Rivastigmine Hexal

Każda kapsułka zawiera wodorowinian rywastygminy w ilości odpowiadającej 1,5 mg rywastygminy. Każda kapsułka zawiera wodorowinian rywastygminy w ilości odpowiadającej 3 mg rywastygminy. Każda kapsułka zawiera wodorowinian rywastygminy w ilości odpowiadającej 4,5 mg rywastygminy. Każda kapsułka zawiera wodorowinian rywastygminy w ilości odpowiadającej 6 mg rywastygminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Proszek o barwie od zbliżonej do białej do jasnożółtej, w żółtej kapsułce złożonej z dwóch cylindrycznych części, z czerwonym nadrukiem „RIV 1.5 mg” na jednej z nich.

Proszek o barwie od zbliżonej do białej do jasnożółtej, w pomarańczowej kapsułce złożonej z dwóch cylindrycznych części, z czerwonym nadrukiem „RIV 3 mg” na jednej z nich.

Proszek o barwie od zbliżonej do białej do jasnożółtej, w czerwonej kapsułce złożonej z dwóch cylindrycznych części, z czerwonym nadrukiem „RIV 4.5 mg” na jednej z nich.

Proszek o barwie od zbliżonej do białej do jasnożółtej, w czerwono-pomarańczowej kapsułce złożonej z dwóch cylindrycznych części, z czerwonym nadrukiem „RIV 6 mg” na jednej z nich.

Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego. Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona. Diagnozę należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząć jedynie wtedy, gdy możliwa jest opieka osoby kontrolującej regularne przyjmowanie produktu leczniczego przez pacjenta.

Dawkowanie Rywastygminę należy podawać dwa razy na dobę, z porannym i wieczornym posiłkiem. Kapsułki należy połykać w całości.

Dawka początkowa 1,5 mg dwa razy na dobę.

Ustalanie dawki Dawka początkowa wynosi 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przez co najmniej dwa tygodnie leczenia, można ją zwiększyć ją do 3 mg dwa razy na dobę. Kolejne zwiększenie dawki do 4,5 mg, a następnie do 6 mg dwa razy na dobę, jest możliwe w przypadku dobrej tolerancji obecnie stosowanej dawki i może być rozważane po co najmniej dwutygodniowym okresie leczenia poprzednią dawką.

Jeśli podczas leczenia pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona obserwuje się działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utratę apetytu), zmniejszenie masy ciała lub nasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia), mogą one ustąpić po pominięciu jednej lub kilku dawek. W przypadku utrzymywania się działań niepożądanych, dawkę dobową należy czasowo zmniejszyć do poprzedniej dobrze tolerowanej dawki lub przerwać leczenie.

Dawka podtrzymująca Dawka skuteczna wynosi od 3 do 6 mg dwa razy na dobę. W celu uzyskania maksymalnego działania leczniczego pacjenci powinni kontynuować leczenie, przyjmując największą, dobrze tolerowaną dawkę. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razy na dobę.

Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się działanie terapeutyczne. Z tego względu należy regularnie weryfikować działanie terapeutyczne rywastygminy, zwłaszcza u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po 3 miesiącach leczenia dawką podtrzymującą nie nastąpi korzystna zmiana w złagodzeniu objawów otępienia, leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy również rozważyć w razie braku oznak działania terapeutycznego.

Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie rywastygminą. Jednak lepsze wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem. Podobnie, lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi (patrz punkt 5.1).

Nie badano działania terapeutycznego w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, trwających dłużej niż 6 miesięcy.

Wznowienie leczenia Jeśli podawanie produktu leczniczego przerwano na dłużej niż trzy dni, leczenie należy wznowić, podając dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Optymalną dawkę należy wówczas ustalać w sposób wyżej opisany.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności nerek i wątroby Brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednak ze względu na zwiększenie ekspozycji w tych populacjach, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji, ponieważ u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednak rywastygminę w kapsułkach można stosować w tej populacji pacjentów pod warunkiem ścisłego monitorowania (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Stosowanie rywastygminy u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu choroby Alzheimera.

