Rivastigmine Actavis

Rivastigmine Actavis, 1,5 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 1,5 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu.

Rivastigmine Actavis, 3 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 3 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu.

Rivastigmine Actavis, 4,5 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 4,5 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu.

Rivastigmine Actavis, 6 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 6 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda (Kapsułka)

Rivastigmine Actavis, 1,5 mg, kapsułki, twarde Proszek prawie biały do jasnożółtego, w twardej kapsułce z żółtym wieczkiem i żółtą częścią dolną.

Rivastigmine Actavis, 3 mg, kapsułki, twarde Proszek prawie biały do jasnożółtego, w twardej kapsułce z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczową częścią dolną.

Rivastigmine Actavis, 4,5 mg, kapsułki, twarde Proszek prawie biały do jasnożółtego, w twardej kapsułce z czerwonym wieczkiem i czerwoną częścią dolną.

Rivastigmine Actavis, 6 mg, kapsułki, twarde Proszek prawie biały do jasnożółtego, w twardej kapsułce z czerwonym wieczkiem i pomarańczową częścią dolną.

Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego.

Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona. Diagnozę należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząć jedynie wtedy, gdy możliwa jest opieka osoby odpowiedzialnej za regularne przyjmowanie produktu leczniczego przez pacjenta.

Dawkowanie Rywastygminę należy przyjmować dwa razy na dobę, z porannym i wieczornym posiłkiem. Kapsułkę należy połykać w całości.

Dawka początkowa 1,5 mg dwa razy na dobę.

Ustalanie optymalnej dawki Dawka początkowa wynosi 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta, po co najmniej dwóch tygodniach leczenia można zwiększyć ją do 3 mg dwa razy na dobę. Kolejne zwiększanie dawki do 4,5 mg a następnie do 6 mg dwa razy na dobę, można rozważać w przypadku dobrej tolerancji dawki stosowanej, po co najmniej dwutygodniowym okresie leczenia aktualną dawką.

Działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utrata apetytu), zmniejszenie masy ciała lub nasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia) u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, występujące podczas leczenia, mogą ustąpić w przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek. W przypadku utrzymywania się działań niepożądanych, dawkę dobową należy czasowo zmniejszyć do poprzedniej, dobrze tolerowanej dawki, lub należy przerwać leczenie.

Dawka podtrzymująca Dawka terapeutyczna to 3 do 6 mg dwa razy na dobę; w celu uzyskania maksymalnego działania terapeutycznego, pacjenci powinni kontynuować leczenie, przyjmując produkt leczniczy w największej, dobrze tolerowanej dawce. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razy na dobę.

Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się działanie terapeutyczne. Z tego względu działanie terapeutyczne rywastygminy należy regularnie poddawać ponownej ocenie, szczególnie u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po 3 miesiącach leczenia dawką podtrzymującą nie nastąpi korzystna zmiana w złagodzeniu objawów otępienia, leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku braku oznak działania terapeutycznego.

Indywidualna reakcja pacjenta na leczenie rywastygminą jest niemożliwa do przewidzenia. Jednak lepsze wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem. Podobnie, lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi (patrz punkt 5.1).

Nie badano działania terapeutycznego w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, trwających dłużej niż 6 miesięcy.

Wznowienie leczenia Jeżeli przerwano podawanie produktu leczniczego na dłużej niż 3 dni, należy wznawiać leczenie, stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalenie optymalnej dawki powinno wówczas odbywać się tak, jak opisano powyżej.

Zaburzenie czynności nerek i wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednak ze względu na zwiększenie ekspozycji w tych populacjach, należy starannie ustalić wielkość dawki w zależności od indywidualnej tolerancji, ponieważ u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jednakże Rivastigmine Actavis, kapsułki mogą być stosowane w tej populacji pacjentów pod warunkiem ścisłego monitorowania (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Brak jest odpowiedniego zastosowania rywastygminy u dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego.

Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wcześniejsze reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż 3 dni, należy wznawiać podawanie produktu leczniczego stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów).

Po zastosowaniu plastra z rywastygminą mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu przylepienia plastra, a ich nasilenie jest zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Te reakcje same w sobie nie wskazują na uczulenie. Jednak stosowanie plastrów z rywastygminą może prowadzić do rozwoju alergicznego kontaktowego zapalenia skóry.

