Rezzayo

Każda fiolka zawiera 200 mg rezafunginy (w postaci octanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu)

Biały lub bladożółty krążek sprasowanego proszku lub proszek.

Produkt leczniczy REZZAYO jest wskazany w leczeniu inwazyjnej kandydozy u dorosłych.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania środków przeciwgrzybiczych.

Leczenie produktem REZZAYO powinno być rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

Dawkowanie

Pojedyncza dawka nasycająca wynosząca 400 mg w dniu 1., a następnie 200 mg w dniu 8., kontynuowane co tydzień.

Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od klinicznej i mikrobiologicznej odpowiedzi u danego pacjenta. Zasadniczo leczenie przeciwgrzybicze powinno być kontynuowane przez co najmniej 14 dni od ostatniego dodatniego wyniku posiewu. W badaniach klinicznych pacjentów leczono rezafunginą przez okres do 28 dni. Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania rezafunginy przez okres przekraczający 4 tygodnie są ograniczone.

W razie pominięcia zaplanowanej dawki (brak podania we wskazanym dniu), pominiętą dawkę należy podać tak szybko, jak to możliwe.

• Jeśli pominięta dawka zostanie podana w ciągu 3 dni od wskazanego dnia, kolejną tygodniową dawkę można przyjąć zgodnie z harmonogramem.

• Jeśli pominięta dawka zostanie podana później niż 3 dni od wskazanego dnia, należy skorygować harmonogram podawania, aby zapewnić odstęp przynajmniej 4 dni przed kolejną dawką.

• Jeśli podawanie wznowiono po przynajmniej 2 tygodniach od pominięcia dawki, dawkowanie należy rozpocząć ponownie od dawki nasycającej 400 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ten produkt leczniczy może być podawany niezależnie od terminów stosowania hemodializy (patrz punkt 5.2).

Inne populacje

Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od masy ciała pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego REZZAYO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Tylko do podawania dożylnego.

Po rekonstytucji i rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) roztwór należy podawać w powolnej infuzji dożylnej przez około 1 godzinę; czas podawania infuzji można wydłużyć do 180 minut, aby radzić sobie z wszelkimi rozwijającymi się objawami reakcji związanych z infuzją (patrz punkt 4.4).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na inne produkty lecznicze z grupy echinokandyn.

Skuteczność rezafunginy oceniano tylko u ograniczonej liczby pacjentów z neutropenią (patrz punkt 5.1).

Reakcje anafilaktyczne

Podczas stosowania rezafunginy zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych. W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy przerwać stosowanie rezafunginy i zastosować odpowiednie leczenie.

Reakcje związane z infuzją

Podczas stosowania rezafunginy występowały przemijające reakcje związane z infuzją objawiające się zaczerwienieniem, uczuciem ciepła, nudnościami i uciskiem w klatce piersiowej.

W badaniach klinicznych reakcje na infuzję ustępowały w ciągu kilku minut, niekiedy bez przerywania czy wstrzymywania infuzji. Należy monitorować pacjentów podczas infuzji. Jeśli przerwano infuzję z powodu wystąpienia reakcji niepożądanej, po ustąpieniu objawów można rozważyć wznowienie infuzji w wolniejszym tempie.

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów leczonych rezafunginą obserwowano podwyższone wartości enzymów wątrobowych. U niektórych pacjentów z poważnymi chorobami podstawowymi, którzy otrzymywali jednocześnie z rezafunginą wiele innych leków, wystąpiły klinicznie istotne zaburzenia czynności wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego z rezafunginą. Pacjentów, u których wystąpi podwyższona aktywność enzymów wątrobowych w trakcie leczenia rezafunginą, należy monitorować i ponownie ocenić stosunek ryzyka do korzyści wynikające z kontynuowania leczenia rezafunginą.