Nadwrażliwość na substancję czynną rywastygminy, inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wcześniejsze reakcje w miejscu zastosowania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się na ogół wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy wznowić je stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę w celu zmniejszenia możliwości wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów).

Możliwe jest wystąpienie reakcji skórnych w miejscu zastosowania plastra z rywastygminą, zazwyczaj o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Reakcje te same w sobie nie stanowią objawu uczulenia. Jednakże stosowanie plastra z rywastygminą może prowadzić do alergicznego kontaktowego zapalenia skóry.

Należy podejrzewać alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, jeśli reakcje w miejscu zastosowania rozprzestrzeniają się poza powierzchnię plastra, w przypadku dowodów na intensywniejszą reakcję miejscową (np. nasilony rumień, obrzęk, grudki, pęcherzyki) oraz jeśli objawy nie ulegają znaczącej poprawie w ciągu 48 godzin po usunięciu plastra. W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

Pacjentów z reakcjami w miejscu zastosowania, wskazującymi na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą, którzy w dalszym ciągu wymagają leczenia rywastygminą, można przestawić na rywastygminę doustną dopiero po ujemnym wyniku testu alergicznego i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Możliwe jest, że niektórzy pacjenci uczuleni na rywastygminę poprzez kontakt z plastrami zawierającymi rywastygminę nie będą mogli przyjmować rywastygminy w żadnej postaci.

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki pacjentów z alergicznym zapaleniem skóry (rozproszonym) po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie). W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

Należy odpowiednio poinstruować w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów.

Ustalanie optymalnej dawki: W krótkim czasie po zwiększeniu dawki obserwowano działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona). Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki. W innych przypadkach przerywano podawanie rywastygminy (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty i biegunka mają związek z dawką i mogą wystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odwodnienia w wyniku długotrwałych wymiotów lub biegunki mogą być leczeni dożylnym podaniem płynów i zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania leku, jeśli ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia nastąpi szybko. Odwodnienie może mieć poważne następstwa.

U pacjentów z chorobą Alzheimera może wystąpić zmniejszenie masy ciała. Stosowanie inhibitorów cholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane ze zmniejszeniem masy ciała u tych pacjentów. W czasie leczenia rywastygminą należy kontrolować masę ciała pacjenta.

W przypadku ciężkich wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawki, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2. Niektóre przypadki ciężkich wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.8). Okazało się, że występowały one zwłaszcza po zwiększeniu dawki lub zastosowaniu dużych dawek rywastygminy.

Rywastygminę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy), patrz punkt 4.8.

U pacjentów leczonych niektórymi inhibitorami cholinoesterazy, w tym rywastygminą, w badaniu elektrokardiograficznym może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Rywastygmina może powodować bradykardię, co stanowi czynnik ryzyka wystąpienia torsade de pointes, głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaleca się ostrożność w wypadku pacjentów z wcześniej występującym wydłużeniem odstępu QT, pacjentów z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku wydłużenia odstępu QT oraz pacjentów z grupy większego ryzyka wystąpienia torsade de pointes; na przykład tych z niewyrównaną niewydolnością serca, po niedawnym zawale serca, z bradyarytmią, skłonnością do hipokalemii czy hipomagnezemii lub stosujących jednocześnie produkty lecznicze znane z powodowania wydłużenia odstępu QT i/lub torsade de pointes. Wymagane może być także monitorowanie stanu klinicznego (EKG) (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Rywastygmina może zwiększać wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, bądź u pacjentów z predyspozycjami do tych chorób.

Inhibitory cholinoesterazy należy przepisywać ostrożnie pacjentom z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napady drgawkowe. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych chorób.

Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z ciężkim otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera lub choroby Parkinsona, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. związanym z wiekiem pogorszeniem funkcji poznawczych) i dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tych grupach pacjentów.

Podobnie jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Nasilenie (w tym spowolnienie ruchowe, dyskineza, zaburzenia chodu) i zwiększoną częstość występowania lub nasilenie drżenia obserwowano u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach zdarzenia te doprowadziły do przerwania leczenia rywastygminą (np. przerwanie z powodu drżenia: 1,7% w grupie rywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną pod kątem tych działań niepożądanych.

Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących ustalania dawki wg indywidualnej tolerancji. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego w przypadku stosowania produktu leczniczego Rivastigmine HEXAL w tej populacji pacjentów, konieczne jest ścisłe monitorowanie.

Pacjenci z masą ciała poniżej 50 kg mogą doświadczyć większej liczby działań niepożądanych, a ryzyko przerwania leczenia z powodu tych działań może być u nich większe.

Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może zwiększać działanie środków zwiotczających mięśnie typu sukcynylocholiny, stosowanych w czasie znieczulenia ogólnego. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania środków znieczulających Należy rozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeśli to konieczne.

Ze względu na działanie farmakodynamiczne i możliwe działanie addytywne, rywastygminy nie należy stosować jednocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi. Rywastygmina może zakłócać działanie przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (np. oksybutyniny, tolterodyny).

Działania addytywne prowadzące do bradykardii (która może skutkować omdleniem) zgłaszano po zastosowaniu różnych leków beta-adrenolitycznych (w tym atenololu) podawanych w skojarzeniu z rywastygminą. Uważa się, że leki beta-adrenolityczne wpływające na układ krążenia stanowią największe ryzyko występowania tego typu działań; należy jednak zaznaczyć, że podobne wypadki zgłaszano również w przypadku pacjentów stosujących inne leki beta-adrenolityczne. Z tego względu należy zachować ostrożność podając rywastygminę w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi, jak również innymi lekami wywołującymi bradykardię (np. lekami antyarytmicznymi klasy III, antagonistami kanału wapniowego, glikozydami naparstnicy, pilokarpiną).

Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, leczenie rywastygminą w skojarzeniu z produktami leczniczymi wywołującymi wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes, takimi jak leki antypsychotyczne - tj. niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cysapryd, cytalopram, difemanil, erytromycyna i.v., halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna - wymaga zachowania ostrożności i może wymagać monitorowania stanu klinicznego (EKG).

W badaniach u zdrowych ochotników nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej pomiędzy rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem lub fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez podawaną warfarynę. W przypadku jednoczesnego stosowania rywastygminy i digoksyny nie obserwowano działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym.

Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm innych substancji metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.

Ciąża U zwierząt ciężarnych rywastygmina i/lub metabolity przenikały przez łożysko. Nie wiadomo, czy to samo dzieje się u ludzi. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w czasie ciąży. W badaniach około- i pourodzeniowych u szczurów obserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią U zwierząt rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo, czy rywastygmina przenika do mleka kobiecego, dlatego pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią.

Płodność Nie zaobserwowano szkodliwego działania rywastygminy na płodność ani zdolności reprodukcyjne szczurów (patrz punkt 5.3). Działanie rywastygminy na płodność ludzi jest nieznane.

Choroba Alzheimera może powodować stopniowe osłabienie zdolności kierowania pojazdami lub zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki. W konsekwencji rywastygmina ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W związku z tym, zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych u pacjentów z otępieniem, leczonych rywastygminą, powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (ADR) są zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), zwłaszcza podczas ustalania dawki. W badaniach klinicznych stwierdzono, że kobiety są bardziej podatne od mężczyzn na wystąpienie działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i zmniejszenie masy ciała.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane w Tabeli 1 oraz Tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z MedDRA. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Następujące działania niepożądane, wymienione poniżej w Tabeli 1, obserwowano u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych rywastygminą.