Należy podejrzewać wystąpienie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, jeśli reakcje w miejscu przyklejenia plastra rozprzestrzenią się na obszar skóry większy niż rozmiar plastra, jeśli istnieją oznaki wskazujące na większe nasilenie reakcji miejscowej (np. narastający rumień, obrzęk, grudki, pęcherze) i jeśli w ciągu 48 godzin od zdjęcia plastra nie dojdzie do znaczącego złagodzenia objawów. W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

Pacjentów z reakcjami w miejscu zastosowania plastra wskazującymi na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry w wyniku zastosowania plastra z rywastygminą, którzy w dalszym ciągu wymagają leczenia rywastygminą, można przestawić na rywastygminę doustną dopiero po ujemnym wyniku testu alergicznego i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Możliwe jest, że niektórzy pacjenci uczuleni na rywastygminę poprzez kontakt z plastrami zawierającymi rywastygminę nie będą mogli przyjmować rywastygminy w żadnej postaci.

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki alergicznego zapalenia skóry (rozsianego) po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie). W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

Należy odpowiednio poinstruować w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów.

Ustalanie optymalnej dawki: działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów z otępieniem występującym w chorobie Alzheimera oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona) obserwowano krótko po zwiększeniu dawki. Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki. W pozostałych przypadkach przerywano podawanie rywastygminy (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty i biegunka mają związek z dawką i mogą wystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odwodnienia w wyniku długotrwałych wymiotów lub biegunki można leczyć dożylnym podaniem płynów i zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania leku, jeśli ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia nastąpi szybko. Odwodnienie może mieć ciężkie następstwa.

U pacjentów z chorobą Alzheimera może wystąpić zmniejszenie masy ciała. Stosowanie inhibitorów cholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane ze zmniejszeniem masy ciała u tych pacjentów. W czasie leczenia rywastygminą należy kontrolować masę ciała pacjenta.

W przypadku nasilonych wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą, należy odpowiednio dostosować dawkę, jak zalecono w punkcie 4.2. Niektóre przypadki nasilonych wymiotów wiązały się z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że takie zdarzenia występują zwłaszcza po zwiększeniu dawki lub po podaniu dużych dawek rywastygminy.

W elektrokardiogramie pacjentów leczonych niektórymi inhibitorami cholinoesterazy, w tym rywastygminą, może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z występującym wcześniej lub stwierdzanym w rodzinie wydłużeniem odstępu QTc, lub z wyższym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes; na przykład u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca, ostatnio przebytym zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lub hipomagnezemii bądź jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes. Może być również wymagane monitorowanie kliniczne (EKG) (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Rywastygminę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8).

Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy a także u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych schorzeń.

Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napady drgawkowe. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych schorzeń.

Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z bardzo zaawansowaną postacią otępienia w chorobie Alzheimera lub w przebiegu choroby Parkinsona, innymi typami otępienia lub innymi typami zaburzenia pamięci (np. związane z wiekiem pogorszenie czynności poznawczych) i dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów.

Podobnie jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Nasilenie (w tym spowolnienie ruchowe, dyskinezy, zaburzenia chodu) i zwiększoną częstość występowania lub nasilenie drżenia obserwowano u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach zdarzenia te doprowadziły do przerwania leczenia rywastygminą (np. przerwanie z powodu drżenia 1,7% w grupie rywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną celem wykrycia tych działań niepożądanych.

Szczególne populacje pacjentów U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących stopniowego zwiększania dawki odpowiednio do indywidualnej tolerancji. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego w przypadku stosowania rywastygminy w tej populacji pacjentów, konieczne jest ścisłe monitorowanie.

U pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg może wystąpić więcej działań niepożądanych, a ryzyko przerwania leczenia z powodu tych działań może być większe.

Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania środków znieczulających. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeśli to konieczne.

Ze względu na działanie farmakodynamiczne i możliwe działania addycyjne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi. Rywastygmina może wpływać na działanie antycholinergicznych produktów leczniczych(np. oksybutynina, tolterodyna).

Działania addycyjne prowadzące do bradykardii (która może skutkować omdleniem) były zgłaszane po zastosowaniu skojarzenia różnych leków beta-adrenolitycznych (w tym atenololu) i rywastygminy. Uważa się, że leki beta-adrenolityczne wywierające wpływ na układ sercowo-naczyniowy są związane z największym ryzykiem tych działań, jednak otrzymano również zgłoszenia dotyczące pacjentów stosujących inne leki beta-adrenolityczne. Z tego względu należy zachować ostrożność podając rywastygminę w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi, a także innymi lekami wywołującymi bradykardię (np. leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina).

Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, leczenie skojarzone rywastygminą i produktami leczniczymi wywołującymi wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes, takimi jak leki antypsychotyczne, tj. niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cysapryd, cytalopram, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna, wymaga zachowania ostrożności i może wymagać monitorowania stanu klinicznego (EKG).

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez warfarynę. Nie obserwowano występowania działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym po równoczesnym stosowaniu rywastygminy i digoksyny.

Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm innych substancji metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.

Ciąża

U ciężarnych zwierząt rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikały przez łożysko. Nie wiadomo, czy tak samo dzieje się u ludzi. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w czasie ciąży. W badaniach przed- i pourodzeniowych przeprowadzonych na szczurach obserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

U zwierząt, rywastygmina przenika do mleka. Nie wiadomo, czy rywastygmina przenika do mleka ludzkiego. W związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią.

Płodność

Nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności reprodukcyjne szczurów (patrz punkt 5.3). Wpływ rywastygminy na płodność ludzi nie jest znany.

Choroba Alzheimera może powodować stopniowe osłabienie zdolności kierowania pojazdami lub zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. W konsekwencji rywastygmina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W związku z tym, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania skomplikowanych urządzeń u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej występujących działań niepożądanych (ADRs, ang. adverse reactions) należą zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie w okresie ustalania dawki. W badaniach klinicznych kobiety były bardziej wrażliwe od mężczyzn na wystąpienie jako działań niepożądanych zaburzeń żołądka i jelit oraz zmniejszenia masy ciała.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane w Tabeli 1 oraz Tabeli 2 wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z MedDRA. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Następujące działania niepożądane wymienione poniżej w Tabeli 1 obserwowano u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych rywastygminą.

Tabela 1

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo rzadko	Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często Często	Brak łaknienia Zmniejszony apetyt
Nieznana	Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Często Często	Koszmary senne Pobudzenie
Często	Splątanie
Często	Lęk
Niezbyt często	Bezsenność
Niezbyt często	Depresja
Bardzo rzadko	Omamy
Nieznana	Agresja, niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zawroty głowy
Często	Bóle głowy
Często	Senność
Często	Drżenie
Niezbyt często	Omdlenie
Rzadko	Drgawki
Bardzo rzadko	Objawy pozapiramidowe (w tym pogorszenie stanu u pacjentów z chorobą Parkinsona)
Nieznana	Pleurothotonus (zespół Piza)
Zaburzenia serca
Rzadko	Dławica piersiowa
Bardzo rzadko	Zaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia)
Nieznana	Zespół chorego węzła=zatokow=ego
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo rzadko	Nadciśnienie tętnicze=
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często=	Nudności=
Bardzo często=	tómio=tó
Bardzo często=	Biegu=nka
Często=	Bóle brzucha i⁤ósp=epsja
ozadko=	Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy=
Bardzo⁲zad=ko	Krwawienie z⁰rzewodu⁰oka=rmowego
Bardzo⁲zad=ko	wapalenie trz=ustki
k ieznan=a	Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4).=
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często=	Zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby=
k ieznan=a	Zapalenie wątroby=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często=	Nadmierne poc=enie
ozadko=	tósypka=
k ieznan=a	Świąd, alergiczne zapalenie skóró r= ozsiane)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często=	Zmęczenie, astenia=
Często=	Złe samopoczucie=
Niezbyt często=	Upadek=
Badania diagnostyczne
Często=	Zmniejszenie masy ciała=

Dodatkowo, po zastosowaniu rywastygminy w postaci systemu transdermalnego obserwowano następujące działania niepożądane: majaczenie, gorączka, zmniejszony apetyt, nietrzymanie moczu (często), nadaktywność psychoruchowa (niezbyt często), rumień, pokrzywka, pęcherze, alergiczne zapalenie skóry (nieznana).

W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane odnotowane u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, leczonych rywastygminą w postaci kapsułek.

