Podmiot odpowiedzialny: Sandoz polska sp. z o.o.

Rizegmef

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 5 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 5 mg
Opakowanie
30 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 10 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 10 mg
Opakowanie
28 tabl.	Pełna odpłatność
30 tabl.	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Dawkowanie

Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę.

W przypadku stosowania dapagliflozyny z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, takimi jak pochodna sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę.

Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek.

Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 mL/minutę.

U pacjentów z cukrzycą typu 2, działanie dapagliflozyny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy jest słabsze, gdy szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate (GFR) < 45 mL/minutę, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek prawdopodobnie nie występuje. Dlatego, jeśli wartość GFR zmniejszy się do poziomu poniżej 45 mL/minutę, należy rozważyć dodatkowe leczenie zmniejszające stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zalecana dawka początkowa to 5 mg. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki produktu leczniczego na podstawie wieku pacjenta.

Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowywania dawki w leczeniu cukrzycy typu 2 u dzieci w wieku 10 lat i starszych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dla dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt Rizegmef może być przyjmowany doustnie raz na dobę, o każdej porze dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletek powlekanych nie można dzielić i należy je połykać w całości, popijając wodą.

Podzielenie tabletki może prowadzić do nieprawidłowego dawkowania leku podczas leczenia choroby.

Uwagi ogólne

Dapagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz „Cukrzycowa kwasica ketonowa” w punkcie 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 mL/minutę.

Działanie dapagliflozyny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy jest zależne od czynności nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek prawdopodobnie nie występuje (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).

W jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR < 60 mL/minutę) u większej liczby pacjentów leczonych dapagliflozyną stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforu, parathormonu (PTH) i hipotensję w porównaniu z placebo.

Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie z badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Ekspozycja na działanie dapagliflozyny jest zwiększona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji

W związku z mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego, obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy we krwi.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia tętniczego indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, takich jak pacjenci leczeni na nadciśnienie tętnicze, pacjenci z hipotensją w wywiadzie oraz pacjenci w podeszłym wieku.

W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem wskaźnika hematokrytowego i stężenia elektrolitów). U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8).

Cukrzycowa kwasica ketonowa

U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (ang. sodium-glucose co transporter 2, SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetes ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/L (250 mg/dL).

Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów w kierunku cukrzycowej kwasicy ketonowej, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.

Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA.

Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych, ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.

Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć występujące w wywiadzie czynniki predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej.

Zwiększone ryzyko DKA może istnieć u pacjentów z niską rezerwą czynnościową komórek beta (np. u pacjentów z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub utajoną, autoimmunologiczną cukrzycą dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) lub u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie), u pacjentów ze stanami, które prowadzą do ograniczenia spożywania pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, u pacjentów, u których zmniejszono dawki insuliny, i u pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, operacji chirurgicznej lub nadużywania alkoholu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania inhibitorów SGLT2 u tych pacjentów.

Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba, że zidentyfikowano i usunięto inną oczywistą przyczynę.

W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 z użyciem dapagliflozyny, DKA zgłaszano z częstością występowania „często”. Dapagliflozyny nie należy stosować w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 1.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera), u pacjentów płci żeńskiej i męskiej, przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.

Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Rizegmef i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).

Zakażenia układu moczowego

Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć przerwanie stosowania dapagliflozyny w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych.

Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych lekami moczopędnymi.

U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek i (lub), że przyjmują oni przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin converting enzyme inhibitors, ACE-I) czy antagoniści receptora angiotensyny II (ang. angiotensin II type 1 receptor blockers, ARB), które mogą wpływać na funkcjonowanie nerek. Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Niewydolność serca

Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z grupy IV według NYHA są ograniczone.

Kardiomiopatia w przebiegu chorób naciekowych

Pacjenci z kardiomiopatią w przebiegu chorób naciekowych nie byli badani.

Przewlekła choroba nerek

Nie ma doświadczenia ze stosowaniem dapagliflozyny w leczeniu przewlekłej choroby nerek u pacjentów bez cukrzycy, u których nie występuje albuminuria. Pacjenci z albuminurią mogą odnieść większe korzyści z leczenia dapagliflozyną.

Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Istotna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.

Zwiększony hematokryt

Podczas stosowania dapagliflozyny obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu (patrz punkt 4.8). Pacjentów ze zwiększoną wartością hematokrytu należy obserwować i badać czy nie występuje u nich choroba hematologiczna.

Badanie moczu

Wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni dla pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Rizegmef, ze względu na mechanizm działania tego leku.

Laktoza

Tabletki zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki moczopędne Dapagliflozyna może nasilić działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4).

Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną i substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8)

Interakcje farmakokinetyczne

Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronosyltransferazy 1A9 (UGT1A9).

Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie indukuje działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby dapagliflozyna zmieniała klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy.

Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę

Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie jest zmieniona przez metforminę, pioglitazon, sytagliptynę, glimepiryd, woglibozę, hydrochorotiazyd, bumetanid, walsartan lub symwastatynę.

Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor różnych aktywnych transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowanie dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miało znaczenie kliniczne.

Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania.

Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze

Dapagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania dapagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy.

Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu, sytagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, co zbadano za pomocą INR. Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce 20 mg i symwastatyny (substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC aktywnej postaci symwastatyny (kwasu). Zwiększenie ekspozycji symwastatyny i aktywnej postaci symwastatyny (kwasu) nie jest rozpatrywane jako znaczące klinicznie.

Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)

Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Cukrzyca typu 2 W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów było leczonych dapagliflozyną.

Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie zdefiniowanej sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 ochotników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo.

W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną cukrzycy typu 2 (badanie DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat.

Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych.

Niewydolność serca W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową (badanie DAPA-HF) 2 368 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 368 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 18 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy oraz pacjentów z eGFR ≥ 30 mL/minutę/1,73 m2. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i frakcją wyrzutową lewej komory > 40% (badanie DELIVER) 3 126 pacjentów leczono dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 127 pacjentów otrzymywało placebo z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy oraz pacjentów z eGFR ≥ 25 mL/minutę/1,73 m2.

Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.

Przewlekła choroba nerek W badaniu dotyczącym wpływu leczenia dapagliflozyną na nerki u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) 2 149 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 149 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy, z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 mL/minutę/1,73 m2 oraz z albuminurią (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [ang. urine albumin creatinine ratio, UACR] ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g). Leczenie było kontynuowane, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 mL/minutę/1,73 m2.

Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane zostały zgłoszone podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo i w okresie po wprowadzeniu dapagliflozyny do obrotu. Żadne z nich nie było zależne od dawki. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 Działania niepożądane w badaniach klinicznych kontrolowanych placeboa i z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często*	Niezbyt często**	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych, b, c zakażenia układu moczowego,b,d	zakażenia grzybicze**		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)b,i
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (podczas jednoczesnego stosowania z pochodnymi sulfonylomocz nika lub insuliną)b		niedobór płynówb,e wzmożone pragnienie* *	cukrzycowa kwasica ketonowa (gdy lek jest stosowany w cukrzycy typu 2)b,i,k

Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit		zaparcia suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypkaj		obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	dysuria wielomocz*,f	nykturia**	cewkowo śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		świąd sromu i pochwy świąd narządów płciowych
Badania diagnostyczne	zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemiah	zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkowego ,b zwiększenie stężenia mocznika we krwi zmniejszenie masy ciała**

a Tabela przedstawia dane z badań klinicznych trwających do 24 tygodni (krótkotrwałe) bez względu na ochronę glikemiczną. b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania dodatkowych informacji. c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych dotyczą wcześniej zdefiniowanych preferowanych terminów: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi wywołane przez Candida, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu. d Infekcja dróg moczowych dotyczy następujących preferowanych terminów, wyszczególnionych według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych wywołana przez Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza moczowego, zapalenie cewki moczowej, zakażenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego. e Niedobór płynów dotyczy m.in. wcześniej zdefiniowanych preferowanych terminów: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie. f Wielomocz obejmuje preferowane terminy: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. g Średnie zmiany wartości hematokrytu, w stosunku do wartości początkowej, u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej. h Średnie zmiany procentowe, względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. i Patrz punkt 4.4. j Działanie niepożądane stwierdzono po wprowadzeniu do obrotu. Wysypka obejmuje następujące preferowane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamista, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). k Zgłaszana w badaniu wpływu leczenia na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym.

Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej niż w grupie placebo. ** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% ochotników i o ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg w porównaniu z placebo.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z 13 badań, zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym.

W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.

W badaniu DAPA-HF żaden pacjent nie zgłaszał ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących zakażeń narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną i jeden pacjent zgłaszał takie zdarzenia w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 7 (0,3%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażeń narządów płciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego pacjenta. W badaniu DELIVER po jednym (< 0,1%) pacjencie z każdej grupy terapeutycznej zgłosiło ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci zakażenia narządów płciowych. U 3 pacjentów (0,1%) wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną, a w grupie otrzymującej placebo nie było takich pacjentów.

