusów i innych patogenów. Podejmowane środki są uważane za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), jak również bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV) i parwowirusa B19.

U pacjentów przyjmujących regularnie/wielokrotnie inhibitory proteinaz pochodzące z ludzkiego osocza należy rozważyć odpowiednie szczepienia (przeciwko WZW typu A i B).

Palenie tytoniu Palenie tytoniu jest ważnym czynnikiem ryzyka wystąpienia i progresji rozedmy płuc. W związku z tym usilnie zaleca się rzucenie palenia i unikania narażenia na dym tytoniowy.

Zawartość sodu Respreeza 1000 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera około 37 mg (1,6 mmol) sodu w fiolce produktu Respreeza 1000 mg. Odpowiada to 1,9% zalecanej maksymalnej dobowej dawce sodu w diecie u osoby dorosłej.

Respreeza 4000 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji

Ten produkt leczniczy zawiera około 149 mg (6,5 mmol) sodu w fiolce produktu Respreeza 4000 mg. Odpowiada to 7,4% zalecanej maksymalnej dobowej dawce sodu w diecie u osoby dorosłej.

Respreeza 5000 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera około 186 mg (8,1 mmol) sodu w fiolce produktu Respreeza 5000 mg. Odpowiada to 9,3% zalecanej maksymalnej dobowej dawce sodu w diecie u osoby dorosłej.

Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Respreeza na reprodukcję u zwierząt, nie określono też bezpieczeństwa jego stosowania u kobiet w okresie ciąży w kontrolowanych badaniach klinicznych. Ponieważ inhibitor alfa -proteinazy jest endogennym ludzkim białkiem, uważa się, że 1 szkodliwe działanie produktu Respreeza na płód podczas podawania w zalecanych dawkach jest mało prawdopodobne. Jednakże produkt Respreeza należy stosować z ostrożnością u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Respreeza / jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania ludzkiego inhibitora alfa 1-proteinazy do mleka samic zwierząt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać/kontynuować karmienie piersią, czy też przerwać/kontynuować podawanie produktu Respreeza, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia ludzkim inhibitorem alfa 1-proteinazy dla kobiety.

Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Respreeza na płodność u zwierząt, nie określono też jego wpływu na płodność u ludzi w kontrolowanych badaniach klinicznych. Ponieważ ludzki inhibitor alfa 1-proteinazy jest endogennym ludzkim białkiem, nie oczekuje się jego niepożądanego wpływu na płodność podczas podawania w zalecanych dawkach.

Po podaniu produktu Respreeza mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Dlatego produkt Respreeza może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas leczenia obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne. W najcięższych przypadkach reakcje alergiczne mogą rozwinąć się do ciężkich reakcji anafilaktycznych, nawet jeśli podczas poprzedniego podania u pacjenta nie wystąpiły objawy nadwrażliwości (patrz punkt 4.4).

Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zebrane z sześciu badań klinicznych obejmujących 221 pacjentów oraz w okresie po wprowadzeniu do obrotu przedstawione są w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i poziomu preferowanych terminów (PT). Częstość występowania na pacjenta (na podstawie sześciu miesięcy ekspozycji w badaniach klinicznych) określono zgodnie z następującą konwencją: często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). Częstość działań niepożądanych występujących w okresie po wprowadzeniu do obrotu może być określona jedynie jako „nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)”.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu Respreeza do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania działań niepożądanych
	Często= (≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często= (≥ 1/1 000 do < 1/100)	Bardzo rzadko (< 1/10 000)	Nieznana
Zaburzenia krwi = i układu chłonnego				Ból węzłów chłonnych
Zaburzenia układu immunologicznego		Reakcje nadwrażliwości (w tym częstoskurcz, niedociśnienie, splątanie, omdlenie, zmniejszenie zużycia tlenu i obrzęk gardła)	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, ból głowy	Parestezje	Niedoczulica
Zaburzenia oka				Obrzęk oka
Zaburzenia naczyniowe		Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności			Obrzęk warg
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Pokrzywka, wysypka (w tym złuszczająca i uogólniona)	Nadmierna potliwość, świąd	Obrzęk twarzy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Osłabienie, reakcje w miejscu infuzji (w tym krwiak w miejscu infuzji)	Ból=w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych.

Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Respreeza u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Następstwa przedawkowania są nieznane. W przypadku przedawkowania należy dokładnie obserwować pacjenta, czy nie występują działania niepożądane, i powinny być dostępne w razie potrzeby odpowiednie środki wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne, inhibitor proteinazy, kod ATC: B02AB02

Ludzki inhibitor alfa 1-proteinazy jest normalnym składnikiem krwi człowieka. Ludzki inhibitor alfa1 proteinazy ma masę cząsteczkową 51 kDa i należy do rodziny inhibitorów proteaz serynowych.

Mechanizm działania Uważa się, że ludzki inhibitor alfa1-proteinazy jest głównym czynnikiem antyproteazowym w dolnych drogach oddechowych, gdzie hamuje elastazę neutrofilową (NE). Organizm normalnego zdrowego człowieka wytwarza wystarczającą ilość inhibitora alfa 1-proteinazy, aby kontrolować NE wytwarzaną przez aktywowane neutrofile i tym samym zapobiegać niepożądanej proteolizie tkanki płucnej przez NE. Czynniki, które zwiększają kumulację i aktywację neutrofili w płucach, takie jak zakażenie dróg oddechowych lub palenie tytoniu, zwiększają w efekcie stężenie NE. Jednakże osoby z niedoborem endogennego inhibitora alfa -proteinazy nie są w stanie utrzymywać odpowiedniego poziomu ochrony 1 przed działaniem proteaz, w związku z czym występuje u nich szybsza proteoliza ścian pęcherzyków płucnych, rozpoczynająca się jeszcze przed wystąpieniem klinicznie jawnej obturacyjnej choroby płuc w trzeciej lub czwartej dekadzie życia.

Działanie farmakodynamiczne Podawanie produktu Respreeza zwiększa i utrzymuje zwiększone stężenie inhibitora alfa1-proteinazy w surowicy oraz w płynie pokrywającym nabłonek (ang. epithelial lining fluid, ELF) płuc, co prowadzi do spowolnienia progresji rozedmy płuc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania RAPID Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Respreeza oceniano w wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i kontrolą placebo (badaniu RAPID) kontynuowanym w 2-letnim otwartym badaniu rozrzeszonym (badanie rozszerzone RAPID). Łącznie 180 pacjentów z niedoborem inhibitora alfa 1-proteinazy charakteryzującym się stężeniem inhibitora alfa 1-proteinazy w surowicy < 11 μM (tzn. < 50 mg/dl oznaczonym metodą nefelometryczną) i klinicznymi objawami rozedmy płuc przydzielono losowo do grupy przyjmującej dożylnie produkt Respreeza w dawce 60 mg/kg mc. na tydzień (93 pacjentów) lub do grupy otrzymującej placebo (87 pacjentów) przez okres do 24 miesięcy. Pacjenci byli w wieku od 31 do 67 lat (mediana wieku: 54 lata), średnie początkowe stężenie inhibitora alfa 1-proteinazy wynosiło około 6,15 µM, a średnia gęstość płuc skorygowana wobec objętości i oznaczona metodą TK wynosiła 47 g/l lub 50 g/l u pacjentów z grupy otrzymującej, odpowiednio, produkt Respreeza i placebo.

Leczenie stu czterdziestu pacjentów (76 pacjentów otrzymujących produkt Respreeza i 64 pacjentów otrzymujących placebo w badaniu RAPID) kontynuowano w rozszerzonym badaniu RAPID i otrzymywali oni dożylnie produkt Respreeza w dawce 60 mg/kg mc. na tydzień przez okres do 24 miesięcy.

