Rezurock

Każda tabletka powlekana zawiera mezylan belumosudilu w ilości odpowiadającej 200 mg belumosudilu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Owalna tabletka w kolorze od bladożółtego do żółtego, z nadrukiem „KDM” po jednej stronie i „200” po drugiej stronie, o wymiarach 7,4 x 14,8 mm.

Produkt leczniczy REZUROCK jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg) z przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. chronic graft-versus-host disease, cGVHD), jeśli inne metody leczenia przynoszą jedynie ograniczone korzyści kliniczne, nie są odpowiednie lub zostały wyczerpane.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w leczeniu przewlekłej GVHD.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 200 mg doustnie raz na dobę w trakcie posiłku.

Leczenie jest zalecane do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie pełnej morfologii krwi oraz badania czynnościowe wątroby (patrz punkt 4.4). Rozpoczęcie leczenia belumosudilem u pacjentów z liczbą płytek krwi < 50 × 10⁹/l lub bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 × 10⁹/l powinno opierać się na ścisłym monitorowaniu wyników badań laboratoryjnych i ocenie klinicznej.

Modyfikacja dawki z powodu działań niepożądanych

Przez cały okres leczenia, co najmniej raz w miesiącu, należy wykonywać badania czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Działanie niepożądane	Stopień nasilenia*	Modyfikacja dawki
Hepatotoksyczność	Stopień 3 ze zwiększeniem AlAT lub AspAT (od > 5 do 20 × GGN) lub stopień 2 ze zwiększeniem bilirubiny całkowitej (od > 1,5 do 3 × GGN)	Wstrzymanie leczenia do czasu powrotu do stopnia ≤ 1, następnie wznowienie leczenia belumosudilem w zalecanej dawce i kontrolowanie badań laboratoryjnych pod kątem toksyczności.
	Stopień 4 ze zwiększeniem AlAT lub AspAT (> 20 × GGN) lub stopień ≥3 ze zwiększeniem bilirubiny całkowitej (> 3 × GGN)	Trwałe odstawienie leczenia.
Inne działania niepożądane (patrz punkt 4.8)	Stopień 3	Wstrzymanie leczenia do czasu powrotu do stopnia ≤ 1, następnie wznowienie leczenia belumosudilem w zalecanej dawce i kontrolowanie badań laboratoryjnych pod kątem toksyczności.
	Stopień 4	Trwałe odstawienie leczenia.

AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy

*Stopień 1 oznacza nasilenie łagodne, stopień 2 – umiarkowane, stopień 3 – ciężkie, a stopień 4 – zagrażające życiu. Stopnie toksyczności są zgodne aktualną wersją 4.03 wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute (NCI CTCAE – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Modyfikacje dawkowania z powodu interakcji z innymi lekami

Silne induktory CYP3A4 i inhibitory pompy protonowej zmniejszają ekspozycję na belumosudil (patrz punkt 4.5).

Silne induktory CYP3A

W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A zalecana dawka to 200 mg dwa razy na dobę w trakcie posiłku.

Inhibitory pompy protonowej

W przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami pompy protonowej zalecana dawka to 200 mg dwa razy na dobę w trakcie posiłku.

Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki

W przypadku opóźnienia lub pominięcia przyjęcia dawki:

Dawkę należy przyjąć możliwie jak najszybciej w tym samym dniu, jeżeli:

• od wyznaczonej godziny przyjęcia dawki 200 mg upłynęło nie więcej niż 12 godzin w przypadku dawkowania raz na dobę LUB
• od wyznaczonej godziny przyjęcia dawki 200 mg upłynęło nie więcej niż 6 godzin w przypadku dawkowania dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

W przypadku następnej dawki należy powrócić do dotychczasowego schematu dawkowania.

Nie należy przyjmować dawki, jeśli:

• od wyznaczonej godziny przyjęcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin w przypadku dawkowania raz na dobę LUB
• od wyznaczonej godziny przyjęcia dawki upłynęło więcej niż 6 godzin w przypadku dawkowania dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

W przypadku następnej dawki należy powrócić do dotychczasowego schematu dawkowania.

Jeśli po przyjęciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

Należy poinstruować pacjenta, aby w przypadku pominięcia dawki, nie przyjmował dodatkowych dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha) bez postaci wątrobowej GVHD jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według skali Childa-Pugha) bez postaci wątrobowej GVHD (patrz punkt 5.2).

Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku podawania belumosudilu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min).