W badaniu DAPA-CKD u 3 (0,1%) pacjentów stwierdzono ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych w grupie otrzymującej dapagliflozynę i żadnego takiego zdarzenia w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 3 (0,1%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego przypadku. Ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych nie były zgłaszane u żadnego pacjenta bez cukrzycy.

Jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4).

W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo.

Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych dotyczących leczenia cukrzycy.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sytagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania zdarzeń łagodnej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo, w czasie do 102 tygodni leczenia. We wszystkich badaniach klinicznych zdarzenia ciężkiej hipoglikemii występowały niezbyt często, a częstość ta była porównywalna we wszystkich grupach leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodną sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5).

W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo glimepiryd, w tygodniach 24 i 48, częściej obserwowano lekką hipoglikemię w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z dapagliflozyną w dawce 10 mg (6,0% i odpowiednio 7,9%), niż w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z placebo (2,1% i odpowiednio 2,1%).

W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę, w 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia ciężkiej hipoglikemii odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia łagodnej hipoglikemii odpowiednio u 40,3% i 53,1% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 34,0% i 41,6% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.

W badaniu, w którym stosowano dapagliflozynę jako terapię dodaną do leczenia metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika przez okres do 24 tygodni nie odnotowano ciężkiej hipoglikemii. Łagodną hipoglikemię stwierdzono u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika oraz u 3,7% pacjentów, którzy otrzymywali placebo łącznie z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika.

W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo.

W badaniu DAPA-HF zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłaszano u 4 (0,2%) pacjentów zarówno w grupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER, zdarzenia ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u 6 (0,2%) pacjentów z grupy leczonej dapagliflozyną i u 7 (0,2%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Zdarzenia ciężkiej hipoglikemii były obserwowane wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2.

W badaniu DAPA-CKD zdarzenia ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u 14 (0,7%) pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę i u 28 (1,3%) pacjentów z grupy placebo; zdarzenia te były obserwowane tylko u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Niedobór płynów W zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z 13 badań, reakcje sugerujące na niedobór płynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% uczestników stosujących 10 mg dapagliflozyny i u 0,7% uczestników otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% uczestników i były zrównoważone w obydwu grupach, z dapagliflozyną i z placebo (patrz punkt 4.4).

W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami wskazującymi na niedobór płynów była zrównoważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół zrównoważone pomiędzy grupami terapeutycznymi, w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) / antagonistów receptora angiotensyny II typu 1 (ARB). U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 mL/minutę/1,73 m2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych wskazujących na niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo.

W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów ze zdarzeniami wskazujących na niedobór płynów wyniosła 170 (7,2%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 153 (6,5%) w grupie otrzymującej placebo. Mniej pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów było w grupie leczonej dapagliflozyną (23 [1,0%]) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (38 [1,6%]). Wyniki były podobne niezależnie od obecności cukrzycy przed rozpoczęciem badania i wyjściowej wartości eGFR. W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi objawami wskazującymi na niedobór płynów wyniosła 35 (1,1%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 31 (1,0%) w grupie otrzymującej placebo.

W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów ze zdarzeniami wskazującymi na niedobór płynów wyniosła 120 (5,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 84 (3,9%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 16 (0,7%) pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane z objawami wskazującymi na niedobór płynów, a w grupie placebo zdarzenia te wystąpiły u 15 (0,7%) pacjentów.

Cukrzycowa kwasica ketonowa w cukrzycy typu 2 W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy, zdarzenia DKA (ang. diabetes ketoacidosis, DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA, w grupie leczonej dapagliflozyną, 22 osoby jednocześnie otrzymywały leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4).

W badaniu DAPA-HF zdarzenia DKA zgłaszano u 3 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i nie zgłaszano u pacjentów z grupy otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER zdarzenia DKA zgłaszano u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i nie zgłaszano u pacjentów z grupy otrzymującej placebo.

W badaniu DAPA-CKD u żadnego pacjenta z grupy leczonej dapagliflozyną nie zgłoszono zdarzeń DKA, a w grupie otrzymującej placebo zdarzenia te zgłoszono u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2.

Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z 13 badań, zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń była łagodna do umiarkowanych, a ochotnicy zareagowali na standardowe leczenie. Zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a ochotnicy z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegali zakażeniom nawracającym.

W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami.

W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 14 (0,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 17 (0,7%) w grupie otrzymującej placebo. W każdej z grup – grupie leczonej dapagliflozyną i otrzymującej placebo – było 5 (0,2%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układu moczowego. W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 41 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 37 (1,2%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 13 (0,4%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układu moczowego, a w grupie otrzymującej placebo było 9 (0,3%) takich pacjentów.

W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi zakażeń układu moczowego wyniosła 29 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 18 (0,8%) w grupie placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 8 (0,4%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego, a w grupie placebo były 3 (0,1%) takie przypadki. Liczba pacjentów bez cukrzycy, zgłaszających ciężkie zdarzenia niepożądane zakażeń układu moczowego lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego, była podobna w grupach terapeutycznych (6 [0,9%] w porównaniu z 4 [0,6%] dla ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz 1 [0,1%] w porównaniu z 0 zdarzeń niepożądanych prowadzących do zakończenia leczenia odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo).

Wzrost stężenia kreatyniny Działania niepożądane, mające związek ze wzrostem stężenia kreatyniny zostały pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost stężenia kreatyniny we krwi i zmniejszone tempo przesączania kłębuszkowego). W zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z 13 badań, ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 mL/minutę/1,73 m2) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 mL/minutę/1,73 m2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo).

Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości stężenia kreatyniny w surowicy o ≤ 44 mikromole/L (≤ 0,5 mg/dL) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania leczenia obserwowany wzrost stężenia kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia.

W badaniu DECLARE, obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 mL/minutę/1,73 m2), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.

W badaniach DAPA-HF i DELIVER wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DAPA-HF początkowe zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,3 mL/minutę/1,73 m2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -1,1 mL/minutę/1,73 m2 w grupie otrzymującej placebo. Po 20 miesiącach zmiana eGFR względem wartości wyjściowych była podobna w grupach terapeutycznych: -5,3 mL/minutę/1,73 m2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -4,5 mL/minutę/1,73 m2 w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER zmniejszenie średniej eGFR po jednym miesiącu wyniosło -3,7 mL/minutę/1,73 m2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -0,4 mL/minutę/1,73 m2 w grupie otrzymującej placebo. Po 24 miesiącach zmiana eGFR względem wartości początkowych była podobna w obu grupach terapeutycznych: -4,2 mL/minutę/1,73 m2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -3,2 mL/minutę/1,73 m2 w grupie otrzymującej placebo.

W badaniu DAPA-CKD wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie otrzymującej dapagliflozynę, jak i w grupie placebo. Początkowe (dzień 14.) zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,0 mL/minutę/1,73 m2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -0,8 mL/minutę/1,73 m2 w grupie otrzymującej placebo. Po 28 miesiącach zmiana w eGFR względem wartości wyjściowych wyniosła - 7,4 mL/minutę/1,73 m2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -8,6 mL/minutę/1,73 m2 w grupie placebo.

Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny obserwowany w badaniu klinicznym u dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 5.1) był podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK01

Mechanizm działania

Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2.

Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy w filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej. Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co nasila cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia tętniczego krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i czynność rozkurczową oraz na zachowanie czynności nerek. Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi i nie ogranicza się do pacjentów z cukrzycą, co wykazano w badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała.

Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii w osoczu zarówno na czczo jak i po posiłku przez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, prowadząc do wydalania glukozy z moczem. Wydalanie glukozy obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki i trwa w ciągu 24-godzinnej przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki mechanizmowi ich działania zależy od stężenia glukozy we krwi i stopnia filtracji kłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą tendencję do powodowania hipoglikemii. Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych dotyczących dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (ang. homeostasis model assessment for beta cell function, model oceny homeostazy dla czynności komórek beta).

SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek peryferyjnych i jest > 1400 razy bardziej selektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach.

Działanie farmakodynamiczne

U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u ochotników z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni. Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat.

Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również osmozą diuretyczną i zwiększeniem objętości moczu u ochotników z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a objętość wynosiła w przybliżeniu 375 mL na dobę. Zwiększenie objętości moczu związane było z małym i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, które natomiast nie było związane ze zmianą stężenia jonów sodu w surowicy.

Również wydalanie kwasu moczowego z moczem uległo przemijającemu zwiększeniu (przez 3-7 dni) i było związane z przedłużonym obniżeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24 tygodniu zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola na litr (-0,87 do -0,33 mg/dL).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Cukrzyca typu 2

Poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo naczyniowych i nerkowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2.

