Roclanda

Każdy ml roztworu zawiera 50 mikrogramów latanoprostu i 200 mikrogramów netarsudilu (w postaci mesylanu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy ml roztworu zawiera 200 mikrogramów benzalkoniowego chlorku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Krople do oczu, roztwór (krople do oczu).

Przezroczysty, bezbarwny roztwór, pH 5 (wartość przybliżona).

Osmolalność: 280 mOsm/kg.

Produkt leczniczy Roclanda jest wskazany do stosowania w celu obniżenia podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP, ang. intraocular pressure) u dorosłych pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym, u których monoterapia prostaglandyną lub netarsudilem skutkuje niedostatecznym obniżeniem ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Leczenie produktem leczniczym Roclanda powinno być rozpoczynane wyłącznie przez okulistę lub lekarza posiadającego kwalifikacje w dziedzinie okulistyki.

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna kropla do chorego oka (oczu) jeden raz na dobę, wieczorem. Nie należy wkraplać więcej niż jednej kropli do chorego oka (oczu) każdego dnia.

W przypadku pominięcia jednej dawki leczenie należy kontynuować, podając kolejną dawkę wieczorem.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Roclanda u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Do podawania do oka.

Dane na temat możliwych interakcji specyficznych dla skojarzenia latanoprostu i netarsudilu opisano w punkcie 4.5. Jeżeli skojarzenie latanoprostu i netarsudilu ma być podawane jednocześnie z innymi stosowanymi miejscowo okulistycznymi produktami leczniczymi, należy zachować co najmniej 5 minutowy odstęp między poszczególnymi produktami leczniczymi. Ze względu na właściwości netarsudilu powodujące rozszerzenie naczyń inne krople do oczu należy podawać przed podaniem skojarzenia latanoprostu i netarsudilu. Maści do oczu należy stosować jako ostatnie.

Przed zakropleniem skojarzenia latanoprostu i netarsudilu należy wyjąć soczewki kontaktowe, które można włożyć ponownie 15 minut po podaniu produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Jak w przypadku każdych kropli do oczu, aby ograniczyć możliwe wchłanianie ogólnoustrojowe, zalecane jest przyciskanie przez jedną minutę woreczka łzowego przy przyśrodkowym kącie oka (okluzja punktu łzowego). Należy to zrobić natychmiast po wkropleniu każdej kropli.

Aby uniknąć zanieczyszczenia roztworu, końcówka aplikatora nie powinna dotykać oka, sąsiadujących okolic, palców ani żadnej innej powierzchni. Używanie zanieczyszczonego roztworu może spowodować poważne uszkodzenie oka i w konsekwencji utratę wzroku.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którekolwiek substancje pomocnicze wymienione w punkcie 6.1.

Zabarwienie tęczówki

Latanoprost może powodować stopniową zmianę barwy oka w wyniku zwiększania zawartości brązowego barwnika w tęczówce. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o możliwości trwałej zmiany barwy oka. Leczenie jednostronne może poskutkować trwałą heterochromią.

Nie wykazano żadnych negatywnych następstw klinicznych zwiększenia intensywności zabarwienia tęczówki, a po jego wystąpieniu można kontynuować leczenie produktami leczniczymi zawierającymi latanoprost. Należy jednak regularnie monitorować pacjentów, a jeśli sytuacja kliniczna to uzasadnia, leczenie produktami leczniczymi zawierającymi latanoprost można przerwać.

Opryszczkowe zapalenie rogówki

Produkty lecznicze zawierające latanoprost powinny być stosowane z ostrożnością u pacjentów z opryszczkowym zapaleniem rogówki w wywiadzie i należy ich unikać w przypadku aktywnego zapalenia rogówki wywołanego przez wirusa opryszczki pospolitej oraz u pacjentów z obecnością w wywiadzie nawracającego opryszczkowego zapalenia rogówki związanego ze stosowaniem analogów prostaglandyn.

Ryzyko obrzęku plamki żółtej

Przypadki obrzęku plamki żółtej w czasie stosowania produktów leczniczych zawierających latanoprost zgłaszano głównie u pacjentów z afakią, u pacjentów z pseudofakią z rozdarciem tylnej części torebki soczewki lub z soczewką przedniokomorową bądź u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka torbielowatego obrzęku plamki żółtej (np. retinopatią cukrzycową i niedrożnością naczyń żylnych siatkówki). Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktów leczniczych zawierających latanoprost u pacjentów z afakią, u pacjentów z pseudofakią z rozdarciem tylnej części torebki soczewki lub z soczewką przedniokomorową bądź u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka torbielowatego obrzęku plamki żółtej.

Ryzyko zapalenia tęczówki lub zapalenia błony naczyniowej oka

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktów leczniczych zawierających latanoprost u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka zapalenia tęczówki lub zapalenia błony naczyniowej oka.

Zaostrzenie astmy

Doświadczenie dotyczące stosowania latanoprostu u pacjentów z astmą jest ograniczone, jednak po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki zaostrzenia astmy i (lub) duszności. Należy więc zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z astmą, dopóki nie zostaną uzyskane wystarczające dane na temat stosowania skojarzenia.

Okołooczodołowe przebarwienie skóry

Obserwowano okołooczodołowe przebarwienie skóry w czasie leczenia produktami leczniczymi zawierającymi latanoprost, przy czym większość zgłoszeń dotyczyła pacjentów z Japonii. Dotychczasowe doświadczenie wskazuje, że okołooczodołowe przebarwienie skóry nie jest trwałe, a w niektórych przypadkach ustępowało w czasie kontynuacji leczenia latanoprostem.