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych dializami (patrz punkt 5.2). Pacjent powinien pozostać pod ścisłą obserwacją pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w trakcie leczenia belmosudilem.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

Nie zaleca się dodatkowego dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego REZUROCK u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała poniżej 40 kg. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą, codziennie mniej więcej o tej samej porze, podczas posiłku (patrz punkt 5.2).

Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha) bez postaci wątrobowej GVHD (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą sprawdzić, czy nie są w ciąży, przed rozpoczęciem leczenia belumosudilem i muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia belumosudilem oraz przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia belumosudilem, należy dokonać indywidualnej oceny stosunku ryzyka do korzyści, a także udzielić pacjentce szczegółowych porad dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu (patrz punkt 4.6). Pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym

Należy poinformować pacjentów płci męskiej mających partnerki w wieku rozrodczym, że w trakcie stosowania przez nich belumosudilu, ich partnerki powinny unikać zajścia w ciążę, a także o potencjalnym ryzku dla płodu.

Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia belumosudilem i przez tydzień po przyjęciu ostatniej dawki belumosudilu (patrz punkt 4.6).

Karmienie piersią

Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki belumosudilu (patrz punkt 4.6).

Płodność

Na podstawie wyników badań jąder i wpływu na plemniki, obserwowanych w badaniach na zwierzętach, szczurach i psach, wykazano, że belumosudil może zaburzać płodność u osobników płci męskiej (patrz punkt 4.6).

Hepatotoksyczność

W badaniach klinicznych z zastosowaniem belumosudilu obserwowano zwiększenia wyników badań czynnościowych wątroby, na ogół na wczesnym etapie leczenia, z późniejszym zmniejszaniem się częstości tych zdarzeń (patrz punkt 4.8). Badania czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i kontrolować je co najmniej raz na miesiąc w trakcie leczenia, w przypadku wystąpienia toksyczności stopnia ≥ 2 należy dostosować dawkę (patrz punkt 4.2).

Substraty CYP3A4 i P-gp

Belumosudil jest inhibitorem zarówno CYP3A4, jak i P-gp. Jednoczesne stosowanie belumosudilu z produktami leczniczymi będącymi substratami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. takrolimusem, syrolimusem) może powodować zwiększenie ich stężenia (patrz punkt 4.5). W związku z tym może być konieczne dostosowanie dawki zgodnie z odpowiednią informacją o produkcie leczniczym. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia terapeutycznego aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ induktorów CYP3A na belumosudil

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) powodowało zmniejszenie wartości Cₘₐₓ belumosudilu o 59%, a AUC o 72%. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepiny, fenytoiny, ryfampicyny, preparatów dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]) z belumosudilem może zmniejszać ekspozycję na belumosudil, co może obniżać jego skuteczność. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4. W razie konieczności ich jednoczesnego podawania, dawkę belumosudilu należy zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. Zaleca się wznowienie leczenia belumosudilem w dawce 200 mg raz na dobę w ciągu 1 dnia po ostatnim podaniu silnego induktora CYP3A.

Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie umiarkowanych induktorów CYP3A4, np. efawirenzu, będzie miało mniejszy wpływ na belumosudil w porównaniu z silnymi induktorami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych induktorów CYP3A4 z belumosudilem może zmniejszać ekspozycję na belumosudil. Nie zaleca się dostosowywania dawki.

Wpływ inhibitorów pompy protonowej na belumosudil

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek rabeprazolu powodowało zmniejszenie wartości Cₘₐₓ belumosudilu o 87%, a AUC o 80%. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek omeprazolu powodowało zmniejszenie wartości Cₘₐₓ belumosudilu o 68%, a AUC o 47%. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej z belumosudilem może zmniejszać ekspozycję na belumosudil, co może obniżać jego skuteczność. Z tego względu należy zwiększyć dawkę belumosudilu do 200 mg dwa razy na dobę.

Wpływ innych leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego na belumosudil

Jednoczesne stosowanie belumosudilu z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego (np. antagonistą receptora H2 i lekami zobojętniającymi sok żołądkowy) innymi niż inhibitory pompy protonowej może zmniejszać ekspozycję na belumosudil. Nie zaleca się dostosowywania dawki. Zaleca się przyjmowanie belumosudilu 2 godziny przed lub 12 godzin po przyjęciu leku zmniejszającego wydzielanie kwasu żołądkowego.

Wpływ belumosudilu na inne produkty lecznicze

Belumosudil jest inhibitorem OATP1B1 i BCRP. Jednoczesne podawanie belumosudilu (w dawce 200 mg raz na dobę) powodowało zwiększenie wartości AUC i Cₘₐₓ rosuwastatyny (substratu OATP1B1 i BCRP) odpowiednio 4,4-krotnie i 3,6-krotnie. Nie zaleca się jednoczesnego podawania belumosudilu z substratami OATP1B1 i BCRP, których zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, dawkę (dawki) substratu OATP1B1 i BCRP należy zmniejszyć zgodnie z odpowiednią informacją o produkcie leczniczym.