W czternastu podwójnie zaślepionych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny w odniesieniu do glikemii brało udział 7056 dorosłych uczestników z cukrzycą typu 2; w tych badaniach 4737 osób leczono dapagliflozyną. Dwanaście badań obejmowało czas leczenia wynoszący 24 tygodnie, 8 badań przedłużono o okres od 24 do 80 tygodni (całkowity czas trwania badania wynosił do 104 tygodni), jedno badanie obejmowało czas leczenia wynoszący 28 tygodni, a jedno badanie trwało 52 tygodnie i zostało przedłużone o 52 i 104 tygodnie (całkowity czas trwania badania to 208 tygodni). Średni czas trwania cukrzycy u ochotników wynosił od 1,4 do 16,9 lat. U 50% uczestników występowały łagodne zaburzenia czynności nerek, a u 11% umiarkowane. 51% uczestników to mężczyźni, 84% było rasy białej, 8% to Azjaci, 4% to przedstawiciele rasy czarnej, a 4% to przedstawiciele innych grup rasowych. U 81% uczestników indeks masy ciała (ang. body mass index, BMI) wynosił ≥ 27. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym.

Przeprowadzono badanie wpływu leczenia na układ sercowo-naczyniowy (badanie DECLARE) z zastosowaniem dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2, z ustalonym rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej lub bez takiego rozpoznania, w celu oceny wpływu leczenia na zdarzenia sercowo-naczyniowe i zdarzenia dotyczące nerek.

Kontrola glikemii

Monoterapia Aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dapagliflozyny w monoterapii u pacjentów z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne, trwające 24 tygodnie (z dodatkowym okresem wydłużenia czasu trwania badania). Zastosowanie dapagliflozyny raz na dobę powodowało znaczące klinicznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu do placebo (Tabela 2). W wydłużonym okresie badania, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się przez okres do 102 tygodnia (-0,61% i -0,17% skorygowana średnia zmiana od wartości wyjściowych odpowiednio dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo).

Tabela 2 Wyniki w 24 tygodniu (LOCFa) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w monoterapii

	Monoterapia
	Dapagliflozyna 10 mg	Placebo
Nb	70	75
Wartości wyjściowe (średnia) HbA1c (%)	8,01	7,79
Zmiana od wartości wyjściowychc	-0,89	-0,23
Odchylenie od placeboc (95% CI)	-0,66* (-0,96, -0,36)
Ochotnicy (%) osiągający: HbA1c < 7%	50,8§	31,6
Skorygowany dla wartości wyjściowych
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia)	94,13	88,77
Zmiana od wartości wyjściowychc	-3,16	-2,19
Odchylenie od placeboc (95% CI)	-0,97 (-2,20, -0,25)

a LOCF (ang. Last observation carried forward): pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego w podwójnie zaślepionym badaniu, w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów, skorygowana dla wartości wyjściowych *wartości p < 0,0001 vs. placebo § nie oceniano statystycznego znaczenia jako wyniku badania sekwencyjnego drugorzędnych punktów końcowych.

Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym, aktywnie kontrolowanym, badaniu non-inferiority (nie mniejszej skuteczności) (z przedłużeniem badania o 52 i 104 tygodnie), stosowanie dapagliflozyny oceniano jako leczenie dodane do leczenia metforminą w porównaniu z pochodną sulfonylomocznika (glipizyd) dodaną do leczenia metforminą u pacjentów z niewłaściwą kontrolą glikemii (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%). Wyniki wykazały jednakowe zmniejszenie wartości HbA1c od wartości wyjściowych do 52 tygodnia, w porównaniu z glipizydem, zatem wykazano non-inferiority (Tabela 3). W 104 tygodniu, skorygowana średnia zmiana od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,32% dla dapagliflozyny i -0,14% dla glipizydu. W 208 tygodniu, skorygowane średnie zmiany od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,10% dla dapagliflozyny i 0,20% dla glipizydu. W 52, 104 i 208 tygodniu przynajmniej jeden przypadek hipoglikemii obserwowano u znacząco mniejszego odsetka ochotników w grupie leczonej dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczoną glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47,0% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostałych w badaniu w tygodniu 104 i 208 wyniósł 56,2% i 39,7% w grupie przyjmującej dapagliflozynę i 50,0% oraz 34,6%w grupie przyjmującej glipizyd.

Tabela 3 Wyniki w 52 tygodniu (LOCFa) aktywnie kontrolowanego badania porównującego dapagliflozynę do glipizydu w terapii dodanej do metforminy

Parametr	Dapagliflozyna + metformina	Glipizyd + metformina
Nb	400	401
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	7,69	7,74
Zmiany od wartości wyjściowychc	-0,52	-0,52
Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc	0,00d
(95% CI)	(-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia)	88,44	87,60
Zmiany od wartości wyjściowychc	-3,22	1,44
Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc	-4,65*
(95% CI)	(-5,14, -4,17)

a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji b ochotnicy randomizowani i leczeni z wartościami wyjściowymi i przynajmniej jednym badaniem oceny skuteczności po rozpoczęciu leczenia c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych d non-inferior względem glipizydu + metformina *wartości p < 0,0001

Dapagliflozyna dodana do leczenia metforminą, glimepirydem, metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, sytagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowała statystycznie znaczące zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu z placebo (p < 0,0001; Tabela 4, 5 oraz 6).

Zmniejszenie wartości HbA1c, obserwowane w 24 tygodniu, utrzymywało się w 2 badaniach dotyczących leczenia dodanego (glimepiryd i insulina) w 48 tygodniu (glimepiryd) oraz do 104 tygodnia (insulina). W 48 tygodniu leczenia w skojarzeniu z sytagliptyną (z metforminą lub bez niej), średnia skorygowana zmiana w stosunku do wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo wynosiła odpowiednio -0,30% i 0,38%. W badaniu dotyczącym leczenia dodanego do metforminy, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się do 102 tygodnia obserwacji (-0,78% i 0,02% skorygowanej średniej zmiany od wartości wyjściowych odpowiednio dla 10 mg i placebo). W 104 tygodniu leczenia insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% i -0,06% dostosowanego średniego odchylenia od wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo. W 48 i 104 tygodniu, dawka insuliny pozostawała stała, średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości wyjściowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny. W grupie przyjmującej placebo zaobserwowano niewielki wzrost zapotrzebowania o 10,5 j.m./dobę i 18,3 j.m./dobę od wartości wyjściowej (średnia dobowa dawka 84 i 92 j.m.) odpowiednio w tygodniu 48 i 104. Odsetek pacjentów pozostałych w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej dapagliflozynę w dawce 10 mg i 54,8% w grupie przyjmującej placebo.

Tabela 4 Wyniki 24 tygodniowych (LOCFa) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do metforminy lub sytagliptyny (z metforminą lub bez niej)

	Leczenie dodane
	Metformina1		DPP-4 inhibitor (sytagliptyna2) ± metformina1
	Dapagliflozyna 10 mg	Placebo	Dapagliflozyna 10 mg	Placebo
Nb	135	137	223	224
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	7,92	8,11	7,90	7,97
Zmiany od wartości wyjściowychc	-0,84	-0,30	-0,45	0,04
Różnica względem placeboc	-0,54*		-0,48*
(95% CI)	(-0,74, -0,34)		(-0,62, -0,34)
	40,6**	25,9
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia)	86,28	87,74	91,02	89,23
Zmiany od wartości wyjściowychc	-2,86	-0,89	-2,14	-0,26
Różnica względem placeboc	-1,97*		-1,89*
(95% CI)	(-2,63, -1,31)		(-2,37, -1,40)

Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% Skorygowane dla wartości wyjściowych

1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę;

2 sytagliptyna 100 mg/dobę a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych *wartości p < 0,0001 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy **wartości p < 0,05 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy

Tabela 5 Wyniki 24 tygodniowych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do pochodnej sulfonylomocznika (glimepirydu) lub metforminy oraz pochodnej sulfonylomocznika