Zmiany dotyczące rzęs

Leczenie produktami leczniczymi zawierającymi latanoprost może stopniowo zmieniać stan rzęs i włosów meszkowych leczonego oka oraz jego okolic; do zmian tych należą zwiększenie długości, grubości, intensywności zabarwienia oraz liczby rzęs lub włosów, a także niewłaściwy kierunek wzrostu rzęs. Zmiany dotyczące rzęs ustępują po przerwaniu leczenia.

Siatkowaty obrzęk nabłonka rogówki

Siatkowaty obrzęk nabłonka rogówki (RECE, ang. reticular epithelial corneal oedema) był zgłaszany po podaniu produktów leczniczych zawierających netarsudil, szczególnie u pacjentów z istniejącym wcześniej obrzękiem rogówki lub po wcześniejszej operacji oka. RECE zazwyczaj ustępuje po odstawieniu produktu leczniczego zawierającego netarsudil. Pacjentom należy zalecić powiadomienie lekarza w przypadku wystąpienia pogorszenia widzenia lub bólu oka podczas stosowania produktu leczniczego Roclanda.

Nie badano skuteczności produktu leczniczego Roclanda w okresie dłuższym niż 12 miesięcy.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Benzalkoniowy chlorek Ten produkt leczniczy zawiera benzalkoniowy chlorek.

Zgłaszano, że benzalkoniowy chlorek powoduje podrażnienie oczu, objawy zespołu suchego oka oraz może wpływać na film łzowy i powierzchnię rogówki; wiadomo także, że powoduje przebarwienie miękkich soczewek kontaktowych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z zespołem suchego oka oraz u pacjentów z uszkodzeniami rogówki. W przypadku długotrwałego stosowania należy uważnie obserwować pacjentów.

Badania interakcji w warunkach in vitro wykazały, że może dojść do wytrącania się osadu w przypadku zmieszania kropli do oczu zawierających tiomersal z roztworem skojarzenia latanoprostu i netarsudilu. Należy zachować co najmniej 5-minutowy odstęp między podaniem innych kropli do oczu (patrz punkt 4.2).

Badania in vitro wskazywały, że netarsudil może hamować izoenzymy CYP450 w rogówce, lecz jak dotąd nie stwierdzono klinicznych dowodów na występowanie miejscowych interakcji farmakokinetycznych.

Zgłaszano przypadki paradoksalnego zwiększenia ciśnienia wewnątrzgałkowego po jednoczesnym podawaniu do oka dwóch analogów prostaglandyn. Dlatego stosowanie dwóch lub więcej prostaglandyn, analogów prostaglandyn bądź pochodnych prostaglandyn nie jest zalecane.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania skojarzenia latanoprostu i netarsudilu u kobiet w okresie ciąży.

Nie należy się spodziewać wpływu na ciążę, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na netarsudil jest minimalna (patrz punkt 5.2). Badania na zwierzętach, którym podano netarsudil dożylnie, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy klinicznie istotnych ekspozycjach na lek (patrz punkt 5.3).

Latanoprost może wywierać szkodliwe działanie farmakologiczne na przebieg ciąży lub rozwój płodu/noworodka (patrz punkt 5.3).

Dlatego skojarzenie latanoprostu i netarsudilu nie powinno być stosowane w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy netarsudil/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Chociaż nie przewiduje się ich wpływu na organizm noworodka/dziecka karmionego piersią ze względu na spodziewaną minimalną ogólnoustrojową ekspozycję na netarsudil u kobiet karmiących piersią, nie są dostępne żadne istotne dane kliniczne na ten temat (patrz punkt 5.2). Latanoprost i jego metabolity mogą przenikać do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Roclanda, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu netarsudilu na płodność mężczyzn i kobiet. Nie należy się jednak spodziewać żadnego wpływu, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na netarsudil jest minimalna (patrz punkt 5.2). W badaniach na zwierzętach nie wykazano żadnego wpływu latanoprostu na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