W tych badaniach oceniano wpływ produktu Respreeza na progresję rozedmy płuc, ocenianą na podstawie zmniejszenia gęstości płuc oznaczanej metodą tomografii komputerowej (TK). U pacjentów leczonych produktem Respreeza wykazano stały wzór spowolnienia zmniejszania gęstości płuc w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (patrz Rycina 1). Wskaźnik zmniejszenia gęstości płuc w ciągu roku, określany na podstawie pomiaru całkowitej pojemności płuc (TLC) w obrazowaniu TK w ciągu 2 lat był mniejszy w grupie otrzymującej produkt Respreeza (-1,45 g/l) niż w grupie placebo (-2,19 g/l), wskazując na 34% zmniejszenie (p = 0,017, 1-stronna).

Badanie rozszerzone RAPID wykazało, że spowolnienie zmniejszania gęstości płuc zostało utrzymane u pacjentów leczonych produktem Respreeza przez 4 lata w sposób ciągły (patrz ryc.1).

Rycina 1: Zmiana gęstości płuc (TLC) w badaniu RAPID i rozszerzonym badaniu RAPID względem punktu początkowego 137 pacjentów leczonych produktem Respreeza otrzymywało pojedyncze dawki 120 mg/kg mc.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Respreeza we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) spowodowanej niedoborem inhibitora alfa 1-proteinazy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Przeprowadzono cztery badania kliniczne produktu Respreeza obejmujące 89 pacjentów (59 mężczyzn i 30 kobiet) w celu oceny wpływu produktu Respreeza na poziom inhibitora alfa 1-proteinazy w surowicy. Pacjenci byli w wieku od 29 do 68 lat (mediana wieku: 49 lat). W badaniu przesiewowym stężenie inhibitora alfa 1-proteinazy w surowicy wynosiło od 3,2 do 10,1 µM (średnia 5,6 µM).

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, skrzyżowane badanie farmakokinetyczne z aktywnym lekiem kontrolnym, obejmujące 13 mężczyzn i 5 kobiet z niedoborem inhibitora alfa 1 proteinazy w wieku od 36 do 66 lat. Dziewięciu pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę produktu Respreeza 60 mg/kg mc., a następnie produkt porównawczy, a 9 pacjentów otrzymało produkt porównawczy a następnie pojedynczą dawkę produktu Respreeza 60 mg/kg mc. z 35-dniowym okresem wypłukiwania pomiędzy dawkami. W różnych punktach czasowych aż do dnia 21. pobrano łącznie 13 próbek surowicy po infuzji. W tabeli 1 przedstawiono średnie wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu Respreeza.

Tabela 1: Parametry farmakokinetyczne inhibitora alfa1-proteinazy po pojedynczej dawce produktu Respreeza 60 mg/kg mc. Parametr farmakokinetyczny Średnia (odchylenie standardowe)* Pole pod krzywą (AUC0-∞) 144 (± 27) µM x doba Stężenie maksymalne (Cmax) 44,1 (± 10,8) µM Okres półtrwania w fazie końcowej (t1/2ß) 5,1 (± 2,4) dnia Klirens całkowity 603 (± 129) ml/dobę Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 3,8 (± 1,3) l

• n=18 pacjentów.

Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej korzystając z danych zebranych od 90 pacjentów leczonych produktem Respreeza w badaniu RAPID. Średni szacowany okres półtrwania dla populacji wynosił 6,8 dnia. Średnie stężenie w stanie stacjonarnym przewidywane na podstawie modelu wynosiło 21,8 µM po dawce 60 mg/kg mc./tydzień. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała jakiegokolwiek znaczącego wpływu wieku, płci, masy ciała ani początkowego stężenia antygenowego inhibitora alfa 1-proteinazy w surowicy na klirens produktu Respreeza.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności biochemicznej produktu Respreeza 44 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania dożylnej dawki produktu Respreeza 60 mg/kg mc. raz na tydzień przez 24 tygodnie. Średnie minimalne stężenie inhibitora alfa 1-proteinazy w surowicy w stanie stacjonarnym (tygodnie 7-11) utrzymywało się powyżej 11 µM. Średnie (odchylenie standardowe) minimalne stężenie inhibitora alfa 1-proteinazy w surowicy w stanie stacjonarnym u pacjentów otrzymujących produkt Respreeza wynosiło 17,7 µM (2,5). W podgrupie pacjentów włączonych do tego badania (10 pacjentów otrzymujących produkt Respreeza) przeprowadzono płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe. Pomiary zawartości inhibitora alfa 1 proteinazy w płynie pokrywającym nabłonek (ELF) wykazały stałe zwiększanie się stężenia po zastosowaniu leczenia. Stężenia antygenowego inhibitora alfa 1-proteinazy oraz kompleksów inhibitor alfa 1-proteinazy : NE w ELF zwiększały się od punktu początkowego. Zawartość wolnej elastazy we wszystkich próbkach była mniejsza od poziomu oznaczalności. Po zakończeniu badania RAPID przeprowadzono analizę osiągniętej mediany stężenia inhibitora alfa 1 proteinazy i zmniejszenia gęstości płuc. Analiza ta wykazała odwrotną zależność liniową pomiędzy minimalnym stężeniem inhibitora alfa 1-proteinazy w surowicy a rocznym wskaźnikiem zmniejszenia gęstości płuc oznaczanej w obrazowaniu TK z korektą względem objętości u pacjentów otrzymujących dożylnie produkt Respreeza w dawce 60 mg/kg mc.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bezpieczeństwo stosowania produktu Respreeza oceniane było w kilku badaniach przedklinicznych. Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i toksyczności po podawaniu przez krótki okres nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań toksyczności po podaniu wielokrotnym trwających dłużej niż 5 dni, badań toksycznego wpływu na rozród ani badań rakotwórczości. Badania takie nie są uważane za znaczące ze względu na wytwarzanie przez organizmy zwierząt przeciwciał przeciwko heterologicznym białkom ludzkim. Ponieważ ludzki inhibitor alfa 1-proteinazy jest białkiem i fizjologicznym składnikiem krwi ludzkiej, nie oczekuje się, by wywierał działanie rakotwórcze, genotoksyczne ani teratogenne.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek:

Sodu chlorek Sodu diwodorofosforan jednowodny Mannitol

Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Respreeza 1000 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. 3 lata

Respreeza 4000 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. 3 lata

Respreeza 5000 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. 3 lata

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jednakże wykazano stabilność chemiczną i fizyczną gotowego do podania roztworu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej (do 25°C). Nie wolno zamrażać przygotowanego roztworu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Respreeza 1000 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Respreeza 1000 mg proszek w fiolce ze szkła typu I zamkniętej korkiem z gumy butylowej oraz aluminiowym kapslem z odrywanym plastikowym wieczkiem. 20 ml wody do wstrzykiwań w fiolce ze szkła typu I zamkniętej korkiem z gumy butylowej oraz aluminiowym kapslem z odrywanym plastikowym wieczkiem.

Respreeza 4000 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Respreeza 4000 mg proszek w fiolce ze szkła typu I zamkniętej korkiem z gumy butylowej oraz aluminiowym kapslem z odrywanym plastikowym wieczkiem. 76 ml wody do wstrzykiwań w fiolce ze szkła typu I zamkniętej korkiem z gumy butylowej oraz aluminiowym kapslem z odrywanym plastikowym wieczkiem.

Respreeza 5000 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Respreeza 5000 mg proszek w fiolce ze szkła typu I zamkniętej korkiem z gumy butylowej oraz aluminiowym kapslem z odrywanym plastikowym wieczkiem. 95 ml wody do wstrzykiwań w fiolce ze szkła typu I zamkniętej korkiem z gumy butylowej oraz aluminiowym kapslem z odrywanym plastikowym wieczkiem.