Leczenie dodane
	Pochodna sulfonylomocznika (glimepiryd1)		Pochodna sulfonylomocznika + metformina2
	Dapagliflozyna 10 mg	Placebo	Dapagliflozyna 10 mg	Placebo
Na	151	145	108	108
HbA1c (%)b
Wartość wyjściowa	8,07	8,15	8,08	8,24
(średnia)
Zmiana względem c	-0,82	-0,13	-0,86	-0,17
wartości wyjściowej	*		*
Różnica względem placeboc (95% CI)	-0,68 (-0,86, -0,51)		-0,69 (-0,89, -0,49)
Odsetek uczestników osiągających: HbA1c < 7% (LOCF)d Skorygowane względem wartości wyjściowej	31,7*	13,0	31,8*	11,1
Masa ciała (kg) d
(LOCF)
Wartość wyjściowa	80,56	80,94	88,57	90,07
(średnia)
Zmiana względem c	-2,26	-0,72	-2,65	-0,58
wartości wyjściowej	*		*
Różnica względem c	-1,54		-2,07
placebo
(95% CI)	(-2,17, -0,92)		(-2,79, -1,35)
1Glimepiryd 4 mg/dobę; 2Metformina (w postaci o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym) w dawce ≥1500 mg/dobę plus maksymalna tolerowana dawka, która musiała wynosić co najmniej połowę maksymalnej dawki dozwolonej pochodnej sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania. aPacjenci zrandomizowani i leczeni, u których wykonano pomiar wartości wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiar skuteczności po pomiarze wyjściowym. bKolumny 1 i 2, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody LOCF (patrz przypis d poniżej); kolumny 3 i 4, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody longitudinal repeated measures analysis (LRM) (patrz przypis e poniżej) cWartości średnich obliczonych metodą najmniejszych kwadratów, skorygowanych względem wartości wyjściowych dLOCF: Metoda analizy z przeniesieniem naprzód wyniku ostatniej obserwacji (przed zastosowaniem doraźnego leku ratunkowego u pacjentów, u których go zastosowano) (ang. Last observation (prior to rescue for rescued subjects) carried forward) eLRM: Longitudinal repeated measures analysis = analiza obserwacyjnych pomiarów powtarzanych *p < 0,0001 względem placebo z doustnym lekami przeciwhiperglikemicznymi

Tabela 6 Wyniki w 24 tygodniu (LOCFa) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy)

Parametr	Dapagliflozyna 10 mg + insulina1 ± doustne leki obniżające stężenie glukozy2	Placebo + insulina1 ± doustne leki obniżające stężenie glukozy2
Nb	194	193
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,58	8,46
Zmiana względem wartości wyjściowychc	-0,90	-0,30
Różnica względem placeboc (95% CI)	-0,60* (-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia)	94,63	94,21
Zmiana względem wartości wyjściowychc	-1,67	0,02
Różnica względem placeboc	-1,68*
(95% CI)	(-2,19, -1,18)
Średnia dobowa dawka insuliny (IU)1 1
Wartości wyjściowe (średnia)	77,96	73,96
Zmiana względem wartości wyjściowychc	-1,16	5,08
Różnica względem placeboc	-6,23*
(95% CI)	(-8,84, -3,63)
Uczestnicy, u których średnia dobowa dawka insuliny zmniejszyła się o co najmniej 10% (%)	19,7**	11,0

a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed lub w momencie pierwszego dostosowywania dawki insuliny, jeśli konieczne) b wszyscy randomizowani uczestnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów, skorygowana dla wartości wyjściowych i obecności doustnych leków obniżających stężenie glukozy *wartości p < 0,0001 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy **wartości p < 0,05 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy 1 dostosowanie dawki insuliny (w tym krótko działająca, pośrednia i podstawowa insulina) było dozwolone tylko, jeśli uczestnicy spełnili określone wcześniej kryteria FPG. 2 50% uczesnitków stosowało insulinę w monoterapii jako terapii podstawowej; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki obniżające stężenie glukozy oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało metforminę samą, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a reszta inne leki doustne obniżające stężenie glukozy.

Skojarzenie z metforminą u pacjentów, u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą, w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami, przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie kontrolowane aktywnym lekiem badania, w których uczestniczyło łącznie 1 236 pacjentów, poprzednio nie stosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%).

Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji

(Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).

Tabela 7 Wyniki 24 tygodniowego (LOCFa) kontrolowanego aktywnym lekiem badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w leczeniu skojarzonym u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii

Dapagliflozyna 10 mg + metformina	Dapagliflozyna 10 mg Metformina
211b	219b 208b
9,10	9,03 9,03
-1,98	-1,45 -1,44
*
−0,53
(−0,74, −0,32) *
−0,54	−0,01
(−0,75, −0,33)	(−0,22, 0,20)

Parametr Nb HbA1c (%) Wartości wyjściowe (średnia) Zmiany od wartości wyjściowychc Różnica względem dapagliflozynyc (95% CI) Różnica względem metforminyc (95% CI) aLOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód bWszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów, skorygowana względem wartości początkowych *wartość p <0,0001.

Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, kontrolowanym aktywnym lekiem badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c, w porównaniu do wartości wyjściowej. Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8).

Tabela 8 Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia)

	Dapagliflozyna 10 mg QD + eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW	Dapagliflozyna 10 mg QD + placebo QW	Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW + placebo QD
Parametr
N	228	230	227
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	9,29	9,25	9,26
Zmiany od wartości wyjściowycha	-1,98	-1,39	-1,60
Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy leczeniem skojarzonym a pojedynczym produktem leczniczym (95% CI)		-0,59* (-0,84, -0,34)	-0,38** (-0,63, -0,13)
Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7%	44,7	19,1	26,9
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia)	92,13	90,87	89,12
Zmiany od wartości wyjściowych a	-3,55	-2,22	-1,56
Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym produktem leczniczym (95% CI)		-1,33* (-2,12, -0,55)	-2,00* (-2,79, -1,20)
QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufności a Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (ang. mixed model with repeated measures, MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna. p < 0.001, *p < 0.01. Wartości p są wszystkimi wartościami p, skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnego leczenia ratunkowego i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym.

Stężenie glukozy na czczo Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg w monoterapii lub jako leczenie dodane do metforminy, glimepirydu, metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, sytagliptyny (z metforminą lub bez niej) lub insuliny powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie FPG (ang. fasting plasma glucose) (-1,90 do -1,20 mmol/L [-34,2 do -21,7 mg/dL]) w porównaniu do placebo (-0,33 do 0,21 mmol/L [-6,0 do 3,8 mg/dL]). Efekt taki wystąpił już w 1 tygodniu leczenia i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104 tygodnia.

Stosowanie dapagliflozyny dawce 10 mg w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: - 3,66 mmol/L (-65,8 mg/dL), w porównaniu do -2,73 mmol/L (- 49,2 mg/dL) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i - 2,54 mmol/L (- 45,8 mg/dL) dla samego eksenatydu (p <0,001).

W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 mL/minutę/1,73 m2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/L (-21,46 mg/dL) w porównaniu do -0,27 mmol/L (-4,87 mg/dL) w grupie placebo (p=0,001).

Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg jako leczenia dodanego do glimepirydu powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 24 tygodniu. Efekt taki utrzymywał się do 48 tygodnia.

Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg w leczeniu skojarzonym z sytagliptyną (z metforminą lub bez niej) w 24 tygodniu doprowadziło do obniżenia stężenia glukozy w 2 godzinie testu doustnego obciążenia glukozą, efekt ten utrzymywał się do 48. tygodnia.

Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno.

Masa ciała Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą, glimepirydem, metforminą z pochodną sulfonylomocznika, sytagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała w 24 tygodniu (p < 0,0001, Tabela 4 i 5). Działanie to utrzymywało się w długoterminowych badaniach. Po 48 tygodniach różnica w stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z sytagliptyną (z metforminą lub bez niej) w porównaniu do placebo wyniosła -2,22 kg. W 102 tygodniu, między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo różnica wyniosła odpowiednio -2,14 i -2,88 kg.

Dapagliflozyna w skojarzeniu z metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu non-inferiority, spowodowała statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała, w porównaniu z glipizydem, o -4,65 kg po 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 3), które utrzymało się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg).

Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno (Tabela 8).

W trwającym 24 tygodnie badaniu z udziałem 182 osób z cukrzycą, w którym do oceny składu ciała wykorzystano metodę DXA (ang. dual energy X-ray absorptiometry), wykazano, że stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg w połączeniu z metforminą powodowało zmniejszenie masy ciała i tkanki tłuszczowej mierzonej metodą DXA w porównaniu z placebo w połączeniu z metforminą, a nie utratę tkanki beztłuszczowej lub płynów. Stosowanie dapagliflozyny w połączeniu z metforminą powodowało istotniejsze zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w badaniu z użyciem rezonansu magnetycznego.

Ciśnienie tętnicze krwi Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg powodowało zmianę ciśnienia skurczowego od wartości wyjściowych o -3,7 mmHg i rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio - 0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo w 24 tygodniu. Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach.

Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p <0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01).

W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo łącznie 1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek leku z grupy ACE-I lub ARB w jednym badaniu lub leku z grupy ACE-I lub ARB w połączeniu z jednym dodatkowym lekiem przeciwnadciśnieniowym w innym badaniu ) było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo. W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane względem placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg

W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 mL/minutę/1,73 m2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupie placebo (p < 0,05).

Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD3A (eGFR ≥ 45 do < 60 mL/minutę/1,73 m2) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 mL/minutę/1,73 m2, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9).