Roclanda wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Jeżeli podczas podawania wystąpi przemijające niewyraźne widzenie, pacjent powinien poczekać na powrót wyraźnego widzenia, zanim zacznie prowadzić pojazd lub obsługiwać maszynę.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi oczu obserwowanymi w badaniach klinicznych jest przekrwienie spojówek (46% pacjentów), ból w miejscu podania (14%), rogówka wirowata (12%) oraz świąd oka (7%). W badaniach klinicznych nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane zgłaszano podczas stosowania skojarzenia latanoprostu i netarsudilu raz na dobę oraz w ramach badań klinicznych i nadzoru porejestracyjnego poszczególnych składników skojarzenia, czyli latanoprostu i netarsudilu. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W każdej kategorii układów i narządów działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < /1000) lub bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	ozadko	opryszczkowe zapalenie rogówkiO
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	nadwrażliwość
waburzenuikłaadu nerwowego	Niezbyt często	ból głowy, mimowolne skurcze mięśni, zawroty głowy, ubytek pola widzenia3
Zaburzenia oka	Bardzo często	przekrwienie spojówek1, rogówka wirowata1, ból w miejscu podania, przebarwienie tęczówki2, zmiany dotyczące rzęs i włosów meszkowych powieki (zwiększenie długości, grubości, intensywności zabarwienia i liczby rzęs)2
	Często	krwotok spojówkowy, niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, rumień powieki, świąd oka, podrażnienie oka, zmniejszona ostrość widzenia, obrzęk powieki, punkcikowate zapalenie rogówki, zaburzenia dotyczące rogówki, obrzęk spojówki, alergiczne zapalenie spojówek, ból oka, zespół suchego oka, uczucie ciała obcego w oczach, strupki na brzegach powiek, zapalenie powiek, rumień w miejscu podania, dyskomfort w miejscu podania, obecność zabarwienia rogówki barwnikiem przyżyciowym
	Niezbyt często	świąd powieki, zaburzenie spojówki, zmętnienie rogówki, wydzielina z oka, złogi w rogówce, zapalenie spojówek, nabyta niedrożność dróg łzowych, zapalenie oka, parestezja oka, pęcherzyki na spojówce, obrzęk oka,
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
		dysfunkcja gruczołów Meiboma, zabarwienie rogówki, diplopia, niezakaźne zapalenie spojówek, nietypowe odczucie w oku, zapalenie rogówki, zaburzenie refrakcji, odczyn zapalny komory przedniej, podrażnienie spojówek, zapalenie spojówek, wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, wysypka na powiece, suchość skóry powiek, wzrost rzęs, zaburzenie gruczołu łzowego, zapalenie tęczówki, zaburzenia widzenia, dystrofia rogówki, suchość w miejscu podania, świąd w miejscu podania, reakcja w miejscu podania, powikłania w obrębie oka związane z wyrobem, zmęczenie, parestezja w miejscu podania, obrzęk plamki żółtej, w tym torbielowaty obrzęk plamki żółtej2, zapalenie błony naczyniowej oka2, przekrwienie oka, retinopatia cukrzycowa3, uczulenie oka3, dyskomfort oka, zaburzenie powieki3, wywinięcie powieki3, zmętnienia soczewki3, astenopia3, przekrwienie nadtwardówki3, widzenie aureoli wokół źródeł światła3, zapalenie komory przedniej3, ślepota3, fałdy spojówkowe (conjunctivochalasis), wyprysk na powiece3, jaskra3, zrosty tęczówki3, uwypuklenie obwodowej części tęczówki do przodu (iris bombe)3, nadciśnienie oczne3, podrażnienie w miejscu podania3, szkliste oczy3, obrzęk w miejscu podania3, zabarwienie spojówki3, zwiększenie stosunku średnicy zagłębienia do średnicy tarczy nerwu wzrokowego3, utrata rzęs3, pigmentacja skóry powiek, zaburzenia widzenia, krwotok siatkówkowy, światłowstręt
	ozadko	obrzęk rogówkiOI nadżerka rogówki2, obrzęk okołooczodołowy2I
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
		trójrzędność rzęs2, dwurzędność rzęs2, torbiel tęczówki2, miejscowa reakcja skóry powiek2, pociemnienie skóry powiek2, pseudopemfigoid spojówki gałki ocznej2
	_ardzo⁲zadk	ozmiany okołooczodołowe i dotyczące powiek skutkujące pogłębieniem bruzdy powiek2
	Nieznana	siatkowaty obrzęk nabłonka rogówki3
waburzenia serca	Niezbyt często	dusznica boleOI sna kołatanie serca2
	_ardzo⁲zadk	oniesíabilna dusznicaO bolesna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	krwawienie z nosa, niedrożność nosa, dyskomfort w nosie3, ból nosa3, astma2, duszność2
	ozadko	zaostrzenie astmyO
Zaburzenia żołądka i jelit	Niezbyt często	nudności, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	kontaktowe zapalenie skóry
	Niezbyt często	liszajowacenie, suchość skóry, rumień, zaburzenie skóry, alergiczne zapalenie skóry3, wybroczyny, egzema,
	Rzadko	świądO
Zaburzenia mięśniowoJszkieletowe i tkan łącznej	kNiiezbyt często	ból szczęki, ból mięśni2, ból stawów2, zapalenie wielochrząstkowe3, osłabienie mięśni, zespół Sjögrena
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Niezbyt często	ból⁷ klatce piersOiowej
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	otarcie na3skórka

1 Patrz Opis wybranych działań niepożądanych w celu uzyskania dodatkowych informacji.

2 Dodatkowe działanie niepożądane zaobserwowane w czasie stosowania latanoprostu w monoterapii.

3 Dodatkowe działanie niepożądane zaobserwowane w czasie stosowania netarsudilu w monoterapii.

Opis wybranych działań niepożądanych

Przekrwienie spojówek W badaniach klinicznych przekrwienie spojówek było najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem skojarzenia latanoprostu i netarsudilu, które przypisywane jest rozszerzaniu naczyń przez produkty lecznicze z klasy inhibitorów kinazy Rho. Przekrwienie spojówek było najczęściej łagodne i występowało sporadycznie. Odnotowano jednak stosunkowo niewielki odsetek pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią przekrwienia, którzy przerwali leczenie z powodu tego działania niepożądanego (5% w badaniach klinicznych fazy III).