Opakowania:

Każde opakowanie zawiera:

Respreeza 1000 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Jedną fiolkę z proszkiem do jednorazowego użycia Jedną fiolkę z rozpuszczalnikiem zawierającą 20 ml wody do wstrzykiwań Jeden system do transferu 20/20 (zestaw Mix2Vial) do rekonstytucji

Respreeza 4000 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Jedną fiolkę z proszkiem do jednorazowego użycia Jedną fiolkę z rozpuszczalnikiem zawierającą 76 ml wody do wstrzykiwań Jeden system do transferu 20/20 (zestaw Mix2Vial) do rekonstytucji Zestaw do podawania (opakowanie wewnętrzne): Jeden zestaw do infuzji dożylnej Jeden zestaw motylkowy Trzy waciki nasączone alkoholem

Respreeza 5000 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Jedną fiolkę z proszkiem do jednorazowego użycia Jedną fiolkę z rozpuszczalnikiem zawierającą 95 ml wody do wstrzykiwań Jeden system do transferu 20/20 (zestaw Mix2Vial) do rekonstytucji Zestaw do podawania (opakowanie wewnętrzne): Jeden zestaw do infuzji dożylnej Jeden zestaw motylkowy Trzy waciki nasączone alkoholem

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ogólne instrukcje

• Rekonstytucję należy przeprowadzić zgodnie z poniższą instrukcją.
• Rekonstytucję, podawanie i wszelkie czynności z produktem należy przeprowadzać z ostrożnością i zachowaniem zasad aseptyki, aby zachować jałowość produktu.
• Jeśli załączone opakowanie z jałowym sprzętem jest otwarte lub sprzęt jest uszkodzony, nie należy go używać do rekonstytucji i podawania.
• Proszek należy rozpuścić w rozpuszczalniku (woda do wstrzykiwań).
• Całkowite rozpuszczenie proszku powinno nastąpić w ciągu 5 minut (opakowanie 1000 mg) lub w ciągu 10 minut (opakowanie 4000 mg i 5000 mg).
• Przed podaniem sprawdzić, czy przygotowany roztwór nie zawiera cząstek stałych i czy nie zmienił zabarwienia.
• Przygotowany roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtego oraz nie powinien zawierać widocznych cząstek.

W celu przygotowania i rekonstytucji produktu Respreeza należy postępować zgodnie z poniższymi etapami:

1.=r pewnić się, że fiolka=z produktem Respreeza=i fiolka z wodą do wstrzykiwań mają temperaturę pokojową=(do=25°C).=
2.=r sunąć plastikowe=wieczko=z fiolki z wodą do wstrzykiwań.=
3.=mrzetrzeć gumowy korek fiolki z wodą do wstrzykiwań środkiem antyseptyczny,mtakim jak wacik nasączony alkoholem i pozostawić do wyschnięcia.
4.=l tworzyć=zestaw=Mix2Vial=usuwając wieczko=(Rycina=1).= Nie wyjmować zestawu Mix2Vial z opakowania blistrowego.