Tabela 9 Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 mL/minutę/1,73 m2

	Dapagliflozynaa 10 mg	Placeboa
Nb	159	161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) b	8,35	8,03
Zmiana względem wartości początkowej	-0,37	-0,03
Różnica względem placebob (95% CI)	-0,34* (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)	92,51	88,30
Zmiana procentowa względem wartości początkowejc	-3,42	-2,02
Różnica w zmianie procentowej względem placeboc (95% CI)	-1,43* (-2,15, -0,69)
a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów, skorygowana dla wartości początkowej c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p<0,001

Pacjenci z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9% W wybiórczej analizie uczestników z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9,0%, stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c w 24 tygodniu leczenia w monoterapii (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -2,04% dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i 0,19% dla placebo), jak również w leczeniu skojarzonym z metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -1,32% dla dapagliflozyny z metforminą i -0,53% dla metforminy z placebo).

Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo naczyniowym po dołączeniu ich do aktualnie stosowanej terapii podstawowej. U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa.

Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo-naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana czasu obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku.

Średni wiek w badanej populacji wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m2.

Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 mL/minutę/1,73 m2, u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 mL/minutę/1,73 m2, a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (UACR odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g).

Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%).

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego, w tym zgonu, z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events- MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego, w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo naczyniowych. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny.

Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała nie mniejszą skuteczność w porównaniu do placebo, w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym).

Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała większą skuteczność w porównaniu do placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w efektach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2).

Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate- eGFR) i region.

Rycina 1 Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych

Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI ang. confidence interval = przedział ufności.

Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p = 0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających.

Rycina 2 Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe

Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone zmniejszenie eGFR ≥ 40% do eGFR <60 mL/minutę/1,73 m2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 mL/minutę/1,73 m2) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p są dwustronne. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.

Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2).

Współczynnik ryzyka (HR) dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkowa choroba nerek i zgon z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo.

Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.

Niewydolność serca

Badanie DAPA-HF: Niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (LVEF ≤ 40%) Badanie „Dapagliflozyna i zapobieganie niepożądanym skutkom w niewydolności serca” (ang. Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure, DAPA-HF) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy funkcjonalnej II-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association, NYHA]) ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [ang. left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40%), prowadzonym w celu określenia wpływu dapagliflozyny po dodaniu jej do standardowego leczenia podstawowego, na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Spośród 4 744 pacjentów 2 373 zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 371 do grupy placebo, a następnie pacjentów poddano obserwacji przez medianę czasu wynoszącą 18 miesięcy. Średni wiek w badanej populacji wyniósł 66 lat, 77% pacjentów stanowili mężczyźni.

W chwili rozpoczęcia badania 67,5% pacjentów zostało zakwalifikowanych do klasy II według NYHA, 31,6% do klasy III, a 0,9% do klasy IV; mediana LVEF wyniosła 32%, 56% uczestników chorowało na niedokrwienną niewydolność serca, 36% uczestników nie chorowało na niedokrwienną niewydolność serca, a 8% uczestników stanowiły przypadki o nieznanej etiologii. W każdej grupie terapeutycznej u 42% pacjentów w wywiadzie występowała cukrzyca typu 2, a dodatkowe 3% pacjentów z każdej grupy sklasyfikowano jako osoby z cukrzycą typu 2 na podstawie HbA1c ≥ 6,5% zarówno w chwili włączania do badania, jak i podczas randomizacji. Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie; 94% pacjentów leczono ACE-I, ARB lub antagonistą receptora dla angiotensyny i inhibitora neprylizyny (ARNI, 11%), 96% pacjentów było leczonych beta adrenolitykiem, 71% - antagonistą receptora mineralokortykosteroidowego (MRA), 93% - lekiem moczopędnym, a 26% miało wszczepione urządzenie (z funkcją defibrylacji).

Do badania włączono pacjentów z eGFR ≥ 30 mL/minutę/1,73 m2 w chwili włączenia. Średnia wartość eGFR wyniosła 66 mL/minutę/1,73 m2, u 41% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60mL/minutę/1,73 m2, a u 15% eGFR wyniosło < 45 ml/min/1,73 m2.

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenie niewydolności serca Dapagliflozyna wykazywała większą skuteczność w porównaniu do placebo w zapobieganiu pierwszorzędowemu złożonemu punktowi końcowemu, czyli zgonowi z przyczyn sercowo naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizycie z powodu niewydolności serca (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (Rycina 3).

Rycina 3 Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty z powodu niewydolności serca

Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilną, nieplanowaną ocenę przeprowadzaną przez lekarza, np. na oddziale ratunkowym oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylko zwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych). Pacjenci podlegający ryzyku to liczba pacjentów z ryzykiem na początku okresu.

Każda z trzech składowych złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego indywidualnie przyczyniała się do wpływu, jaki wywierało leczenie (Rycina 4). Odnotowano niewiele pilnych wizyt z powodu niewydolności serca.

Rycina 4 Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, jego składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny

Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilną, nieplanowaną ocenę dokonywaną przez lekarza, np. na oddziale ratunkowym oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylko zwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych). Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Wartości p dla poszczególnych składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny są wartościami nominalnymi.

Dapagliflozyna zmniejszała także całkowitą liczbę zdarzeń hospitalizacji z powodu niewydolności serca (pierwszej i związanej z nawrotem) oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych; odnotowano 567 zdarzeń w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z 742 zdarzeniami w grupie placebo (stosunek częstości 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).

Korzyści z leczenia dapagliflozyną obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca, przy HR = 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) u pacjentów z cukrzycą i HR = 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) u pacjentów bez cukrzycy.

Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na jednocześnie stosowane leki w niewydolności serca, czynność nerek (eGFR), wiek, płeć i region.

Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca Wpływ leczenia dapagliflozyną na objawy niewydolności serca oceniano za pomocą całkowitego wyniku punktowego dotyczącego objawów w kwestionariuszu oceny kardiomiopatii Kansas City (ang. Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS), który ilościowo określa częstotliwość i nasilenie objawów niewydolności serca, w tym uczucia zmęczenia, obrzęków obwodowych, duszności i duszności w pozycji leżącej. Wynik waha się od 0 do 100, przy czym większe wartości odpowiadają lepszemu stanowi zdrowia.

Leczenie dapagliflozyną spowodowało statystycznie istotną i klinicznie znaczącą korzyść względem placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenie objawami. Korzyści obserwowano zarówno w odniesieniu do poprawy objawów niewydolności serca, jak i zapobieganiu pogorszenia niewydolności serca.

W analizach pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą wyniku KCCQ-TSS od wartości początkowej do miesiąca 8., definiowaną jako poprawa o co najmniej 5 punktów, był większy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Odsetek pacjentów z klinicznie znaczącym pogorszeniem, definiowanym jako pogorszenie o co najmniej 5 punktów, był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Korzyści obserwowane z leczenia dapagliflozyną utrzymywały się po zastosowaniu bardziej zachowawczych punktów odcięcia w celu uzyskania większej klinicznie znaczącej zmiany (Tabela 10).

Tabela 10 Liczba i odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą i pogorszeniem wyniku kwestionariusza KCCQ-TSS po 8 miesiącach

Zmiana po 8 miesiącach względem wartości początkowych:	Dapagliflozyna 10 mg na=2086	Placebo na=2062
Poprawa	n (%) z poprawąb	n (%) z poprawąb	Iloraz szansc (95% CI)	Wartość pf
≥ 5 punktów	933 (44,7)	794 (38,5)	1,14 (1,06; 1,22)	0,0002
≥ 10 punktów	689 (33,0)	579 (28,1)	1,13 (1,05; 1,22)	0,0018
≥ 15 punktów	474 (22,7)	406 (19,7)	1,10 (1,01; 1,19)	0,0300
Pogorszenie	n (%) z pogorszeniemd	n (%) z pogorszeniemd	Iloraz szanse (95% CI)	Wartość pf
≥ 5 punktów	537 (25,7)	693 (33,6)	0,84 (0,78; 0,89)	<0,0001
≥ 10 punktów	395 (18,9)	506 (24,5)	0,85 (0,79; 0,92)	<0,0001
a Liczba pacjentów z zaobserwowanym KCCQ-TSS lub pacjentów, którzy zmarli przed upływem 8 miesięcy. b Liczba pacjentów z zaobserwowaną poprawą wynoszącą co najmniej 5, 10 lub 15 punktów względem wartości początkowej. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z brakiem poprawy. c W przypadku poprawy iloraz szans > 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg. d Liczba pacjentów z zaobserwowanym pogorszeniem o co najmniej 5 lub 10 punktów względem wartości początkowych. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z pogorszeniem. e W przypadku pogorszenia iloraz szans < 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg. f Wartości p są wartościami nominalnymi.

Nefropatia Odnotowano małą liczbę zdarzeń złożonego punktu końcowego dotyczącego nerek (potwierdzone, utrzymujące się zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, ESKD lub zgon z przyczyn nerkowych); częstość ich występowania wyniosła 1,2% w grupie leczonej dapagliflozyną i 1,6% w grupie otrzymującej placebo.