Belumosudil jest inhibitorem P-gp. Jednoczesne podawanie belumosudilu (w dawce 200 mg raz na dobę) powodowało zwiększenie wartości AUC i Cₘₐₓ dabigatranu (substratu P-gp) odpowiednio 2,1-krotnie i 2,4-krotnie. Nie zaleca się jednoczesnego podawania belumosudilu z substratami P-gp, których małe zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, dawkę (dawki) substratu P-gp należy zmniejszyć zgodnie z odpowiednią informacją o produkcie leczniczym.

Belumosudil jest inhibitorem UGT1A1. Jednoczesne podawanie belumosudilu (w dawce 200 mg raz na dobę) z raltegrawirem (substratem UGT1A1) powodowało zmniejszenie ekspozycji na glukuronid raltegrawiru o 40%. Nie zaleca się jednoczesnego podawania belumosudilu z wrażliwymi substratami UGT1A1, których małe zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, dawkę (dawki) substratu UGT1A1 należy zmniejszyć zgodnie z odpowiednią informacją o produkcie leczniczym.

Substraty CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4

Wyniki badań in vitro wykazały, że belumosudil jest odwracalnym i zależnym od czasu inhibitorem CYP1A2 i CYP3A4/5 oraz zależnym od czasu inhibitorem CYP2C19.

Nie można wykluczyć klinicznego zahamowania tych enzymów CYP w obecności belumosudilu w zalecanej dawce 200 mg raz na dobę. Nie zaleca się jednoczesnego podawania belumosudilu z wrażliwymi substratami tych enzymów, których małe zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, dawkę (dawki) substratu należy zmniejszyć zgodnie z odpowiednią informacją o produkcie leczniczym.

Takrolimus i syrolimus

Belumosudil jest inhibitorem zarówno CYP3A4, jak i P-gp. Jednoczesne stosowanie belumosudilu z produktami leczniczymi będącymi substratami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. takrolimusem, syrolimusem) może powodować znaczne zwiększenie ich stężenia. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia produktu leczniczego aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia belumosudilem i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki belumosudilu (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Pacjenci płci męskiej mający partnerki są w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia belumosudilem i przez tydzień po przyjęciu ostatniej dawki belumosudilu (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania belumosudilu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy REZUROCK jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego REZUROCK u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy belumosudil/metabolity przenikają do mleka zwierzęcego lub ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) w trakcie leczenia produktem leczniczym REZUROCK i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.4).

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących ludzi, które pozwoliłyby określić potencjalny wpływ belumosudilu na płodność mężczyzn i kobiet.

W badaniach toksyczności belumosudilu po podaniu wielokrotnych dawek u szczurów wykazano działania niepożądane w postaci toksyczności ogólnej objawiającej się małą masą ciała, co może prowadzić do zaburzeń płodności u samic (patrz punkt 5.3).

Na podstawie wyników badań jąder i wpływu na plemniki obserwowanych w badaniach na zwierzętach, wykazano, że belumosudil może zaburzać płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy REZUROCK wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zmęczenie lub zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią tego typu objawy, nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zmęczenie (20,2%), biegunka (12,8%), nudności (11,7%), ból głowy (10,6%), wymioty (8,5%) oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (7,4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (5,3%) i zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT) (4,3%).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3 lub 4 były zapalenie płuc, niedotlenienie i biegunka (po 2,1% każde).

Ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc (2,1%) i zapalenie tkanki łącznej, zakażenie jelita grubego, zapalenie tkanki łącznej okołooczodołowej, bakteriemia gronkowcowa, zakażenie górnych dróg oddechowych, niedotlenienie, zatorowość płucna, biegunka, nudności, dysplazja języka, wymioty i zespół niewydolności wielonarządowej (po 1,1% każde).

Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia były nudności (2,1%).

Działania niepożądane prowadzące do przerwania dawkowania wystąpiły u 14,9% pacjentów i obejmowały nudności (2,1%), zapalenie żołądka i jelit, zakażenie jelita grubego, zapalenie tkanki łącznej okołooczodołowej, zapalenie płuc, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie stężenia prokalcytoniny, biegunkę, wymioty, zmęczenie, zatorowość płucną, neutropenię, bóle stawowe, neuropatie obwodowe i pęcherzowe zapalenie skóry (po 1,1% każde).