	Rycina 1
5. Umieścić fiolkę z wodą do wstrzykiwań na równej i czystej powierzchni i mocno przytrzymać. Nie wyjmując z opakowania blistrowego zestawu Mix2Vial przebić pionowo korek fiolki z wodą do wstrzykiwań używając niebieskiej końcówki zestawu Mix2Vial (Rycina 2).	Rycina 2
6.=Przytrzymując krawędź zestawu Mix2Vial ostrożnie zdjąć opakowanie blistrowe pociągając je pionowo do góry. Należy upewnić się, aby zdjąć jedynie opakowanie blistrowe, a nie zestaw Mix2Vial (Rycina 3).	Rycina 3=
7.=r sunąć=plastikowe=wieczko=z fiolki z produktem Respreeza.
8.=mrzetrzeć gumowy korek fiolki z produktem Respreeza środkiem antyseptycznóm, takim jak wacik nasączony alkoholem i pozostawić=do wyschnięcia.=
V.=r mieścić=fiokę z produktem Respreeza na równej i twardej=powierzchni. == Odwrócić do góry dnem fiolkę z wodą do wstrzykiwań wraz z dołączonym do niej zestawem Mix2Vial i przebić pionowo korek fiolki z produktem Respreeza przezroczystą końcówką zestawu Mix2Vial (Rycina 4). Woda do wstrzykiwań automatycznie przedostanie się do fiolki z produktem Respreeza. UWAGA: Należy upewnić się, że cała woda do wstrzykiwań została przeniesiona do fiolki z produktem Respreeza.	Rycina 4
10.=Należy postępować=zgodnie z poniższymi etapami=w celu odłączenia= całego zestawu Mix2Vial od fiolki z produktem Respreeza: • Jedną ręką mocno uchwycić fiolkę z produktem Respreeza tak, jak pokazano na rycinie 5. • Drugą ręka mocno uchwycić fiolkę z wodą do wstrzykiwań wraz z niebieską częścią zestawu Mix2vial. • Przechylić cały zestaw Mix2Vial do momentu odłączenia od fiolki z produktem Respreeza (Rycina 5). Usunąć fiolkę z wodą do wstrzykiwań z całym zestawem M2Vial.	Rycina 5

11. Delikatnie obracać fiolką z produktem Respreeza aż do całkowitego

rozpuszczenia proszku (Rycina 6). NIE WSTRZĄSAĆ. Należy uważać, aby nie dotknąć gumowego korka fiolki.

Rycina 6 12.=l bejrzeć przygotowany roztwór.=Roztwór=powinien być przezroczysty, bezbarwny=do lek=ko żółtego i nie powinien zawierać widocznych cząstek. Nie stosować roztworów o zmienionym zabarwieniu, które są mętne lub zawierają cząstki.

13. Jeśli do uzyskani=waymaganej dawki potrzebna jest więcej niż jedna fiolka z produktem

Respreeza, należy powtórzyć powyższe instrukcje od 1 do 12, używając dodatkowego opakowania zawierającego nieużywany zestaw Mix2Vial.

Należy użyć oddzielnego, nieużywanego zestawu Mix2Vial oraz fiolki z wodą do wstrzykiwań dla każdej fiolki produktu Respreeza.

14. Przygotowane roztwory mogą być podawane sekwencyjnie bezpośrednio z fiolki lub

przygotowane roztwory mogą być alternatywnie podawane do pojemnika do infuzji (np. pusty worek lub butelka szklana do infuzji dożylnej; (niedostarczane z produktem) przy użyciu odpowiedniego, dostępnego na rynku zestawu do wlewu dożylnego (niedostarczany z produktem)) przed podaniem. Stosując zasady aseptyki należy przenieść przygotowany roztwór do pojemnika do infuzji.=

Podawanie

Roztwór po rekonstytucji powinien być podawany za pomocą zestawu do infuzji dożylnej.