Badanie DELIVER: Niewydolność serca z frakcją wyrzutową lewej komory > 40% Badanie DELIVER (ang. Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku ≥ 40 lat z niewydolnością serca (grupa II-IV według NYHA) i LVEF >40% oraz dowodami na występowanie choroby serca związanej z nieprawidłowościami budowy serca, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca.

Z grupy 6 263 pacjentów 3 131 uczestników zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 132 uczestników zostało losowo przydzielonych do leczenia placebo; wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji o medianie czasu trwania wynoszącej 28 miesięcy. Do badania włączono 654 (10%) pacjentów z podostrą niewydolnością serca (definiowaną jako randomizacja podczas hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub w ciągu 30 dni od wypisania ze szpitala). Średni wiek w grupie badanej wynosił 72 lata, a 56% tej populacji stanowili mężczyźni.

W punkcie początkowym 75% pacjentów zaliczono do grupy II według NYHA, 24% pacjentów – do grupy III, a 0,3% pacjentów – do grupy IV. Mediana LVEF wyniosła 54%, u 34% pacjentów LVEF wynosiła ≤ 49%, u 36% pacjentów LVEF mieściła się w zakresie 50-59%, a u 30% pacjentów LVEF wynosiła ≥ 60%. W każdej grupie terapeutycznej, u 45% pacjentów w wywiadzie stwierdzono cukrzycę typu 2. Leczenie stosowane w punkcie początkowym obejmowało ACEi/ARB/ARNI (77%), leki beta-adrenolityczne (83%), leki moczopędne (98%) i MRA (43%).

Średnia wartość eGFR wyniosła 61 mL/minutę/1,73 m2, u 49% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60 mL/minutę/1,73 m2, u 23% pacjentów eGFR wyniosła < 45 mL/minutę/1,73 m2, a u 3% pacjentów – wartość eGFR wyniosła < 30 mL/minutę/1,73 m2.

Dapagliflozyna wykazywała większą skuteczność w porównaniu do placebo w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca (HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92]; p=0,0008). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się przez cały czas trwania badania (Rycina 5).

%	Rycina 5 Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty lekarskiej z powodu niewydolności serca
	Placebo Dapagliflozyna Dapagliflozyna vs. placebo HR (95% CI): 0,82 (0,73; 0,92) Wartość p: 0,0008 Liczba miesięcy od randomizacji ażeni na ryzyko a: o:

) ( m ei n e z r a d z e z ic n ej c a P

Pacjenci nar Dapagliflozyn Placeb

Pilną wizytę lekarską z powodu niewydolności serca definiowano jako pilną, nieplanową konsultację z lekarzem, np. w szpitalnym oddziale ratunkowym i konieczność leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (leczenia innego niż wyłącznie zwiększenie dawki doustnych leków moczopędnych). Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu.

Na efekt leczenia złożyły się pojedynczo wszystkie trzy składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (Rycina 6).

Rycina 6 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składowe

Liczba pierwszych zdarzeń dotyczących pojedynczych składowych jest rzeczywistą liczbą pierwszych zdarzeń każdej składowej i nie sumuje się z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Częstość występowania zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, tutaj przedstawiony jako składowa pierwszorzędowego punktu końcowego, był także testowany w ramach formalnej kontroli błędu I rodzaju jako drugorzędowy punkt końcowy.

Dapagliflozyna wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszaniu całkowitej liczby zdarzeń niewydolności serca (definiowanych jako pierwsza i powtarzająca się hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych; w grupie leczonej dapagliflozyną było 815 takich zdarzeń, a w grupie otrzymującej placebo – 1 057 zdarzeń (stosunek częstości 0,77 [95% CI 0,67; 0,89]; p=0,0003).

Korzystny wpływ terapeutyczny dapagliflozyny w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego obserwowano w podgrupach pacjentów z LVEF ≤ 49%, 50 59% i ≥ 60%. Wpływ leczenia był także spójny w innych kluczowych podgrupach wyodrębnionych np. ze względu na wiek, płeć, grupę według NYHA, stężenie NT-proBNP, występowanie podostrej niewydolności serca i występowanie cukrzycy typu 2.

Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca Leczenie dapagliflozyną przyniosło statystycznie istotną korzyść w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; p < 0,0086). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenie objawami.

W analizach dotyczących pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, odsetek pacjentów z umiarkowanym (≥ 5 punktów) lub znacznym (≥ 14 punktów) pogorszeniem w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną; u 24,1% pacjentów leczonych dapagliflozyną w porównaniu z 29,1% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło umiarkowane pogorszenie (iloraz szans 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]), a u 13,5% pacjentów leczonych dapagliflozyną w porównaniu z 18,4% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło znaczne pogorszenie (iloraz szans 0,70 [95% CI 0,55; 0,88]). Odsetek pacjentów z małą lub umiarkowaną poprawą (≥ 13 punktów) lub ze znaczną poprawą (≥ 17 punktów) nie różnił się pomiędzy grupami terapeutycznymi.

Niewydolność serca w badaniach DAPA-HF i DELIVER W zbiorczej analizie badań DAPA-HF i DELIVER, HR dla porównania dapagliflozyny z placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty lekarskiej z powodu niewydolności serca wyniósł 0,78 (95% CI 0,72; 0,85), p < 0,0001. Wpływ leczenia był spójny w zakresie różnych wartości LVEF, bez osłabienia efektu przez LVEF.

We wstępnie zdefiniowanej analizie zbiorczej uczestników badań DAPA-HF i DELIVER, dapagliflozyna w porównaniu z placebo zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96]. p=0,0115). Oba badania przyczyniły się do tego efektu.

Przewlekła choroba nerek

Badanie oceniające wpływ dapagliflozyny na wyniki leczenia dotyczące nerek oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 mL/minutę/1,73 m2 i albuminurią (UACR ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g) w celu określenia wpływu dapagliflozyny, w porównaniu z placebo, dodanej do stosowanego leczenia standardowego, na częstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie wartości eGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek (ESKD) (definiowanej jako eGFR utrzymujący się na poziomie < 15 mL/minutę/1,73 m2, przewlekła dializoterapia lub otrzymanie przeszczepu nerki), zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych.

Spośród 4 304 pacjentów 2 152 zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 2 152 pacjentów zostało przydzielonych do grupy placebo, po czym prowadzono obserwację tych pacjentów przez okres o medianie 28,5 miesiąca. Leczenie kontynuowano, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 mL/minutę/1,73 m2 podczas badania i leczenie mogło być kontynuowane w przypadkach wymagających dializy.

Średni wiek populacji badania wyniósł 61,8 roku, 66,9% uczestników stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wyniosła 43,1 mL/minutę/1,73 m2, a mediana UACR wyniosła 949,3 mg/g, u 44,1% pacjentów eGFR wyniósł od 30 < 45 mL/minutę/1,73 m2, a u 14,5% pacjentów eGFR wyniósł < 30 mL/minutę/1,73 m2. U 67,5% pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Pacjenci stosowali standardowe leczenie (ang. standard of care, SOC); 97,0% pacjentów było leczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi) lub antagonistą receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker, ARB).

Badanie zostało przerwane wcześniej, przed zaplanowaną analizą, z powodów dotyczących skuteczności, w oparciu o rekomendację niezależnego Komitetu ds. Monitorowania Danych. Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w odniesieniu do zapobiegania pierwszorzędowemu złożonemu punktowi końcowemu, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych. Na podstawie wykresu Kaplana-Meiera, przedstawiającego czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, stwierdzono, że wpływ leczenia był ewidentnie widoczny po 4 miesiącach i utrzymywał się do końca badania włącznie (Rycina 7).

Rycina 7 Czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych

Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu.

Wszystkie cztery składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego indywidualnie przyczyniły się do efektu leczenia. Dapagliflozyna zmniejszała również częstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, schyłkowa choroba nerek lub zgon z przyczyn nerkowych oraz złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Leczenie dapagliflozyną poprawiało przeżycie całkowite pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, przy istotnym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny (Rycina 8).

Rycina 8 Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowego złożonego punktu końcowego, ich składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny

Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Szacunkowe wartości współczynnika ryzyka nie zostały przedstawione dla podgrup z mniej niż 15 zdarzeniami łącznie, w połączeniu dla obu grup.

Korzyści z leczenia dapagliflozyną były spójne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, wystąpienia schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych, przy HR = 0,64 (95% CI 0,52; 0,72) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i HR = 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) u pacjentów bez cukrzycy.

Korzyści z leczenia dapagliflozyną, w porównaniu z placebo, w odniesieniu do pierwszorzędowego punkt końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wartość eGFR, wiek, płeć i region.