Tabela 2

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często=	Zmniejszone łaknienie=
Często=	ldwodnienie=
Zaburzenia psychiczne
Często=	Bezsenność=
Często=	Lęk=
Często=	kiepok=ój
Często=	lmamó wzroko= we
Często=	Depresj=a
k ieznan=a	Agresj=a
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często=	Drżenie=
Często=	Zawroty głowy=
Często=	Senność=
Często=	Ból głowy=
Często=	Choroba⁐arkinsona n=asilenie)
Często=	ppowolnienie⁲ucho=we
Często=	Dyskine=za
Często=	eipokinez=a
Często=	Sztywność typu „koła zębatego”=
Niezbyt często=	Dyston=ia
Nieznana=	Pleurothotonus (zespół Piza)=
Zaburzenia serca
Często =	Bradókar=dia
Niezbyt często=	jigotanie przedsi=onków
Niezbyt często =	Blok przedsioJknkoomwooro=wó
k ieznan=a	Zespół chorego węzła zatokowego=
Zaburzenia naczyniowe
Często=	Nadciśnienie=
Niezbyt często=	Niedociśnienie=
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często=	Nudności=
Bardzo często=	tómio=tó
Często=	Biegu=nka
Często=	Ból brzucha i niestrawność=
Często=	Nadmiernwyedzielanie śliny=
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieznana	Zapalenie wątroby=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często= k ieznan=a	Nadmierne poc=enie Alergiczne zapalenie skóró= rozsiane)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzoczęsto=	Upadek=
Często=	Zmęczenie i astenia=
Często=	waburzenia⁣=hodu
Często=	Chód parkinsonows= ki

Następujące dodatkowe działanie niepożądane obserwowano w badaniu u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych rywastygminą w postaci systemu transdermalnego: pobudzenie (często).

Tabela 3 zawiera wykaz wartości procentowych i liczbę pacjentów uczestniczących w 24-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym z zastosowaniem rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, u których wystąpiły wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane mogące oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona.

Tabela 3

Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które mogą oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona	Rywastygmina	Placebo
	n (%)	n (%)
Wszyscy badani pacjenci	362 (100)	179 (100)
Wszyscy pacjenci ze zdarzeniami niepożądanymi	99 (27,3)	28 (15,6)
Drżenie	37 (10,2)	7 (3,9)
Upadek	21 (5,8)	11 (6,1)
Choroba Parkinsona (nasilenie)	12 (3,3)	2 (1,1)
Nadmierne wydzielanie śliny	5 (1,4)	0
Dyskineza	5 (1,4)	1 (0,6)
Parkinsonizm	8 (2,2)	1 (0,6)
Hipokinezja	1 (0,3)	0
Zaburzenia ruchu	1 (0,3)	0
Spowolnienie ruchowe	9 (2,5)	3 (1,7)
Dystonia	3 (0,8)	1 (0,6)
Zaburzenia chodu	5 (1,4)	0
Sztywność mięśni	1 (0,3)	0
Zaburzenia równowagi	3 (0,8)	2 (1,1)
Sztywność mięśniowo-kostna	3 (0,8)	0
Stężenie mięśni	1 (0,3)	0
Zaburzenia motoryczne	1 (0,3)	0

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy

W większości przypadków nie obserwowano klinicznie istotnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem produktu leczniczego i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po 24 godzinach od przedawkowania.

Zgłaszano występowanie toksycznych działań cholinergicznych z objawami muskarynowymi, które obserwuje się po umiarkowanym zatruciu, jak zwężenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia trawienia obejmujące ból brzucha, nudności, wymioty oraz biegunka, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększona ilość wydzieliny z oskrzeli, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i (lub) stolca, łzawienie, niedociśnienie i nadmierne ślinienie się.

W cięższych przypadkach mogą wystąpić działania nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drżenie pęczkowe mięśni, drgawki i zatrzymanie oddychania, mogące powodować zgon.

Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólów głowy, senności, stanów splątania, nadciśnienia, omamów lub złego samopoczucia.

Postępowanie

Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu wynoszący około 1 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania przerwę w przyjmowaniu rywastygminy trwającą 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. W przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitor cholinoesterazy, kod ATC: N06DA03.

Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona.

Rywastygmina oddziałuje z docelowymi enzymami tworząc z nimi połączenia związane kowalencyjnie, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodych mężczyzn, produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większych dawek). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera,leczonych rywastygminą było podobne do hamowania aktywności AChE.

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne kryteria, za pomocą których oceniano wyniki, w regularnych odstępach czasu, w trakcie 6-miesięcznego leczenia. W tym: skala ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ocena zdolności poznawczych), skala CIBIC-Plus (ang. Clinician Interview Based Impression of Change – Plus, ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza, uwzględniająca udział opiekuna) oraz skala PDS (ang. Progressive Deterioration Scale, dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w czynnościach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp.).

U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10–24.

Wyniki pacjentów odpowiadających na leczenie zebrane w dwóch (z trzech) wieloośrodkowych, 26-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego, przedstawiono w Tabeli 4, poniżej. Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta, zdefiniowano a priori jako: poprawę stanu klinicznego o przynajmniej 4 punkty wg skali ADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę przynajmniej o 10% stanu klinicznego w skali PDS.