Na podstawie długookresowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w okresie ponad 12 miesięcy wykazano, że u 13,8% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 200 mg raz na dobę wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Najczęstszymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (4,3%), zakażenia górnych dróg oddechowych (2,1%), nudności (2,1%) i zmniejszenie masy ciała (2,1%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby, w których oceniano belumosudil podawany w dawce 200 mg raz na dobę u 94 pacjentów, według częstości występowania. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 9,18 miesiąca (zakres: od 0,46 do 83,75 miesiąca).

Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującymi konwencjami: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Działania niepożądane

Działania niepożądane	Kategoria częstości, wszystkie stopnie nasilenia	Wszystkie stopnie (%)	Stopnie 3-4 (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych	Często	4 (4,3)	0
Zapalenie płuc	Często	2 (2,1)	2 (2,1)
Zapalenie tkanki łącznej	Często	2 (2,1)	1 (1,1)
Zapalenie żołądka i jelit	Często	1 (1,1)	0
Zakażenie jelita grubego	Często	1 (1,1)	0
Zapalenie nosogardła	Często	1 (1,1)	0
Zapalenie tkanki łącznej okołooczodołowej	Często	1 (1,1)	0
Zapalenie zatok	Często	1 (1,1)	1 (1,1)
Bakteriemia gronkowcowa	Często	1 (1,1)	0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Często	3 (3,2)	0
Neutropenia	Często	1 (1,1)	1 (1,1)
Zaburzenia endokrynologiczne
Niedoczynność tarczycy	Często	2 (2,1)	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie apetytu	Często	6 (6,4)	1 (1,1)
Hiperglikemia	Często	4 (4,3)	0
Hipofosfatemia	Często	2 (2,1)	0
Hiperlipidemia	Często	2 (2,1)	0
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Bardzo często	10 (10,6)	0
Neuropatia obwodowa	Często	4 (4,3)	0
Zawroty głowy	Często	2 (2,1)	0
Parestezje	Często	2 (2,1)	0
Migrena	Często	1 (1,1)	0
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie tętnicze	Często	2 (2,1)	1 (1,1)
Niedociśnienie tętnicze	Często	1 (1,1)	1 (1,1)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Duszność	Często	6 (6,4)	1 (1,1)
Kaszel	Często	2 (2,1)	0
Niedotlenienie	Często	2 (2,1)	2 (2,1)
Zatorowość płucna	Często	2 (2,1)	1 (1,1)
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności	Bardzo często	11 (11,7)	1 (1,1)
Biegunka	Bardzo często	12 (12,8)	2 (2,1)
Wymioty	Często	8 (8,5)	1 (1,1)
Zaparcia	Często	5 (5,3)	1 (1,1)
Ból brzucha	Często	2 (2,1)	0
Wzdęcia	Często	2 (2,1)	0
Dyskomfort w jamie brzusznej	Często	2 (2,1)	0
Dysplazja języka	Często	1 (1,1)	0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd	Często	1 (1,1)	0
Wysypka	Często	1 (1,1)	0
Pęcherzowe zapalenie skóry	Często	1 (1,1)	0
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból pleców	Często	3 (3,2)	0
Skurcze mięśni	Często	2 (2,1)	0
Ból stawów	Często	2 (2,1)	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie	Bardzo często	19 (20,2)	1 (1,1)
Obrzęki obwodowe	Często	3 (3,2)	0
Gorączka	Często	2 (2,1)	0
Złe samopoczucie	Często	1 (1,1)	0
Obrzęk miejscowy	Często	1 (1,1)	0
Zespół niewydolności wielonarządowej	Często	1 (1,1)	1 (1,1)
Obrzęk	Często	1 (1,1)	0
Badania diagnostyczne
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej	Często	7 (7,4)	1 (1,1)
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej	Często	5 (5,3)	1 (1,1)
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy	Często	4 (4,3)	1 (1,1)
Zmniejszenie masy ciała	Często	3 (3,2)	0
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi	Często	3 (3,2)	0
Zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej	Często	3 (3,2)	1 (1,1)
Zmniejszenie liczby płytek krwi	Często	2 (2,1)	0
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Często	2 (2,1)	0
Zmniejszenie liczby limfocytów	Często	2 (2,1)	0
Zmniejszenie liczby leukocytów	Często	2 (2,1)	1 (1,1)
Zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej	Często	1 (1,1)	0
Zwiększenie stężenia prokalcytoniny	Często	1 (1,1)	0

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT obserwowano w pierwszym miesiącu leczenia belumosudilem, a następnie częstość tych zdarzeń zmniejszyła się. Zalecane modyfikacje dawki po zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych przedstawiono w punkcie 4.2. Zalecane monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych, patrz punkt 4.4.