Dzieci i młodzież

Cukrzyca typu 2 W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży, w wieku od 10 do 24 lat, z cukrzycą typu 2, 39 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 33 do grupy placebo jako dodatek do metforminy, insuliny lub kombinacji metforminy i insuliny. W momencie randomizacji 74% pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Skorygowana średnia zmiana HbA1c dla dapagliflozyny wyniosła -0,75% (95% CI -1,65; 0,15) od wartości wyjściowej do 24. tygodnia w stosunku do placebo. W grupie wiekowej poniżej 18 lat skorygowana średnia zmiana HbA1c dla dapagliflozyny wyniosła -0,59% (95% CI -1,66, 0,48) względem placebo. W grupie wiekowej powyżej 18 lat średnia zmiana HbA1c wyniosła -1,52% w grupie leczonej dapagliflozyną (n=9) i 0,17% w grupie leczonej placebo (n=6) w stosunku do wartości wyjściowej. Skuteczność i bezpieczeństwo były podobne do obserwowanych w populacji osób dorosłych leczonych dapagliflozyną. Bezpieczeństwo i tolerancja zostały dodatkowo potwierdzone w przedłużonym 28 tygodniowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa.

Niewydolność serca i przewlekła choroba nerek Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dapagliflozyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zdarzeniom sercowo naczyniowym u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (C ) max dapagliflozyny w osoczu osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. Geometryczne średnie wartości Cmax i AUCτ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym, po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę, wynosiły odpowiednio 158 ng/mL i 628 ng h/mL. Całkowita biodostępność po doustnym zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%. Zastosowanie dapagliflozyny wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 50% i wydłużenie Tmax o około 1 godzinę, ale nie zmienia wartości AUC w porównaniu z wynikami otrzymanymi po zastosowaniu leku na czczo. Zmiany te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. Dlatego też, produkt leczniczy Rizegmef może być stosowany zarówno w trakcie jak i między posiłkami.

Dystrybucja Dapagliflozyna w około 91% wiąże się z białkami osocza. Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie jest zaburzane przez różne współistniejące schorzenia (np. niewydolność nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów.

Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do uzyskania dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy. Formowanie dapagliflozyny 3-O-glukuronidu odbywa się za pomocą UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania.

Eliminacja

Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji w osoczu (t1/2) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 mL/minutę. Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem z mniej niż 2% dapagliflozyny w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej.

Liniowość Ekspozycja na dapagliflozynę rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka pozostaje bez zmian po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek do 24 tygodni.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Średnia układowa ekspozycja na dapagliflozynę w stanie stacjonarnym (w dawce 20 mg raz na dobę przez 7 dni) u ochotników z cukrzycą typu 2 i łagodną, umiarkowaną lub ciężką (na podstawie klirensu ioheksolu w osoczu) niewydolnością nerek była o 32%, 60% i 87% większa niż w przypadku osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek. W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem było wysoce zależne od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u ochotników z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Nie jest znany wpływ hemodializy na ekspozycję na dapagliflozynę. Wpływ zmniejszonej czynności nerek na ekspozycję układową był oceniany w modelu farmakokinetyki populacyjnej. Zgodnie z wcześniejszymi wynikami model przewidywał, że AUC będzie większe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek i że nie będzie ono znacząco różne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2 oraz bez cukrzycy.

Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi (klasa A i B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości C i AUC były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u zdrowych max ochotników z grupy kontrolnej. Różnice te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości Cmax i AUC były większe o 40% i 67% od wartości obserwowanych u zdrowych ochotników w grupie kontrolnej.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u ochotników do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na pogorszoną czynność nerek związaną z wiekiem. Brak jest wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.

Dzieci i młodzież Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2.

Płeć Średnia wartość AUC dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn. ss

Rasa Brak jest klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką.

Masa ciała Ekspozycja na dapagliflozynę zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są rozważane jako klinicznie znaczące.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i wpływu na płodność nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, nie stwierdzono, aby dapagliflozyna, w dawkach stosowanych w tych badaniach, powodowała powstawanie guzów u myszy czy szczurów.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi, czas dojrzewania nerek) i podczas karmienia piersią wiąże się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa.

W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu wszystkich dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej zastosowanej dawce była 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym rozrostem nerek obserwowanym po zastosowaniu wszystkich dawek. Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie uległo w pełni odwróceniu w ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia.

W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed i poporodowego, szczury matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. (Prowadzono dodatkowe badania, aby ocenić ekspozycję na dapagliflozynę w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przy zastosowaniu największych badanych dawek (ekspozycje na dapagliflozynę u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Dodatkowa toksyczność rozwojowa związana jest z zależną od dawki redukcją masy ciała młodocianych i obserwowana jest jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dobę (związane z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność dla matki była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższych badanych dawek i ograniczona do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia. Dawka, która nie powoduje uszkodzenia (ang. no observed adverse effect level, NOAEL) dla toksyczności rozwojowej, najmniejsza badana dawka, związana jest z wielokrotną macierzyńską ekspozycją układową, która w przybliżeniu jest 19-krotnością wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.

W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w odstępach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków. U królików nie obserwowano toksyczności dla matki ani toksycznego wpływu na rozwój po zastosowania żadnej badanej dawki; największej badanej dawce towarzyszyła wielokrotna ekspozycja układowa wynosząca 1191-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycji do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.

Dawkowanie

Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę.

Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę.

Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek.

Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 mL/minutę.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki produktu leczniczego na podstawie wieku pacjenta.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podzielenie tabletki może prowadzić do nieprawidłowego dawkowania leku podczas leczenia choroby.

Uwagi ogólne

Dapagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz „Cukrzycowa kwasica ketonowa” w punkcie 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 mL/minutę.

Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji

Cukrzycowa kwasica ketonowa

Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA.

Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć występujące w wywiadzie czynniki predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Zakażenia układu moczowego

Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych lekami moczopędnymi.

Niewydolność serca

Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z grupy IV według NYHA są ograniczone.

Kardiomiopatia w przebiegu chorób naciekowych

Pacjenci z kardiomiopatią w przebiegu chorób naciekowych nie byli badani.

Przewlekła choroba nerek

Zwiększony hematokryt

Badanie moczu

Wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni dla pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Rizegmef, ze względu na mechanizm działania tego leku.

Laktoza

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki moczopędne Dapagliflozyna może nasilić działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronosyltransferazy 1A9 (UGT1A9).

Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę

Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze

Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Cukrzyca typu 2 W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów było leczonych dapagliflozyną.

Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych.

Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.

Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 1 Działania niepożądane w badaniach klinicznych kontrolowanych placeboa i z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często*	Niezbyt często**	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych, b, c zakażenia układu moczowego,b,d	zakażenia grzybicze**		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)b,i
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (podczas jednoczesnego stosowania z pochodnymi sulfonylomocz nika lub insuliną)b		niedobór płynówb,e wzmożone pragnienie* *	cukrzycowa kwasica ketonowa (gdy lek jest stosowany w cukrzycy typu 2)b,i,k

Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit		zaparcia suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypkaj		obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	dysuria wielomocz*,f	nykturia**	cewkowo śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		świąd sromu i pochwy świąd narządów płciowych
Badania diagnostyczne	zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemiah	zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkowego ,b zwiększenie stężenia mocznika we krwi zmniejszenie masy ciała**

Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej niż w grupie placebo. ** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% ochotników i o ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg w porównaniu z placebo.

Opis wybranych działań niepożądanych

Jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie.

Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych dotyczących leczenia cukrzycy.

W badaniu DAPA-CKD u żadnego pacjenta z grupy leczonej dapagliflozyną nie zgłoszono zdarzeń DKA, a w grupie otrzymującej placebo zdarzenia te zgłoszono u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK01

Mechanizm działania

Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2.

Działanie farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Cukrzyca typu 2

Poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo naczyniowych i nerkowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2.

Kontrola glikemii

Tabela 2 Wyniki w 24 tygodniu (LOCFa) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w monoterapii

	Monoterapia
	Dapagliflozyna 10 mg	Placebo
Nb	70	75
Wartości wyjściowe (średnia) HbA1c (%)	8,01	7,79
Zmiana od wartości wyjściowychc	-0,89	-0,23
Odchylenie od placeboc (95% CI)	-0,66* (-0,96, -0,36)
Ochotnicy (%) osiągający: HbA1c < 7%	50,8§	31,6
Skorygowany dla wartości wyjściowych
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia)	94,13	88,77
Zmiana od wartości wyjściowychc	-3,16	-2,19
Odchylenie od placeboc (95% CI)	-0,97 (-2,20, -0,25)

Tabela 3 Wyniki w 52 tygodniu (LOCFa) aktywnie kontrolowanego badania porównującego dapagliflozynę do glipizydu w terapii dodanej do metforminy

Parametr	Dapagliflozyna + metformina	Glipizyd + metformina
Nb	400	401
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	7,69	7,74
Zmiany od wartości wyjściowychc	-0,52	-0,52
Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc	0,00d
(95% CI)	(-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia)	88,44	87,60
Zmiany od wartości wyjściowychc	-3,22	1,44
Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc	-4,65*
(95% CI)	(-5,14, -4,17)

Tabela 4 Wyniki 24 tygodniowych (LOCFa) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do metforminy lub sytagliptyny (z metforminą lub bez niej)