Rogówka wirowata Rogówka wirowata wystąpiła u około 13% pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III. Obecność rogówki wirowatej obserwowanej u pacjentów leczonych skojarzeniem latanoprostu i netarsudilu stwierdzano po raz pierwszy po 4 tygodniach codziennego podawania leku. To działanie nie powodowało u pacjentów żadnych wyraźnych funkcjonalnych zmian widzenia. Większość przypadków rogówki wirowatej ustępowała po przerwaniu leczenia. Częstość występowania rogówki wirowatej była większa w niektórych podgrupach pacjentów: wśród osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z osobami młodszymi (18,8% w porównaniu z 11,5%); wśród mężczyzn w porównaniu z kobietami (18,8% w porównaniu z 13%) oraz wśród osób rasy białej w porównaniu z osobami innych ras (21,7% w porównaniu z 2,5%).

Zabarwienie tęczówki Produkt leczniczy Roclanda zawiera latanoprost, który jest analogiem prostaglandyny F2α. Większość działań niepożądanych związanych z latanoprostem dotyczy oczu. W 5-letnim badaniu bezpieczeństwa stosowania latanoprostu u 33% pacjentów wystąpiło zabarwienie tęczówki (punkt 4.4).

Zmianę barwy oka obserwowano głównie u pacjentów z mieszanym kolorem tęczówek, np. niebiesko brązowym, szaro-brązowym, żółto-brązowym i zielono-brązowym. W badaniach z zastosowaniem latanoprostu początek zmian zwykle miał miejsce w pierwszych 8 miesiącach leczenia, rzadko w drugim lub trzecim roku i nie obserwowano go po czwartym roku leczenia. Tempo progresji zabarwienia tęczówki zmniejsza się z czasem i jest stabilne przez pięć lat. Nie oceniono wpływu zwiększonej intensywności zabarwienia w okresie dłuższym niż pięć lat. W większości przypadków zmiany barwy tęczówki są niewielkie i często nie są obserwowane klinicznie. Częstość występowania zmian u pacjentów z mieszanym kolorem tęczówek wahała się od 7 do 85%, przy czym najczęściej je stwierdzano w przypadku tęczówek żółto-brązowych. U pacjentów z jednorodnie niebieskimi oczami nie zaobserwowano żadnych zmian, a u pacjentów z jednorodnie szarymi, zielonymi lub brązowymi oczami zmiany były obserwowane rzadko.

Zmiany barwy wynikają ze zwiększonej zawartości melaniny w melanocytach zrębu tęczówki, a nie z większej liczby melanocytów. Zwykle w oczach dotkniętych zmianami brązowe zabarwienie wokół źrenicy rozprzestrzenia się koncentrycznie ku obrzeżom, lecz cała tęczówka lub jej części mogą przybrać bardziej brązowawy kolor. Po przerwaniu leczenia nie obserwowano dalszego zwiększania ilości brązowego barwnika tęczówki. W dotychczasowych badaniach klinicznych nie wiązało się to z żadnymi objawami ani patologicznymi zmianami.

Leczenie nie miało wpływu na znamiona ani piegi tęczówki. W badaniach klinicznych nie obserwowano nagromadzenia barwnika w siateczce beleczkowej ani innych miejscach komory przedniej.

Inne specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Z wyjątkiem rogówki wirowatej (patrz wyżej) nie wykryto różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzenia latanoprostu i netarsudilu pomiędzy pacjentami w wieku < 65 i ≥ 65 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Wykazano, że ekspozycja ogólnoustrojowa na netarsudil wchodzący w skład skojarzenia latanoprostu i netarsudilu po miejscowym podaniu do oka jest minimalna.

Poza podrażnieniem oka i przekrwieniem spojówki nie są znane żadne inne działania niepożądane dotyczące oczu w przypadku przedawkowania latanoprostu.

W razie nieumyślnego spożycia latanoprostu przydatna może być następująca informacja: jedna butelka zawiera 125 mikrogramów latanoprostu. Ponad 90% jest metabolizowane w czasie pierwszego

przejścia przez wątrobę. Infuzja dożylna dawki 3 mikrogramy/kg u zdrowych ochotników nie wywoływała objawów, jednak zastosowanie dawki 5,5–10 mikrogramów/kg/dobę skutkowało nudnościami, bólem brzucha, zawrotami głowy, zmęczeniem, uderzeniami gorąca i poceniem się. U małp latanoprost podawano drogą infuzji dożylnej w dawkach do 500 mikrogramów/kg i nie obserwowano znacznego wpływu na układ sercowo-naczyniowy.

Podanie dożylne latanoprostu małpom wiązało się z przemijającym zwężeniem oskrzeli. Jednak u pacjentów z umiarkowaną astmą oskrzelową podawanie latanoprostu miejscowo do oczu w dawce siedmiokrotnie przekraczającej dawkę kliniczną latanoprostu nie powodowało zwężenia oskrzeli.

W przypadku miejscowego przedawkowania skojarzenia latanoprostu i netarsudilu można przepłukać oko (oczy) wodą z kranu. Postępowanie w razie przedawkowania obejmuje leczenie wspomagające i objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, leki przeciwjaskrowe i zwężające źrenicę, kod ATC: S01EE51

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Roclanda zawiera dwie substancje czynne: latanoprost i netarsudil. Oba składniki obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe przez zwiększenie odpływu cieczy wodnistej. Mimo że zarówno latanoprost, jak i netarsudil obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe przez zwiększenie odpływu cieczy wodnistej, związki te różnią się mechanizmem działania.