Fototoksyczność

Rezafungina może zwiększać ryzyko fototoksyczności. Należy zalecić pacjentom unikanie narażenia na słońce i na inne źródła promieniowania UV bez odpowiedniej ochrony podczas leczenia i przez 7 dni po podaniu ostatniej dawki rezafunginy.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

W warunkach klinicznych oceniano potencjał interakcji międzylekowych pomiędzy rezafunginą a licznymi wzorcowymi substratami enzymów cytochromu P450 i (lub) białek transportowych. Uważa się, że bardzo mało prawdopodobna jest potrzeba modyfikacji dawki produktów leczniczych będących substratami enzymów CYP2C8, CYP3A4, CYP1A2 i CYP2B6 oraz białek transportowych P-gp, BCRP, OATP, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2 w razie podawania jednocześnie z rezafunginą.

Oceniano także, w warunkach klinicznych, potencjał interakcji międzylekowych pomiędzy rezafunginą a wieloma innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi. Uważa się, że bardzo mało prawdopodobna jest potrzeba modyfikacji dawki takrolimusu, cyklosporyny, ibrutynibu, mykofenolanu mofetylu lub wenetoklaksu w razie podawania jednocześnie z rezafunginą.

Rezafungina w warunkach in vitro jest metabolicznie stabilna i nie stwierdzono, aby była substratem białek transportowych BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT1N ani OCTN2. W związku z tym uważa się, że bardzo mało prawdopodobna jest potrzeba modyfikacji dawki rezafunginy w razie podawania jednocześnie z innymi produktami leczniczymi.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania rezafunginy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję ani rozwój płodu (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach wykazano, że rezafungina przenika przez barierę łożyskową. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Nie zaleca się stosowania rezafunginy u kobiet w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że korzyści z leczenia przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących stosowania rezafunginy u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy rezafungina lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Obserwowano przenikanie rezafunginy do mleka u szczurów (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać się od podawania rezafunginy, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu rezafunginy na płodność u ludzi. Rezafungina nie miała wpływu na płodność samic szczura ani na zdolności rozrodcze samców szczura, pomimo odwracalnego wpływu na jądra u samców szczura (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy REZZAYO nie wpływa lub ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Biorąc pod uwagę doświadczenie z badań klinicznych, działania niepożądane najczęściej zgłaszane w przypadku stosowania rezafunginy obejmowały hipokaliemię, gorączkę, anemię i biegunkę (działania niepożądane występujące bardzo często).

Przy stosowaniu rezafunginy występowały przemijające reakcje związane z infuzją objawiające się zaczerwienieniem, uczuciem ciepła, nudnościami i uciskiem w klatce piersiowej (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Poniższa tabela obejmuje działania niepożądane zgłoszone u 173 pacjentów otrzymujących rezafunginę w dawce 400/200 mg, wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i opisane preferowanymi terminami MedDRA; częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Tabela działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często ≥ 1/10	Często ≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Anemia
Zaburzenia układu immunologicznego				Reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia	Hipomagnezemia, hipofosfatemia	Hiperfosfatemia, hiponatremia
Zaburzenia naczyniowe=	=	Niedociśnienie=	=	=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Świszczący oddech
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka=	Wymioty, nudności, ból w jamie brzusznej, zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Rumień, wysypka	Fototoksyczność	Pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletow e i tkanki łącznej			Drżenie mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka
Badania diagnostyczne		Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi	Zwiększona liczba eozynofili
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Reakcje związane z infuzją

• patrz punkt 4.4

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

W razie przedawkowania zaleca się leczenie podtrzymujące i objawowe w celu podtrzymania homeostazy i czynności życiowych.

W badaniu klinicznym fazy I podawano dawki pojedyncze wynoszące 600 mg i 1400 mg bez zgłoszonych przypadków toksyczności ograniczającej dawkę. W badaniu klinicznym fazy II podawano rezafunginę w dawce 400 mg raz na tydzień przez okres do 4 tygodni bez zgłoszonych przypadków toksyczności ograniczającej dawkę.