Dodatkowo, w tej samej tabeli zamieszczono retrospektywnie zdefiniowaną reakcję na leczenie. W przypadku wtórnej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa stanu klinicznego o 4 punkty lub większa w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia stanu klinicznego w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia stanu klinicznego w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej wg tej definicji dla pacjentów otrzymujących dawkę 6–12 mg wynosiła 9,3 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych.

Tabela 4

	Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę (%)
	Pacjenci, którzy zostali włączeni do badania		Pacjenci poddani ostatniej obserwacji
Kryterium oceny odpowiedzi	Rywastygmina 6-12 mg N=473	Placebo N=472	Rywastygmina 6-12 mg N=379	Placebo N=444
ADAS-Cog: poprawa stanu klinicznego o co najmniej 4 punkty	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus: poprawa stanu klinicznego	29***	18	32***	19
PDS: poprawa stanu klinicznego o co najmniej 10%	26***	17	30***	18
Poprawa stanu klinicznego o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, przy braku pogorszenia w skali CIBIC-Plus i PDS	10*	6	12**	6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym kontrolowanym placebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej trwającej 24 tygodnie, wykazano skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10–24. Skuteczność rywastygminy oceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, a oceny dokonywano w regularnych odstępach w 6- miesięcznym okresie leczenia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 5 poniżej: skala ADAS-Cog, służąca do oceny zdolności poznawczych oraz skala oceny globalnej ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabela 5

Otępienie związane z chorobą Parkinsona	ADAS-Cog Rywastygmina	ADAS-Cog Placebo	ADCS-CGIC Rywastygmina
Populacja ITT + RDO	(n=329)	(n=161)	(n=329)
Średnie wartości wyjściowe ± SD =	23,8 ±‱0,2=	24,3 ±‱0,5=	nie dotóc=zó
Średnia zmiana po 24 tygodniach ±=⁓a	2,1 ± 8,2	-0,7 ± 7,5	3,8 ± 1,4

ADCS-CGIC Placebo

(n=165)

nie dotóc=zó

4,3 ± 1,5

Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami	2,881		nie dotyczy
Wartość p w porównaniu z placebo	Y0,0011=		0,00T2=
Populacja ITT - LOCF	(n=287)	(n=154)	(n=289)	(n=158)
Średnie wartości wyjściowe ± SD=	24,0 ±‱0,3=	24,5 ±‱0,6=	nie dotóc=zó	nie dotóc=zó
Średnia zmiana po 24 tygodniach ±=⁓a	2,5 ± 8,4	-0,8 ± 7,5	3,7 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami	3,541		nie dotyczy
Wartość p w porównaniu z place=bo	Y0,0011=		Y0,0012=

1 ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog

jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.

2 Dane średnie przedstawiono dla przejrzystości tekstu, analizę kategorialną przeprowadzono za

pomocą testu van Elterena ITT (ang. Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. Retrieved Drop Outs): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane; LOCF (ang. Last Observation Carried Forward): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej

Mimo iż skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane wskazują, że lepsze działanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentów z omamami wzrokowymi (patrz Tabela 6).

Tabela 6

Otępienie związane z chorobą Parkinsona	ADAS-Cog Rywastygmina	ADAS-Cog Placebo	ADAS-Cog Rywastygmina	ADAS-Cog Placebo
	Pacjenci z omamami wzrokowymi		Pacjenci bez omamów wzrokowych
Populacja ITT + RDO	(n=107)	(n=60)	(n=220)	(n=101)
Średnie wartości wyjściowe ± SD =	25,4 ± 9,9 =	27,4 ±‱0,4=	23,1 ±‱0,4=	22,5 ±‱0,N=
Średnia zmiana po 24 tygodniach ±=⁓a	1,0 ± 9,2	-2,1 ± 8,3	2,6 ± 7,6	0,1 ± 6,9
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami=	4,271=		2,091=
Wartość p w porównaniu z placebo	0,00O1=		0,01R1=
=	Pacjenci z umiarkowanym otępieniem (MMSE 10-17)		Pacjenci z łagodnym otępieniem (MMSE 18-24)
Populacja ITT + RDO	(n=87)	(n=44)	(n=237)	(n=115)
Średnie wartości wyjściowe ± SD =	32,6 ±‱0,4=	33,7 ±‱0,3=	20,6 ± 7,V=	20,7 ± 7,V=
Średnia zmiana po 24 tygodniach ±=⁓a	2,6 ± 9,4	-1,8 ± 7,2	1,9 ± 7,7	-0,2 ± 7,5
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami=	4,731=		2,141=
Wartość p w porównaniu z placebo	0,00O1=		0,01M1=