1. Należy upewnić się,=że korek odpowietrznika i zacisk rolkowy=zestawu do infuzji dożylnej=są zamknięte. Nakłuć PIONOWO fiolkę z lekiem Respreeza za pomocą kolca zestawu do infuzji dożylnej delikatnie obracając kolec zestawu do infuzji dożylnej lub podłączyć ją do pojemnika infuzyjnego.
2. ÿý8Pÿý5ÿýÿýÿýLÿýHÿýHÿýNÿý]ÿýÿýÿýOÿýÿýÿýX]ÿýÿýÿýM\ÿýÿýLÿýQÿý\QÿýIÿýÿýLNÿýÿýÿýPÿýÿýQÿýMRÿýÿýHÿýÿýÿýÿýÿýLSÿýÿýÿýROÿýÿýIÿýÿýLÿýQÿýNHÿýÿýÿýüÿý ÿýÿýRÿýGÿýÿýXÿýÿýMÿýVÿýDÿýÿýNWÿýÿýRÿýQÿýDÿýJÿýRÿýÿýÿýÿýVÿýÿýLÿýLÿýüDÿýÿýÿýHÿýZÿýÿýO]ÿýÿýÿýXÿýEÿý]ÿýÿýÿýÿýÿýUÿýHÿýHÿýÿýHVÿýÿýS HÿýÿýÿýÿýNÿýyÿýZUÿýNÿýÿýOÿýSÿýR
3. ÿýÿýÿýFÿýÿýLÿýÿýUÿýÿýÿýÿýÿýPOüUVÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿýQÿýÿýÿýRÿýRÿýRÿýNÿýÿýDÿýZSRNÿýÿýÿýNW ÿýÿý aby roztwór leku Respreeza wypełnił ją do połowy.
4. ÿý2ÿýÿýMÿýLÿýIÿýÿýXÿý]ÿýÿýLÿýÿýÿýRGÿýQÿýVWÿýÿýXÿýÿýDÿýÿýÿýÿý]ÿýZÿýHÿý]ÿýLÿýQÿýWÿýÿýNDUÿýLÿýHÿýÿýÿýRZÿýHÿýÿýRGÿýÿýNÿýÿýSÿýüÿýUNÿýRÿýÿýÿýÿýWRÿýUÿý]ÿýZÿýÿý\ ÿýMÿý*ÿýOÿý\ÿýQÿýHRÿýGÿý ÿýÿý
5. ÿý2UÿýÿýÿýWyÿýÿýZÿýUÿýÿýÿýÿýÿýR]üÿýÿýÿýDÿýÿýÿý]HÿýÿýNDÿýLÿýÿýÿýRÿýÿýÿýGFMÿýÿýÿýÿýOÿý\ÿýÿýQÿýHGRÿýÿýÿýMLÿýIÿýÿýÿý]ÿýXÿýRÿýÿýÿýÿýLÿýQÿýWÿýÿýXÿýGÿýDÿýÿý]ÿýÿý\ÿýZÿýHÿýVÿýÿýÿýRZNÿýÿýUÿýRÿýOLÿýVÿýÿýÿýNÿýÿýDÿýFÿýLÿýÿýÿý]OÿýRÿýÿýüÿýZSRÿýÿýÿýÿýÿýWÿýRUÿýÿý]Zÿýÿý\ XÿýXWÿýNÿýGÿýÿýÿýUSÿýRÿý Respreeza dopłynie do końca przewodu nie pozostawiając pęcherzyków powietrza.
6. ÿýÿý\ÿýZÿýRÿýUÿýRÿýOÿýNVÿýÿýÿýNÿýÿýDÿýÿýFÿýLÿýÿýüÿýÿýÿý]ÿýDÿýPÿýÿý=QÿýNÿý
7. ÿýÿýÿýG=ÿýHIÿýÿý]ÿýÿýÿýÿýüÿýMWLHÿýÿýÿý\ÿýÿýÿýHQÿýÿýNÿýÿýÿýPÿýÿýÿýÿýDVRÿýVUHÿýÿýÿýNÿýÿýZZÿýÿýQÿýFÿýDFL]ÿýÿýÿýÿýL\ ÿýPÿýÿýHLÿýÿýNGÿýÿýRUÿýÿýÿýÿý ÿýHÿýÿýWSÿýW\ÿýÿý\ÿýVÿýDQÿý cznym, takim jak wacik nasączony alkoholem, przed ostrożnym wkłuciem igły do żyły. Należy się upewnić, że w rurze motylkowej nie ma już powietrza.=
8. Połączyć końcówkę zestawu do infuzji dożylnej z zestawem motylkowym i otworzyć ponownie zacisk rolkowy.=
9. P odać w infuzji przygotowany roztwór do żyły.=Roztwór należy=podawać=w infuzji z szybkością około 0,08 ml na kg masy ciała na minutę, w zależności od reakcji na infuzję i komfortu pacjenta. Zalecana dawka 60 mg na kg masy ciała powinna być podawana w infuzji przez około 15 minut.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/15/1006/001 EU/1/15/1006/002 EU/1/15/1006/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 sierpnia 2015 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 kwiecień 2020

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.