Rezafungina wiąże się w wysokim stopniu z białkami i nie oczekuje się, aby możliwe było jej usunięcie drogą dializy (patrz punkt 5.2).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnoustrojowego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnoustrojowego, kod ATC: J02AX08

Mechanizm działania

Rezafungina selektywnie hamuje syntazę 1,3-β-D-glukanu. Powoduje to zahamowanie wytwarzania 1,3-β-D-glukanu, niezbędnego składnika ściany komórkowej grzybów, który nie występuje w komórkach ssaków. Zahamowanie syntezy 1,3-β-D-glukanu powoduje szybkie i zależne od stężenia działanie grzybobójcze wobec gatunków Candida (Candida spp.).

Aktywność in vitro

Wartości MIC dla rezafunginy (uzyskane przy użyciu zmodyfikowanej metodologii EUCAST) 90 wynoszą zasadniczo ≤ 0,016 mg/l w zakresie gatunków Candida innych niż parapsilosis (MIC 90 dla Candida parapsilosis wynosi =2 mg/l).

W przypadku badania względem zbioru klinicznych izolatów Candida spp. wzbogacanych o szczepy oporne na echinokandyny i (lub) azole aktywność rezafunginy była podobna do aktywności anidulafunginy.

Oporność

Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny, w tym na rezafunginę, wynika z mutacji w genach FKS kodujących podjednostkę katalityczną syntazy glukanu (FKS1 u większości gatunków Candida spp.; FKS1 i FKS2 u C. glabrata).

Kryteria interpretacji testów wrażliwości

Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla testów wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) dla rezafunginy i znajdują się tutaj:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.x lsx

Do badania wrażliwości gatunków Candida na rezafunginę, jak również w celu uzyskania odpowiednich interpretacyjnych wartości granicznych, zastosowano zmodyfikowaną technikę opartą o standardową metodologię określoną przez EUCAST.

Skuteczność kliniczna

Kandydemia i inwazyjna kandydoza u dorosłych pacjentów Skuteczność rezafunginy w leczeniu pacjentów z kandydemią i (lub) inwazyjną kandydozą (C/IC) oceniano w pojedynczym badaniu fazy III.

Było to wieloośrodkowe, randomizowane, prospektywne badanie III fazy prowadzone metodą podwójnie ślepej próby. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z septycznym zapaleniem endoprotezy stawu, zapaleniem kości i szpiku, zapaleniem wsierdzia lub mięśnia sercowego, zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem wnętrza gałki ocznej, zapaleniem naczyniówki i siatkówki lub jakimkolwiek zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego, przewlekłą rozsianą kandydozą lub kandydozą dróg moczowych spowodowaną niedrożnością lub zabiegiem chirurgicznym. Uczestnicy zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej 400 mg rezafunginy jako dawki nasycającej w Dniu 1., następnie 200 mg w Dniu 8., a następnie raz na tydzień przez łącznie 2 do 4 tygodni lub do grupy, która otrzymała pojedynczą dożylną dawkę nasycającą kaspofunginy wynoszącą 70 mg w Dniu 1., a następnie 50 mg kaspofunginy podawanej dożylnie raz na dobę przez łączny okres leczenia od 14 do 28 dni.

W grupie leczenia rezafunginą i kaspofunginą, odpowiednio, 77,0 % oraz 74,2 % pacjentów miało końcowe rozpoznanie jedynie kandydemii. Większość z nich, tj. odpowiednio 84,4 % i 81,5 % uczestników otrzymujących rezafunginę i kaspofunginę, uzyskała wynik <20 w zmodyfikowanej skali APACHE II. W grupie leczenia rezafunginą i kaspofunginą, odpowiednio 88,5 % oraz 91,1 % pacjentów miało wyjściową bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) ≥500/mm3.

Głównym kryterium oceny skuteczności była ogólna odpowiedź [potwierdzona przez komisję weryfikacji danych (DRC)] w Dniu 14. Ogólna odpowiedź została określona na podstawie odpowiedzi klinicznej, odpowiedzi mykologicznej i odpowiedzi radiologicznej (u kwalifikujących się uczestników z IC). Wynik non-inferiority miał być stwierdzony, jeśli dolna granica 95 % przedziału ufności (CI) dla różnicy wskaźników wyleczenia w Dniu 14. (rezafungina-kaspofungina) wynosiła >-20 %. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały zgon z dowolnej przyczyny (ACM, ang. all-cause mortality) do Dnia 30. oraz globalną odpowiedź do Dnia 5. Wyniki dotyczące tych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 2; wyniki pochodzą z analizy dotyczącej populacji mITT, zdefiniowanej jako wszyscy uczestnicy z udokumentowanym zakażeniem Candida w oparciu o wykonaną przez laboratorium centralne ocenę posiewu krwi lub posiewu z typowo jałowego miejsca uzyskane w ciągu 4 dni (96 godzin) przed randomizacją, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego.

Tabela 2. Podsumowanie wyników z fazy III badania ReSTORE (analiza populacji mITT)

	Rezafungina (R) (N = 115) n (%)	Kaspofungina (C) (N = 117) n (%)	Różnica (R-C) (95 % CI)
Ogólna odpowiedź (wyleczenie) [1z
Dzień 5.	60 (52,2)	57 (48,7)	3,5 (-9,4; 16,2)
Dzień 14	65 (56,5)	67 (57,3)	-1,0 (-13,5; 11,6)
	Rezafungina (R) (N = 115) n (%)	Kaspofungina (C) (N = 117) n (%)	Różnica (R-C) (95 % CI)
ACM (zgon) do⁄nia 30 [2, 3z	29 (25,2)	29 (24,8)	0,4 (-10,8; 11,6)
[1] Dwustronne 95% przedziały ufności (ang. confidence intervals, CI) dla zaobserwowanych różnic we wskaźnikach wyleczenia (rezafungina minus kaspofungina) wyliczono przy użyciu nieskorygowanej metodologii Miettinena i Nurminena, z wyjątkiem globalnego wskaźnika wyleczenia w Dniu 14., który wyliczono z korektą względem dwóch warstw randomizacji [rozpoznanie (tylko kandydemia; inwazyjna kandydoza) oraz ocena w skali APACHE II (ocena APACHE II ≥ 20 LUB ANC < 500 komórek/mm3; ocena APACHE II < 20 ORAZ ANC ≥ 500 komórek/mm3)] przy użyciu metodologii Miettinena i Nurminena. Wagi Cochrana-Mantela-Haenszela zostały użyte jako wagi do warstw randomizacji. [2] Dwustronne 95 % przedziały ufności (CI) dla zaobserwowanych różnic we wskaźnikach zgonów (grupa rezafunginy minus grupa kaspofunginy) wyliczono przy użyciu nieskorygowanej metodologii Miettinena i Nurminena. [3] Uczestnicy, którzy zmarli do Dnia=30. włącznie lub o nieznanym statusie przeżycia.=

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków (EMA) wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego REZZAYO w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu inwazyjnej kandydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Ogólna charakterystyka farmakokinetyki

Farmakokinetyka rezafunginy została scharakteryzowana u zdrowych ochotników, w szczególnych grupach pacjentów oraz u pacjentów. Rezafungina ma długi okres półtrwania, umożliwiający podawanie raz na tydzień. Stan stacjonarny jest osiągany po podaniu pierwszej dawki nasycającej (dwukrotność cotygodniowej dawki podtrzymującej).

Dystrybucja

Rezafungina ulega szybkiej dystrybucji, z objętością dystrybucji równą w przybliżeniu zawartości wody w organizmie (~ 40 l). Rezafungina u ludzi wiąże się z białkami w dużym stopniu (> 97 %).

Metabolizm

W warunkach in vitro rezafungina jest stabilna u różnych gatunków zwierząt po inkubacji z mikrosomami wątrobowymi i jelitowymi oraz z hepatocytami.

W badaniu klinicznym obejmującym podanie jednej dawki, zdrowym ochotnikom podawano znakowaną radioaktywnie (14C) rezafunginę (około 400 mg/200 µCi radioaktywności). Główną krążącą cząstką była macierzysta rezafungina; AUC rezafunginy w osoczu stanowiło ok. 77 % całkowitego AUC węgla radioaktywnego, przy czym poszczególne metabolity odpowiadały za mniej niż 10 % każdy.

Eliminacja

Po podaniu pojedynczych dawek rezafunginy (infuzja dożylna przez 1 godzinę; 50, 100, 200 i 400 mg) całkowity klirens rezafunginy był mały (około 0,2 l/h) dla wszystkich poziomów dawki, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 127 do 146 godzin. Odsetek dawki wydalany z moczem w postaci niezmienionej rezafunginy był mniejszy niż 1 % dla wszystkich poziomów dawki, co wskazuje na mały udział klirensu nerkowego na eliminację rezafunginy.

W badaniu klinicznym obejmującym podanie jednej dawki, zdrowym ochotnikom podawano znakowaną radioaktywnie (14C) rezafunginę (około 400 mg/200 µCi radioaktywności). Szacowany średni całkowity odzysk radioaktywności wynosił 88,3 % w dniu 60., w oparciu o interpolowane dane (z ponownych wizyt w ośrodku badawczym w dniu 29. i dniu 60). Około 74 % radioaktywnej dawki odzyskano z kału (głównie w postaci niezmienionej rezafunginy), a 26 % z moczu (głównie w postaci metabolitów), co wskazujące, że główną drogą eliminacji rezafunginy w postaci niezmienionej jest wydalanie z kałem.

Liniowość

Po infuzji dożylnej pojedynczej dawki farmakokinetyka rezafunginy jest liniowa w zakresie dawek od 50 do 1400 mg. Czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu (T max) zaobserwowano na koniec infuzji, zgodnie z oczekiwaniami, dla wszystkich dawek, a wartość AUC wzrastała w sposób proporcjonalny do dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę rezafunginy oceniano u uczestników z umiarkowanymi (klasa B Childa-Pugha, n=8) i ciężkimi (klasa C Childa-Pugha, n=8) zaburzeniami czynności wątroby. Średnia ekspozycja na rezafunginę była zmniejszona o około 30 % u uczestników z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z dobranymi odpowiednio uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Farmakokinetyka rezafunginy była podobna u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, a ekspozycja na rezafunginę nie zmieniła się wraz z rosnącym stopniem upośledzenia czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę rezafunginy.

Zaburzenia czynności nerek Populacyjna analiza PK, obejmująca dane z badań fazy I, fazy II i fazy III wykazała, że klirens kreatyniny nie jest istotną współzmienną PK rezafunginy.

Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza PK, obejmująca dane z badań fazy I, fazy II i fazy III wykazała, że wiek nie jest istotną współzmienną PK rezafunginy.

Masa ciała Populacyjna analiza PK, obejmująca dane z badań fazy I, fazy II i fazy III wykazała, że pole powierzchni ciała było istotną współzmienną PK rezafunginy. Symulacja ekspozycji u klinicznie otyłych pacjentów (wskaźnik masy ciała, BMI ≥ 30) wykazała, że ekspozycja była u nich zmniejszona, ale zmniejszenie to nie zostało uznane za istotne klinicznie.

Płeć / pochodzenie etniczne Populacyjna analiza PK, obejmująca dane z badań fazy I, fazy II i fazy III wykazała, że płeć i pochodzenie etniczne nie były istotnymi współzmiennymi PK rezafunginy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rezafungina wywołuje ostrą odpowiedź z uwolnieniem histaminy u szczurów, ale nie u małp.

Rezafungina dała ujemne wyniki w badaniach genotoksyczności in vitro przeprowadzonych na komórkach bakterii i ssaków oraz w teście mikrojądrowym u szczurów.

W trakcie badań szkodliwego wpływu na rozrodczość, rezafungina nie wpływała na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczura po dożylnym podaniu (krótki wlew) raz na 3 dni w dawkach do maksymalnie 45 mg/kg mc. (6-krotność klinicznej ekspozycji, na podstawie AUC określonego w oddzielnym badaniu na szczurach). Podczas badania płodności u samców, zaobserwowano zmniejszoną ruchliwość plemników po dawce ≥ 30 mg/kg mc., a większość samców wykazywała łagodną/umiarkowaną hipospermię po dawce 45 mg/kg mc. i nie wykrywano u nich ruchliwości plemników. Przy podawaniu rezafunginy w dawce ≥ 30 mg/kg mc. stwierdzono zwiększoną częstość występowania plemników o nieprawidłowej morfologii, jak również łagodne lub umiarkowane zwyrodnienie kanalików nasiennych.