Reakcje hematologiczne

Niedokrwistość (o różnym stopniu nasilenia) występowała u 12,5% pacjentów, a niedokrwistość stopnia ≥ 3 występowała u 4,2% pacjentów. W analizie zbiorczej nie zgłaszano spójnych różnic czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości pomiędzy grupami otrzymującymi różne dawki. Największą częstość występowania niedokrwistości obserwowano w okresie od 3 do < 6 miesięcy. Pojedynczy przypadek ciężkiej neutropenii wystąpił w 253 dniu, tj. około 8 miesięcy po rozpoczęciu leczenia belumosudilem. Modyfikacje dawkowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, patrz punkt 4.2.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zgłaszano różnic w częstości występowania działań niepożądanych u pacjentów z łagodną i umiarkowaną postacią przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD), ocenianych na podstawie prawidłowej czynności nerek oraz łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ciężką postacią przewlekłej GVHD obserwowano większą częstość występowania działań niepożądanych w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek w porównaniu z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i prawidłową czynnością nerek.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego u młodzieży jest ograniczone. W badaniu KD025-213 łącznie trzech pacjentów w wieku młodzieńczym otrzymało belumosudil (2 w grupie otrzymującej dawkę 200 mg raz na dobę i 1 w grupie otrzymującej dawkę 200 mg dwa razy na dobę). Po wprowadzeniu produktu do obrotu i w ramach programów indywidualnego stosowania 112 pacjentów w wieku młodzieńczym było leczonych belumosudilem z udokumentowanymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności (4,6%) i bóle głowy (2,8%). Profil bezpieczeństwa stosowania belumosudilu u dzieci i młodzieży (w wieku ≥ 12 lat) z przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi cGVHD był zgodny pod względem typu, charakteru i nasilenia ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma znanego antidotum w przypadku przedawkowania belumosudilu. Zdrowym ochotnikom podawano pojedyncze dawki do 1000 mg z akceptowalną tolerancją. W przypadku przedawkowania należy poddać pacjenta obserwacji pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych oraz natychmiast włączyć wszelkie odpowiednie leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA48.

Mechanizm działania

Belumosudil jest selektywnym inhibitorem Rho-zależnej kinazy białkowej-2 zawierającej odcinek superhelikalny (ROCK2), która pośredniczy w przekazywaniu sygnałów istotnych dla funkcjonowania komórek układu immunologicznego i szlaków włóknienia.

Działanie farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca

W przypadku dawki 2,2-krotnie przekraczającej maksymalną zalecaną dawkę, belumosudil nie powoduje wydłużenia odstępu QT w stopniu istotnym klinicznie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie KD025-213

Badanie KD025-213 było prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym badaniem fazy 2 dotyczącym stosowania belumosudilu w leczeniu pacjentów z przewlekłą GVHD. Populacja dorosłych zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT) obejmowała 156 pacjentów. Pacjenci w wieku 12 lat lub starsi kwalifikowali się do badania, jeśli otrzymali od 2 do 5 wcześniejszych linii leczenia ogólnoustrojowego i wymagali dodatkowego leczenia. Zakwalifikowani pacjenci otrzymywali stałą dawkę kortykosteroidów przez dwa tygodnie przed włączeniem do badania. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej doustny belumosudil w dawce 200 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej dawkę 200 mg dwa razy na dobę. Pacjentów wykluczano z udziału w badaniu w przypadku, gdy liczba płytek krwi wynosiła < 50 × 10⁹/l, bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 × 10⁹/l, aktywność AspAT lub AlAT > 3 × GGN, stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 × GGN, odstęp QTc(F) > 480 ms, eGFR < 30 ml/min/1,73 m² lub FEV1 ≤ 39%.

Belumosudil dodawano do kontynuacji stosowania standardowych leków przeciwko przewlekłej GVHD, takich jak kortykosteroidy, inhibitory kalcyneuryny (ang. calcineurin inhibitors, CNIs) (cyklosporyna lub takrolimus), syrolimus, fotofereza pozaustrojowa (ang. extracorporeal photopheresis, ECP) i (lub) leki miejscowe lub wziewne, zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej placówce, jeśli w chwili włączenia do badania pacjenci stosowali je w stałej dawce/wg ustalonego schematu dawkowania. W przypadku zaostrzenia przewlekłej GVHD dozwolone było tymczasowe zwiększenie dawki kortykosteroidów (do równoważnej dawki prednizonu 1 mg/kg mc./dobę) przez okres do 6 tygodni. Zwiększenie dawki kortykosteroidów przez >6 tygodni lub więcej niż 2 epizody zaostrzenia przewlekłej GVHD w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia belumosudilem uznawano za niepowodzenie leczenia, podobnie jak rozpoczęcie nowego leczenia ogólnoustrojowego w przypadku przewlekłej GVHD.

Mediana wieku dorosłych pacjentów włączonych do grupy otrzymującej dawkę 200 mg raz na dobę (N=78) wynosiła 53 lata (zakres: od 21 do 77 lat), 63% było płci męskiej i 85% było rasy białej. U większości (73%) pacjentów występowała ciężka postać przewlekłej GVHD, przy czym 81% pacjentów było opornych na ostatnie leczenie ogólnoustrojowe przed włączeniem do badania. Narządami zajętymi na początku badania były skóra (82%), stawy/powięź (77%), oczy (73%), płuca (35%), jama ustna (53%), przełyk (30%), górny odcinek przewodu pokarmowego (18%), dolny odcinek przewodu pokarmowego (9%) i wątroba (13%). Pięćdziesiąt jeden procent pacjentów miało zajęte cztery lub więcej narządów. Najczęściej stosowanymi jednocześnie rodzajami leczenia ogólnoustrojowego, które przyjmowali pacjenci w dniu 1 cyklu 1 w badaniu KD025-213, były kortykosteroidy, inhibitory kalcyneuryny (CNIs) (takrolimus lub cyklosporyna), syrolimus, mykofenylan mofetylu (ang. mycophenolate mofetil, MMF) i fotofereza pozaustrojowa (ECP). Mediana liczby wcześniejszych linii leczenia ogólnoustrojowego w przewlekłej GVHD wynosiła 3,0. Do badania włączono również 2 pacjentów w wieku młodzieńczym 12 i 13 lat, do grupy otrzymującej dawkę 200 mg raz na dobę.

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności, czyli wskaźnik odpowiedzi obiektywnych (ang. overall response rate, ORR) zdefiniowano jako odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź całkowitą (ang. complete response, CR) ([ustąpienie wszystkich objawów w każdym narządzie lub w każdym miejscu ciała]) lub odpowiedź częściową (ang. partial response, PR) ([poprawa w co najmniej jednym narządzie lub jednym miejscu ciała bez progresji w jakimkolwiek innym narządzie lub jakimkolwiek innym miejscu ciała]) w dowolnej ocenie odpowiedzi po ocenie wyjściowej, zgodnie z projektem 2014 NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in cGVHD. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi i czas do wystąpienia odpowiedzi. Uzyskano odpowiedzi, w tym odpowiedzi całkowite, ze strony wszystkich zajętych narządów (skóra, oczy, usta, przełyk, górny odcinek przewodu pokarmowego, dolny odcinek przewodu pokarmowego, wątroba, płuca, stawy/powięź). Wyniki analizy ORR i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3: Wskaźnik najlepszych odpowiedzi obiektywnych i inne wyniki dotyczące skuteczności, populacja osób dorosłych ITT

Zmienna	Belumosudil 200 mg raz na dobę (N = 78)
Wskaźnik odpowiedzi ogółem (%)	73,1
95% CI ORR (%)	61,8; 82,5
Odpowiedź całkowita (%)	5,1
Odpowiedź częściowa (%)	67,9
ORR po 6 miesiącach (%)	43,6
95% CI ORR po 6 miesiącach	32,4; 55,3
#Czas trwania (pierwotnej) odpowiedzi obliczony metodą K-M, mediana, tygodnie (95% CI)	23,9 (11,43; 50,43)
Czas do wystąpienia odpowiedzi, mediana, tygodnie (zakres)	4,43 (3,7; 80,1)

Objaśnienie skrótów: CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik odpowiedzi obiektywnych; K-M = Kaplana-Meiera; NO = nie osiągnięto; ITT = populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem. Uwaga: data odcięcia danych: 2 września 2022 r.

Uwaga: 2-stronny, dokładny CI ORR obliczono metodą Cloppera Pearsona.

Uwaga: czas trwania odpowiedzi i czas do wystąpienia odpowiedzi ustalono w populacji osób odpowiadających na leczenie. Procenty obliczono na podstawie liczby pacjentów w populacji ITT. #Czas trwania odpowiedzi (pierwotnej) zdefiniowano jako czas od wystąpienia pierwszej odpowiedzi do pogorszenia w stosunku do najlepszej odpowiedzi (np. z CR do PR lub z PR do LR), rozpoczęcia nowego leczenia ogólnoustrojowego lub zgonu.

ORR zdefiniowano jako odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź całkowitą (CR) lub odpowiedź częściową (PR) w dowolnym momencie bez stosowania nowego leczenia ogólnoustrojowego przewlekłej GVHD, zgodnie z projektem 2014 NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in cGVHD i zgodnie z oceną badaczy.

Dzieci i młodzież

Łącznie u 3 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych belumosudilem w dawce 200 mg raz na dobę w interwencyjnych badaniach klinicznych obserwowano odpowiedź na leczenie belumosudilem. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność belumosudilu u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat potwierdzają dane naukowe z badania KD025-213.

W badaniu KD025-213 dwóch pacjentów w wieku młodzieńczym leczono belumosudilem w dawce 200 mg raz na dobę. U jednego z nich osiągnięto PR. U tej osoby odpowiadającej na leczenie czas do uzyskania odpowiedzi (ang. time to response, TTR) wynosił 53 dni, a czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) wynosił 820 dni.

Na podstawie przewidywań modelu farmakokinetycznego oczekuje się, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania będą podobne u młodzieży i dorosłych pacjentów.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań belumosudilu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (patrz punkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży).

Dopuszczenie warunkowe

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Mediana Tₘₐₓ belumosudilu z różnych badań wynosiła około 3 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 200 mg belumosudilu średnia bezwzględna dostępność biologiczna (% współczynnik zmienności) wynosiła 64% (17%).

Wpływ pokarmów

U zdrowych ochotników podanie pojedynczej dawki 200 mg belumosudilu z wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym posiłkiem (od 800 do 1 000 kilokalorii, przy około 50% całkowitej zawartości kalorii w posiłku z tłuszczu) zwiększyło wartość Cₘₐₓ belumosudilu 2,25 razy w stosunku do wartości po podaniu na czczo i AUC 2 razy w stosunku do wartości po podaniu na czczo. Mediana Tₘₐₓ była opóźniona o 0,5 godziny.

Na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej (PK) średnia wartość AUC (% współczynnik zmienności) w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłą GVHD otrzymujących dawkę 200 mg raz na dobę podawaną z posiłkiem wynosiła 18 800 (33%) h•ng/ml; średnia wartość Cₘₐₓ w stanie stacjonarnym wynosiła 2 230 (31%) ng/ml. Podczas podawania belumosudilu raz na dobę uzyskiwano stan stacjonarny jego stężenia przy współczynniku akumulacji wynoszącym 1,2.

Dystrybucja

Na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej (PK), farmakokinetykę opisano za pomocą modelu dwukompartmentowego ze średnim okresem półtrwania dystrybucji wynoszącym 1,57 h (78%). Średnia (% współczynnik zmienności, (ang. coefficient of variation, CV)) pozorna objętość dystrybucji belumosudilu w kompartmencie centralnym wynosiła 35,8 l (93%). W badaniach in vitro stopień związania z albuminą surowicy ludzkiej wynosił 99,9%, a z ludzką kwaśną glikoproteiną α1 – 98,6%.

Metabolizm

Na podstawie oceny in vitro stwierdzono, że CYP3A4 stanowi dominującą izoformę CYP odpowiedzialną za metabolizm belumosudilu, chociaż izoformy CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A9 brały w nim też udział w mniejszym stopniu.

Eliminacja

Na podstawie wyników modelowania farmakokinetyki populacyjnej (PK) u pacjentów z przewlekłą GVHD stwierdzono, że średni okres połowicznej eliminacji belumosudilu (% współczynnik zmienności, CV) wynosi 32,9 h (15%). Średni (% CV) pozorny klirens belumosudilu u pacjentów wynosi 12,5 l/h (38%).

Wyniki badania Human Mass Balance wskazują, że główną drogą wydalania jest wydalanie z kałem (85% dawki). 30% dawki odzyskanej z kałem stanowił niezmieniony belumosudil. Mniej niż 5% dawki odzyskano w moczu.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja na belumosudil (Cₘₐₓ i AUC) u zdrowych ochotników wydaje się być nieco większa niż proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 20 do 500 mg raz na dobę, ale mniejsza niż proporcjonalna do dawki w przypadku dawek większych niż 500 mg. U pacjentów z przewlekłą GVHD wzrost ekspozycji między dawkami 200 a 400 mg jest w przybliżeniu proporcjonalny.

Szczególne grupy pacjentów

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce belumosudilu w zależności od wieku (od 20 do 77 lat), rasy, płci lub masy ciała (od 38,6 do 143 kg).

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce belumosudilu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Zmiany ekspozycji na belumosudil po podaniu w pojedynczej dawce 200 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnej klasie nasilenia według skali Childa-Pugha bez wątrobowej postaci GVHD w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4: Wpływ różnego stopnia zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na belumosudil

Kategoria zaburzeń czynności wątroby	Zmiany ekspozycji na belumosudil u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby
	Stężenia całkowite (leku wolnego + związanego)		Stężenia leku wolnego
	Cₘₐₓ	AUC	Cₘₐₓ	AUC
Łagodne (klasa A według skali Childa-Pugha)	1,2-krotne zwiększenie	1,4-krotne zwiększenie	Zmniejszenie o 14%	Zmniejszenie o 19%
Umiarkowane (klasa B według skali Childa-Pugha)	Zmniejszenie o 6%	1,5-krotne zwiększenie	Zmniejszenie o 12%	1,4-krotne zwiększenie
Ciężkie (klasa C według skali Childa-Pugha)	1,3-krotne zwiększenie	4,2-krotne zwiększenie	5,4-krotne zwiększenie	16-krotne zwiększenie

Dzieci i młodzież

Nie zaobserwowano odmienności farmakokinetycznej u trzech pacjentów w wieku młodzieńczym z dostępnymi wybiórczymi danymi farmakokinetycznymi.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach z wielokrotnym podawaniem, toksyczność obserwowano przy średnich stężeniach belumosudilu w osoczu poniżej lub podobnym do oczekiwanej ekspozycji u ludzi, a w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję, toksyczność obserwowano przy stężeniu poniżej oczekiwanej ekspozycji u ludzi.

W badaniach in vitro i in vivo oceniających bezpieczeństwo, właściwości farmakologiczne lub genotoksyczność nie zidentyfikowano żadnych dowodów na szczególne zagrożenie dla ludzi.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach z wielokrotnym podawaniem dawek doustnych u szczurów i psów działania niepożądane obserwowane u jednego lub obu gatunków obejmowały objawy toksycznego wpływu produktu leczniczego na przewód pokarmowy (wymioty, luźne stolce i (lub) nieprawidłowy czarny kolor treści pokarmowej, zwiększenie wydzielania śliny), wątrobę (zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, przerost/zwiększenie masy narządu i cholestaza/stan zapalny), nerki (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, zmiany w kanalikach nerwowych, nadmierna pigmentacja, wewnątrzkomórkowe kropelki białka w nabłonku), układ krwionośny i limfatyczny (niedokrwistość regeneracyjna, wyczerpanie limfocytów w śledzionie i grasicy) oraz układ rozrodczy.

Zaburzenia płodności

U samców szczurów i psów objawy toksyczności obejmowały zmniejszenie masy najądrza i jąder związane z nieprawidłowościami plemników, takimi jak wieloogniskowe obustronne zwyrodnienie plemników w najądrzu i jądrach, obecność plemników wielojądrzastych w jądrach oraz zmniejszona ruchliwość i liczba plemników; w badaniach z dawką wielokrotną zmiany były odwracalne u psów, ale nie w pełni odwracalne u szczurów.

U samic szczurów obserwowano zmniejszenie masy macicy korelujące z hipoplazją macicy/szyjki macicy i ze zmniejszonym rozwojem pęcherzyków w jajnikach, co wiązało się z niekorzystną redukcją masy ciała. Zmiany te były odwracalne.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Działania niepożądane u samic szczurów (leczonych belumosudilem lub nieleczonych, ale kojarzonych z leczonymi samcami) obejmowały zwiększenie częstości utraty zarodków przed lub po implantacji, zmniejszenie liczby żywotnych zarodków i występowanie wad rozwojowych płodu, w tym braku odbytu i ogona, przepukliny pępowinowej i kopulastej głowy.

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę i niekorzystny wpływ na rozwój zarodka i płodu (w tym poronienia samoistne, zwiększona częstość utraty zarodka po implantacji, zmniejszenie odsetka żywych płodów oraz zmniejszenie masy ciała płodu i wady rozwojowe szkieletu/zewnętrzne).

Rakotwórczość

Nie zgłaszano żadnych działań rakotwórczych u myszy transgenicznych.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Hypromeloza

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna, bezwodna

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy (E1203)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol (E1521)

Talk (E553b)

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dla dzieci i pochłaniaczem wilgoci w postaci żelu krzemionkowego.

Wielkości opakowań: 28 lub 30 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Sanofi Winthrop Industrie

82 Avenue Raspail

94250 Gentilly

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/26/2015/001

EU/1/26/2015/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 marca 2026 r.