Tabela 1

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko	Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Często Częstość nieznana=	= Jadłowstręt Zmniejszone łaknienie Odwodnienie =
Zaburzenia psychiczne Często Często Często Często Niezbyt często Niezbyt często Bardzo rzadko Częstość nieznana=	= Pobudzenie Splątanie Lęk Koszmary nocne Bezsenność Depresja Omamy Agresja, niepokój ruchowy=
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Często Często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana	Zawroty głowy Ból głowy Senność Drżenie Omdlenie Napady drgawkowe Objawy pozapiramidowe (w tym nasilenie objawów choroby Parkinsona) Zespół krzywej wieży w Pizie (pleurothotonus)
Zaburzenia serca Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana=	= Dławica piersiowa Zaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok zatokowo-komorowy, migotanie przedsionków i tachykardia) Zespół chorego węzła zatokowego=
Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko=	= Nadciśnienie tętnicze=
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana	Nudności Wymioty Biegunka Ból brzucha i niestrawność Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Krwawienie z przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki W niektórych przypadkach ciężkie wymioty wiązały się z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Częstość nieznana=	= Zwiększone wartości wyników badań czynnościowych wątroby Zapalenie wątroby=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Rzadko Częstość nieznana	Nadmierne pocenie Wysypka Świąd, alergiczne zapalenie skóry (rozproszone)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Często Niezbyt często =	= Uczucie zmęczenia i osłabienie Złe samopoczucie Upadek =
Badania diagnostyczne Często=	= Zmniejszenie masy ciała =

Dodatkowo obserwowano po zastosowaniu produktu leczniczego Rivastigmine system transdermalny następujące działania niepożądane: majaczenie, gorączka, zmniejszenie apetytu, nietrzymanie moczu (często), nadpobudliwość psychoruchowa (niezbyt często), rumień, pokrzywka, pęcherzyki, alergiczne zapalenie skóry (częstość nieznana).

W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane odnotowane u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, leczonych rywastygminą w kapsułkach.

Tabela 2

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Często=	= Zmniejszone łaknienie Odwodnienie=
Zaburzenia psychiczne Często Często Często Często Często Częstość nieznana=	= Bezsenność Lęk Niepokój ruchowy Omamy wzrokowe Depresja Agresja=
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Często Często Często Często Często Często Często Często=	= Drżenie Zawroty głowy Senność Ból głowy Choroba Parkinsona (nasilenie) Spowolnienie ruchowe Dyskineza Hipokineza Sztywność typu „koła zębatego”=
Niezbyt często Częstość nieznana	Dystonia = Zespół krzywej wieży w Pizie (pleurothotonus)
Zaburzenia serca Często Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana =	= Bradykardia Migotanie przedsionków Blok przedsionkowo-komorowy Zespół chorego węzła zatokowego=
Zaburzenia naczyniowe Często Niezbyt często	Nadciśnienie Niedociśnienie=
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Bardzo często Często Często Często =	= Nudności Wymioty Biegunka Ból brzucha i niestrawność Nadmierne wydzielanie śliny =
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana=	= Zapalenie wątroby=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Częstość nieznana	Nadmierne pocenie Alergiczne zapalenie skóry (rozproszone)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Często Często Często=	= Upadek Uczucie zmęczenia i osłabienie Zaburzenia chodu Chód parkinsonowski =

Następujące dodatkowe działanie niepożądane obserwowano w badaniu u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych plastrami z rywastygminą: pobudzenie (często).

Tabela 3 zawiera wykaz wartości procentowych i liczbę pacjentów uczestniczących w 24-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym z zastosowaniem produktu leczniczego Rivastigmine HEXAL u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, u których wystąpiły wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, mogące oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona.

Tabela 3

Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które mogą oznaczać nasilenie objawów parkinsonizmu u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona	Rywastygmina n (%)	Placebo n (%)
Wszyscy badani pacjenci= Wszyscy pacjenci z wcześniej zdefiniowanymi zdarzeniami niepożądanymi==	362 (100)= 99 (27,3)=	179 (100)= 28 (15,6)=
Drżenie = Upadek Choroba Parkinsona (pogorszenie) Nadmierne wydzielanie śliny Dyskineza Parkinsonizm Hipokineza Zaburzenia ruchu Spowolnienie ruchowe Dystonia =	37 (10,2)= 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8)=	7 (3,9)= 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6)=
Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które mogą oznaczać nasilenie objawów parkinsonizmu u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona	Rywastygmina n (%)	Placebo n (%)
Zaburzenia chodu = Sztywność mięśniowa Zaburzenia równowagi Sztywność mięśniowo-kostna Stężenie mięśni Zaburzenia motoryczne=	5 (1,4)= 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)=	0=02 (1,1)000=

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy W większości przypadków przypadkowego przedawkowania nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych i niemal wszyscy pacjenci kontynuowali leczenie rywastygminą w ciągu 24 godzin po przedawkowaniu.