Badania na zwierzętach i u ludzi wskazują, że głównym mechanizmem działania netarsudilu, inhibitora kinazy Rho, jest zwiększenie odpływu przez siateczkę beleczkową. Badania te wskazują także, że netarsudil obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez zmniejszenie ciśnienia żylnego w nadtwardówce oka.

Badania na zwierzętach i u ludzi wskazują, że głównym mechanizmem działania latanoprostu, analogu prostaglandyny F2α, jest zwiększenie odpływu naczyniówkowo-twardówkowego, chociaż u człowieka zgłaszano także pewne usprawnienie odpływu (zmniejszenie oporu odpływu) cieczy wodnistej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Produkt leczniczy Roclanda oceniano w 3 randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach fazy III, prowadzonych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 1686 pacjentów z jaskrą otwartego kąta i nadciśnieniem ocznym. Do badań 301 i 302 włączano pacjentów z ciśnieniem wewnątrzgałkowym < 36 mmHg i porównywano u nich wpływ na obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego skojarzenia latanoprostu i netarsudilu podawanego raz na dobę względem składników podawanych osobno: netarsudilu w stężeniu 0,02% raz na dobę i latanoprostu w stężeniu 0,005% raz na dobę. Czas trwania leczenia wyniósł 12 miesięcy w badaniu 301 i 3 miesiące w badaniu

302. Mediana wieku uczestników badania wyniosła 66 lat (zakres od 18 do 99 lat). W badaniu 303

oceniano skuteczność latanoprostu w skojarzeniu z netarsudilem, w porównaniu z produktem bimatoprost 0,03%/timolol 0,5%, w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego. Leczenie trwało 6 miesięcy.

Badania 301 i 302 zostały zaprojektowane z myślą o wykazaniu wyższości skojarzenia latanoprostu i netarsudilu podawanego raz na dobę wieczorem względem poszczególnych składników: netarsudilu w stężeniu 0,02% raz na dobę i latanoprostu w stężeniu 0,005% raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była średnia najmniejszych kwadratów ciśnienia wewnątrzgałkowego w każdym z 9 punktów czasowych dokonywania pomiarów, tj. o godzinie 8:00, 10:00 i 16:00 w dniach 15., 43. i 90. badania. Średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego w wyniku stosowania skojarzenia latanoprostu i netarsudilu było o 1–3 mmHg większe niż w przypadku monoterapii netarsudilem w stężeniu 0,02% lub latanoprostem w stężeniu 0,005% przez cały okres 3 miesięcy (ryciny 1 i 2). W badaniu 301 zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego utrzymywało się przez cały 12-miesięczny okres leczenia, co wykazywało statystyczną wyższość skojarzenia latanoprostu i netarsudilu. We wszystkich przypadkach różnice średniej najmniejszych kwadratów ciśnienia wewnątrzgałkowego były klinicznie i statystycznie istotne (p < 0,0001) do miesiąca 3. W przybliżeniu u 30% uczestników włączonych do badań fazy III początkowe ciśnienie wewnątrzgałkowe wynosiło ≥ 27 mmHg (odpowiednio 132, 136 i 143 w grupach leczenia otrzymujących skojarzenie latanoprostu i netarsudilu, latanoprost oraz netarsudil). U uczestników tych we wszystkich punktach czasowych wykazano statystycznie istotnie wyższą skuteczność skojarzenia latanoprostu i netarsudilu w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego w porównaniu z każdym z jego składników z osobna. W obu badaniach skojarzenie powodowało obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego o dodatkowe 1,7–3,7 mmHg w porównaniu z latanoprostem w monoterapii oraz o dodatkowe 3,4–5,9 mmHg w porównaniu z netarsudilem w monoterapii.

Rycina 1. Średnie ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP, mmHg) według grupy leczenia i różnica średniego IOP zależnie od leczenia w badaniu 301

23 22 21 20 19 18 17 16 15 14	Roclanda Nnetarsudilu Latanoprostu Wartość początkowa Wartość początkowa Wartość początkowa 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:00 24,8 23,7 22,6 24,8 23,5 22,6 24,6 23,4 22,4 19,3 19,1 18,6 18,4 18,1 17,8 17,9 17,7 17,6 17,6 17,1 17,4 17,4 17,2 17,0 16,9 17,2 16,7 16,0 16,1 15,6 15,2 15,3 15,4 14,9 14,8 15,2
Dzień 15 Dzień 15 Dzień 15 Dzień 43 Dzień 43 Dzień 43 Dzień 90 Dzień 90 Dzień 90 (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00)
skojarzenie latanoprostu i netarsudilu w porównaniu z netarsudilem 95% CI		3,0 (2,5, 3,6)	3,0 (2,4, 3,6)	2,4 (1,9, 3,0)	3,2 (2,6, 3,8)	2,9 (2,3, 3,5)	2,3 (1,7, 2,8)	3,1 (2,5, 3,8)	3,2 (2,5, 3,8)	2,0 (1,4, 2,6)
skojarzenie latanoprostu i netarsudilu w porównaniu z latanoprostem 95% CI		2,3 (1,7, 2,8)	2,6 (2,0, 3,2)	2,3 (1,8, 2,9)	1,7 (1,1, 2,4)	1,9 (1,3, 2,5)	1,7 (1,1, 2,2)	1,5 (0,9, 2,1)	1,7 (1,1, 2,3)	1,3 (0,7, 1,9)

Średnia najmniejszych kwadratów ciśnienia wewnątrzgałkowego w każdym punkcie czasowym po rozpoczęciu badana została uzyskana na drodze analizy kowariancji skorygowanej względem początkowego ciśnienia wewnątrzgałkowego i opartej na danych odnotowanych u wszystkich pacjentów poddanych randomizacji (238 w grupie otrzymującej skojarzenie latanoprostu i netarsudilu, 244 w grupie otrzymującej netarsudil i 236 w grupie otrzymującej latanoprost).

Rycina 2. Średnie ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP, mmHg) według grupy leczenia i różnica średniego IOP zależnie od leczenia w badaniu 302

23 22 21 20 19 18 17 16 15 14	Roclanda Nnetarsudilu Latanoprostu Wartość początkowa Wartość początkowa Wartość początkowa 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:00 24,7 23,3 22,4 24,7 23,4 22,8 24,8 23,2 22,6 20,0 19,6 19,4 18,4 18,4 18,1 18,0 17,9 17,9 17,9 18,0 17,5 17,5 17,4 17,7 17,1 17,1 17,1 16,4 16,4 16,1 15,5 15,6 15,2 15,5 15,6 15,3
Dzień 15 Dzień 15 Dzień 15 Dzień 43 Dzień 43 Dzień 43 Dzień 90 Dzień 90 Dzień 90 (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00)
skojarzenie latanoprostu i netarsudilu w porównaniu z netarsudilem 95% CI		3,4 (2,8, 3,9)	2,7 (2,2, 3,2)	2,2 (1,7, 2,8)	3,2 (2,6, 3,8)	2,9 (2,3, 3,4)	2,3 (1,8, 2,9)	3,6 (3,0, 4,2)	2,8 (2,3, 3,4)	2,4 (1,9, 2,9)
skojarzenie latanoprostu i netarsudilu w porównaniu z latanoprostem 95% CI		2,0 (1,5, 2,6)	2,4 (1,9, 2,9)	1,9 (1,3, 2,4)	1,5 (0,9, 2,1)	1,9 (1,3, 2,4)	1,6 (1,0, 2,1)	1,5 (0,9, 2,2)	2,0 (1,4, 2,5)	1,5 (1,0, 2,1)

Średnia najmniejszych kwadratów ciśnienia wewnątrzgałkowego w każdym punkcie czasowym po rozpoczęciu badana została uzyskana na drodze analizy kowariancji skorygowanej względem początkowego ciśnienia wewnątrzgałkowego i opartej na danych odnotowanych u wszystkich pacjentów poddanych randomizacji (245 w grupie otrzymującej skojarzenie latanoprostu i netarsudilu, 255 w grupie otrzymującej netarsudil i 250 w grupie otrzymującej latanoprost).

Około 67% uczestników włączonych do grup leczenia otrzymujących skojarzenie latanoprostu i netarsudilu w badaniach fazy III było rasy białej, a 30% stanowili pacjenci rasy czarnej lub Afroamerykanie. Ponad połowa była w wieku ≥ 65 lat. Z wyjątkiem przypadków występowania rogówki wirowatej (patrz punkt 4.8) nie stwierdzono żadnych innych różnic w profilu bezpieczeństwa pomiędzy rasami ani grupami wiekowymi.

Wskaźniki ukończenia badania w badaniach 301 i 302 były niższe w grupach pacjentów leczonych skojarzeniem latanoprostu i netarsudilu oraz netarsudilem w porównaniu z grupami otrzymującymi latanoprost. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych w miesiącu 3. wynosił 8,7% w zbiorczej grupie przyjmującej skojarzenie latanoprostu i netarsudilu w porównaniu z 7,6% w zbiorczej grupie otrzymującej netarsudil i 1,0% w zbiorczej grupie otrzymującej latanoprost. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych w miesiącu 12. w badaniu 301 wynosił 19,7% w grupie przyjmującej skojarzenie latanoprostu i netarsudilu w porównaniu z 21,7% w grupie otrzymującej netarsudil i 1,7% w grupie otrzymującej latanoprost. Większość przypadków przerwania leczenia była związana z działaniami niepożądanymi dotyczącymi oczu. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z przerwaniem leczenia w grupie otrzymującej skojarzenie latanoprostu i netarsudilu było przekrwienie spojówek (7,6% w miesiącu 12.). Większość działań niepożądanych dotyczących oczu zgłaszanych w czasie stosowania skojarzenia latanoprostu i netarsudilu miała łagodne nasilenie.

Badanie 303 było trwającym 6 miesięcy prospektywnym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, wieloośrodkowym, badaniem w grupach równoległych z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność latanoprostu w skojarzeniu z netarsudilem, w porównaniu z bimatoprostem w skojarzeniu z timololem, w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego u 430 uczestników w podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do stosowania zaplanowanego schematu leczenia złożonym preparatem o stałej dawce, zawierającym latanoprost i netarsudil ( 218 uczestników), w dawce wynoszącej 1 kropla raz dziennie (QD), podawana do każdego oka wieczorem (OU), lub preparatu porównawczego, zawierającego bimatoprost i timolol ( 212 uczestników), podawanego w dawce 1 kropla QD, wieczorem OU przez około 180 dni po okresie wypłukania.

Główną miarą skuteczności było porównanie stosowania latanoprostu w skojarzeniu z netarsudilem ze stosowaniem bimatoprostu w skojarzeniu z timololem pod względem średniego IOP w określonych punktach czasowych w tygodniu 2, tygodniu 6 i miesiącu 3. Główną analizę przeprowadzono w populacji ITT z zastosowaniem metody imputacji MCMC (Markov Chain Monte Carlo). Analiza ta wykazała kliniczną równoważność (ang. non-inferiority) stosowania roztworu oftalmologicznego latanoprost + netarsudil QD w porównaniu ze stosowaniem bimatoprostu w skojarzeniu z timololem QD w populacji ITT z górną granicą 95% przedziałów ufności (CI) wartości różnicy (latanoprost + netarsudil – bimatoprost + timolol) wynoszącą ≤ 1.5 mmHg we wszystkich 9 punktach czasowych oraz ≤ 1.0 mmHg w większości (w 6 z 9) punktach czasowych w okresie od tygodnia 2 do miesiąca 3 włącznie, spełniającą kryteria skuteczności. Próg klinicznej równoważności stosowania latanoprostu w skojarzeniu z netarsudilem QD, w porównaniu ze stosowaniem bimatoprostu w skojarzeniu z timololem QD (wartość różnicy między grupami wynosząca ≤ 1.5 mmHg) wykazano w populacji PP, w 8 z 9 punktów czasowych (godz. 8:00, 10:00 i 16:00) w okresie od tygodnia 2 do miesiąca 3 włącznie, z zastosowaniem metody MCMC. Jednakże nie spełniono kryteriów całkowitej równoważności, ponieważ w punkcie czasowym o godz. 8:00 w tygodniu 6 górna granica 95% CI wynosiła 1.55. Ogólnie ujmując, średnie zmniejszenie IOP w ciągu dnia było podobne w grupie leczenia latanoprostem w skojarzeniu z netarsudilem i w grupie leczenia bimatoprostem w skojarzeniu z timololem, i wynosiło około 9,5 mmHg.

Całkowity odsetek uczestników, którzy przerwali stosowanie badanego leczenia z powodu TEAE, wynosił 11,2%. Więcej pacjentów (20.2%) z grupy leczenia latanoprostem w skojarzeniu z netarsudilem, w porównaniu z grupą leczenia bimatoprostem w skojarzeniu z timololem QD (1,9%), przerwało stosowanie badanego leczenia z powodu TEAE, a TEAE dotyczące oczu stanowiły większość TEAE prowadzących do przerwania stosowania badanego leczenia. W żadnej z grup nie zgłoszono żadnych ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem leczenia, a profil bezpieczeństwa stosowania pozostaje zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania latanoprostu w skojarzeniu z netarsudilem i (lub) latanoprostu lub netarsudilu w monoterapii.

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania skojarzenia latanoprostu i netarsudilu u pacjentów z uszkodzeniem nabłonka rogówki lub współistniejącymi chorobami oczu, np. z zespołem pseudoeksfoliacji i zespołem dyspersji pigmentu.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Roclanda we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży, stosowanego w celu obniżenia podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Ekspozycja ogólnoustrojowa na netarsudil oraz jego aktywny metabolit AR-13503 była oceniana u 18 zdrowych uczestników po miejscowym podawaniu do oka netarsudilu w dawce 200 mikrogramów/ml raz na dobę (jedna kropla do każdego oka rano) przez 8 dni. Po podaniu dawki w dniu 1. i w dniu 8. nie stwierdzono możliwego do ilościowego określenia stężenia netarsudilu w osoczu [dolna granica oznaczalności (ang. lower limit of quantitation, LLOQ) 0,100 ng/ml]. W przypadku aktywnego metabolitu odnotowano tylko jedną oznaczalną wartość jego stężenia w osoczu, wynoszącą 0,11 ng/ml u jednego pacjenta w 8. dniu, 8 godzin po podaniu dawki.

Latanoprost (masa cząsteczkowa 432,58) to lek prekursorowy w formie estru izopropylowego, który sam w sobie jest nieaktywny, lecz staje się biologicznie czynny po hydrolizie do latanoprostu – kwasu. Lek prekursorowi jest dobrze wchłaniany przez rogówkę i całość substancji czynnej, która dostanie się do cieczy wodnistej, jest hydrolizowana w czasie przejścia przez rogówkę. Badania u człowieka wskazują, że maksymalne stężenie w cieczy wodnistej osiągane jest po około dwóch godzinach od podania miejscowego. Po podaniu miejscowym małpom latanoprost jest dystrybuowany głównie w odcinku przednim, spojówkach i powiekach. Jedynie znikome ilości latanoprostu docierają do odcinka tylnego.

Metabolizm

Po miejscowym podaniu do oka netarsudil jest metabolizowany przez esterazy w oku do aktywnego metabolitu AR-13503.

Praktycznie nie dochodzi do metabolizmu latanoprostu – kwasu w oku. Metabolizm przebiega głównie w wątrobie. Okres półtrwania w osoczu człowieka wynosi 17 minut. Główne metabolity, 1,2-dinor i 1,2,3,4-tetranor, charakteryzują się brakiem lub niewielkim poziomem aktywności biologicznej w badaniach na zwierzętach i są wydalane głównie z moczem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Netarsudil

Dane niekliniczne dotyczące netarsudilu, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

Dożylne podawanie netarsudilu ciężarnym szczurom i królikom podczas organogenezy nie powodowało niepożądanych skutków dla zarodka ani płodu przy klinicznie istotnej ekspozycji ogólnoustrojowej. U ciężarnych szczurów dawka 0,1 mg/kg/dobę nie powodowała niepożądanych skutków dla matki ani zarodka lub płodu, natomiast dawka 0,3 mg/kg/dobę i większa powodowały zwiększoną częstość poimplantacyjnej utraty zarodka oraz zmniejszoną żywotność płodu. U ciężarnych królików dawka 3 mg/kg/dobę nie powodowała niepożądanych skutków dla matki ani zarodka lub płodu, natomiast dawka 5 mg/kg/dobę powodowała zwiększoną częstość poimplantacyjnej utraty zarodka oraz zmniejszenie masy płodu.

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceniony rakotwórczego działania netarsudilu.

Netarsudil nie wykazywał mutagenności w teście mutacji bakteryjnych, teście na komórkach chłoniaka myszy ani w teście mikrojądrowym u szczurów.

W zmodyfikowanym teście 3T3 NRU-PT in vitro, w którym zakres długości fal świetlnych rozszerzono o światło UVB, wykazano, że netarsudil i jego aktywny metabolit AR-13503 mogą mieć działanie fototoksyczne.

Latanoprost

Toksyczność oczną i ogólnoustrojową latanoprostu badano u kilku gatunków zwierząt. Latanoprost był zasadniczo dobrze tolerowany, a margines bezpieczeństwa pomiędzy dawką kliniczną stosowaną do oka a dawką toksyczną ogólnoustrojowo jest co najmniej 1000-krotny. Wykazano, że wysokie dawki latanoprostu, stanowiące ok. 100-krotność dawki klinicznej w przeliczeniu na kilogram masy ciała, po podaniu dożylnym nieznieczulonym małpom powodowały wzrost częstości oddechów, prawdopodobnie w związku z krótkotrwałym zwężeniem oskrzeli. W badaniach na zwierzętach nie wykazano żadnych właściwości uczulających latanoprostu.

W obrębie oka nie zaobserwowano szkodliwego działania przy dawkach do 100 mikrogramów/oko/dobę u królików i małp (dawka kliniczna wynosi około 1,5 mikrograma/oko/dobę). Wykazano jednak, że u małp latanoprost zwiększał intensywność zabarwienia tęczówki. Mechanizm zwiększania intensywności zabarwienia wydaje się polegać na stymulacji wytwarzania melaniny w melanocytach tęczówki przy braku obserwowanych zmian proliferacyjnych. Zmiana barwy tęczówki może być trwała.

W długotrwałych badaniach toksyczności ocznej wykazano, że podawanie latanoprostu w dawce 6 mikrogramów/oko/dobę powoduje także zwiększenie szpary powiekowej. Działanie to jest odwracalne i występuje w dawkach powyżej dawki klinicznej. Wpływu tego nie obserwowano u ludzi.

Uzyskano ujemny wynik testów mutacji powrotnych u bakterii, testów mutacji genowych na komórkach chłoniaka myszy i testu mikrojądrowego u myszy. W badaniach in vitro na ludzkich limfocytach nie obserwowano aberracji chromosomowych. Podobne działania obserwowano w przypadku prostaglandyny F2α, naturalnie występującej prostaglandyny, co wskazuje, że jest to efekt klasowy.

Dodatkowe badania działania mutagennego w oparciu o nieplanową syntezę DNA w warunkach in vitro/in vivo u szczurów dały wynik ujemny, co wskazuje, że latanoprost nie ma działania mutagennego. Badania rakotwórczości u myszy i szczurów dały wynik ujemny.

W badaniach na zwierzętach nie wykazano żadnego wpływu latanoprostu na płodność samców ani samic. W badaniach nad działaniem embriotoksycznym u szczurów nie zaobserwowano działania embriotoksycznego w przypadku latanoprostu w dawkach dożylnych (5, 50 i 250 mikrogramów/kg/dobę). Latanoprost wywoływał jednak obumieranie płodów u królików w dawkach 5 mikrogramów/kg/dobę i większych.

Dawka 5 mikrogramów/kg/dobę (około 100-krotność dawki klinicznej) skutkowała istotnym szkodliwym wpływem na zarodek i płód, charakteryzującym się zwiększoną częstością występowania późnej resorpcji zarodka i poronienia oraz zmniejszeniem masy ciała płodu.

Nie wykryto działania teratogennego.

6.1 Substancje pomocnicze

Benzalkoniowy chlorek Mannitol (E 421) Kwas borowy Wodorotlenek sodu (E 524) (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata. Po otwarciu butelki: 4 tygodnie po pierwszym otwarciu butelki. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Roclanda jest dostarczany (w postaci sterylnej) w butelkach z polietylenu o niskiej gęstości (2,5 ml) i z końcówką zakrytą białą polipropylenową zakrętką oraz z zabezpieczeniem zakrętki uniemożliwiającym ingerowanie w zawartość lub w butelkach z polipropylenu (2,5 ml) i z końcówką zakrytą białą zakrętką z polietylenu o wysokiej gęstości oraz z zabezpieczeniem zakrętki uniemożliwiającym ingerowanie w zawartość.

Tekturowe pudełko zawierające 1 lub 3 butelki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Santen Oy Niittyhaankatu 20

33720 Tampere

Finlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1502/001 EU/1/20/1502/002 EU/1/20/1502/003 EU/1/20/1502/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 7 stycznia 2021 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 sierpnia 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.