W trwającym 3 miesiące badaniu toksyczności u szczurów, rezafunginę podawano dożylnie (krótki wlew) raz na 3 dni. U samców otrzymujących dawkę 45 mg/kg mc. pod koniec trzymiesięcznego okresu badania zaobserwowano minimalne zwyrodnienie /zanik kanalików w jądrach oraz pozostałości komórek w najądrzach. Częstość występowania tego zjawiska zmniejszyła się do końca 4-tygodniowego okresu powrotu do stanu wyjściowego.

Natomiast nie stwierdzono u szczurów wpływu na jądra, najądrza ani na spermatogenezę dla dawki wynoszącej 45 mg/kg mc. (około 4,7-krotność dawki klinicznej na podstawie porównań AUC), podawanej dożylnie (krótki wlew) raz na tydzień przez 6 miesięcy lub po 6-miesięcznym okresie rekonwalescencji.

Stężenie, tempo produkcji, morfologia oraz ruchliwość plemników nie zmieniały się u dorosłych małp, otrzymujących dawkę rezafunginy wynoszącą maksymalnie 30 mg/kg mc. raz na tydzień (około 6-krotność dawki klinicznej na podstawie porównań AUC) przez 11 lub 22 tygodnie lub po 52-tygodniowym okresie rekonwalescencji.

Nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na rozród i rozwój potomstwa po dożylnym podawaniu rezafunginy ciężarnym samicom szczurów i królików dawki ≥3,0-krotności oczekiwanej ekspozycji w osoczu (wartości AUC) w stanie stacjonarnym u ludzi.

W badaniu rozwoju przed i po porodzie u szczurów, w którym podawano rezafunginę dożylnie w dawkach do 45 mg/kg mc. nie stwierdzono niepożądanego wpływu na wzrost, dojrzewanie, parametry neurobehawioralne czy rozrodczość potomstwa. Rezafunginę można było oznaczyć w małych stężeniach w osoczu płodów samic, którym podawano produkt leczniczy (ze stężeniami w osoczu płodowym wynoszącymi 2,0-3,6% wartości stwierdzanych w osoczu matek) i przenikała ona do mleka matek (ze stężeniami w mleku wynoszącym 22-26% stężenia w osoczu matek).

Odwracalne drżenia zamiarowe (definiowane jako drżenie, które jest bardziej wyraźne po rozpoczęciu ruchu) obserwowano w jednym badaniu u małp, trwającym 3 miesiące, w którym rezafunginę podawano raz na trzy dni; występowało częściej po dawce ≥30 mg/kg mc. W tym badaniu w przypadku drżenia zamiarowego za najwyższy poziom dawki, po której nie obserwuje się działania (ang. no observed effect level, NOEL) uznaje się 10 mg/kg mc. (około 2,5-krotność dawki klinicznej na podstawie porównań AUC). Drżeń zamiarowych nie obserwowano w innym badaniu u małp trwającym 6 miesięcy, w którym rezafunginę podawano zwierzętom dożylnie raz na tydzień w dawkach do 30 mg/kg mc. (około 5,8-krotność dawki klinicznej na podstawie porównań AUC) ani w żadnych badaniach na szczurach.

6.1 Substancje pomocnicze

Mannitol Histydyna Polisorbat 80 Kwas chlorowodorowy (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 4 lata.

Stabilność roztworu po rekonstytucji w fiolce oraz rozcieńczonego roztworu do infuzji

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu, po rekonstytucji wodą do wstrzykiwań, przez okres do 24 godzin w temperaturze 25 °C i w temperaturze od 2 do 8 °C.