Zgłaszano toksyczność cholinergiczną z objawami muskarynowymi, obserwowanymi w przypadku umiarkowanych zatruć, takimi jak mioza, zaczerwienienie, zaburzenia ze strony układu pokarmowego, w tym ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększona ilość wydzieliny oskrzelowej, nadmierne pocenie, nietrzymanie moczu i/lub kału, łzawienie, niedociśnienie i nadmierne wydzielanie śliny.

W ostrzejszych przypadkach mogą wystąpić efekty nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, fascykulacje, napady drgawkowe i zatrzymanie akcji oddechowej z możliwym skutkiem śmiertelnym.

Dodatkowo, po wprowadzeniu do obrotu występowały przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólu głowy, senności, splątania, nadciśnienia, omamów i złego samopoczucia.

Leczenie Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 1 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania przerwę w przyjmowaniu rywastygminy trwającą 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. W przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inhibitory acetylocholinoesterazy. Kod ATC: N06DA03

Uważa się, że rywastygmina - inhibitor acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawnia cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne przez spowalnianie rozkładu acetylocholiny uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona.

Rywastygmina oddziałuje z cholinoesterazami, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodych mężczyzn produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg zmniejsza aktywność acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (największej badanej dawki). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera, leczonych rywastygminą, było podobne do hamowania aktywności AChE.

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne kryteria, które oceniano w regularnych odstępach czasu w trakcie 6-miesięcznego leczenia. Należą do nich: skala ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive scale, ocena zdolności poznawczych), skala CIBIC-Plus (ang. Clinician Interview Based Impression of Change-Plus,ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza uwzględniająca udział opiekuna) oraz skala PDS (ang. Progressive Deterioration Scale - dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w czynnościach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp.).

U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10—24.

Wyniki pacjentów odpowiadających na leczenie, zebrane z dwóch (spośród trzech) wieloośrodkowych, podstawowych, trwających 26 tygodni badań klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego, przedstawiono poniżej w tabeli 4. Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta zdefiniowano a priori jako co najmniej 4-punktową poprawę stanu klinicznego wg skali ADAS-Cog, poprawę w skali KIBIC-Plus lub poprawę przynajmniej o 10% stanu klinicznego w skali PDS.

Dodatkowo, w tej samej tabeli zamieszczono retrospektywnie zdefiniowaną reakcję na leczenie. W przypadku wtórnej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa stanu klinicznego o 4 lub więcej punktów w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia stanu klinicznego w skali KIBIC-Plus i brak pogorszenia stanu klinicznego w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej wg tej definicji dla pacjentów otrzymujących dawkę 6-12 mg wynosiła 9,3 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych.

Tabela 4

	Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę (%)
	Pacjenci włączeni do badania		Pacjenci poddani ostatniej obserwacji
Kryterium oceny odpowiedzi	Rywastygmina 6 —12 mg N=473	Placebo N=472	Rywastygmina 6 —12 mg N=379	Placebo N=444
ADAS-Cog: poprawa stanu klinicznego o co najmniej	21***	12	25***	12

4 punkty
CIBIC-Plus: poprawa 29***	18	32***	19
PDS: poprawa o co najmniej 26*** 10%	17	30***	18
Poprawa stanu klinicznego 10*= o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, przy braku pogorszenia w skali CIBICJPlus i PDS=	S=	12**=	S=

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona Skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona wykazano w 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu głównym z podwójnie ślepą próbą oraz w jego 24-tygodniowej przedłużonej otwartej fazie. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10-24. Skuteczność rywastygminy wykazano stosując dwie niezależne skale, których wyniki oceniano w regularnych odstępach podczas 6-miesięcznego leczenia, jak przedstawiono poniżej w tabeli 5: skala ADAS-Cog, służąca do oceny zdolności poznawczych oraz skala oceny globalnej ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study Clinician’s Global Impression of Change).

Tabela 5

Otępienie związane z chorobą Parkinsona	AAD S -Cog Rywastygmina	ADASJCog Placebo	ACD S -CGIC Rywastygmina	ACD S -CGIC Placeob
Populacja ITT + RDO Średnia wartość wyjściowa ±SD Średnia zmiana po 24=tyg. ±SD =	(n=329)= 23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2	(n=161) 24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5=	(n=329)= nd 3,8 ± 1,4	(n=165) nd 4,3 ± 1,5=
Różnica po uwzględnieniu= różnic między grupami wartość p w porównaniu z placebo =	= 2,881 <0,0011=		= nd 0,0072
Populacja ITT - LOCF Średnia wartość wyjściowa ±SD Średnia zmiana po 24 tyg. ±SD	(n=287)= 24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4	(n=154) 24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5=	(n=289)= n/a 3,7 ± 1,4	(n=158) n/a 4,3 ± 1,5=
Różnica po uwzględnieniu= różnic między grupami wartość p w porównaniu z placebo =	= 3,541 <0,0011=		= nd <0,0012

1 ANCOVA z grupą terapii i krajem, jako czynnikami oraz wartościami wyjściowymi ADAS-Cog

jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.

2 Dane średnie przedstawiono dla przejrzystości tekstu, analizę kategorialną przeprowadzono za

pomocą testu van Elterena ITT (ang. Intent-To-Treat): wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. Retrieved Drop Outs): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane; LOCF (ang. Last Observation Carried Forward): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej.

Mimo że skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane sugerują, że lepsze działanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentów z omamami wzrokowymi (patrz tabela 6).

Tabela 6

Otępienie związane z chorobą Parkinsona	ADAS-Cog Rywastygmina	ADAS-Cog Placebo	AAD S -Cog Rywastygmina	AAD S -Cog Placebo
	Pacjenci z omamami wzrokowymi		Pacjenci bez omamów wzrokowych
Średnia wartość wyjściowa ±SD Średnia zmiana po 24=tyg. ±SD=	(n=107)= 25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2	(n=60)= 27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3=	(n=220)= 23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6	(n=101)= 22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9=
Różnica po uwzględnieniu= różnic między grupami wartość p w porównaniu z placebo=	= 4,271 0,0021=		= 2,091 0,0151=
	Pacjenci z umiarkowanym otępieniem (MMSE 10–1)7		Pacjenci z łagodnym otępieniem (MMSE 18–24)
Pacjenci ITT + RDO Średnia wartość wyjściowa ±SD Średnia zmiana po 24=tyg. ±SD=	(n=87)= 32,6 ± 10,4 2,6 ± 9,4	(n=44)= 33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2=	(n=237)= 20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7	(n=115)= 20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5=
Różnica po uwzględnieniu= różnic między grupami wartość p w porównaniu z placebo	4,731 0,0021=		= 2,141 0,0101=

1 ANCOVA z grupą terapii i krajem, jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog

jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę. ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia); RDO: Retrieved Drop Outs (pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań rywastygminy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego oraz w leczeniu otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po upływie około 1 godziny. Na skutek oddziaływania rywastygminy na jej enzym docelowy, zwiększenie biodostępności jest około 1,5 raza większe, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36%±13%. Podanie rywastygminy z pokarmem opóźnia wchłanianie leku (t max) o 90 min, zmniejsza wartość Cmax i zwiększa wartość AUC o około 30%.

Dystrybucja Rywastygmina wiąże się z białkami w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizm Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny), głównie w reakcji hydrolizy przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Metabolit ten wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%).

Badania in vitro wykazały, że nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromu: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają niewielką rolę w metabolizmie rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/h po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i zmniejszał się do 70 l/h po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg.

Eliminacja W moczu nie stwierdzono niezmienionej rywastygminy; główną drogą eliminacji jest wydalanie metabolitów w moczu. Po podaniu rywastygminy znakowanej izotopem 14C wydalanie w moczu jest szybkie i prawie całkowite (>90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki wydala się z kałem. U pacjentów z chorobą Alzheimera nie stwierdzono kumulacji rywastygminy lub jej dekarbamylowanego metabolitu.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że stosowanie nikotyny zwiększa klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku W badaniach u zdrowych ochotników, biodostępność rywastygminy była większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera, będących w wieku od 50 do 92 lat, nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności.

Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, stężenie C max rywastygminy było o około 60% większe, a wartość AUC rywastygminy była ponad dwukrotnie większa.

Zaburzenia czynności nerek U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wartości C i AUC rywastygminy były max ponad dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników; jednak wartości C max i AUC nie zmieniały się u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzone na szczurach, myszach i psach, wykazały tylko skutki związane z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności dotyczącej konkretnego narządu. W badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu, nie uzyskano żadnego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby odnieść do człowieka.

Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 104 razy większe narażenie na produkt leczniczy niż maksymalne, obserwowane klinicznie. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były negatywne. Główny metabolit NAP226-90 również nie wykazał potencjału genotoksycznego. Główny metabolit NAP226-90 również nie wykazywał potencjału genotoksycznego.

W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach, z zastosowaniem maksymalnych dawek tolerowanych nie wykazano działania rakotwórczego, chociaż ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych zwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecanej u ludzi dawce 12 mg na dobę. Jednakże, u zwierząt uzyskano wielkość dawki ok. 6-krotnie większą, w porównaniu do maksymalnej dawki u ludzi.

U zwierząt rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach na ciężarnych samicach szczurów i królików nie obserwowano działania teratogennego podanej doustnie rywastygminy. W przypadku podawania rywastygminy doustnie u samców i samic szczurów nie zaobserwowano szkodliwego działania na płodność ani zdolności reprodukcyjne, zarówno w pokoleniu rodziców, jak i u ich potomstwa.

W badaniach na królikach stwierdzono możliwość wywoływania łagodnego podrażnienia oczu/błony śluzowej przez rywastygminę.

6.1 Substancje pomocnicze

Rivastigmine HEXAL 1,5 mg kapsułki twarde

Otoczka kapsułki:

• Żelatyna
• Tytanu dwutlenek (E171)
• Żelaza tlenek żółty (E172)

Wypełnienie kapsułki:

• Celuloza mikrokrystaliczna
• Magnezu stearynian
• Hypromeloza
• Krzemionka koloidalna bezwodna

Tusz:

• Szelak
• Żelaza tlenek czerwony (E172)

Rivastigmine HEXAL 3 mg i 6 mg kapsułki twarde

Otoczka kapsułki:

• Żelatyna
• Tytanu dwutlenek (E171)
• Żelaza tlenek żółty (E172)
• Żelaza tlenek czerwony (E172)

Wypełnienie kapsułki:

• Celuloza mikrokrystaliczna
• Magnezu stearynian
• Hypromeloza
• Krzemionka koloidalna bezwodna

Tusz:

• Szelak
• Żelaza tlenek czerwony (E172)

Rivastigmine HEXAL 4,5 mg kapsułki twarde

Otoczka kapsułki:

• Żelatyna
• Tytanu dwutlenek (E171)
• Żelaza tlenek żółty (E172)
• Żelaza tlenek czerwony (E172)

Wypełnienie kapsułki:

• Celuloza mikrokrystaliczna
• Magnezu stearynian
• Hypromeloza
• Krzemionka koloidalna bezwodna

Tusz:

• Szelak
• Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

• Blister z podstawą z przezroczystego PVC z niebieską przykrywającą folią z 14 kapsułkami. Każde pudełko zawiera 28, 56 lub 112 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. Podmiot odpowiedzialny

HEXAL AG Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

Rivastigmine HEXAL 1,5 mg kapsułki twarde EU/1/09/589/001 EU/1/09/589/002 EU/1/09/589/003 EU/1/09/589/004

Rivastigmine HEXAL 3 mg kapsułki twarde EU/1/09/589/005 EU/1/09/589/006 EU/1/09/589/007 EU/1/09/589/008

Rivastigmine HEXAL 4,5 mg kapsułki twarde EU/1/09/589/009 EU/1/09/589/010 EU/1/09/589/011 EU/1/09/589/012

Rivastigmine HEXAL 6 mg kapsułki twarde EU/1/09/589/013 EU/1/09/589/014 EU/1/09/589/015 EU/1/09/589/016

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11/12/2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11/07/2014

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.