1 ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog

jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę. ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia); RDO: Retrieved Drop Outs (pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane)

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań rywastygminy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego oraz w leczeniu otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu około 1 godziny. Na skutek oddziaływania rywastygminy na jej enzym docelowy, wzrost biodostępności jest około 1,5 raza większy, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36%±13%. Podanie rywastygminy z pokarmem opóźnia wchłanianie (t max) o 90 min, zmniejsza wartość Cmax i zwiększa wartość AUC o około 30%.

Dystrybucja Rywastygmina wiąże się z białkami w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8–2,7 l/kg.

Metabolizm Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%).

Na podstawie wyników badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w procesie metabolizmu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/godz. po dożylnej dawce 0,2 mg i zmniejszał się do 70 l/godz. po dożylnej dawce 2,7 mg.

Eliminacja W moczu nie stwierdzono niezmienionej rywastygminy. Wydalanie metabolitów z moczem jest główną drogą eliminacji. Po podaniu rywastygminy,znakowanej 14C, wydalanie z moczem jest szybkie i prawie całkowite (>90%), w ciągu 24 godzin. Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki. Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacji rywastygminy lub jej głównego metabolitu. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa ustny klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę.

Osoby w podeszłym wieku W badaniach u zdrowych ochotników, biodostępność rywastygminy była większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera, w wieku 50 do 92 lat nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, stężenie C max rywastygminy było o około 60% większe a wartość AUC rywastygminy była ponad dwukrotnie większa.

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych, wartości C i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe; jednak, wartości C i AUC nie max max zmieniały się u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnymu szczurów, myszy i psów wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie obserwowano toksyczności dotyczącej konkretnego narządu. Ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu, w badaniach na zwierzętach nie uzyskano marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby odnieść do człowieka.

Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 104 razy większe narażenie na produkt leczniczy niż maksymalne, obserwowane klinicznie. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były negatywne. Główny metabolit, NAP226-90 również nie wykazywał działania genotoksycznego.

W badaniach na szczurach i myszach, z zastosowaniem maksymalnych dawek tolerowanych, nie wykazano działania rakotwórczego, jednak ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych zwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równoważne zalecanej u ludzi dawce 12 mg na dobę; jednak, u zwierząt uzyskano wielkość dawki ok. 6-krotną w porównaniu do maksymalnej dawki u ludzi.

U zwierząt, rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego. W badaniach po podaniu doustnym u samców i samic szczura nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność i zdolności reprodukcyjne zwierząt ani w pokoleniu rodziców, ani u ich potomstwa.

W badaniu na królikach odnotowano łagodne podrażnienia oczu/śluzówki wywołane przez rywastygminę.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki: Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna

Otoczka kapsułki: Rivastigmine Actavis, 1,5 mg, kapsułki, twarde Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna

Rivastigmine Actavis, 3, 4,5 i 6 mg, kapsułki, twarde Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blistry: Rivastigmine Actavis, 1,5 mg i 3 mg, kapsułki, twarde 2 lata

Rivastigmine Actavis, 4,5 mg i 6 mg, kapsułki, twarde 3 lata

Butelki: Rivastigmine Actavis, 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg i 6 mg, kapsułki, twarde 2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

• Blistry (Aluminium/PVC): 28, 56 i 112 kapsułek twardych.
• Butelki (HDPE) z zakrętką PP z wkładką: 250 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. Podmiot odpowiedzialny

Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1

220 Hafnarfjörður

Islandia

8. Numer pozwolenia

Rivastigmine Actavis, 1,5 mg, kapsułki, twarde EU/1/11/693/001 EU/1/11/693/002 EU/1/11/693/003 EU/1/11/693/004

Rivastigmine Actavis, 3 mg, kapsułki, twarde EU/1/11/693/005 EU/1/11/693/006 EU/1/11/693/007 EU/1/11/693/008

Rivastigmine Actavis, 4,5 mg, kapsułki, twarde

EU/1/11/693/009 EU/1/11/693/010 EU/1/11/693/011 EU/1/11/693/012

Rivastigmine Actavis, 6 mg, kapsułki, twarde EU/1/11/693/013 EU/1/11/693/014 EU/1/11/693/015 EU/1/11/693/016

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16.06.2011 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 15.02.2016

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.