Wykazano stabilność rozcieńczonego roztworu do infuzji (bezpośrednio po rekonstytucji) przez 48 godzin w temperaturze 25 °C i w temperaturze od 2 do 8 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór po rekonstytucji i rozcieńczony roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty bezpośrednio po przygotowaniu, odpowiedzialność za jego warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik; okres przechowywania nie powinien zasadniczo przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C od pierwszego otwarcia fiolki, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie odbywają się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C.

Fiolkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Szklana fiolka z korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym kapslem z plastikowym wieczkiem typu flip-off.

Wielkość opakowania: 1 fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy REZZAYO powinien być podawany jako pojedynczy lek w infuzji dożylnej, po rozcieńczeniu w 0,9 % (9 mg/ml) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań, 0,45 % (4,5 mg/ml) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5 % roztworze glukozy.

INSTRUKCJA STOSOWANIA U DOROSŁYCH PACJENTÓW

Produkt leczniczy REZZAYO przed podaniem musi być poddany rekonstytucji i rozcieńczony.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór po rekonstytucji i rozcieńczony roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty bezpośrednio po przygotowaniu, odpowiedzialność za jego warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik; okres przechowywania nie powinien zasadniczo przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C od pierwszego otwarcia fiolki, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie odbywają się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Zachowując zasady aseptyki rekonstytuować każdą fiolkę, używając 9,5 ml wody do wstrzykiwań. Stężenie w fiolce po rekonstytucji wyniesie 20 mg/ml. Do rekonstytucji zawartości fiolki nie używać sterylnego 0,9 % (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, używać tylko wody do wstrzykiwań.

Nie wstrząsać ani nie mieszać energicznie, aby ograniczyć tworzenie się piany. Proszek w kolorze białym do bladożółtego rozpuści się całkowicie. Mieszać zwartość, wirując delikatnie fiolką przez maksymalnie 5 minut, aż zrekonstytuowany roztwór będzie przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego. Roztwór po rekonstytucji należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. W razie stwierdzenia nieprawidłowości nie należy używać danej fiolki.

Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. W związku z tym niewykorzystany zrekonstytuowany roztwór należy natychmiast usunąć.

W celu podania dawki nasycającej 400 mg należy powtórzyć etap rekonstytucji dla kolejnej fiolki produktu leczniczego REZZAYO (patrz tabela dawkowania).

Całkowita objętość infuzji powinna wynosić 250 ml, dlatego należy odpowiednio dostosować objętość worka (lub butelki) do infuzji dożylnej, zgodnie z tabelą dawkowania. Zachowując zasady aseptyki przenieść 10 ml rekonstytuowanego roztworu z każdej fiolki do worka (lub butelki) do infuzji zawierającego albo 0,9 % (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, albo 0,45 % (4,5 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5 % roztwór glukozy. Łączna objętość rekonstytuowanego roztworu, jaką należy dodać do worka lub butelki do infuzji podano w tabeli dawkowania. Wymieszać roztwór, odwracając delikatnie worek (lub butelkę) do infuzji. Unikać energicznego mieszania.

Jeśli po rozcieńczeniu roztwór zawiera cząstki stałe lub zmienił barwę, należy go usunąć.

TABELA DAWKOWANIA – PRZYGOTOWANIE ROZTWORU DO INFUZJI U DOROSŁYCH

Dawk a (mg)	Liczba fiolek	Objętość, jaką należy usunąć z worka/butelki do infuzji o pojemności 250 ml (ml)	Objętość wody do wstrzykiwań, jaką należy dodać do każdej fiolki	Całkowita objętość rekonstytuowane go roztworu, jaką należy dodać do worka/butelki do infuzji (ml)	Całkowi ta objętość infuzji (ml)	Końcowe stężenie roztworu do infuzji (mg/ml)
400	2	20	9,5	20*	250	1,6
200	1	10	9,5	10	250	0,8

• 10 ml z każdej fiolki, łącznie 20 ml.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Mundipharma GmbH, De-Saint-Exupery-Strasse 10, Frankfurt Am Main, 60549 Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1775/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 grudnia 2023 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.