	Leczenie dodane
	Metformina1		DPP-4 inhibitor (sytagliptyna2) ± metformina1
	Dapagliflozyna 10 mg	Placebo	Dapagliflozyna 10 mg	Placebo
Nb	135	137	223	224
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	7,92	8,11	7,90	7,97
Zmiany od wartości wyjściowychc	-0,84	-0,30	-0,45	0,04
Różnica względem placeboc	-0,54*		-0,48*
(95% CI)	(-0,74, -0,34)		(-0,62, -0,34)
	40,6**	25,9
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia)	86,28	87,74	91,02	89,23
Zmiany od wartości wyjściowychc	-2,86	-0,89	-2,14	-0,26
Różnica względem placeboc	-1,97*		-1,89*
(95% CI)	(-2,63, -1,31)		(-2,37, -1,40)

Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% Skorygowane dla wartości wyjściowych

1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę;

Leczenie dodane
	Pochodna sulfonylomocznika (glimepiryd1)		Pochodna sulfonylomocznika + metformina2
	Dapagliflozyna 10 mg	Placebo	Dapagliflozyna 10 mg	Placebo
Na	151	145	108	108
HbA1c (%)b
Wartość wyjściowa	8,07	8,15	8,08	8,24
(średnia)
Zmiana względem c	-0,82	-0,13	-0,86	-0,17
wartości wyjściowej	*		*
Różnica względem placeboc (95% CI)	-0,68 (-0,86, -0,51)		-0,69 (-0,89, -0,49)
Odsetek uczestników osiągających: HbA1c < 7% (LOCF)d Skorygowane względem wartości wyjściowej	31,7*	13,0	31,8*	11,1
Masa ciała (kg) d
(LOCF)
Wartość wyjściowa	80,56	80,94	88,57	90,07
(średnia)
Zmiana względem c	-2,26	-0,72	-2,65	-0,58
wartości wyjściowej	*		*
Różnica względem c	-1,54		-2,07
placebo
(95% CI)	(-2,17, -0,92)		(-2,79, -1,35)
1Glimepiryd 4 mg/dobę; 2Metformina (w postaci o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym) w dawce ≥1500 mg/dobę plus maksymalna tolerowana dawka, która musiała wynosić co najmniej połowę maksymalnej dawki dozwolonej pochodnej sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania. aPacjenci zrandomizowani i leczeni, u których wykonano pomiar wartości wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiar skuteczności po pomiarze wyjściowym. bKolumny 1 i 2, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody LOCF (patrz przypis d poniżej); kolumny 3 i 4, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody longitudinal repeated measures analysis (LRM) (patrz przypis e poniżej) cWartości średnich obliczonych metodą najmniejszych kwadratów, skorygowanych względem wartości wyjściowych dLOCF: Metoda analizy z przeniesieniem naprzód wyniku ostatniej obserwacji (przed zastosowaniem doraźnego leku ratunkowego u pacjentów, u których go zastosowano) (ang. Last observation (prior to rescue for rescued subjects) carried forward) eLRM: Longitudinal repeated measures analysis = analiza obserwacyjnych pomiarów powtarzanych *p < 0,0001 względem placebo z doustnym lekami przeciwhiperglikemicznymi

Parametr	Dapagliflozyna 10 mg + insulina1 ± doustne leki obniżające stężenie glukozy2	Placebo + insulina1 ± doustne leki obniżające stężenie glukozy2
Nb	194	193
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,58	8,46
Zmiana względem wartości wyjściowychc	-0,90	-0,30
Różnica względem placeboc (95% CI)	-0,60* (-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia)	94,63	94,21
Zmiana względem wartości wyjściowychc	-1,67	0,02
Różnica względem placeboc	-1,68*
(95% CI)	(-2,19, -1,18)
Średnia dobowa dawka insuliny (IU)1 1
Wartości wyjściowe (średnia)	77,96	73,96
Zmiana względem wartości wyjściowychc	-1,16	5,08
Różnica względem placeboc	-6,23*
(95% CI)	(-8,84, -3,63)
Uczestnicy, u których średnia dobowa dawka insuliny zmniejszyła się o co najmniej 10% (%)	19,7**	11,0

Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji

(Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).

Dapagliflozyna 10 mg + metformina	Dapagliflozyna 10 mg Metformina
211b	219b 208b
9,10	9,03 9,03
-1,98	-1,45 -1,44
*
−0,53
(−0,74, −0,32) *
−0,54	−0,01
(−0,75, −0,33)	(−0,22, 0,20)

	Dapagliflozyna 10 mg QD + eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW	Dapagliflozyna 10 mg QD + placebo QW	Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW + placebo QD
Parametr
N	228	230	227
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	9,29	9,25	9,26
Zmiany od wartości wyjściowycha	-1,98	-1,39	-1,60
Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy leczeniem skojarzonym a pojedynczym produktem leczniczym (95% CI)		-0,59* (-0,84, -0,34)	-0,38** (-0,63, -0,13)
Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7%	44,7	19,1	26,9
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia)	92,13	90,87	89,12
Zmiany od wartości wyjściowych a	-3,55	-2,22	-1,56
Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym produktem leczniczym (95% CI)		-1,33* (-2,12, -0,55)	-2,00* (-2,79, -1,20)
QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufności a Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (ang. mixed model with repeated measures, MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna. p < 0.001, *p < 0.01. Wartości p są wszystkimi wartościami p, skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnego leczenia ratunkowego i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym.

Tabela 9 Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 mL/minutę/1,73 m2

	Dapagliflozynaa 10 mg	Placeboa
Nb	159	161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) b	8,35	8,03
Zmiana względem wartości początkowej	-0,37	-0,03
Różnica względem placebob (95% CI)	-0,34* (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)	92,51	88,30
Zmiana procentowa względem wartości początkowejc	-3,42	-2,02
Różnica w zmianie procentowej względem placeboc (95% CI)	-1,43* (-2,15, -0,69)
a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów, skorygowana dla wartości początkowej c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p<0,001

Rycina 1 Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych

Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI ang. confidence interval = przedział ufności.

Rycina 2 Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe

Niewydolność serca

Rycina 3 Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty z powodu niewydolności serca

Rycina 4 Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, jego składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny

Tabela 10 Liczba i odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą i pogorszeniem wyniku kwestionariusza KCCQ-TSS po 8 miesiącach

Zmiana po 8 miesiącach względem wartości początkowych:	Dapagliflozyna 10 mg na=2086	Placebo na=2062
Poprawa	n (%) z poprawąb	n (%) z poprawąb	Iloraz szansc (95% CI)	Wartość pf
≥ 5 punktów	933 (44,7)	794 (38,5)	1,14 (1,06; 1,22)	0,0002
≥ 10 punktów	689 (33,0)	579 (28,1)	1,13 (1,05; 1,22)	0,0018
≥ 15 punktów	474 (22,7)	406 (19,7)	1,10 (1,01; 1,19)	0,0300
Pogorszenie	n (%) z pogorszeniemd	n (%) z pogorszeniemd	Iloraz szanse (95% CI)	Wartość pf
≥ 5 punktów	537 (25,7)	693 (33,6)	0,84 (0,78; 0,89)	<0,0001
≥ 10 punktów	395 (18,9)	506 (24,5)	0,85 (0,79; 0,92)	<0,0001
a Liczba pacjentów z zaobserwowanym KCCQ-TSS lub pacjentów, którzy zmarli przed upływem 8 miesięcy. b Liczba pacjentów z zaobserwowaną poprawą wynoszącą co najmniej 5, 10 lub 15 punktów względem wartości początkowej. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z brakiem poprawy. c W przypadku poprawy iloraz szans > 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg. d Liczba pacjentów z zaobserwowanym pogorszeniem o co najmniej 5 lub 10 punktów względem wartości początkowych. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z pogorszeniem. e W przypadku pogorszenia iloraz szans < 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg. f Wartości p są wartościami nominalnymi.

%	Rycina 5 Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty lekarskiej z powodu niewydolności serca
	Placebo Dapagliflozyna Dapagliflozyna vs. placebo HR (95% CI): 0,82 (0,73; 0,92) Wartość p: 0,0008 Liczba miesięcy od randomizacji ażeni na ryzyko a: o:

) ( m ei n e z r a d z e z ic n ej c a P

Pacjenci nar Dapagliflozyn Placeb

Na efekt leczenia złożyły się pojedynczo wszystkie trzy składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (Rycina 6).

Rycina 6 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składowe

Przewlekła choroba nerek

Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu.

Rycina 8 Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowego złożonego punktu końcowego, ich składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny

Dzieci i młodzież

5.2 Farmakokinetyka

Eliminacja

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2.

Płeć Średnia wartość AUC dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn. ss

Rasa Brak jest klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) Ulotka dla pacjenta

Opakowania i refundacja

Dawka 5 mg

Dawka 10 mg

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty